Documente Academic
Documente Profesional
Documente Cultură
A. PENDAHULUAN
Abnormalitas diferensiasi seksual jarang dijumpai dalam praktek klinis. Analisis
ambiguitas fenotip mengikuti prinsip fundamental yang penting: efek androgen yang terlalu
sedikit pada laki-laki, atau efek androgen yang terlalu besar pada perempuan.
Bioavailabilitas biologik androgen bisa berlebihan pada perempuan karena masukan atau
produksi androgen yang tinggi. Efek androgen yang berkurang pada laki-laki bisa akibat dari
defek dalam hal sintesis, konversi perifer dan organ target, abnormalitas pada reseptor
androgen atau interaksi reseptor-DNA, juga perkembangan dan fungsi gonad yang defektif.1
Diferensiasi jenis kelamin ditentukan oleh susunan kromosom, yang bekerja
bersama dengan perkembangan gonad, untuk mengkasilkan jenis kelamin fenotip. Jenis
kelamin genetik, XX atau XY, sudah ditentukan saat pembuahan ovum, setelah selama 6
minggu pertama, perkembangan
dibedakan.
Diferensiasi
gonad
menjadi
testis
atau ovarium
menandai
perkembangan gonad.1,2
Saat sel germinal mencapai epitel selom yang melapisi rigi genitalia, kontak selular
menyebabkan epitel selom berdiferensiasi menjadi epitel germinal primitif. Sel-sel germinal
menjadi tertanam pada epitel germinal primitif selama proses diferensiasi ini. Kombinasi
epitel germinal dan sel-sel germinal membentuk korda sex (sex chord). Hubungan korda
1
sex ke dinding selom ( permukaan gonad) dipertahankan pada titik ini. Gonad ini telah jelas
secara histologis, yaitu organ bipoten yang dapat menjadi testis dan ovarium.1,2
Tanda-tanda perkembangan yang tidak sesuai atau tidak lengkap selama tahap ini
dapat
menyebabkan
hermafroditisme
yang
jarang
ditemui.
Hermafrodit
memiliki
1,2
Pada genetik pria, produk gen yang dibentuk oleh aktivasi lokus SRY pada
kromosom Y kini menyebabkan sex chord yang tidak berdiferensiasi menjadi tambah besar,
membelah, dan mulai membentuk testis primitif. Mesenkim subepitelial berkembang
diantara sel germinal dan korda sex, kemudian memotong korda dari permukaan gonad.
Korda sex kini berada pada bagian dalam gonad medula testis. Sel germinal primordial
dalam korda sex mulai berdiferensiasi menjadi sel sperma imatur yang disebut
spermatogonium. Sel-sel korda seks penunjang membentuk prekursor sel-sel Sertoli.2,3
Diferensiasi ovarium terjadi kira-kira dua minggu lebih lama dari perkembangan
testis. Pada awalnya, korda seks dari ovarium yang berkembang tetap berproliferasi sambil
mempertahankan hubungannya dengan permukaan gonad. Sel-sel germinal mulai
berdifensiasi dalam folikel menjadi oosit primordial yang disebut oogonium. Epitel yang
mengelilingi oogonium berdiferensiasi menjadi sel granulosa. Mesenkim subepitel kemudian
menginvasi gonad dan memutus korda seks, sehingga memisahkan folikel-folikel. Mesenkim
akan menjadi stroma ovarium. Tidak seperti testis, gamet-gamet yang berkembang kini
berada pada bagian luar gonad-korteks ovarium.1,3
Ovarium dan testis secara histologis dapat dibedakan satu sama lain saat kehamilan
minggu ke-8 masa embrio (minggu ke-10 siklus mentruasi). Keturunan epitel germinal kini
menjadi sel-sel Sertoli pada pria dan sel Granulosa pada wanita. Kemiripan antara pria
dan wanita pada fungsi endokrin sel-sel ini berasal dari asal-usul mereka. Mesenkim yang
berkembang di bawah epeitel germinal ovarium merupakan anlagen dari stroma ovarium
atau sel teka. Kemiripan fungsi pada dua jenis sel ini juga dapat dilihat pada kelenjarkelenjar yang matur.2,3
Setelah gonad yang belum berdiferensiasi mulai berkembang menjadi ovarium atau
testis, diferensiasi seksual kemudian hanya bergantung pada produk sekresi dari testis.2,3
Pada keadaan tidak terdapatnya sekresi testis khusus ini, fenotip yang berkembang
pasti wanita. Ovarium dan produk-produk sekresinya tidak berperan pada perkembangan
uterus, tuba falopii atau vulva ( Tabel.1).2,3
Tabel.14
2
Blastokist
2-3
10-15
13-20
30
32-35
43
43
10
43-45
10
50
12
70
12-14
70-90
14
90
16
100
17
120
20
150
24
200
28
230
28
230
Keduanya mulai terjadi pada sekitar minggu ke-4 masa embrio (minggu ke-6 siklus
menstruasi). Ginjal primordial (mesonefros) tediri dari tubulus dan duktus yang dikenal
sebagai duktus mesonefrik atau Wolfii. Duktus Wolfii berasal dari tubulus yang akan
menjadi sinus urogenital. Tubulus mesonefrik berhubungan dengan korda seks primitif saat
gonad mulai berdiferensiasi. Secara simultan epitel selm yang berada di dekat tepi lateral
rigi mesonefrik membentuk duktus paramesonefrik atau Mulerii. Saat proses perkembangan
ginjal berlanjut (tahap metanefrik), struktur mesonefrik akan bergabung menjadi saluran
reproduksi dan kehilangan fungsi urinariusnya. Duktus Wolfii dan Mulerii masing-masing
merupakan asal-usul untuk organ-organ reproduksi interna pada pria dan wanita. Pada
masing-masing seks, sistem duktus lain yang berbeda akan menghilang pada janin usia 3
bulan, hanya meninggalkan sisa yang tidak berguna.2,4
Pada embrio normal, sekresi suatu peptida yang dikenal dengan Mulerianinhibiting substance (MIS) terjadi di bawah pengaruh SRY. MIS disekresi oleh sel yang
akan menjadi sel Sertoli pada testis dewasa. Hal ini menyebabkan duktus Mulerii
berdegenerasi. Testosteron diproduksi oleh sel testis yang nantinya akan menjadi sel
Leydig pada orang dewasa. Testosteron mempengaruhi perkembangan sistem duktus
Wolfii untuk membentuk epididimis, vas deferens, dan vesikula seminalis. Tidak seperti
pada rang dewasa, produksi testosteron oleh testis embrio tidak dikontrol leh sistem
hipotalamus-hipofisis, namun oleh hormon plasenta, yaitu gonadotropin korionik ( human
chrionic gonadotropin, hCG).3,5
Tidak adanya MIS pada embrio wanita menyebabkan sistem Mulerii menetap. Untuk
mencapai sinus urogenital, duktus Mulerii menginduksi pembentukan lempeng vagina.
