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Reviso da Literatura

Tramadol

Tramadol

Renata Navarro Cassu1


Stelio Pacca Loureiro Luna2
Cassu RN, Luna SPL. Tramadol. MEDVEP Rev Cientif Med Vet Pequenos Anim Anim Estim 2003, Curitiba, out/dez; 1(4):295-301.

O uso dos analgsicos opiides nos perodos pr e intra-operatrios tem mostrado resultados
satisfatrios, tanto no que se refere a beneficiar o procedimento anestsico, possibilitando a
reduo dos agentes anestsicos intravenosos e inalatrios, como tambm a proporcionar
analgesia ps-operatria, melhorando a qualidade da recuperao do paciente. O tramadol
um analgsico opiide, estruturalmente semelhante codena, com menores efeitos colaterais
em relao a outros analgsicos agonistas puros, capaz de promover analgesia satisfatria, com
eficincia similar obtida com a morfina, alm de permitir a reduo da concentrao alveolar
mnima (CAM) dos anestsicos inalatrios. Este trabalho tem por objetivo fazer uma reviso do
analgsico tramadol, abordando as caractersticas e indicaes de uso clnico desse frmaco.
PALAVRAS-CHAVE: Tramadol; Analgesia veterinria; Entorpecentes/uso teraputico.
1

Professora Doutora do Departamento de Cirurgia e Anestesiologia Veterinria/Faculdade de Cincias


Agrrias, Curso de Medicina Veterinria UNOESTE; Rodovia Raposo Tavares, Km 572, Campus II, Limoeiro
- CEP 19067-175, Presidente Prudente, SP; e-mail: renavarro@uol.com.br
Professor Doutor do Departamento de Cirurgia e Anestesiologia Veterinria FMVZ UNESP;
e-mail: stelio@fmvz.unesp.br

MedveP - Revista Cientfica de Medicina Veterinria - Pequenos Animais


e Animais de Estimao 2003, Curitiba; 1(4):295-301

Tramadol

INTRODUO
Os analgsicos opiides so rotineiramente
utilizados na prtica anestsica, com a finalidade
de reduzir a dose dos agentes anestsicos
intravenosos e inalatrios, alm de proporcionar
analgesia ps-operatria1. A administrao de
opiides nos perodos pr e trans-operatrio
possibilita a reduo da concentrao alveolar
mnima (CAM) dos agentes anestsicos
inalatrios, os quais produzem depresso
progressiva do sistema nervoso central,
induzindo depresso dose-dependente do
sistema cardiovascular e respiratrio 2,3,4 . A
reduo da CAM dos anestsicos volteis varia
entre 20 e 60%, no homem e nos animais, em
dependncia da dose utilizada e via de
administrao do analgsico opiide 5,6 ,
permitindo menor depresso cardiovascular e
alterando as respostas metablicas e endcrinas
desencadeadas pelo estmulo nociceptivo7,8. A
importncia das respostas metablicas e
endcrinas conseqentes de um procedimento
cirrgico e anestsico est sendo amplamente
questionada na prtica anestsica moderna,
sendo proposta a necessidade de preveno ou
inibio dessas respostas, a fim de reduzir a
morbidade e a mortalidade ps-operatria9.
O efeito analgsico dos opiides mediado
parcialmente pela via descendente inibitria
noradrenrgica e serotoninrgica da medula
espinhal 10 . Acredita-se que a ativao dos
receptores espinhais alfa-2-adrenrgicos pelos
neurotransmissores liberados por meio dos
neurnios noradrenrgicos seja responsvel pela
modulao da transmisso nociceptiva aferente,
resultando nas propriedades antinociceptivas
dos opiides11,12.
Muitos estudos tm demonstrado resultados
satisfatrios com o uso de opiides durante os
perodos pr e trans-operatrios, tanto no homem
como em animais, podendo-se destacar o uso da
morfina1,13, buprenorfina14, butorfanol10, entre
outros, e, mais recentemente, o tramadol13.
O tramadol (4, fenilpiperidina) um
analgsico de ao central, estruturalmente
relacionado morfina e codena15. Trata-se
de um agente opiide agonista puro, com
seletividade para o receptor mu (), ligando-se
fracamente aos receptores kappa () e delta ().
A afinidade do tramadol para o receptor
aproximadamente 6000 vezes inferior da
morfina e 10 vezes inferior da codena16.
A composio desse analgsico feita de uma
mistura racmica de dois estereoismeros. O
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ismero (+) possui afinidade moderada pelo


