Sunteți pe pagina 1din 11

45

Curs 4

INTERACIUNI FARMACOLOGICE

1 INTRODUCERE
Interaciunea farmacologic (medicamentoas) reprezint modificarea
efectului unui medicament de ctre altul sau de mai multe medicamente ca urmare a
interferrii lui la nivel farmaceutic, farmacocinetic sau farmacodinamic.
Interaciunile medicamentoase pot fi discutate din dou puncte de vedere: al
tipului de consecin clinic pe care a determin sau din punct de vedere al
mecanismului de producere.
2. CONSECINELE CLINICE ALE INTERACIUNILOR
MEDICAMENTOASE
Din punct de vedere al beneficiilor sau daunelor pe care le pot produce asupra
pacientului, interaciunile medicamentoase se pot clasifica n:

interaciuni utile clinic


interaciuni medicamentoase nesemnificative din punct de vedere al
efectelor clinice nefavorabile
interaciuni medicamentoase cu consecine clinice duntoare
Interaciunile medicamentoase utile din punct de vedere al efectelor clinice
pot aciona n sensul creterii eficienei clinice a substanelor asociate sau n sensul
minimalizrii efectelor adverse ale unuia din componenii asocierii medicamentoase.
2.1 Mecanisme generale ale interaciunilor medicamentoase
a) Sumarea efectelor farmacodinamice
n general, mecanismul patogenic al bolilor cuprinde mai multe categorii de
procese ce trebuie corectate de ctre medicamente pentru a vindeca sau compensa
boala respectiv. Efectele diferitelor medicamente utilizate n tratamentul unor astfel
de procese patologice acioneaz n sens sinergic i aditiv (sinergism de sumare). De
exemplu, asocierea aspirinei, un inhibitor al funciei plachetare, cu streptokinaza, un
agent fibrinolitic, acioneaz n sens aditiv n limitarea procesului de tromboz din
infarctul de miocard.

46

Curs 4 - Farmacologie clinic


Coordonator activitate didactica prof.dr.: Catalina Elena Lupusoru
Lector: conf.dr. Elena Albu

b) Potenarea efectelor farmacodinamice


n cazul chimioterapicelor antibacteriene asocierea de medicamente
antibacteriene are n vedere, pe de o parte, realizarea unui mecanism farmacologic
aditiv sau de potenare n vederea creterii eficienei antibacteriene i a reducerii
efectelor adverse i, pe de alt parte, prevenirea selectrii de organisme rezistente. Cel
mai elocvent exemplu este cel al tratamentului tuberculostatic care folosete asocieri
de dou, trei sau chiar patru ageni anti bacil Koch pentru limitarea riscului de
rezisten bacterian. Uneori, microorganismele folosesc ca mijloc de rezisten
mpotriva agenilor antibacterieni enzime ce degradeaz molecula de medicament. Din
acest motiv, se folosesc asocieri de antibiotice cu inhibitori ai enzimelor care
degradeaz molecula de antibiotic. Asocierea de acid clavulanic, inhibitor de
penicilinaz, cu amoxicilin, o penicilin de semisintez, crete eficiena mpotriv
unor ageni rezisteni la amoxicilin cum ar fi: Staphylococcus aureus, Escherichia
coli, Haemophilus influenzae, Klebsiella; asocierea imipenemului, antibiotic lactamic, cu cilastatin, inhibitor specific al dipeptidazei renale, crete eficiena
imipenemului prin reducerea inactivrii sale la nivel renal.
Unele asocieri de chimioterapice antibacteriene sau anticanceroase au mai
mult dect un efect de sumare. n acest caz se vorbete de sinergism de potenare. Un
exemplu este cel al asocierii trimetoprimului cu sulfametoxazolul care acioneaz pe
calea de sintez a acidului folic dar fiecare la alt nivel (trimetoprimul inhib
dihidrofolat reductaza, iar sulfametoxazolul inhib dihidrofolatsintetaza).
Administrarea simultan a antibioticelor aminoglicozide mpreun cu penicilinele
realizeaz efecte sinergice eficiente mpotriva enterococului.
c) Compensarea mecanismelor fiziologice de contrareglare
n cazul unor medicamente care acioneaz pe una din etapele unor sisteme
biologice homeostatice efectul lor este limitat de activarea unor mecanisme fiziologice
de contrareglare. De exemplu, efectul diureticelor tiazidice este limitat de activarea
sistemului renin-angiotensin-aldosteron. Din acest motiv, asocierea inhibitorilor
enzimei de conversie a angiotensinei cu diureticele tiazidice realizeaz efecte utile pe
sistemul cardiovascular fr o activare brutal a mecanismelor fiziologice de
contrareglare.
d) Minimalizarea sau prevenirea efectelor secundare
Interaciunile medicamentoase cu efecte utile pacientului pot viza nu numai
creterea eficienei terapeutice ci i minimalizarea efectelor adverse. Aa se explic
asocierea de diuretice de ans cu diuretice care economisesc potasiul pentru a preveni
instalarea unei hipopotasemii cu consecine clinice serioase la pacieni aflai sub
tratament cu digoxin pentru controlul fibrilaiei atriale sau compensarea unei
insuficiene cardiace. n acest caz cele dou diuretice i anuleaz efectele asupra
excreiei de potasiu. n alte cazuri de interaciuni medicamentoase care vizeaz