Hubungan antara duktus Mulerii dengan lempeng vagina juga menginisiasi penyatuan
duktus-duktus untuk membentuk badan uterus.
Duktus Mulerii akan membentuk tuba falopii, uterus dan sepertiga bagian atas
vagina. Kegagalan perkembangan dan penyatuan duktus Mulerii dapat menyebabkan
kelainan uterus dan seviks. Pada keadaan tidak adanya tostesteron, sistem Wolfii
mengalami regresi. Sisa duktus Wolfii, yang dikenal sebagai duktus Gartner, menetap pada
daerah antara ovarium dan himen. Secara klinis, kista dapat terbentuk dimana saja
sepanjang duktus Gartner.3,4,5
Sebagian kelenjar prostat berkembang dari daerah primordial yang sama dari sinus
urogenital yang membentuk lempeng vagina pada wanita, menyebabkan prostat homolog
dengan vagina bagian atas. Dibawah pengaruh dihidrotestosteron (DHT), mesenkim pada
jaringan ini berdiferensiasi menjadi zona perifer prostat. Seiring dengan berfungsinya testis
janin. DHT diproduksi secara lokal dari testosteron oleh enzim 5 reduktase.Jaringan yang
4
berlebih didaerah sentral, yang mungkin merupakan turunan Wolfii, membentuk zona
sentral dan transisional prostat ( Gambar.1).3,4,5
Ambiguitas genitalia neonatus akibat dari kerja androgen yang berlebihan pada janin
yang ditakdirkan menjadi berjenis kelamin perempuan atau akibat dari kerja androgen yang
tidak adekuat pada janin yang ditakdirkan menjadi berjenis kelamin laki-laki. Ambiguitas
genitalia jarang menunjukkan hermafroditisme sejati. Abnormalitas diferensiasi gender yang
menyebabkan ambiguitas genitalia dapat dimasukkan menjadi satu dari 4 kategori secara
klinis yang mencakup:
1)
2)
3)
4)
D.1.
Female pseudohermaphrodism
Male pseudohermaphrodism
Disgenesis gonad, termasuk hermafrodit sejati; dan jarang
Hermafrodit sejati
aromatase janin yang mengakibatkan baik virilisasi ibu dan janin. Beberapa obat juga dapat
menyebabkan kelebihan androgen pada janin perempuan. Paling umum obat-obatan yang
berkaitan adalah progestin sintetik atau steroid anabolik.
Kecuali pasien dengan defisiensi aromatase, semua kasus dengan female
pseudohermaphroditism dapat menjadi wanita normal yang fertil bila diagnosis yang tepat
ditegakkan dan pengobatan yang tepat pada waktu yang tepat dimulai.
D.2.
Kelainan ini memilliki karakteristik paparan androgen yang bervariasi dan inkomplit
terhadap janin yang ditakdirkan menjadi laki-laki. Kariotip kasus ini adalah 46,XY. Ada kedua
testes atau tidak ada gonad sama sekali. Pada beberapa kasus, maskulinisasi yang
inkomplit akibat produksi yang tidak adekuat dari testosteron oleh testis janin. Kasus ini bisa
juga karena respon yang berkurang dari primordial genitalia terhadap androgen yang
jumlahnya normal-termasuk kegagalan pembentukan in situ 5-DHT pada jaringan yang
responsif terhadap androgen. Karena testes ada sekurang-kurangnya pada suatu waktu
dalam kehidupan embrio, mullerian-inhibiting substance diproduksi. Dengan demikian terjadi
tidak terjadi perkembangan uterus, tuba fallopi dan bagian atas vagina.
Produksi testosteron testis janin mungkin gagal bila ada defek enzimatik dalam
steroidogenesis yang melibatkan setiap satu dari empat enzim dalam jalur biosintesis untuk
sintesis testosteron. Steroidogenesis testis janin yang terganggu dapat juga disebabkan oleh
abnormalitas pada reseptor LH-hCG dan hipoplasia sel Leydig.
Dengan regresi testikular embrio, testis mengalami regrsi selama kehidupan embrio
dan janin, dan tidak ada produksi testosteron setelah itu. Ini mengakibatkan spektrum
fenotip yang bervariasi dari fenotip seorang wanita normal tanpa uterus, tuba fallopio dan
bagian atas vagina sampai fenotip seorang laki-laki normal dengan anorkia. Resistensi
androgen atau defisiensi dalam respons androgen adalah disebabkan oleh reseptor
androgen yang abnormal atau tidak ada atau oleh karena kegagalan konversi enzimatik
testosteron menjadi 5-DHT pada jaringan yang sesuai
D.2.1. Sindroma Androgen Insensitif8
Dulu disebut feminisasi testikuler, ini adalah bentuk paling ekstrim dari sindroma
resistensi androgen, dan tidak ada respon jaringan terhadap androgen. Sindroma ini
memiliki fenotip perempuan dengan sebuah vagina yang pendek dan buntu, tidak ada
uterus atau tuba fallopi dan tidak ada struktur duktus wolffian. Pada saatnya pubertas, kadar
testosteron pada wanita yang terkena meningkat seperti kadar pada laki-laki normal. Akan
tetapi, virilisasi tidak terjadi, dan bahkan rambut pubis dan aksila tidak berkembang karena
resistensi organ target. Agaknya, karena resistensi androgen pada tingkat otak dan hipofisis,
kadar LH juga meningkat. Sebagai respon terhadap konsentrasi LH yang tinggi, ada
peningkatan sekresi estradiol-17 dibandingkan dengan pada laki-laki normal. Sekresi
estrogen yang meningkat dan tidak adanya respon terhadap androgen bekerja bersama
untuk menyebabkan feminisasi dalam bentuk perkembangan payudara.