receptor opiide , sendo ela mais elevada do que
a apresentada pelo ismero (-). Ademais, o ismero
(+) promove a liberao da serotonina e inibe a
recaptao da mesma, enquanto o ismero (-) inibe
a recaptao da noradrenalina17, aumentando a
atividade da via descendente inibitria da medula
espinhal18,19. Essas propriedades complementares
entre os dois ismeros resultam em efeito
antinociceptivo sinrgico17.
A biotransformao heptica do tramadol
resulta em muitos metablitos. De todos os
metablitos produzidos, apenas um deles, o Odemetil tramadol (M1)20, apresenta propriedades
ativas, com afinidade de quatro a seis vezes maior
para o receptor opiide do que o composto
padro21,22. Estudos recentes tm sugerido que
o metablito M1 possui meia-vida plasmtica de
eliminao de seis a sete horas em adultos,
contribuindo para o efeito analgsico do
composto padro23. Tanto o tramadol como os
seus metablitos so excretados primariamente
pela via renal (90%) e o remanescente pelas fezes
(10%). Aproximadamente 10 a 30% do composto
padro so excretados ntegros pela urina24.
O tramadol pode ser administrado por
diferentes vias, sendo rapidamente absorvido
aps administrao oral ou parenteral. A
analgesia mxima ocorre 1 a 2 horas aps
administrao intravenosa24. Em crianas, comparando-se diferentes vias de administrao,
demonstrou-se que a curva de concentrao
plasmtica foi apenas 17% mais baixa aps a
administrao epidural, em relao administrao intravenosa, confirmando extensa
absoro sistmica do tramadol por essa via de
administrao25. Os resultados obtidos em crianas no diferem dos, previamente, obtidos em
adultos17.
O efeito antinociceptivo do tramadol
inibido parcialmente pela naloxona (30%)26, tanto em animais como no homem, sendo
antagonizado completamente pela associao
da naloxona ioimbina18,27.

PRINCIPAIS EFEITOS
FARMACOLGICOS
Efeitos Sobre
o Sistema Cardiorrespiratrio
No foram demonstradas alteraes
importantes sobre a freqncia cardaca e a
presso arterial em crianas ou adultos aps o
uso intravenoso do tramadol28,29. No entanto, no

