9

Curs2

FARMACOCINETIC CLINIC

1 INTRODUCERE
Farmacologia clinic, ca tiin, aplic legile ce guverneaz procesele
farmacodinamice i farmacocinetice n practica terapeutic. Monitorizarea
administrrii unui medicament se poate face, astfel, pe criterii tiinifice avnd ca
reper o serie de parametri ce pot fi reprezentai matematic.
Farmacocinetica studiaz procesele de absorbie, transport, distribuie,
metabolizare i eliminare ale unui medicament i permit stabilirea momentului n care
medicamentul ajunge la locul de aciune, respectiv, momentul n care apare efectul.
La fiecare pacient dozele variaz n funcie de diferii factori: procese
fiziologice (gradul de maturare a funciilor organelor principale implicate n procesele
de epurare, gradul de maturare a barierelor fiziologice) sau patologice (insuficiena
cardiac, insuficiena hepatic, insuficiena renal, etc). Toi aceti factori amintii
influeneaz parametrii farmacocinetici ai medicamentelor.
Clearance-ul i volumul de distribuie reprezint doi parametri farmacocinetici
principali care permit aprecierea disponibilului de medicament la locul de aciune.
Volumul de distribuie (V) exprim relaia ntre cantitatea de medicament n
organism i concentraia sa n plasm.
cantitatea total de medicament n organism
V = -----------------------------------------------------------concentraia plasmatic
Volumul de distribuie reprezint cantitatea de lichid n care medicamentul se
dizolv n organism. Dac se cunoate volumul de distribuie a unui medicament
atunci este posibil ca medicul practician s poat calcula doza ce trebuie administrat
pentru a realiza o anumit concentraie plasmatic, respectiv un anumit efect dorit.
parametru abstract, V este important din dou motive. Mai nti, pentru c el exprim
Clearance-ul plasmatic (Cl) al unui medicament reprezint suma tuturor
proceselor de clearance i este volumul de plasm epurat de medicament pe unitatea
de timp. Clearance-ul reprezint cel mai bun indicator al activitii proceselor de
eliminare.

10

Curs2 - Farmacologie clinic

Coordonator activitate didactica prof.dr.: Catalina Elena Lupusoru
Lector: conf.dr. Elena Albu

viteza de eliminare din organism

g min-1
Cl = -------------------------------------- = ---------- = ml min-1
concentraia plasmatic
g ml-1
Clearance-ul plasmatic este cel mai bun mijloc de a msur capacitatea
organelor excretoare de a elimina un medicament i determin concentraia plasmatic
medie la echilibru.
Clearance-ul renal reprezint viteza de excreie a unui medicament sau
metabolit n urin raportat la concentraia plasmatic.
Viteza de eliminare determin timpul de njumtire (T1/2) care reprezint
timpul necesar pentru ca o cantitate de medicament din organism s ajung la jumtate
pe parcursul eliminarii.
T1/2 permite determinarea duratei de aciune a unei singure doze, intervalul
de timp dup care se repet urmtoarea doz i potenialul de acumulare a
medicamentului n organism.
Biodisponibilitatea este definit ca fiind fracia de medicament nemodificat
care ajunge n circulaia sistemic dup administrarea pe una din cile de administrare.
Biodisponibilitatea se refer, pe de-o parte, la cantitatea de substan care s-a absorbit
nemodificat n circulaia general i, pe de alt parte, la viteza cu care acest proces de
absorbie are loc.
Absorbia parial a medicamentelor din tubul digestiv poate fi datorat mai
multor factori:
-

proprietile fizico-chimice ale medicamentului.

sistemele de transportori activi (asociai cu glicoproteina P) din

perele intestinal.

metabolismul la primul pasaj: n lumenul intestinal, n peretele

intestinal, n circulaia portal i n ficat.
Un alt aspect legat de absorbia medicamentelor administrate pe cale oral,
care poate influena eficiena unui medicament, este viteza de absorbie. Viteza
absorbiei exprim viteza cu care un medicament este capabil s traverseze bariera
digestiv i s ajung n circulaia sistemic. Exist o serie de factori care pot influena
viteza de absorbie a unui medicament:

proprietile fizico-chimice ale medicamentului pentru medicamentele

liposolubile viteza de absorbie este mai mare
viteza de golire a stomacului medicamentele bazice care prezint un
grad foarte redus de absorbie la nivel gastric pot prezenta o ntrziere de
pn la o or ntre momentul administrrii i cel al detectrii lui n plasm
n cazul unui stomac gol.

Curs 2 - Farmacocinetic clinic

11

alimentele pot reduce viteza de absorbie a medicamentelor din stomac

pentru formele medicamentoase cu eliberare lent viteza de absorbie la
nivel intestinal este limitat la un nivel de echilibru ntre viteza de
dezagregare i viteza de eliminare

Biodisponibilitatea unui medicament este un factor major care

determin regimurile de dozare necesare pentru fiecare cale de administrare.