Individu dengan insensitivitas androgen inkomplit adalah sedikit berespon terhadap
androgen. Kasus-kasus ini biasanya memiliki hipertropi klitoris ringan pada waktu kelahiran
(Gambar 4-20). Pada saatnya pubertas, terjadi perkembangan rambut pubis dan aksila
tetapi virilisasi tidak terjadi. Wanita ini juga mengalami perkembangan payudara, agaknya
melalui mekanisme endokrin yang sama seperti pada wanita dengan bentuk komplit dari
kelainan ini.
9
Gambar 4
Male pseudohermaphroditism yang disebabkan oleh sindrom insensitivitas androgen
inkomplit. Bayi adalah 46,XY dengan genitalia eksterna menunjukkan hipertrofi klitoris
Kelompok lain telah disebut familial male pseudohermphroditism, type I. Juga
umumnya disebut Reifenstein syndrome, yang merupakan sebuah spektrum virilisasi genital
yang inkomplit. Fenotipnya dapat bervariasi dari sebuah fenotip yang mirip dengan wanita
dengan insensitivitas androgen yang tidak lengkap sampai sebuah fenotip laki-laki dengan
hanya sebuah skrotum bifidum, infertilitas, dan ginekomastia.
Gen yang menyandi protein reseptor-androgen berlokasi pada kromosom X. Lebih
dari 100 mutasi yang berbeda telah didemonstrasikan. Ini bertanggung jawab untuk respon
androgen yang bervariasi besar diantara pasien pada mana protein reseptor-androgen tidak
ada atau abnormal, dan untuk banyak mutasi yang berbeda yang berhubungan dengan satu
kelainan.
Bentuk lain dari resistensi androgen adalah disebabkan oleh defisiensi 5-reduktase
pada jaringan yang responsif terhadap androgen. Karena kerja androgen primordial genitalia
eksterna diperantarai oleh 5-DHT, pasien dengan defisiensi enzim ini memiliki genitalia
eksterna berjenis kelamin perempuan tetapi dengan hipertropi klitoris sedang. Tetapi karena
kerja androgen pada duktus wolffian diperantarai secara langsung oleh testosteron, ada
epididimis, vesikula seminalis dan vas deferens yang berkembang baik, dan duktus
ejakulatoris memiliki saluran keluar ke dalam vagina.
D.3.
Pada individu yang terkena, kariotip bervariasi dan umumnya abnormal. Seperti
namanya, kebanyakan kasus memiliki gonad yang berkembang abnormal, dan gonad
berupa garis adalah tipikal. Sebagai akibatnya mullerian-inhibiting substance tidak
10
diproduksi dan paparan androgen pada janin adalah bervariasi. Uterus, tuba fallopi, dan
bagian atas vagina ada.
Bentuk paling umum dari disgenesis gonad adalah sindrom Turner (46X). Fenotipnya
adalah perempuan, tetapi karakteristik sekunder jenis kelamin tidak berkembang pada waktu
yang diharapkan terjadi pubertas, dan menetapnya infantilisme genital. Pada beberapa
orang dengan disgenesis gonad, genitalianya adalah ambiguitas, sebuah temuan yang
menunjukkan bahwa sebuah gonad abnormal memproduksi androgen walaupun dalam
jumlah kecil selama kehidupan embrio-janin. Umumnya, ada disgenesis gonad pada satu
sisi dan sebuah testis abnormal atau tumor disontogenetik pada sisi yang lain.
D.3.1. Sindrom Turner10,11,12,13
Wanita dengan sindrom Turner sering diidentifikasi jika terdapat sifat-sifat fisik
seperti perawakan pendek, leher bersayap (webbed neck) (Gambar 5), dada bidang, dan
peningkatan kemungkinan amenorea primer.
Gambar. 515
Defek yang mendasar pada pasien sindrom Turner adalah tidak adanya kromosom
seks yang kedua, yaitu kariotipe 45X. Pada keadaan tidak adanya kromosom seks kedua,
sel germinal pada gonad tidak dapat bertahan melewati masa embrionik dan ovarium atau
testis yang normal tidak berkembang. Sintesis dan sekresi steroid gonad tidak terjadi selama
embriogenesis atau saat pubertas.
Sistem lain selain reproduksi juga dipengaruhi oleh sindrom Turner (Gambar 6 dan
7). Wanita dengan kelainan ini memiliki insidensi yang lebih tinggi untuk mengalami kelainan
ginjal, penyakit autoimun, dan kelainan jantung, terutama koarktasio aorta dan aneurisma
aorta. Sindrom Turner merupakan kelompok kelainan yang paling sering yang disebut
sebagai disgenesis gonad.
11
Gambar. 714
Gambar. 614
Mayoritas individu dengan disgenesis gonad memiliki fenotipe perempuan saat lahir.