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Tramadol

co, o uso de 5mg/kg pela via intravenosa provocou reduo na contratilidade cardaca, indicando leve efeito depressor desse frmaco sobre o
miocrdio na dose e via utilizadas neste estudo30.
O tramadol praticamente desprovido de
efeito depressor respiratrio; no entanto, tal efeito
pode ser observado com o emprego de doses
elevadas31. Teppema et al.32 (2003) demonstraram depresso respiratria acentuada aps
administrao de 4mg/kg de tramadol em gatos,
a qual foi revertida com sucesso pela administrao
de naloxone. Alguns estudos tm demonstrado
que, em doses equipotentes, o tramadol produz
menor depresso respiratria quando comparado
morfina, provavelmente devido a apenas um tero
da ao analgsica do tramadol ser proveniente
da interao desse frmaco com o receptor opiide
mu () 33,34. No homem, alguns estudos tm
demonstrado menor efeito depressor do tramadol
em relao a outros analgsicos opiides, como a
nalbufina 29 e a meperidina 28, com mnimas
alteraes sobre a freqncia respiratria,
saturao de pulso de oxignio, volume corrente e
volume minuto. Paralelamente, o tramadol no
provoca alteraes importantes nas variveis
hemogasomtricas, com mnimas alteraes nas
presses arteriais de dixido de carbono (PaCO2)
e oxignio (PaO2)33. Em cadelas portadoras de
piometra, encaminhadas para procedimento
cirrgico, o tratamento analgsico profiltico com
tramadol (2mg/kg, iv) induziu menor depresso
respiratria em relao morfina (0,2mg/kg, iv),
corroborando resultados observados no homem35.
Efeitos Sobre o Sistema Digestrio
Apresenta mnimos efeitos sobre o sistema
gastrointestinal 36,37, com baixa incidncia de
nusea e vmito (30 35%)38. No entanto, a
administrao oral do tramadol no perodo properatrio provocou maior incidncia de nusea
e vmito em relao ao grupo placebo, em pacientes adultos submetidos a procedimentos cirrgicos articulares39.
Em pacientes saudveis, o tramadol no
altera o tempo de esvaziamento gstrico,
enquanto a morfina provoca reduo importante
sobre esta varivel40. Paralelamente, em pacientes submetidos a cirurgias abdominais, possveis
alteraes gastrointestinais foram avaliadas, com
o uso da infuso contnua na dose de 0,5mg/kg/
h de tramadol e 0,05 mg/kg/h de morfina durante
24 horas, com reduo de 50% em ambas as
doses nas 24 horas posteriores, no sendo
observadas alteraes no trnsito intestinal,
porm o tempo de esvaziamento gstrico foi

retardado nos pacientes tratados com morfina e


inalterado aps o tratamento com o tramadol41.
Efeitos Sobre o Sistema Renal
O tramadol inibe a recaptao da norepinefrina, podendo favorecer a hipoperfuso renal
devido ao aumento da concentrao plasmtica
dessa catecolamina42. Em ratos saudveis, a dose
de 2mg/kg de tramadol produziu elevao na
concentrao plasmtica da norepinefrina em
176% em relao aos valores basais, resultando
em aumento da presso arterial, reduo da
freqncia cardaca e nenhuma alterao sobre o
fluxo sangneo renal. A infuso contnua de
tramadol com doses crescentes (0,5 a 4mg/kg/h)
tambm produziu alteraes semelhantes s
observadas com a aplicao do bolus inicial. Em
ratos com insuficincia renal, a administrao do
tramadol em bolus induziu alteraes semelhantes
s obtidas em ratos saudveis, sugerindo que o
tramadol possa ser uma boa alternativa analgsica
no ps-operatrio, com manuteno do fluxo
sangneo renal prximo aos valores basais43.
Efeitos Sobre o Sistema Imunolgico
Estudos recentes tm demonstrado que o
uso do tramadol em portadores de cncer
favorece a resposta imunolgica dos pacientes,
em comparao com outros analgsicos
opiides44. Pesquisas realizadas no homem e
em animais tm demonstrado que os
analgsicos opiides podem exercer efeitos
imunossupressores45,46. O uso de opiides tem
sido associado maior susceptibilidade a
infeces bacterianas e virais em animais47 e
reduo da sobrevivncia naqueles portadores
de tumores48. Efeitos similares tm sido demonstrados no homem 49,50,47 . Sacerdote et al. 51
(1997), em estudo comparativo entre a morfina
e o tramadol em ratos, observaram efeitos diferentes exercidos pelos dois frmacos sobre a
resposta imune. A morfina reduziu a proliferao de linfcitos e a atividade das clulas NK,
enquanto o tramadol elevou, significativamente, essas variveis. Em estudo similar realizado
no homem, foram confirmados os diferentes
efeitos entre o tramadol e a morfina sobre o
sistema imunolgico44.
O estresse induzido por procedimentos
cirrgicos est associado reduo da atividade
das clulas NK e intensificao de metstases
tumorais em ratos52. Gaspani et al. 53 (2002)
demonstraram que o uso pr e ps-operatrio
de tramadol (20 e 40mg/kg) em ratos foi capaz
de prevenir o efeito depressor imunolgico

