DISCRAZII

PLASMOCITARE
Clinica de hematologie SUUB

Plasmocitul malign

proliferare clonala prezinta acelasi

rearanjament genic idiotipic
Celula producatoare de
imunoglobuline produce Ig
monoclonale

Paraproteina= Proteina M=Proteina

monoclonala

Caracteristici electroforetice si imunologice

omogene
Forme de prezentare:
1. Imunoglobuline complete ( lant usor +
greu)
2. lanturi usoare ( kappa sau lambda libere)
3. fragmente de lanturi grele

Structura Ig: 2 lanturi polipetidice grele H

2 lanturi polipetidice usoare L
( Kappa sau lambda)
3

Mielomul multiplu

Proliferare clonala a plasmocitului, care

se acumuleaza in principal in MO, si
secreta Ig
Se asociaza cu leziuni litice osoase sau
osteoporoza, anemie, afectare renala,
Proteina M, scade productia de Ig
normale
<1% sunt nesecretorii
1889 Otto Kahler ( B Kahler).
8

Epidemiologie

Varsta medie la diagnostic 63-70 ani

1% totalul neoplaziilor
10% totalul hemopatiilor maligne
Rasa africana- incidenta X 2 rasa alba
Incidenta - crescuta: N Europei, America
de
Nord, Australia, Noua
Zeelanda
- scazuta: Japonia, Grecia
9

Etiologie

Radiatii ionizante
Expunerea profesionala: agricultura,
industria metalelor, benzen
Factorii socio-economici
Factorii genetici
Conditii medicale asociate:

MGUS (risc 1%)

stimulare antigenica cronica: inflamatie,
infectii, boli de tesut conjuctiv, boli autoimune
infectii virale: HIV, VHC

10

Mielomul multiplufiziopatologie

Plasmocitul malign are rata de proliferare scazuta

Din limfocitul B post centru germinal (hipermutatia
somatica + rearanjarea genelor pt imunoglobuline)
Micromediul medular (celulele stromale,
osteoblastii, osteoclastele, celulele endoteliale) critic pentru expansiunea clonala
Secretia de IL6, IL1, TNF, stim ligandului RANK
determina prolif cel MM, activ si stim osteoclastului
Activ osteoclastelor resorbtie osoasa (lize os) si
Ca

11

Mielomul multiplufiziopatologie

Infiltrarea MO cu plasmocite+ secr IL

determina anemie + hematopoezei
normale

paraproteinele rinichi mielomatos,

depunere de amiloid, tulburari de coagulare
si agregare plachetara, hipervascozitate
(IgA, IgG4)

Ig normale infectii
12

Proteina/component M(onoclonal)

1. Imunoglobulina intacta
2. lanturi usoare libere (kappa or
lambda)
au acelasi idiotip (unic pentru
molecula produsa de o clona)
aceleasi caracteristici imunologice si
electroforetice.
13

14

15

Manifestari clinice:
Durerile osoase: 70% cazuri
- localizari: coloana vertebrala, grilaj costal,
bazin, extremitati proximale ale humerusului si
femurului
- osteoporoza, leziuni osteolitice, fracturi osoase
pe os patologic
- La nivelul corpului vertebral- compresie
medulara sau radacina nervului deficite
neurologice- Compresie medulara: urgenta
chirurgicala!
(dureri la nivelul CV, parestezii, disestezie la
niv. membrelor inferioare)

16

Rx calota
craniana:
numeroas
e leziuni
osteloitice

17

18

Manifestari clinice
-

Astenie fizica

Oboseala, poliurie, polidipsie,

constipatie, confuzie, somnolenta,
stupor, coma (hipercalcemie)

Epistaxis, cefalee, scaderea acuitatii

vizuale, somnolenta AVC, IMA, ICC
(hipervascozitate)
19

Clinica
-

Afectare renala
(IRA, sdr. nefrotic, nefropatie tubulo-interstitiala,
tubulopatie proximala, leziuni glomerulare)
RINICHIUL MIELOMATOS- precipitarea la nivelul
tubilor colectori si a tubilor contorti distali a lanturilor
usoare de imunoglobulina monoclonala dilatatie
atrofie a tubilor renali nefroni nefunctionali si fibroza
intertitiala.
Afectare Tubulara: lanturi usoare in urina
Afectare glomerulara: proteinurie nespecifica, mai ales
albuminurie