Jika seluruh kromosom seks kedua tidak ada, baik genitalia eksterna maupun interna adalah
perempuan. Setelah pubertas, struktur perempuan ini akan tetap infantil karena tidak
adanya estrogen ovarium dari gonad yang tidak berfungsi. Jika terdapat sisa dari kromosom
seks kedua pada individu dengan disgenesis gonad, fenotipe akan bergantung pada gen
spesifik yang menetap. Misalnya, jika terdapat lokus XRY dan ditranslokasikan pada
kromosom lainnya, sinyal untuk memulai diferensiasi testis akan terjadi. MIS akan diproduksi
dan sistem duktus Mullerii akan beregresi. Selain produksi MIS, individu ini akan memiliki
testis yang rudimenter dan tidak adanya produksi androgen.
Mereka akan dilahirkan dengan genitalia eksterna perempuan, namun tidak memiliki
vagina dan struktur reproduksi interna perempuan lainnya. Duktus Wolffii primordial
mungkin ditemukan bersamaan dengan ovotestis pada laparotomi. Individu yang langka ini
merupakan hermafrodit yang sesungguhnya.
D.4.
12
Hermafrodit sejati pada janin dengan 46,XX/46,XY. A. Klitoris dan penutupnya adalah
menonjol, dan probe adalah dalam sinus urogenital. B. Terlihat sebuah hemiskrotum, dan
janin ini menunjukkan tonus kulit yang berbeda pada setiap sisi.
E.
Diagnosis pendahuluan ambiguitas genitalia dapat dibuat pada waktu kelahiran pada
bayi yang terkena. Dengan anamnese, pemeriksaan fisik dan ultrasonografi dari bayi baru
lahir, pemeriksa yang berpengalaman dapat memastikan sejumlah temuan penting-apakah
gonad dapat dipalpasi, dan bila dapat, dimana lokasinya; panjang fallus dan diameternya;
posisi meatus uretra; tingkat fusi lipatan labioskrotal; dan apakah ada vagina, kantong
vagina, atau sinus urogenital. Bila uterus ada, diagnosis pasti female
pseudohermaphroditism, disgenesis gonad atau disgenesis testis, atau hermafrodit sejati.
Riwayat keluarga dengan hiperplasia adrenal kongenital adalah membantu. Bila uterus tidak
13
Diagnosa Diferensial9
Ada atau tidaknya gonad yang dapat dipalpasi, ada atau tidaknya uterus, dan kariotip
menempatkan pasien pada satu dari empat kategori: female pseudohermaphroditism, male
pseudohermaphroditism, atau disgenesis gonad.
Tanda-tanda klinis kegagalan adrenal menunjukkan bahwa bayi baru lahir
memiliki beberapa bentuk defek enzim adrenal dengan tidak memandang pola steroid.
Diagnosis menjadi pasti bila bayi mengalami hiperkalemia dan hiponatremia (karena
defisiensi aldosteron) atau hipertensi dan hipokalemia (sekunder karena peningkatan
deoksikortikosteron).
Bila tidak ada kelebihan androgen maternal, diagnosis genetic female dengan
kelebihan androgen (female pseudohermaphroditism) harus membedakan tiga bentuk
hiperplasia adrenal kongenital yang mengalami virilisasi. Diagnosa defisiensi 21-hidroksilase
dikonfirmasi dengan temuan peningkatan 17-hidroksiprogesteron dalam serum. Peningkatan
kadar 11-deoksikortikosteron dan 11-deoksikortisol adalah ditemukan pada defisiensi 11hidroksilase. Sementara itu prekursor terhadap kortisol dan androgen yaitu 17hidroksipregnenolone dan dehidroepiandrosteron adalah tinggi kadarnya dalam serum pada
defisiensi 3-hidroksisteroid dehidrogenase. Aberasi marginal dapat ditekankan dengan tes
stimulasi ACTH.
Male pseudohermaphroditism (genetic males dengan androgen yang terlalu sedikit)
dapat akibat dari salah satu kelainan enzim yang relatif jarang. Empat kesalahan enzimatik
dalam biosintesis testosteron. Pasien dengan defisiensi P450c17 menunjukkan peningkatan
progesteron, sementara individu dengan defisiensi 3-hidroksisteroid dehidrogenase
memiliki peningkatan kadar DHA dan 17-hidroksipregnenolon. Lagi, tes ACTH dapat
berguna dalam mengamplifikasi defek yang terkompensasi. Kesalahan biosintetik
testosteron yang dapat menyebabkan defisiensi maskulinisasi melibatkan enzim yang tidak
dibutukan untuk sintesis glukokortikoid dan minerokortikoid. Dengan demikian tidak ada
fakta bahwa insuffisiensi adrenal dengan gangguan elektrolit terlihat pada defisiensi 17hidroksisteroid dehidrogenase. Dengan menggunakan tes stimulasi hCG, peningkatan
androstenedion dan testosteron sirkulasi adalah abnormal tinggi. Pada hipoplasia sel
Leydig, stimulasi hCG mengungkapkan kadar sirkulasi testosteron yang sangat rendah dan
prekursornya, tetapi tidak ada defek adrenal, yang mengkonfirmasi defek seluler spesifik
pada testis.
Tes stimulasi hCG dan kultur fibroblas kulit genitalia adalah berguna dalam
diferensiasi laboratorium dari defisiensi 5-reduktase dan insensitivitas androgen pada bayi
baru lahir. Peningkatan rasio testosteron terhadap dihidrotestosteron setelah stimulasi hCG
menunjukkan defisiensi 5-reduktase yang dapat dikonfirmasi dalam kultur. Dengan kata
lain, pasien dengan insensitivitas androgen akan memiliki tes stimulasi ACTH dan hCG yang
normal dan pengikatan androgen yang abnormal atau mutasi gen reseptor androgen dalam
sel kultur.
Walaupun laparatomi tidak diperlukan dalam penetapan jenis kelamin, laparatomi
mungkin menjadi satu-satunya cara untuk sampai pada diagnosis defenitif. Laparatomi
diindikasikan pada situasi berikut ini (evaluasi laparoskopi adalah tidak adekuat karena
gonad mungkin kecil dan tersembunyi dalam kanalis inguinalis):
14
Janin XX dengan genitalia ambiguitas, androgen normal, kesehatan yang baik, dan
tidak ada riwayat paparan androgen maternal; ini bisa hermafrodit sejati atau varian
dari disgenesis gonad campuran, dan gonadektomi diindikasikan.