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Tramadol

induzido por meio de cirurgia experimental,


proporcionando maior atividade das clulas NK,
alm de bloquear a metstase tumoral,
paralelamente. O uso de morfina (10mg/kg) no
preveniu tal resposta, sugerindo que o tramadol
possa ser uma boa opo para o controle da
dor em pacientes portadores de neoplasias.
Efeitos Sedativos
A associao de analgsicos opiides aos
tranqilizantes empregados rotineiramente na
medicao pr-anestsica resulta em sinergismo,
podendo intensificar o efeito sedativo. Os efeitos
sedativos do tramadol tm sido investigados. Zoller
et al.54 (1992) avaliaram os efeitos sedativos
proporcionados pela associao do tramadol
(1,5mg/kg) ou nalbufina (0,2mg/kg) ao midazolam
(0,05 mg/kg), com resultados mais satisfatrios nos
pacientes tratados com nalbufina em relao aos
tratados com tramadol. Em estudo semelhante
realizado em gatos, porm com associao de
tramadol (2mg/kg) ou butorfanol (0,04mg/kg)
acepromazina (0,1mg/kg), o efeito sedativo foi mais
intenso nos animais tratados com butorfanol em
relao ao tramadol55. Casali et al.56 (2000)
compararam os efeitos analgsicos e sedativos
proporcionados pelo tramadol em relao
morfina para o tratamento da dor ps-operatria,
por meio do sistema de analgesia controlada pelo
paciente, sendo observados semelhantes graus de
analgesia e sedao com ambos os analgsicos.
Em crianas, a dose de 2mg/kg de tramadol no
perodo ps-operatrio proporcionou sedao em
34% dos pacientes avaliados57.
Efeito Anestsico Local
Estudos recentes tm constatado ao
anestsica local aps administrao intradrmica
do tramadol 5%, similar a atribuda lidocana
1%, sendo capaz de induzir total bloqueio sensorial
aos estmulos de pinamento, toque e frio58,59. O
efeito anestsico local proporcionado pela injeo
intradrmica de 1ml de tramadol 5% foi avaliado,
em estudo clnico, para exciso de leses cutneas,
comparativamente ao efeito da prilocana 2%,
sendo revelado bloqueio sensorial semelhante para
ambos os frmacos, porm maior incidncia de
efeitos adversos locais, como sensao de ardor
no momento da injeo com o uso do tramadol60,
foi relatada . Adicionalmente, o tramadol tambm
tem sido empregado como adjuvante de procedimentos anestsicos locais em associao
lidocana, em administrao intravenosa, para
bloqueios regionais, proporcionando menor
perodo de latncia e melhor qualidade anestsica
298