2. PARTICULARITI ALE FARMACOCINETICII

MEDICAMENTELOR N INSUFICIENA CARDIAC
Insuficiena cardiac este o stare clinic caracterizat prin incapacitatea
inimii de a distribui snge oxigenat ctre esuturi n timpul efortului fizic sau, uneori,
chiar n repaos. Clinic, insuficiena cardiac se caracterizeaz prin edeme, dispnee,
fatigabilitate.
Insuficiena cardiac afecteaz farmacocinetica medicamentelor la mai multe
nivele.
Absorbia digestiv a medicamentelor este diminuat n insuficiena cardiac
ca urmare a:

scderii fluxului sanguin la nivel intestinal i a edemului mucoasei

intestinale nsoite sau nu de leziuni ale mucoasei

ntrzierea golirii stomacului ca urmare a disfunciei contractile a

musculaturii intrinseci gastrice secundar hipoperfuziei tisulare.

redistribuirii fluxului sanguin ctre organele vitale prin vasoconstricie

splahnic ca mecanism adaptativ

Distribuia medicamentelor este alterat n insuficiena cardiac.

Redistribuirea sngelui ctre organele vitale (inim, creier), ca mecanism compensator
specific n insuficiena cardiac sau oc, determin o tendin de concentrare a
medicamentelor n aceste organe. Diminuarea fluxului sanguin n teritoriul splahnic,
ficat, rinichi, interfer cu procesul de epurare al medicamentelor.
Transportul plasmatic al medicamentelor bazice este modificat la pacienii cu
insuficiena cardiac secundar unui infarct acut de miocard, mai ales n primele 5 zile
de boal. Acest fapt este explicat de creterea proteinelor de faz acut, respectiv, 1glicoproteina acid, care leag molecule de medicamente bazice.
Eliminarea medicamentelor prin rinichi este alterat la pacienii cu
insuficien cardiac datorit reducerii filtrrii glomerulare. Astfel, crete riscul
toxicitii medicamentelor eliminate pe aceast cale.

12

Curs2 - Farmacologie clinic

Coordonator activitate didactica prof.dr.: Catalina Elena Lupusoru
Lector: conf.dr. Elena Albu

3. PARTICULARITI ALE FARMACOCINETICII

MEDICAMENTELOR LA PACIENII CU AFECIUNI HEPATICE
n bolile hepatice cronice, albumina seric si timpul de protrombina se pot
utiliza drept index de apreciere a activitii de metabolizare a medicamentelor. Totusi,
att albumina seric ct i timpul de protrombin nu permit o corelare perfect cu
funcia de clearace dar pot face distincie ntre cazurile severe i cele medii.
Parametrii farmacocinetici ce sunt afectai de bolile hepatice cronice sunt:
absorbia, distribuia i metabolismul.
Absorbia medicamentelor este modificat la pacienii cu boli hepatice
cronice datorit edemulului mucoasei intestinale secundar hipoalbuminemiei.
Distribuia medicamentelor este modificat n cazul pacienilor cu afeciuni
hepatice cronice grave. Sinteza sczut de proteine va afecta transportul plasmatic al
medicamentelor.
Metabolismul medicamentelor nu este afectat proporional cu severitatea
bolii. Explicaia const n existena unor multiple isoforme de citocrom P450 care
acioneaz pe diferite substrate i care nu toate sunt afectate de disfuncia
hepatocelular.
Pentru medicul practician este important s aib n vedere, la un pacient cu
boal sever de ficat, o apreciere exact a riscurilor i beneficiilor n cazul
administrrii unor medicamente. Pe ct posibil, s evite medicamentele care au ca
principal cale de epurare metabolizarea hepatic. Dozele i intervalele ntre doze
vor fi ajustate i adaptate n funcie de efectele terapeutice. Medicamentele
hepatotoxice vor fi utilizate numai dac indicaia lor clinic este absolut i numai cu
o atent supraveghere a parametrilor clinici i biochimici.
4. PARTICULARITI FARMACOCINETICE LA PACIENII CU
BOLI RENALE
Excreia renal reprezint o cale major de epurare a medicamentelor. In
cazul bolnavilor cu insuficien renal sunt afectai i ali parametri farmacocinetici:
absorbia, distribuia i metabolismul:

Absorbia intestinal a medicamentelor este modificat la pacienii cu sindrom nefrotic datorit edemului mucoasei secundar hipoalbuminemiei.

Transportul plasmatic al medicamentelor este modificat, pe de-o parte,

prin scderea albuminei sau a altor proteine plasmatice n sindromul
nefrotic i, pe de alt parte, prin nivele crescute de molecule acide produse
n insuficiena renal ce competiioneaz cu medicamentele pentru
aceleai situsuri plasmatice de legare

Curs 2 - Farmacocinetic clinic

13

volumul aparent de distribuie este sczut comparativ cu subiecii

sntoi.

Metabolismul medicamentelor este afectat n stadiul uremic al

insuficienei renale

Excreia renal este proporional cu rata de filtrare glomerular. La

pacienii cu insuficien renal este sczut att filtrarea glomerular ct i
secreia tubular, ceea ce se reflect i asupra excreiei medicamentelor
care au ca principal cale de epurare calea renal.