Janin XY dengan genitali ambiguitas, tanpa gonad yang dapat dipalpasi, androgen
normal; kemungkinan adalah laki-laki yang mengalami maskulinisasi inkomplit
(varian dari insensitifitas androgen), hermafrodit sejati, disgenesis gonad campuran,
dan defisiensi 5-reduktase. Penentuan jenis kelaminnya adalah perempuan, dan
gonadektomi diperlukan untuk menghindari virilisasi pada waktu pubertas dan
kecenderungan untuk terjadinya neoplasia
F.
F.1.
Pengobatan Medis9
Pengobatan hiperplasia adrenal mensuplai hormon yang defisien, kortisol. Ini akan
menurunkan sekresi ACTH dan menurunkan produksi prekursor androgenik. Tambahan
hormon penahan garam terhadap terapi glukokortikoid telah memperbaiki pengendalian
terhadap penyakit ini. Bila aktivitas renin plasma dinormalisasikan, ACTH dan kadar
androgen lebih lanjut akan turun, dan penurunan dalam dosis glukokortikoid adalah juga
mungkin. Oleh karena itu, penatalaksanaan modern untuk kendali hormon membutuhkan
pengukuran kadar darah pagi hari dari 17-OHP, androstenedion, testosteron, dan aktivitas
renin plasma. Obat pilihan adalah hidrokortison (kortisol) kira-kira 10 mg/hari dan 9fluorohidrokortison (fludrokortison) kira-kira 100 ug/hari. Metode pengobatan ini dan
monitoring teraplikasi pada semua bentuk hiperplasia adrenal. Regulasi optimal sekresi
ACTH membutuhkan pemberian hidrokortison dalam tiga dosis terbagi sehari dan prednison
dua kali sehari. Kadar 17-OHP sebaiknya dipertahankan pada rentang 100-1000 ng/dl,
dengan demikian menghindari over-atau under-treatment. Kadar androstenedion dan
testosteron dapat diukur sebagai pedoman monitoring tambahan; tetapi kadarnya biasanya
dibawah normal karena supresi androgen adrenal lebih mudah daripada 17-OHP. Stres
minor akan menyebabkan peningkatan singkat androgen adrenal tetapi biasanya tidak
membutuhkan penyesuaian kembali dosis. Dengan stres mayor, seperti pembedahan,
dukungan hormon tambahan diperlukan.
Selama bertahun-tahun, telah direkomendasikan bahwa pengobatan bedah terhadap
abnormalitas anatomi sebaiknya dilakukan dalam beberapa tahun pertama kehidupan, saat
pasien masih terlalu muda untuk mengingat prosedur tersebut dan terlalu muda untuk
memiliki masalah psikologis yang berpusat pada sekitar genitalia eksterna. Kebijaksanan
konvensional ini telah ditantang olehdua observasi: (1) identitas gender dipengaruhi oleh
pemprograman hormonal selama kehidupan janin, dan (2) banyak anak-anak dengan
kondisi interseks (tetapi sama sekali tidak semua) yang memiliki koreksi bedah untuk tujuan
feminisasi segera setelah lahir mengembangkan kelainan identitas gender dan gangguan
seksualitas. Konsisten dengan kepercayaan bahwa androgen dapat memprogram kelakuan
seksual selama perkembangan janin, beberapa wanita dengan hiperplasia adrenal
kongenital melaporkan penurunan dalam aktivitas heteroseksual dan peningkatan dalam
15
aktivitas homoseksual. Fakta ini konsisten dengan kesimpulan bahwa kontribusi penting
terhadap identitas gender adalah berasal dari kedua paparan hormon prenatal dan
pengaruh psikososial postnatal.
Kebanyakan wanita dengan hiperplasia adrenal kongenital adalah heteroseksual dan
memiliki identitas wanita normal. Kesulitan dengan seksualitas yang telah dilaporkan
merefleksikan pengobatan terutama pembedahan yang telah dilakukan banyak tahun
sebelumnya. Ahli bedah sekarang berdebat bahwa teknik bedah telah membaik secara
substansial dan bahwa pembedahan dini untuk tujuan feminisasi sangat sukses,
mempertahankan sensasi dan penampilan. Untuk alasan ini, kami merekomendasikan
dengan kuat bahwa individu ini dirujuk ke tim yang berpengalaman pada pusat rujukan
tersier dimana pengungkapan yang jujur dan sepenuhnya dari diagnosis dan tatalaksananya
diberikan kepada orangtua.
Reproduksi normal adalah mungkin dengan terapi hormon pengganti untuk defisiensi
kortisol. Sayangnya, ketaatan yang buruk terhadap pengobatan dan rekonstruksi bedah
vagina yang kurang memuaskan mengakibatkan penurunan fertilitas dan seksualitas.
Perhatian yang lebih besar terhadap faktor-faktor ini dibutuhkan untuk memperbaiki
pengalaman seksual dan fertilitas wanita ini. Banyak kasus datang untuk bedah sesar
karena anatomi normal dari perineum dapat dikaburkan oleh jaringan parut dari operasi
plastik sebelumnya; oleh karena itu, kehilangan darah yang lebih besar dan resiko
hematoma dengan persalinan pervaginam adalah faktor yang bermakna. Pelvis maskulin
tidak diharapkan sejak bentuk dewasa dan ukuran inlet dari pelvis adalah dianggap
sebagian besar selama lonjakan pertumbuhan selama pubertas. Akan tetapi, pelvis kecil
mungkin diantisipasi bila umur tulang sampai dengan umur 13-14 bila pengobatan dimulai.