em comparao ao uso isolado da lidocana


0,5%61. A adio de 100mg de tramadol 5% ao
anestsico local mepivacana 1% prolongou o
bloqueio sensorial e motor do plexo braquial, sem
alteraes hemodinmicas importantes, sugerindo
efeito analgsico especfico desse opiide em
nervos perifricos62. Outros estudos clnicos tm
demonstrado a possibilidade da reduo da dor
provocada pela injeo intravenosa do anestsico
geral propofol, com a administrao prvia do
tramadol, pela mesma via, com eficincia
semelhante atribuda lidocana63,64.
Efeitos Analgsicos e Aplicaes Clnicas
na Dor Aguda e Crnica
O tramadol pode ser empregado nos
perodos, pr39, trans65,66 e ps-operatrio33,67,68
para o alvio da dor aguda.
Em cadelas submetidas a ovariossalpingohisterectomia, o uso do tramadol (2mg/kg),
comparativamente ao uso da morfina (0,2mg/
kg), administrados pela via intravenosa 3 minutos
antes da inciso cirrgica, revelou analgesia
satisfatria nos perodos trans e ps-operatrio,
com aumento da concentrao plasmtica de
cortisol no perodo trans-operatrio, porm sem
alteraes significativas nos valores de glicemia
e catecolaminas para ambos os grupos, sugerindo que os analgsicos estudados podem
contribuir para a modulao da resposta neuroendcrina dor69. No entanto, existem controvrsias com relao ao uso trans-operatrio do
tramadol. Lehmann et al.67 (1985) observaram a
ocorrncia de episdios de conscincia associados ao uso intra-operatrio do tramadol, com
incidncia de 65% de lembranas proporcionadas por estmulos auditivos durante o procedimento anestsico. A ocorrncia de conscincia
intra-operatria induzida pelo tramadol tem sido
associada ao aumento das concentraes plasmticas de noradrenalina e serotonina no
sistema nervoso central13.
O potencial analgsico do tramadol
similar ao da meperidina34. Muitos estudos tm
confirmado a eficincia do tramadol para o
tratamento da dor ps-operatria 67,33,68 .
Engelhardt et al.70 (2003) demonstraram eficincia analgsica semelhante entre o tramadol e a
morfina para o tratamento ps-operatrio em
crianas, corroborando resultados previamente
relatados em pacientes adultos33,71. Em estudo
semelhante, Pieri et al. 70 (2002) obtiveram
analgesia ps-operatria satisfatria no tratamento da dor aguda proveniente de cirurgias
abdominais sem efeitos colaterais importantes,

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Tramadol

com o uso de infuso contnua de tramadol. Em


crianas, a administrao de 1mg/kg e 2mg/kg
no perodo ps-operatrio resultou em analgesia
satisfatria em 60% e 70% dos pacientes, respectivamente57.
O tramadol tambm pode ser empregado
sob infuso contnua para a manuteno transoperatria em associao com outros frmacos,
produzindo analgesia balanceada65,66. Lauretti
et al.73 (1997) observaram, em estudo realizado
no homem, que o uso do tramadol, no momento
da induo, associado infuso contnua intraoperatria, proporcionou trs horas de analgesia
ps-operatria, com analgesia mais prolongada
(seis horas) quando associado ao uso de
analgsico no-esteride.
Na anestesia geral inalatria, a reduo da
concentrao alveolar mnima (CAM) do
isoflurano foi avaliada por Wolff13 et al. (1999),
em ratos, com o uso de doses equipotentes de
tramadol e morfina, sendo relatada reduo na
CAM de 1,38% para 1,22% e 1,17%, respectivamente, sugerindo efeito depressor moderado
do tramadol sobre o sistema nervoso central, de
magnitude similar da morfina.
Muitos estudos tm demonstrado que o
tramadol tambm apresenta ao seletiva
espinal74,75, proporcionando analgesia de longa
durao aps administrao epidural em adultos76,77 e crianas78,75,15. A longa durao de ao
do tramadol no espao epidural pode ser atribuda liberao do frmaco da gordura
epidural para outros tecidos relativamente pouco
perfundidos17. Mnimos efeitos colaterais tm sido
identificados com o uso do tramadol pela via
epidural75. Os efeitos colaterais mais comumente
observados com o uso de opiides administrados
por via epidural so depresso respiratria,
prurido, nusea, vmito e reteno urinria79.
Sayyid et al.75 (1999), em estudo realizado com o
tramadol pela via epidural para tratamento da
dor ps-parto, no observaram os efeitos
indesejveis acima mencionados, alm de ser
obtida analgesia satisfatria para todas as
pacientes estudadas, sendo detectada reduo
dos valores mdios da escala analgica visual,
aferida com 1, 2, 4, 8, 12 e 24 horas no perodo
ps-operatrio, assim como aumento significativo
no tempo mdio para que fosse efetuada a
primeira medicao analgsica, com necessidade
de menores doses de meperidina e diclofenaco
24 horas aps o trmino do procedimento
cirrgico. Na espcie eqina, a administrao
epidural caudal de tramadol proporcionou
completa analgesia nas regies perineal e sacral,