Curs 4 - Interaciuni farmacologice

47

minimalizarea efectele adverse se previne apariia efectului advers ateptat prin


asocierea profilactic a celui de al doilea medicament. Astfel, neuropatia indus de
tratamentul cu isoniazid este prevenit prin asocierea de piridoxin.
e) Contracararea efectului farmacodinamic
O alt situaie de interaciune medicamentoas n beneficiul pacientului este
cea n care se dorete obinerea anulrii efectului nedorit al unui agent farmacologic de
ctre un altul. De exemplu, utilizarea anticolinesterazicelor pentru a anula efectul
blocant neuromuscular al curarizantelor la sfritul anesteziei generale sau utilizarea
naloxonului pentru anularea efectului morfinei. Aceast categorie de interaciune
medicamentoas se ncadreaz n categoria medicaiei antidot din cadrul intoxicaiilor
exogene. Spre deosebire de exemplele de interaciuni medicamentoase menionate mai
sus, n interaciunea antidot-toxic momentul administrrii celor doi ageni
farmacologici este diferit. Antidotul acioneaz fie direct la nivelul aceleiai structuri
receptor pe care acioneaz medicamentul/substana cruia trebuie s i anuleze
efectul, fie, indirect, influennd o cale metabolic ce implic neutralizarea sau
eliminarea lui.
Consecine clinice nefavorabile ale interaciunilor medicamentoase se
ntlnesc mai ales n cazul medicamentelor care au indice terapeutic mic (unul dintre
ele sau amndou).
Unul din situaiile cele mai frecvente de posibile interaciuni medicamentoase
cu importan clinic este acela care intereseaz dislocuirea unui medicament de ctre
altul de pe locul de legare de pe proteinele plasmatice sau de pe proteinele tisulare.
Dac nu este interesat simultan i excreia medicamentului, creterile fraciei libere a
medicamentului sunt tranzitorii i fr semnificaie clinic. Excreia sau metabolizarea
unui medicament este direct proporional de concentraia fraciei libere. Astfel, ca
urmare a creterii excreiei fraciei libere, scade concentraia total a medicamentului
i se restabilete concentraia fraciei libere de medicament. Acest tip de interaciune
poate fi luat n considerare ca semnificaie practic numai n cazul substanelor a
cror eficiena terapeutic se urmrete prin msurarea concentaiei plasmatice a
medicamentului (litiu, fenitoin, digoxin).
O excepie, n care interaciunile ntre medicamente i substanele plasmatice
circulante pot produce grave consecine clinice, este cea a creterii bilirubinei
plasmatice la nou nscuii prematuri ca urmare a deplasrii ei de pe proteinele
plasmatice de ctre unele medicamente cum ar fi sulfonamidele. Deoarece la aceast
categorie de vrst conjugarea bilirubinei i bariera hematoencefalic sunt incomplet
dezvoltate, bilirubina va trece n sistemul nervos central unde va realiza concentraii
crescute n nucleii bazali producnd icterul nuclear.
Dac un medicament dislocuiete la nivelul proteinelor plasmatice un alt
medicament i, n acelai timp, i afecteaz i metabolizarea sau excreia renal, poate
s i induc creteri ale concentraiei plasmatice cu implicaii clinice.