Fertilitas pada wanita dengan hiperplasia adrenal kongenital nonklasik adalah satu-satunya
yang sedikit berkurang bergantung pada tingkat disfungsi hormonal (yang mana dikoreksi
secara tepat dengan terapi glukokortikoid).
Dosis pemeliharaan steroid biasanya tidak butuh diubah selama kehamilan. Dosis
steroid yang digunakan dalam pengobatan sindroma ini menggantikan jumlah yang
diproduksi secara normal dan oleh karena itu, adalah dosis fisiologis. Pada dosis rendah
ini, efek teratogenik tidaklah mungkin dan tidak ada yang terlihat. Kebutuhan akan
tambahan dosis steroid selama stres persalinan adalah nyata dan biasanya dipenuhi
dengan pemberian kortison asetat im dan kortison iv. Infeksi dan gangguan penyembuhan
luka belumlah menjadi masalah. Selain dari kecenderungan yang dikaitkan dengan
transmisi genetik dari sindroma ini, anak-anak yang dilahirkan dari pasien dengan
hiperplasia adrenal telah menjadi normal. Bayi baru lahir sebaiknya diobservasi ketat untuk
insuffisiensi adrenal karena crossover steroid dan supresi adrenal janin in utero.
Masalah Pengobatan9
Overtreatmen menyebabkan sindroma Cushing, osteopenia, dan pertumbuhan
buruk; undertreatment dikaitkan dengan perawakan pendek, hirsutisme dan infertilitas. Pada
beberapa kasus, undertreatment dan peningkatan sekresi androgen menyebabkan maturasi
pubertas prematur yang membutuhkan pengobatan dengan GnRH agonis. Tinggi dewasa
yang dicapai oleh kebanyakan pasien adalah kurang dari normal, kesaksian terhadap
overtreatment dan undertreatment(yang mana keduanya mengganggu pertumbuhan). Terapi
mineralokortikoid sebaiknya dimaksimalkan (mempertahankan aktivitas renin plasma pada
16
batas normal yang lebih rendah) untuk menghilangkan hipovolemia sebagai stimulus untuk
sekresi ACTH melalui jalur angiotensi II.
Karena sekarang dikenal bahwa estrogen adalah regulator primer untuk respon
tulang pada laki-laki dan perempuan, dosis rendah terapi hidrokortison dan fludrokortison
adalah dikombinasikan dengan flutamide (sebuah antiandrogen) dan testolakton (sebuah
inhibitor aromatisasi androgen menjadi estrogen). Dalam 2 tahun penelitian normalisasi
pertumbuhan dicapai.
F.2.
Pengobatan Bedah14
17
Pada neonatus yang datang dengan masalah penetapan jenis kelamin yang tepat,
adalah lebih baik menunda daripada membalikkan penetapan jenis kelamin dikemudian hari.
Umumnya keputusan dibuat dalam beberapa hari, paling lama beberapa minggu. Bila
berkomunikasi dengan orang tua, istilah konotasi yang tidak menyenangkan seperti
hermafrodit sebaiknya dihindari. Cara yang mudah untuk menjelaskan perkembangan
genitalia ambiguitas kepada orang tua adalah untuk menunjukkan bahwa genitalia belum
selesai daripada dari sudut pandang perkembangan seksual yang abnormal.
Walaupun banyak pengetahuan dari dunia biologi molekuler, keputusan mengenai
penetapan jenis kelamin tetap merupakan keputusan klinis. Bila semua informasi ada pada
tempatnya, penetapan jenis kelamin akan bergantung pada:
Fertilitas ke depan
Penampilan genitalia yang diproyeksikan setelah pubertas
Adekuasi penis untuk fungsi koitus
Fertilitas ke depan pada semua wanita yang mengalami maskulinisasi tidaklah
terganggu. Dengan pengobatan yang tepat, reproduksi mungkin terjadi karena genitalia
interna dan gonad adalah berjenis kelamin perempuan normal. Oleh karena itu, semua
wanita yang mengalami maskulinisasi sebaiknya ditetapkan sebagai berjenis kelamin
perempuan.
Satu-satunya kategori lain dari pasien dengan genitalia ambiguitas dengan
kapabilitas reproduksi terdiri dari laki-laki dengan (1) hipospadia terisolasi (2) kriptorkidism
terisolasi yang direpair, atau (3) sindroma hernia uterus.
Semua pasien lain dengan genitalia ambiguitas adalah steril. Kecuali hiperplasia
adrenal jenis salt-wasting, kekhawatiran utama dari ahli adalah bukanlah ketahanan hidup
fisik, tetapi untuk memungkinkan tumbuh menjadi seorang dewasa sehat dan normal secara
psikologis. Penentuan jenis kelamin bergantung pada sebuah keputusan penting: dapatkah
fallus akhirnya berkembang normal menjadi sebuah penis yang adekuat untuk koitus?
Kesuksesan sebuah penis adalah bergantung pada jaringan erektil, dan genitalia ditentukan
sebaiknya tidak hanya berdasarkan kegunaannya tetapi juga berdasarkan apakah ada
jaringan erotis yang sensitif. Secara teknis, kontruksi genitalia perempuan adalah lebih
mudah, dan oleh karena itu ahli harus diyakinkan bahwa sebuah penis fungsional
dimungkinkan.
Sebagai mana disebutkan sebelumnya, selama beberapa tahun telah
direkomendasikan bahwa semua keputusan mengenai penetapan jenis kelamin dan
program pengobatan keseluruhan dibuat dini dalam kehidupan. Akan tetapi, sekarang
dikenal bahwa sejumlah individu interseks yang signifikan memiliki kesulitan dengan
identitas seksual dan banyak pasien yang mengalami pembedahan dini untuk feminisasi
memiliki kesulitan seksualitas. Keputusan vital membutuhkan partisipasi sebuah tim dengan
pengalaman pada bidang ini, tim ini biasanya hanya ada pada pusat rujukan tersier.