30 minutos aps a aplicao, com durao do


efeito por 4 horas80.
O tramadol tambm tem sido recomendado
em associao aos analgsicos no-esterides
para o tratamento da osteoartrite no homem, nos
casos de dor moderada a grave, nos quais o uso
isolado dos anti-inflamatrios no suficiente para
o controle da mesma 81,82,83. Estudos clnicos
sugerem que o tramadol tem sido to efetivo
quanto a codena para o alvio da dor oriunda de
processos articulares, bem como para a dor crnica
proveniente de patologias na coluna84. Quando
comparado a outros analgsicos opiides, o uso
prolongado do tramadol tem induzido menor
incidncia de efeitos indesejveis, como depresso
respiratria e constipao intestinal, com mnimo
efeito de tolerncia 85,86. Alguns estudos tm
demonstrado a viabilidade da associao do
tramadol ao paracetamol ou a outros analgsicos
no-esterides para o tratamento da dor resultante
de osteoartrites, na medicina humana87.
Analgesia Obsttrica e Efeitos
Sobre os Neonatos
A administrao intramuscular de diferentes
doses de tramadol (50 e 100mg) ou meperidina
(75mg) foi avaliada em pacientes em trabalho de
parto, constatando-se efeito analgsico
semelhante entre a meperidina e a dose mais
elevada de tramadol, com maior depresso
respiratria nos neonatos de mes tratadas com
meperidina88, corroborando os resultados previamente relatados89. Em estudo semelhante, foi
detectado efeito analgsico moderado com ambos os frmacos, observando-se uma correlao
entre o efeito sedativo materno e maior depresso respiratria neonatal no grupo tratado com
meperidina, com menores efeitos colaterais sobre
a me e o neonato com o uso do tramadol90.
Efeitos Txicos e Risco de Dependncia
Em doses elevadas, o tramadol apresenta
efeito anticolinrgico, podendo causar reduo
da secreo salivar e desmaios91. So relatados
efeitos neurotxicos, incluindo convulses, coma
e depresso respiratria, alm de possveis
alteraes cardiovasculares, com leve taquicardia
e hipertenso. A incidncia dos principais sintomas associados sobredose do tramadol foi
relatada em um estudo clnico, destacando-se
letargia (30% dos pacientes), nusea (14%),
taquicardia (13%), agitao (10%), convulses
(8%), coma (5%), hipertenso (5%) e depresso
respiratria (2%), sendo possvel a reverso da
sedao e apnia em 50% dos pacientes31.

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Tramadol

O risco de dependncia com o uso prolongado do tramadol baixo. Nos pacientes


submetidos ao tratamento da dor moderada ou
grave no perodo ps-operatrio esse risco
mnimo, pois o perodo de exposio do paciente
ao frmaco curto92.

CONSIDERAES FINAIS
Na Medicina Veterinria, o analgsico

tramadol ainda foi pouco estudado, existindo um


nmero escasso de trabalhos realizados com
espcies domsticas.
Embora a introduo do tramadol seja
recente para o tratamento de pequenos animais,
sugere-se, pelos resultados observados em
trabalhos cientficos e pela experincia clnica,
que esse frmaco possa ser uma alternativa vivel
e segura para uso nos perodos pr e psoperatrio, nas espcies canina e felina.

Cassu RN, Luna SPL. Tramadol. MEDVEP Rev Cientif Med Vet Pequenos Anim Anim Estim 2003, Curitiba, Oct/Dec; 1(4):295-301.

Opioids are routine perioperative analgesics used to reduce the dose of intravenous or inhalation anesthetic
agents and to improve the postoperative analgesia . Tramadol is an opioid analgesic agent structurally
related to codeine, and presenting minimal adverse effects when compared with other pure agonists.
Tramadol provides effective analgesia like morphine and can reduce the MAC of anesthetics. This
review describes the characteristics and clinical use of tramadol.
KEYWORDS: Tramadol; Analgesia,veterinary; Narcotics,therapeutic use.

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Recebido para publicao em: 06/12/02
Enviado para anlise em: 16/01/03
Aceito para publicao em: 03/02/03

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