48

Curs 4 - Farmacologie clinic


Coordonator activitate didactica prof.dr.: Catalina Elena Lupusoru
Lector: conf.dr. Elena Albu

Cu toate acestea, este util s nu fie considerat sigur nici o asociere


medicamentoas n lipsa unor surse de informaii care s ne ofere posibilitatea de a
verifica potenialele consecine clinice duntoare. Cele mai frecvente situaii de acest
fel se ntlnesc la medicamentele cu indice terapeutic mic, cum ar fi: anticoagulantele,
anticonvulsivantele, medicamentele citotoxice, digoxinul i alte antiaritmice,
inhibitorii de monoaminooxidaz, hipoglicemiantele orale, alcaloizii xantinici
(teofilina). Incidena interaciunilor medicamentoase cu consecine clinice serioase
este mai mare la pacienii n vrst pentru c la aceast categorie de pacieni exist i o
patologie multipl. O alt explicaie a dificultilor de apreciere corect a riscului unor
interaciuni medicamentose este existena unor situaii clinice particulare noi la care
acumularea de date clinice este insuficient ntr-o perioad scurt de timp din
momentul consemnrii acelor cazuri speciale. De exemplu, pentru pacienii cu
transplant renal a fost necesar o perioad de civa ani pentru ca nefrologii s observe
c la pacienii epileptici frecvena rejetului de gref este mai mare dect la cei
neepileptici. Anticonvulsivantul crete metabolizarea imunosupresivului reducndu-i,
astfel, eficiena.
Cele mai frecvente reacii adverse severe sunt datorate interaciunilor
medicamentoase. Manifestarea clinic a acestor interaciuni medicamentoase este
extrem de variat de la o sarcin nedorit, datorit ineficienei pilulei contraceptive
administrat concomitent cu alte medicamente, pn la tulburri grave de ritm cardiac
n cazul asocierii de medicamente ce conduc la tulburri electrolitice.
3. NIVELELE DE PRODUCERE ALE INTERACIUNILOR
MEDICAMENTOASE
Interaciunea ntre medicamente poate avea loc la nivel farmaceutic,
farmacocinetic sau farmacodinamic.
3.1 Interaciuni farmaceutice
Interaciunile ntre substane la nivelul preparatului farmaceutic reprezint, de
fapt, incompatibiliti chimice care au drept consecin inactivarea medicamentelor
prin reacii de: precipitare, complexare, hidroliz, lichefiere, efervescen, modificarea
culorii, etc. Din punct de vedere al practicii terapeutice s inem cont de acest tip de
incompatibiliti atunci cnd se prescriu unele preparate magistrale sau cnd se
prepar soluiile pentru administrare parenteral. Deoarece este greu s se prevad
consecinele amestecrii a dou sau mai multe substane n aceeai soluie sau preparat
farmaceutic, se recomand s se evite ct mai mult acest tip de asocieri
medicamentose. Aceleai tipuri de interaciuni fizice sau chimice ntre substane
medicamentoase pot avea loc i n lumenul tubului digestiv.
3.2 Interaciuni farmacocinetice

