Sunteți pe pagina 1din 23

Proiect

Curs: Genetic uman

Tema: Sindromul Treacher


Collins
Profesor: Capcelea Svetlana
Student: Gsc Nicanor

Sindromul Teacher Collins


Este

o anomalie congenitala rara


caracterizata prin deformatii
cranio-faciale ca: ochii incliati
injos, micrognatia, pierderea
auzului, subdezvoltarea oaselor
zigomatice, caderea in jos a
partilor laterale a pleoapelor
inferioare, urechi malformate sau
absente
Este un sindrom depistat la 1din
50.000 de nounascuti.

Cauza
Mutatii

in genele TCOF1, POLR1C sau


POLR1D
La aproximativ 93% din persoanele cu
STC cauza este mutatia in gena TCOF1
La 2% din bolnavii cu STC cauza este
mutatii in celelalte 2 gene prezentate
mai sus
La 5% din pacientii cu STC nu sunt
indentificate mutatii in aceste gene ,
deaceea cauza genetica la aceste
persoane nu este cunoscuta.

Gena TCOF1
Locus:

5q32
Lungime: 42,670 pb
Structura: promotor , 27 de exoni, 26 de
introni, terminator
Functie:
-la nivel molecuclar- codifica sinteza
proteinei Treacle
- la nivel celular- este implicata in transcriptia
genelor ce codifica ARNr
-la nivel de organism- sinteza tuturor proteinelor
necesare organismului

Proteina Treacle
Marime

1488 amino acizi , 152106 Da


Face parte dintr-un mare complex de pre-RNP , care
este constituit din 62 proteine ribozomale, 45 proteine
neribozomale, molecule de pre-ARNr si ARNr matur.
In

urma splicing-ului alternativ se obtin 8 izoforme .

Functie-

este implicata in transportul


nucleolar-citoplasmatic;
- joaca un rol fundamental in dezvoltarea
embrionara precoce, in deosebi in
dezvoltarea complexului cranio-facial;
- este implicata in anumite etape a
biogenezei ribozomilor

Tipuri de mutatii
Majoritatea

mutatiilor care au fost


descoperite in gena TCOF1 la
persoanele cu STC sunt:
-mici deletii, mici insertii 57%
deasemenea au fost descoperite mutatii
intronice cu defect de splicing 16%
,mutatii missens 4% nonsens mutatii
23% si chiar deletia intregii gene TCOF1

Consecintele mutatiilor in gena


TCOF1

La

nivel molecular- haplodeficienta de


proteina Treacle
La nivel celular- sinteza redusa de ARNr
care determina lipsa a
multe alte proteine
celulare si care duce la
apoptoza celulelor.
La nivel de organism- Sindromul Teacher
Collins
Insa nu este clar inca de ce efectle reducerii
cantitatii de ARNr este limitata doar la
dezvoltatrea cranio-faciala in timpul
embriogenezei!!!!

Corelatia mutatie-fenotip
Fenotipul

nu poate fi prezis conform


genotipului.
Cercetarile preliminare au demonstrat ca
pierderea auzului este foarte rara la
persoanele cu mutatia in 3 ORF(open reading
frame) a genei TCOF1.
Compararea variatiilor fenotipice la 4 pacienti
cu aceeasi mutatie (c.790_791delAG) a indicat
ca expresivitatea variabila la bolnavii cu
mutatii in gena TCOF1 este probabil
determinata de interactiunile genice, factorii
mediului si factorii statocastici.

Tablou clinic
Simptomele

la persoanele cu STC sunt foatre


variate. Unii bolnavi pot avea afectiuni minore
incit ramin nediagnosticate , iar altii pot avea
severe defecte faciale care compromit circulatia
aerului la respiratie astfel punind viata in pericol.
Hipoplazia oaselor craniului facial
Anomalii a urechilor
Probleme de vedere
Palatoschizis
Deformatii nazale
Palat foarte arcuat
Coloboma pleoapei inferioare s.a.

Tip

Genetica sindromului

de transmitere- AD, insa doar in


40% din cazuri mutatia este mostenita ,
iar in 60% rezulta in urma mutatiilor de
novo.

Pleiotropie-

primara, deoarece mutatiile in


gena TCOF1 determina subdezvotarea
oaselor, muschilor din regiunea cranio-faciala,
surditate, defecte ale aparatului vizual
Penetranta mutatiilor asociate STC este
mare, dar sunt si cazuri de non-penetranta.
Penetranta redusa a fost depistata si
confirmata in cercetari pe baza de descoperiri
clinice si testarea AND la o persoana care
avea mutatie in gena TCOF1 dar avea fenotip
normal. Aceeasi mutatie
c.4369_4373delAAGAA la mama bolnava
afost depistata prenatal la copil, insa dupa
nastere copilul nu avea nici o trasatura
fenotipica caracteristica STC.

Expresivitate-

variabila,
deoarece aceeasi mutatie la
persoane diferite manifeste
diferite trasaturi fenotipice.
Heterogenitate diferite mutatii
in gena TCOF1 la diferite persoane
sunt cauza STC

Diagnostic
Diagnosticul

STC se bazeaza pe
descoperirile clinice si radiografice.
Diagnostic clinic- dimensiuni si/sau pozitie
anormala a orbitelor; absenta canalului
auditiv extern cu variate hipoplazii a urechii;
involutia nervilor faciali; malformatii
mici/medii/severe a muschilor si tesuturilor
moi din regiune fetii.
Diagnostic radiologic- OPG
(orthopantomogram);
Diagnostic genetic- prin PCR, RFLPs,
Secventiere, MLPA, CMA

Diagnostic

mulecular-genetic

Solutii de prevenire
Diagnostic

prenatal prin testarea


ADN-ului fatului,
ultrasonugrafie.
Testarea ADN-ului cuplului /
familiei pentru a determina
riscurile pentru urmatoarele
generatii.

Terapie si tratament
Introducerea

celulelor stem in
tratamentul terapeutic al deformarilor
craniofaciale in special in oase si cartilaj
insa aceasta metoda este inca numai
experimentala si foarte controversata.
Blocarea proteinei P53 in timpul
embriogenezei, deasemenea
controversata deaoarece poate cauza
neurocristopatia.
Corectiile malformatiilor prin metode
chirurgicale.

Metode de studiu genetic a STC


Metoda

genealogica
Metoda molecular-genetica
Metoda gemenilor
Metoda populational statistica

Particularitatile STC
Determinis

genetic- monogenic cu
heterogenitate
de locus;
Determinism prenatal- in momentul fecundarii;
Manifestare congenitala- malformatii
cranio-faciale;
Transmitere genealogica- AD
Agregare familiala- mare
Concordanta la GMZ- 100%
Frecventa populationala- stabila si specifica
genofondului 1:50.000;
Marcheri genetici- mutatii in genele TCOF1,
POLR1D, POLR1C

Bibliografie
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK

1532/#tcs.molgen.TA
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/gquery/?ter
m=treacle
+
http://www.genecards.org/cgi-bin/car
ddisp.pl?gene=TCOF1&search=05841b385
4823ba26d45d48b37e9bb50
http://en.wikipedia.org/wiki/Open_readin
g_frame
http://ghr.nlm.nih.gov/condition/treacher