Diagnosis akurat diikuti dengan penjelasan sepenuhnya kepada orang tua termasuk pilihanpilihan yang dibuat dengan pemeriksaan yang jujur untuk masalah potensial ke depan.
LAPORAN KASUS
19
Ny. R, 30 tahun, Virgo, Batak, Islam, SMA, Wiraswasta merupakan anak ke-12 dari 12
bersaudara
Alamat : Medan Labuhan Medan
Datang ke RV RSPM Medan tanggal 8 Januari 2011 dari poliklinik ginekologi dengan :
K.Utama : Benjolan di perut kiri bawah
Hal ini dirasakan os sejak 3 bulan yang lalu. Mula-mula sebesar telur ayam
kemudian semakin membesar sehingga sekarang sebesar kepala bayi.
Benjolan terasa nyeri dan berdenyut. Riwayat penurunan nafsu makan (-).
Riwayat penurunan berat badan (-). Riwayat perdarahan dari kemaluan (-).
Riwayat haid tidak teratur (+) sejak os haid pertama pada umur 15 tahun dan
sejak setahun ini os tidak pernah lagi dapat haid. Os juga merasakan
perubahan suara seperti laki-laki sejak mendapatkan haid pertama sampai
sekarang. Dari keluarga os menyatakan bahwa os memiliki kekuatan tenaga
seperti laki-laki. Tetapi menurut pengakuan os, os merasa dirinya seorang
perempuan dan menyukai laki-laki sebagai pasangannya. Os juga mengeluhkan
memiliki kelamin ganda yang menurut keluarga os terjadi semenjak os lahir.
BAK/BAB (+): N
Telaah :
:-
RPO
:-
Rw. Haid : menarche 15 tahun, siklus tidak teratur, lama 1-2 hari, volume 1 kali ganti
doek/hari, nyeri (-)
Rw. Operasi : (-)
Rw. KB
: (-)
Pemeriksaan fisik
Status Presens
Kesadaran
: CM
Anemia : (-)
Tek. Darah:
: 110/80 mmHg
Ikterus
Nadi
: 80 x/mnt
Dispnoe : (-)
Pernapasan
: 20 x/mnt
Sianosis : (-)
Temp
: 36,7o C
Oedema : (-)
TB/BB
: 163 cm/43 kg
Status Lokalisata
:
20
: (-)
- Kepala
- Leher
- Toraks
- Abdomen
- Ekstremitas
: hirsutisme (-)
Status ginekologi
Inspeksi
Inspekulo
VT
VT
Tidak Dilakukan
- Hasil Laboratorium:
Hb
: 10,7 gr/dl
SGOT
: 18 U/l
Ht
: 32,6 %
SGPT
: 9 U/l
Leuko
: 6.630 /mm3
Ureum
: 17 mg/dl
Tromb
: 363.000 /mm3
Kreatinin
: 0,75 mg/dl
KGD ad
: 85 mg/dl
CA-125 : 16,3
T3/T4/TSH : 1,02 ng/ml(0,79-1,49)/ 8,83 ug/dl (4,5-12,0)/ 1,83 uju/ml(0,47-4,64)
FSH/Testosteron/Estradiol : 83,3 mIU/ml /108 ng/dl /17,73 pg/ml
22
- Thoraks foto
- EKG
- BNO / IVP
: 2 kantong PRC
23
Emergency
Poliklinik
Elektif
Minor
Medium
o Mayor
o Khusus
IVFD RL 20 gtt/i
Inj. Cefotaxime 1 gr / 8 jam / IV
Inj. Gentamycin 80 mg / 8 jam / IV
Inj. Ketorolac 1 amp / 8 jam / IV
Instruksi post op :
Awasi Vital Sign, tanda-tanda perdarahan, urin output.
Cek darah rutin 2 jam post operasi, jika Hb < 10 gr/dl, transfusi sesuai
kebutuhan.
Drain terpasang sampai tidak aktif.
Kateter urin dipertahankan sampai 5 hari.
Jaringan dikirim ke
PA:
o Ya. Tgl 12-012011
o Tidak
(dr. John S.
Khoman,
SpOG(K))
Hasil PA:
Suatu tumor germinal ovarium(dysgerminoma-dapat disokong) yang tumbuh infiltratif.
Sediaan hapus Papanicolaou klas V. Kemungkinan suatu hermaphrodite patut
dipertimbangkan.
13/01/11
14/01/11
15/01/11
16/01/11
Sensorium
CM
CM
CM
CM
CM
TD
120/80
130/80
120/70
120/80
120/70
Frek Nadi
76
80
82
80
86
Frek Nafas
24
22
22
20
20
Temp
37
36,3
36,5
37
36,8
Luka Op
Tertutup
Tertutup
Tertutup
Tertutup
Tertutup
25
verban
verban
verban
verban
verban
Urine
Urine
Urine
Urine
Urine
cukup
cukup
cukup
cukup
cukup
BAB
(-)
(-)
(-)
(+)
(+)
Peristaltik
(-)
(+)
(+)
(+)
(+)
17/01/11
18/01/11
19/01/11
Sensorium
CM
CM
CM
TD
120/80
130/80
120/70
Frek Nadi
76
80
82
Frek Nafas
24
22
22
Temp
37
36,3
36,5
Luka Op
Tertutup
Tertutup
Tertutup
verban
verban
verban
Urine
Urine
Urine
cukup
cukup
cukup
BAB
(-)
(-)
(-)
Peristaltik
(-)
(+)
(+)
BAK
BAK
: 9,0 gr %
Ht
: 28 %
Leukosit
: 7.800/ mm3
Os dirawat selama 8 hari setelah operasi dan PBJ dan kontrol ke poliginekologi sambil
membawa hasil PA
26
ANALISA KASUS
lebih jarang adalah kelebihan androgen maternal yang disebabkan oleh obat, tumor
pensekresi androgen, atau defisiensi aromatase.