Curs 4 - Interaciuni farmacologice

49

Medicamentele asociate i pot modifica comportarea farmacocinetic la nivel


de: absorbie, distribuie, metabolizare i excreie. Deoarece modificrile
farmacocinetice influeneaz disponibilul de substan la locul de aciune, consecinele
acestui tip de interaciuni se repercut asupra efectelor farmacologice, respectiv pot
crete riscul toxic sau pot scderea eficiena medicamentelor.
a) Interaciuni asupra procesului de absorbie
La nivelul procesului de absorbie, interaciunile medicamentoase pot
influena cantitatea de substan absorbit sau viteza de absorbie. Modificarea
cantitii de medicament absorbit duce la modificarea biodisponibilitii i, respectiv,
al eficacitii terapeutice. Creterea cantitii de medicament absorbit va determina
creterea efectului sau a riscului reaciilor toxice. Variaii ale concentraiei plasmatice
de medicament cu semnificaie clinic ntlnim n cazul medicamentelor cu indice
terapeutic mic (anticoagulantele, digoxina). Scderea cantitii de medicament
absorbite poate duce la diminuarea efectului sau anularea eficacitii terapeutice.
Medicamentele care modific viteza de golire a stomacului, cum ar fi
metoclopramida sau propantelina, pot modifica viteza sau procentul de absorbie a
celui de al doilea medicament. Dac un medicament, precum levodopa, este parial
metabolizat n stomac i se administreaz simultan cu un alt medicament care scade
viteza de golire a stomacului, precum anticolinergicele, atunci poate avea loc o
cretere a metabolizrii sale intragastrice datorit creterii timpului de contact cu
mucoasa gastric, sczndu-i biodisponibilitatea, respectiv, eficiena clinic.
Analgeticele opioide, parasimpaticoliticele, antidepresivele triciclice sunt
medicamente care deprim motilitatea fazic a stomacului. Scderea motilitii
intestinale
(parasimpatolitice,
antiparkinsoniene,
antidepresive
triciclice,
antihistaminice, neuroleptice fenotiazinice) favorizeaz absorbia substanelor puin
solubile sau a celor cu disponibilitate farmaceutic redus, cum ar anticoagulantelor
orale sau digoxina (medicamentele cu indice terapeutic mic).
Modificarea vitezei de absorbie modific timpul de realizare a concentraiei
maxime i a valorii acesteia, ceea ce determin modificarea timpului de instalare a
efectului i a intensitii efectului. Importana modificrii vitezei de absobie are
semnificaie n cazul medicamentelor la care se urmrete instalarea rapid a efectului
sau cnd se dorete meninerea unor vrfuri nalte ale concentraiei plasmatice.
Procesul de absorbie al unui medicament la nivel intestinal poate fi modificat
de un altul fie prin inactivarea lui n lumenul intestinal prin realizarea de complexe
neabsorbabile, fie prin modificarea motilitii gastrointestinale cu scderea sau
creterea timpului de contact cu mucoasa intestinal. De exemplu, administrarea
simultan a tetraciclinei cu metale bi- sau trivalente, cum ar fi fierul, calciul,
magneziul, aluminiul, formeaz complexe insolubile i inactive. Pentru evitarea unor
astfel de interaciuni n lumenul intestinal se recomand decalarea cu 2-3 ore a
administrrii celor dou categorii de medicamente.

50

Curs 4 - Farmacologie clinic


Coordonator activitate didactica prof.dr.: Catalina Elena Lupusoru
Lector: conf.dr. Elena Albu

Modificarea pH-ului sucurilor din stomac sau intestin poate influena procesul
de absorbie a medicamentelor fie prin favorizarea trecerii lor n stare ionizat
afectnd astfel procesul fie prin creterea dizolvrii formelor solide i trecerii lor n
soluie crescnd absorbia.
O serie de interferene medicamentoase care afecteaz absorbia intestinal pot
apare la nivelul proceselor de transport activ. Fenilalanina competiioneaz cu
levodopa pentru aceleai mecanisme de transport, din acest motiv se recomand
pacienilor cu boal Parkinson o diet srac n proteine.
Unele medicamente pot interfera la nivelul mecanismelor de metabolizare de
la nivel intestinal n urma crora are loc inactivarea sau transformarea lor n metabolii
activi. Astfel, administrarea simultan a salazosulfapiridinei cu antibiotice care
afecteaz flora bacterian ce o metabolizeaz la forma activ duce la diminuarea
efectului acesteia. Isoprenalina i salicilamida folosesc aceleai mecanisme de
inactivare la nivel intestinal. Administrarea lor simultan duce la creterea
biodisponibilitii isoprenalinei datorit competiiei lor pentru procesele de
bioinactivare.
Unele medicamente, cum ar fi neomicina, pot afecta mucoasa intestinal n
cazul administrrii cronice ceea ce poate duce la alterarea procesului de absorbie a
fierului, vitaminei B12, acidului folic din alimente.
Interaciunile medicamentelor
pot influena, de asemenea, absorbia
medicamentelor administrate pe alte ci dect cea oral. De exemplu, vasodilatatoarele
favorizeaz absorbia medicamentelor injectate sub piele sau muchi,
vasoconstrictoarele ntrzie absorbia medicamentelor injectate subcutanat sau
intramuscular, hialuronidaza favorizeaz difuzarea substanelor injectate subcutanat i
le grbete absorbia. Exploatnd o astfel de interaciune medicamentoas care
afecteaz viteza de absorbie s-a realizat forma farmaceutic n care penicilina este
combinat cu procaina rezultnd un compus greu solubil.
b) Interaciuni asupra procesului de distribuie
Interaciunile la nivelul procesului de distribuie vizeaz:
modificarea distribuirii regionale a fluxului sanguin
deplasarea de pe medicamentelor proteinele plasmatice.
b.1) Modificarea distribuirii regionale a fluxului sanguin
Scderea fluxului sanguin hepatic de ctre betablocante poate afecta rata de
metabolizare a lidocainei sau procainamidei crescndu-le toxicitatea.
b.2) Deplasarea medicamentelor de pe proteinele plasmatice
Deplasarea de pe proteinele plasmatice depinde de afinitile relative ale celor
dou medicamente pentru locurile de legare i de concentraiile lor plasmatice. Pentru