Amiloidoza secundara
Plasmocitoame osoase, extramedulare
20

21

22

23

Manifestari clinice
-

Manifestari hemoragice/ trombotice

(trombopatie, trombocitopenie, interactiunea
proteina M- F VIII, complexe intre F II, V, VII,
VIII- proteina M)

infectii recurente

(ex. Haemophilus influenzae, Streptococus

pneumoniae)
-

manifestari neurologice

(neuropatie periferica senzitiva / motorie/ sdr.

tunel carpian/ sd. POEMS/ sdr. compresie
medulara)
24

Investigatii screening

HLG (anemie) + frotiu (rulouri)

VSH (N in MM nesecretorii)
Uree, crea- afect renala
Fosfataza alcalina- normala
Ac uric poate fi
Albumina (N,), Calcemie (N,)
Electroforeza proteine serice (evid componentul
monoclonal)
Imunograma (scaderea Ig normale)
Electroforeza prot urinare
imunofixare
25

Frotiu sange periferic: eritrocite

dispuse in rulouri

26

Investigatii diagnostice

Aspirat medular- demonstreaza

infiltrarea cu plasmocite (poate fi sg
mod de a dg MM nesecretor)
Evid componentului monoclonal:
electroforeza prot serice/urinare+
imunofixare -caracterizeaza si
cuantifica componentul M
Screening osos radiologic: lez litice,
fracturi, osteoporoza (75%), 5-10%
osteoporoza, 20% normal
27

Aspect morfologic al
plasmocitului malign

-Nucleu situat asimetric, cu nucleoli

-Asincronism nucleo-citoplasmatic
-Unele celule multinucleate
-Citoplasma bazofila, abundenta, cu vacuole
-Incluzii citoplasmatice, vezicule pline cu Ig
-Aspect flambat al citoplasmei

28

Plasmocite mielomatoase, cu
numeroase granulatii azurofile
( MO obiectiv 40X, col. HE)

29

Aspirat medular: MO hipercelulara cu

inflitrat mare de plasmocite
mielomatoase ( MO obiectiv 40X)

30

31

MGUS

(monoclonal gammapathy of
undetermined significance)

component M seric <3g/dl

plasmocite in MO <10%
absenta anemiei, IR, hiper Ca, si leziuni
litice osoase
poate ramane benigna sau poate evolua
1%/an evolueaza spre MM, BW, AL, sau
alte limfoproliferari
nu necesita tratament; urmarire 6 luni
-1an
32

Gamapatii monoclonale
non IgM

MGUS (monoclonal gammapathy of

undetermined significance)
Mielomul multiplu (SMM, MM, Leucemie cu
plasmocite)
POEMS (Polineuropatie, Organomegalie,
Endocrinopatie, prot M, modificari cutanate
(Skin).
Plasmocitomul (plasmocitom solitar osos,
plamocitom extramedular)
amiloidoza
33

Gamapatii monoclonale
IgM

IgM MGUS
Waldenstrom macroglobulinemia
Limfoame
LLC
Amiloidoza primara

34

CRITERII DE DIAGNOSTIC

FORME CLINICE de MM

35

Mielomul multiplu
asimptomatic
Criterii de diagnostic:
1.component monoclonal>sau= 3g/dl

2.plasmocitoza medulara>10%
(<25%)
3. absenta anemiei, IR, HiperCa,
leziunilor osoase
36

Mielomul asimptomatic
(smouldering myeloma)

stabilitatea clinica poate persista luniani

trebuie urmarit atent (la 3 luni)
important de recunoscut pt ca initierea
chimioterapiei inaintea progresiei nu
aduce avantaje de supravietuire
din momentul progresiei (initierii cht)
suprav ~ ca la mielomul simptomatic
de novo (3-5 ani).
37

Categorii de MM:
MGUS:

Proteina M serica <

3g/dl
Infiltrat medular <
10% plasmocite
mielomatoase
Absenta anemiei, IR,
hipercalcemiei,
leziunilor osteolitice

Smoldering MM

Rec- monitorizare, progresia

bolii - initierea trat.