Referensi menyatakan bahwa fertilitas pada masa yang akan datang tidak terganggu
pada pasien female pseudohermaphroditism. Dengan pengobatan yang tepat, reproduksi
adalah mungkin terjadi karena genitalia interna dan gonad adalah berjenis perempuan. Oleh
karena itu, semua female pseudohermaphroditism harus ditetapkan sebagai berjenis
kelamin perempuan.
Secara khusus, identitas gender adalah hasil dari determinan berikut: genetik seks,
gonadal seks, genitalia interna, genitalia eksterna, karakteristik seksual sekunder yang
timbul pada waktu pubertas dan peran yang ditetapkan oleh masyarakat sebagai respons
terhadap semua manifestasi perkembangan jenis kelamin ini. Pasien ini secara eksternal
berjenis kelamin ganda sedangkan secara internal berfenotif perempuan kalau dilihat dari
genitalia interna dan gonad. Dan sangat mungkin memiliki seks genetik XX karena durante
operasi hanya ditemukan ovarium dan tidak ditemukan adanya testis yang bila ada
menunjukkan adanya kromosom Y.
Penetapan jenis kelamin salah satunya berdasarkan adekuasi penis untuk fungsi koitus.
Pada pasien ini tidak ditemukan adanya penis yang adekuat untuk koitus. Secara psikologis
pasien ini merasa dirinya seorang perempuan dan ingin mendapatkan pasangan laki-laki. Di
dalam keluarga dan lingkungan sosialnya pasien ini dibesarkan sebagai seorang
28
Suplementasi
dengan
kalsium
dan
vitamin
adalah
sangat
29
DAFTAR PUSTAKA
1. Linda J;Schust D, Reproduction System, At Glance, Ed.2, Erlangga, 2006
2. Jost, A. Hormonal factors in the sex differentiate on of the mammalian foetus. Philos
Trans R Soc Lond B Biol Sci 1990; 259:119.
3. MacLaughlin, DT, Donahoe, PK. Sex determination and Differentiation. N Engl J Med
2004; 350:367.
4. PC Sizonenko in Pediatric Endocrinology, edited by J. Bertrand, R. Rappaport, and PC
Sizonenko, (Baltimore: Williams & Wilkins, 1993), pp. 8899.
5. Brennan, J, Capel, B. One tissue, two fates: Molecular Genetic Events that Underlie
testis versus Ovary development. Nat Rev Genet 2004; 5:509.
6. Sinclair, AH, Berta, P, Palmer, MS, et al. A gene from the human sex-determining region
encodes a protein with homology to a conserved DNA-binding motif. Nature 1990;
346:240.
7. Meeks, JJ, Weiss, J, Jameson, JL. Dax1 is required for testis determination. Nat Genet
2003; 34:32.
8. Cunningham FG., Leveno KJ, Bloom L. Steven et al. Williams Obstetrics: Fetal Growth
and Development. 23 nd edition. McGraw-Hills. Texas: 2007.: p.286-290
30
9. Speroff L., Fritz A.M. Clinical Gynecologic Endocrinology and Infertility: Normal and
Abnormal Sexual Development. 7 th edition. Lippincott Williams & Wilkins. North Caroline:
2005. p:319-354
10. Siiteri, PK, Wilson, JD. Testosterone formation and metabolism during male sexual
differentiation in the human embryo. J Clin Endocrinol Metab 1974; 38:113.
11. MacDonald, PC, Madden, JD, Brenner, PF, et al. Origin of estrogen in normal men and in
women with testicular feminization. J Clin Endocrinol Metab 1979; 49:905.
12. Vainio, S, Heikkila, M, Kispert, A, et al. Female development in mammals is regulated by
Wnt-4 signalling. Nature 1999; 397:405.
13. Biason-Lauber, A, Konrad, D, Navratil, F, Schoenle, EJ. A WNT4 mutation associated
with Mullerian-duct regression and virilization in a 46,XX woman. N Engl J Med 2004;
351:792.
14. Rock A. John & Jones W. Howard. Te Lindes Operative Gynecology: Surgical Conditions
of Vagina and Urethra. 10th edition. Lippincott Williams & Wilkins. New York: 2008. p:
511-515
15. O'Malley, BW. The steroid receptor superfamily: More excitement predicted for the future.
Mol Endocrinol 1990; 4:363.
LAMPIRAN
Tanner Staging9
Breast
Stage 1
Stage 2
Stage 3
Stage 4
Stage 5
31
Pubic Hair
No pubic hair
Sparse, long, pigmented
hair
chiefly along labia majora.
Median age: 10.5 years
Dark, coarse, curled hair
sparsely spread over mons.
Median age: 11.4 years
Adult-type hair, abundant
but limited to the mons.
Median age: 12.0 years
Adult-type spread in quantity
and distribution.
32
33
34
Reduksi klitoris via teknik flap klitoris. A: Insisi awal B: Flap harus selebar mungkin pada
dasar untuk mempertahankan sirkulasi untuk glans. Glans tidak dapat dipertahankan secara
keseluruhan karena suplai darah tidak akan cukup untuk mempertahankannya. Flap harus
setipis mungkin seperti kulit glans C: Batang fallus telah dipotong D: Telah ada beberapa
penutupan rongga dari yang mana korpus diangkat E: Flap telah dijahit pada tempatnya
35
Manajemen bedah klitoris dengan pembentukan labia minora dan teknik flap posterior untuk
vaginoplasti A: Insisi sekitar korona fallus dilanjutkan ke bawah sekeliling meatus uretra B:
Insisi yang diusulkan ke dalam dinding posterior sinus urogenital C: Degloving fallus. Jahitan
secara individual ditempatkan melalui flap posterior dasar dan ke dalam split vagina
posterior. D: Kulit fallus dibagi dimidline dan digerakkan untuk membuat labia minora. (From
Rink RC, Adams MC. Feminizing genitoplasty: state of the art. World J Urol 1998;16:212,
with permission.)
36