Curs 4 - Interaciuni farmacologice

51

ca interaciunea s fie semnificativ din punct de vedere clinic, medicamentul care


este deplasat trebuie s fie legat n proporie mare (peste 90%) de proteinele
plasmatice la concentraie terapeutic i s aib un volum de distribuie mic, condiii
indispensabile ca deplasarea s creasc evident concentraia plasmatic a moleculelor
libere active. Cnd indicele terapeutic este mic, concentraia plasmatic poate atinge
niveluri periculoase, avnd drept rezultat apariia fenomenelor toxice. La acestea se
adaug i afectarea simultan a procesului de metabolizare sau excreie a
medicamentului deplasat de pe proteinele plasmatice. De exemplu, dac se asociaz
warfarina, care se leag n proporie de 99% i are un volum de distribuie de 0,14
l/kg, cu fenilbutazon, care i afecteaz i metabolizarea hepatic a formei active,
atunci au loc creteri periculoase ale concentraiei plasmatice ale anticoagulantelor
orale i risc de accidente hemoragice. Deplasarea tolbutamidei de pe proteinele
plasmatice de ctre fenilbutazon, salicilai sau anticoagulante orale poate duce la
creteri importante ale concentraiei plasmatice i risc de reacii hipoglicemice.
Interaciuni medicamentoase ce vizeaz distribuia medicamentelor se pot
produce i la nivelul proteinelor tisulare. Astfel, pot fi afectate mecanismele de
transport la nivel tisular, interfernd fie cu ajungerea medicamentului la locul su de
aciune de pe receptor, fie cu ndeprtarea lui de la nivelul esutului efector. De
exemplu, antidepresivele triciclice nhib situsurile de recaptare a aminelor de pe
terminaiile presinaptice simpatice, anulnd efectul neurosimpaticoliticelor
(guanetidina) i prelungind aciunea adrenalinei sau noradrenalinei.
c) Interaciuni asupra procesului de metabolizare hepatic
Medicamentele pot afecta metabolizarea hepatic a altor medicamente sau
propria lor metabolizare prin creterea sau scderea activitii enzimelor
metabolizante. Acest fenomen este cunoscut sub numele de inducie sau inhibiie
enzimatic. Inhibiia enzimatic indus de medicamente vizeaz cel mai frecvent
enzimele microzomiale hepatice, mai ales cele oxidative. Consecutiv este redus
clearance-ul hepatic i crete concentraia plasmatic a substanelor care, n mod
obinuit sunt metabolizate de aceste enzime. i n acest tip de interaciune
medicamentoas, implicaiile clinice pot avea consecine serioase n condiiile n care
medicamentul a crei metabolizare este inhibat este un medicament cu indice
terapeutic mic. De exemplu, oxidarea fenitoinei este inhibat de anticoagulantele
orale, cloramfenicol sau isoniazid i, n felul acesta, i crete toxicitatea. Alopurinolul
un inhibitor de xantinoxidaz, inhib metabolizarea mercaptopurinei i azatioprinei
crescnd riscul de toxicitate a celor al acestora.
Un numr mare de medicamente au proprieti inductoare asupra enzimelor
microzomiale metabolizante ale medicamentelor, mai ales asupra oxidazelor hepatice.
Inducia enzimatic provoac creterea clearance-ului hepatic i micorarea
concentraiei plasmatice a medicamentelor, care n mod normal sunt biotransformate
sub aciunea enzimelor respective. Efectele terapeutice pot fi diminuate sau anulate. n
cazul n care biotransformarea determin apariia de metabolii activi, efectul poate fi