Medicul practician ce se afl n situaia de a prescrie medicamente unui

pacient cu boal renal trebuie s verifice o posibil afectare a funciei renale, s
cunoasc exact calea principal de eliminare a medicamentelor ce urmeaz s fie
prescrise, s cunoasc principalele efecte adverse ce trebuiesc monitorizate i s
utilizeze cu precauie medicamentele cu potenial nefrotoxic (antibioticele
aminoglicozide, antiinflamtoarele nesteroidiene, inhibitori ai enzimei de conversie ai
angiotensinei).
5 PARTICULARITI FARMACOCINETICE LA PACIENII
CU BOLI TIROIDIENE
Hormonii tiroidieni sunt responsabili de creterea, dezvoltarea, funcia i
meninerea tuturor esuturilor din organism. Ei sunt indispensabili pentru esutul
nervos, musculatura scheletic i sistemul reproductiv. Activitatea lor este simultan i
dependent de cea a hormonilor de cretere. Efectele hormonilor tiroidieni asupra
creterii i termogenezei sunt nsoite de modificri ale metabolismului
medicamentelor, carbohidrailor, grsimilor, proteinelor, vitaminelor. De asemenea,
hormonii tiroidieni influeneaz secreia i metabolismul altor hormoni, cum ar fi:
catecolaminele, cortisolul, estrogenii, testosteronul, insulina. Din acest motiv, statusul
tiroidian (hipo-, hiperfuncia tiroidian) se reflect ntr-un sens sau altul asupra tuturor
acestor funcii biologice, inclusiv asupra farmacocineticii medicamentelor.
Cele mai multe din manifestrile hiperactivitii tiroidiene sunt
asemntoare cu cele din hiperactivitatea sistemului nervos vegetativ simpatic
explicata de: fie o cretere a numrului de receptori betaadrenergici fie o amplificare a
semnalului postreceptor betaadrenergic (creterea activrii adenilat ciclazei de ctre
catecolamine) fr modificare de numr de receptori.
Cele mai importante consecine ale hiperactivitii betaadrenergice se reflect
asupra sistemului cardiovascular. Starea de hipertiroidie poate influenta
farmacocinetica medicamentelor prin:

creterea volumului aparent de distribuie

scaderea absorbiei intestinale a medicamentelor

14

Curs2 - Farmacologie clinic

Coordonator activitate didactica prof.dr.: Catalina Elena Lupusoru
Lector: conf.dr. Elena Albu

cretrrea epurarii renale a medicamentelor

creterea metabolismului hepatic i al clearance-ul biliar

Statusul tiroidian se reflect i asupra metabolismului tiroxinei. Timpul de
injumtire a tiroxinei scade de la 6-7 zile, n condiii normale, la 3-4 zile n
hipertiroidie i se prelungete la 9-10 zile n hipotiroidie. Acest aspect are importan
practic atunci cnd se dorete a se stabili intervalul ntre dozele de tiroxin la
hipotiroidian i, ulterior, dup ce s-a realizat eutiroidia. Dac pacientul mixedematos
are o boal ischemic coronarian i nu inem cont de intervalul de timp la care
trebuiesc crescute dozele de tiroxin exist riscul depirii concentraiei plasmatice
fiziologice a hormonului i agravarea angorului.

Printre medicamente studiate la pacienii cu disfuncii tiroidiene o

importan practic o au i analgeticele opioide. S-a demonstrat c la pacienii
cu hipofuncie tiroidian exist o sensibilitate exagerat la opiacee ceea ce
poate crete riscul depresiile respiratorii n cazul utilizrii dozelor uzuale la
aceti pacieni.
Bibliografie selectiv
[1] Tica A. Voicu V.A., Farmacologie, Editura Medical Universitar, Craiova, 2004.
[2] Katzung B.G., Basic&Clinical Pharmacology, Eighth edition, Lange Medical Book/McGrawHill, New York, 2001.
[3] Waller D.G. Renwick A.G. Hillier K., Medical Pharmacology and Therapeutics,
W.B.Saunders, Edinburgh, 2001.
[4] Oniga O., Ionescu C., Reacii adverse i interaciuni medicamentoase, Editura Medical
Universitar Iuliu Haieganu, Cluj Napoca, 2004.
[5] Ritter J.M., Lewis L.D., Mant T.G.K., A textbook of clinical pharmacology, Fourth edition.
Oxford University Press Inc., New York,1999.
[6] Voicu V.A.. Toxicologie Clinic, Editura Albatros, Bucureti, 1997.
[7] Goodman Gilman A., The pharmacological Basis of Therapeutics, Ninth edition, McGraw-Hill,
New York, 1996.
[8] Stroiescu V., Bazele farmacologice ale practicii medicale vol I, Editura medical, Bucureti,
1988.
[9] Triandaf I, Mungiu O.C., Aspecte actuale de clinic i terapeutic farmacologic, Editura
didactic i pedagogic, Bucureti, 1982.