Proteina M serica >

3g/dl si/sau
Infiltrat medular >
10% plasmocite
mielomatoase
Absenta anemiei, IR,
hipercalcemiei,
leziunilor osteolitice
Rec- monitorizare, progresia
bolii - initierea trat.

38

Mielomul multiplu
simptomatic

Prezenta proteinei M serica/ urinara

Infiltrat medular cu plasmocite
mielomatoase
Anemie, IR, hipercalcemie, leziuni
osteolitice.
Recomandam- tratament

39

40

Kyle R et al. N Engl J Med 2007;356:2582-2590

41

VARIANTE DE MM

POEMS (Polineuropatie, Organomegalie,

Endocrinopatie, prot M, modificari cutanate
(Skin).
MM nesecretor (1%) nu se detecteaza in
ser/urina component monoclonal prin
imunofixare; FLC raport anormal
kappa/lambda in 80%
Leucemia cu plasmocite > 20% plasmocite in
SP; poate aparea de novo sau in evolutia unui
MM; insuficienta medulara, organomegalie. Ev
agresiva; supravietuire scazuta.
42

PLASMOCITOM
EXTRAMEDULAR

Tumora extramedulara cu plasmocite clonale

Component monoclonal absent/minim
Absenta criteriilor de MM (medulare +
afectare de organ)
Pot avea orice localizare; mai frecv. cap, gat,
cai aeriene superioare
Supravietuire ~ 70% la 10 ani
TT: RT, excizie chirurgicala cand este posibil.

43

Plasmocitom solitar osos

O sg zona de distructie osoasa dat.

proliferarii plasmocitare clonale
Component monoclonal sg/urina
poate fi prezent ()
Absenta celorlalte criterii de MM (infiltrare
MO, afect organica: anemie, IR)

44

Investigatii pt evaluarea
masei tumorale si a
prognosticului

2 microglobulina (masa tumorala)

Proteina C reactiva (surogat pt IL6)
LDH seric -agresivitate
Albumina serica- prognostic
BM citogenetica (FISH) informatii
prognostice
Biopsie OM (rezerva medulara)
45

Anomalii citogenetice- factori

de prognostic

Prognostic
standard
Hiperdiploidie
t(11;14)(q13;q32);
cyclin D1

Prognostic
nefavorabil
Hipodiploidie
t(4;14)(p16.3;q32)
t(14;16)(q32;q23)
Deletie 17q, 13q

46

Stadializarea DurieSalmon
Parametrii

Stadiul I

Stadiul II

Stadiul III

Hemoglobina

>10 g/dl

<8.5 g/l

Calciu

<3.0 mmol/l

>3.0 mmol/l

IgA

<3 g/dl

>5 g/dl

IgG

<5g/dl

>7 g/dl

Lanturi usoare

<4 g/24 h

>12 g/24 h

Screening Rx

normal

> Leziuni gr 3

subclasificare

Std A

Proteina M

Std B
47

Stadializare nivelul 2microglobulinei

ISS (International staging system)
Stadiul I
Stadiul II
Stadiul
III

2 microglobulina < 3,5 mg/dl

Albumina > 3,5g/dl
nu I sau II

2 microglobulina > 5,5 mg/dl

62 luni
44 luni
29 luni

48

TRATAMENT
Criteriile pentru initierea
tratamentului sistemic:

Prezenta proteinei monoclonale in

ser/urina, infiltrat medular cu plasmocite
mielomatoase/plasmocitom documentat HP
si IHC si cel putin una din urmatoarele:
Calcemie > 11.5mg/dl
Creatinina serica > 2mg/dl
Hb < 10g/dl
Leziuni osteolitice
49

TRATAMENT

Terapie sistemica:
agenti alkilanti: melphalan si
ciclofosfamida
glucocorticoizi/ high dose glucocorticoizi
monoterapie sau in combinatii (VAD)
glucocorticoizi + agenti alkilanti (Melfalan
+Prednison, Ciclofosfamida + prednison)
Agenti noi: inhibitori de proteasome,
imunomodulatori