52

Curs 4 - Farmacologie clinic


Coordonator activitate didactica prof.dr.: Catalina Elena Lupusoru
Lector: conf.dr. Elena Albu

crescut, eventual apar reacii toxice. Printre medicamentele inductoare enzimatic


importante clinic sunt: barbituricele, glutetimida, fenitoina, carbamazepina,
rifampicina.
Metabolizarea unor medicamente poate fi influenat indirect de medicamente
care au efecte asupra hemodinamicii circulaiei hepatice. Lidocaina are o rat mare de
metabolizare hepatic. Reducerea fluxului sanguin hepatic de ctre betablocante poate
reduce metabolizarea hepatic a lidocainei i, n consecin, creterea concentraiei
plasmatice i a toxicitii. Aceast situaie de interaciune medicamentoas se
ntlnete la pacienii cu infarct de miocard la care se administreaz beta-blocante
pentru a scderea consumul de oxigen al miocardului i lidocain pentru prevenirea
unor tulburri de ritm ventricular pe un miocard ischemic.
d) Interaciuni asupra procesului de excreie urinar
Cele mai multe medicamente au excreie renal predominent prin filtrarea
glomerular. Deoarece acest proces are loc numai pentru fracia liber de medicament,
deplasarea de pe proteinele plasmatice favorizeaz eliminarea urinar a acesteia.
Mrind fluxul de urin, diureticele, cresc eliminarea medicamentelor. Forarea
diurezei este o modalitate comun de tratament a intoxicaiilor medicamentoase acute,
diureticele cele mai folosite n acest scop fiind furosemidul i manitolul.
Cele mai multe medicamente utilizeaz acelai mecanism de transport tubular
i i pot reduce reciproc excreia prin competiie. Probenecidul inhib secreia
tubular a unor medicamente cum ar fi peniciline, fenilbutazona, salicilaii i se
folosete pentru a crete efectul unor doze mici din astfel de medicamente,
prelungindu-le aciunea.
Modificarea pH-ului urinei influeneaz reabsorbia tubular a
medicamentelor sau metaboliilor acizi sau baze slabe. n cazul medicamentelor cu
molecul slab bazic, alcalinizarea urinei prin doze mari de bicarbonat crete proporia
formei neionizate, mrind reabsorbia tubular. Bolnavii cu dependen la amfetamin
sau opioide (mai ales la metadon), care cunosc acest fenomen, i alcalinizeaz urina
pentru a prelungi efectul euforizant. Invers, n tratamentul intoxicaiilor cu
amfetamin, opioide, imipramin, clorochin, chinin, se acidifiaz urina pentru a se
crete proporia formei ionizate n urin mrind eliminarea toxicului. Medicamentele
slab acide se elimin urinar mai puin cnd urina este acid. De aceea, n cazul
bolnavilor cu reumatism cronic degenerativ, care primesc doze mari de salicilai, pot
apare fenomene toxice, de salicilism, cnd urina este acidifiat. Alcalinizarea urinei
mrete eliminarea fenobarbitalului, salicilailor, probenecidului, acetazolamidei,
sulfatiazolului, nitrofurantoinei.
3.3 Interaciuni farmacodinamice