50

Bortezomib

Dipeptidul acidului boronic, primul din

clasa inhibitorilor de proteasome
Inhibitor reversibil de proteasomcomplex intracelular care degradeaza
proteinele ubiquinate, cu rol cheie in
reglarea ciclului celular si expresia
genica
inhiba cresterea celulara, induce
apoptoza, inhiba angiogeneza
Z1-4-8-11, ciclul de 21 zile.
51

Imunomodulatori

Talidomida, folosita in anii `50-60 ca sedativ

si pentru starea de greata matinala la
gravide

Efect teratogen (>10.000 copii cu

malformatii ale membrelor- focomelie,
aplazie radius, tub digestiv, ochi, inima,
rinichi, sistem nervos)

Agent imunomodulator oral cu efect

antiangiogenic si pro-apoptotic
52

Imunomodulatori

Lenalidomida imunomodulator mai

potent ca talidomida
50.000 x inh de TNF
200-1000 x modulator de citokine
Stim proliferarea de limfocite T
Toxicitate diferita: mai putina
sedare, neuropatie, constipatie
Mielosupresie mai pronuntata
53

Evaluarea raspunsului

RC - absenta componentului monoclonal

(ser/urina), infiltrat MO < 5% plasmocite
mielomatoase; imunofixare negativa;
dozarea lanturilor usoare (+/- raportul
Kappa/lambda)
RP f. bun- absenta componentului
monoclonal (ser/urina), imunofixare
pozitiva
RP reducerea cu >50% a componentului
monoclonal seric si reducerea >90% in
urina/24h.
54

Tratament

MM asimptomatic / std I - monitorizare

MM simptomatic std II / III
-- pacienti > 65 ani

po Melphalan 9 mg/m2/zi X 4zile + Prednison

(30mg /m2/zi x4zile)/ 4-6 saptamani prima
schema terapeutica pt. pacienti neeligibili pentru
transplant

Melphalan Prednison- Thalidomida (100mg/zi)

superioara MP
Melphalan Prednison- Bortezomib
Lenalidomide- dexametazona

55

Tratament
Pacienti tineri (<65 ani)- status clinic si
biologic bun - chimioterapie pentru
obtinerea RC sau RP foarte bun, urmata de
consolidare cht de doza inalta si
autotransplant de celule stem tratamentul standard
Thalidomida/ bortezomib/ lenalidomida +
dexametazona +/-alchilant +/-antraciclina
Regim de conditionare - Melphalan 200
mg/m2 i.v.
Celule STEM din sangele periferic
56

Tratament:

Consolidare: ???
MM refractar/ recadere
- Thalidomida (doza initiala 100200
mg/zi) + dexametazona +/- CT
- Bortezomib + dexametazona + CT
(doxorubicina liposomala pegylata)
- Lenalidomida +/- dexametazona ex
pt anomalii citogenetice cu prognostic
nefavorabil
57

Tratamentul complicatiilor

Afectarea osoasa:
- controlul durerii- analgezice, NU AINS !
- exercitii fizice previn osteopenia, TVP
- administrare lunara de bisfosfonati (ac.
Zolendroic, Pamidronat Na) pt. cazurile
documentate cu leziuni ostelitice
- radioterapie - leziuni osteolitice dureroase,
neresponsive la antialgice, sdr. de compresie
medulara
- interventie chirurgicala: fracturi pe os
patologic, sd de compresie medulara.
- vertebroplastie
58

Tratamentul complicatiilor

Anemia:
- substitutie MER, administrare

saptamanala de Eritropoietina 30.000UI sc.

Complicatii infectioase:
- AB terapie profilactica in timpul
corticoterapiei (Pneumocystis carinii)
- Imunoglobuline iv. complicatii
infectioase severe, repetate, asociate cu
hipogamaglobulinemie
59

Tratamentul complicatiilor

Hipercalcemie
- bisfosfonati, diuretice, hidratare (solutie
salina), corticoterapie, cu monitorizarea creat,
uree, electroliti
afectare renala (IRA)
- corectarea cauzelor reversibile- hipercalcemie,
deshidratare, hiperuricemie
- hemodializa
- initierea chimioterapiei (ex. vincristin,
doxorubicina, dexametazona, talidomida,
bortezomib)
Hipervascozitate: plasmafereza pt. pacientii
simptomatici ( NU diuretice)
60