Curs 4 - Interaciuni farmacologice

53

Interaciunile pot fi la nivel molecular sau la nivelul diferitelor sisteme


fiziologice complexe.
Interaciunile medicamentoase la nivel de receptor au drept rezultat fie
sumarea efectelor pe acelai receptor a celor dou substane asociate, fie antagonizarea
efectelor lor interfernd acelai situs de afinitate de pe receptor.
Efectele vasodilatator, bradicardizant sau bronhospastic al substanelor
parasimpatomimetice, mediate de receptorii muscarinici, se sumeaz atunci cnd se
asociaz ntre ele. Din acest motiv se evit acest gen de asocieri medicamentoase.
Asocierea antiinflamatoarelor nesteroidiene duce la sumarea efectelor antiinflamatoare
dar i a efectelor secundare digestive, cu risc hemoragic major.
Efectele contrare a dou medicamente ce acioneaz pe aceeai structur
receptor este cunoscut sub numele de antagonism. De exemplu, antagonizarea
efectelor muscarinice ale parasimpatomimeticelor prin atropin. Propranololul
impiedic efectul tahicardizant al izoprenalinei; aceasta rmne ns capabil s
mreasc frecvena inimii, dac se administreaz n doze mai mari. Efectele
antagoniste pe acelai receptor sunt importante n cazul intoxicaiilor. De exemplu,
naloxonul este utilizat ca antagonist n intoxicaia cu morfin. O alt exemplu de
utilitate terapeutic a interaciunii antagoniste a medicamentelor este cea n care se
anuleaz efectul curarizantelor utilizate n anestezie general prin administrarea de
anticolinesterazice.
Multe din interaciunile medicamentoase la nivel de receptor vizeaz
interferarea unor structuri diferite a cror consecin este o sumare sau o antagonizare
a efectelor. Acest fapt este valabil atunci cnd cele dou categorii de receptori pe
care acioneaz medicamentele asociate aparin aceluiai aparat sau sistem biologic.
Sedarea determinat de antihistaminicele anti H1 se accentueaz atunci cnd se
asociaz cu alcoolul. Efectul vasodilatator al betablocantelor, antagonitilor enzimei
de conversie ai angiotensinei sau diureticelor este anulat de asocierea cu
antiinflamatoarele nesteroiduene datorit inhibrii sintezei de prostaglandine
vasodilatatorii la nivel renal i prin afectarea excreiei renale de ap i sodiu.
Medicamentele inotrop negative pot precipita o insuficiena cardiac. Chiar dac
acioneaz prin mecanisme diferite asocierea unui blocant de canal de calciu din
categoria verapamilului sau diltiazemului cu un betablocant poate accentua
deprimarea funciei inotrope a miocardului la un pacient cu boal ischemic
coronarian. Warfarina interfer hemostaza prin inhibarea cascadei coagulrii iar
aspirina prin inhibarea funciei plachetare. Asocierea celor dou categorii de
medicamente crete riscul de sngerare digestiv din leziunilor mucoasei gastrice
induse de aspirin. Neurolepticele fenotiazinice blocheaz receptorii dopaminergici i
noradrenergici la nivelul unor sinapse din creier, putnd provoca sindromul
neuroleptic. Interrelaiile formaiunilor afectate de fenotiazine cu alte formaiuni
centrale determin o reacie sporit la diferite deprimante centrale, cum ar fi
anestezicele generale, hipnoticele. Inhibitorii de monoaminooxidaz favorizeaz
acumularea de catecolamine la nivelul unor sinapse periferice i centrale. n aceste

54

Curs 4 - Farmacologie clinic


Coordonator activitate didactica prof.dr.: Catalina Elena Lupusoru
Lector: conf.dr. Elena Albu

condiii efectul hipertensiv al amfetaminei i al altor simpatomimetice indirecte este


crescut, datorit disponibilului mai mare de mediatori chimici.
Un alt tip de interaciuni la nivel molecular se exercit asupra
macromoleculelor cu funcii de transportor pentru medicamente sau substane
endogene. De exemplu, antidepresivele triciclice mpiedic efectele guanetidinei,
deoarece blocheaz mecanismul transportor al catecolaminelor din spaiul sinaptic.
Guanetidina, o substan neurosimpatolitic, ptrunde n terminaiile simpatice (pe
care le paralizeaz), folosind mecanismul ce asigur, n mod normal, recaptarea
mediatorului chimic din fanta sinaptic, prin membrana presinaptic, n citoplasma
neuronal. ntre guanetidin i simpatomimeticele indirecte (amfetamin, efedrin)
exist un antagonism reciproc, explicat prin competiia pentru mecanismul transportor
prin membran.
O categorie important de interaciune medicamentoas farmacodinamic este
cea care implic ntreruperea unor sisteme fiziologice de contrareglare. A fost deja
dat ca exemplu asocierea diureticelor tiazidice cu inhibitori al enzimei de conversie n
controlul tensiunii arteriale, asociere care anuleaz activarea sistemului-reninangiotensin-aldosteron de ctre diuretice. Cu toate acestea, sunt situaii n care
mecanismele de contrareglare sunt vitale iar afectarea lor poate aduce prejudicii
clinice. De exemplu, betablocantele anuleaz reaciile adaptative vegetative prin
activarea beta-receptorilor declanate de hipoglicemia indus de insulin, motiv pentru
care pacientul nu sesizeaz hipoglicemia iar contrareglarea fiziologic este ntrziat
permiind instalarea comei hipoglicemice.
O important interaciune medicamentoas farmacodinamic este cea n care
este afectat balana hidroelectrolitic. Utilizarea a dou diuretice cu mecanisme
diferite la nivelul nefronului, cum ar fi furosemidul i metolazona, poate avea valoare
terapeutic n edemele rezistente dar pot provoca pierderi importante de lichide
intravasculare cu inducerea unei insuficiente renale. n condiii normale, diureticele
tiazidice determin hipopotasemie minor, fr semnificaie clinic. n cazul asocierii
diureticelor tiazidice cu digitalicele, hipopotasemia determinat de diuretic poate
crete legarea digitalei de Na+/K+ ATP-aza membranar, crescndu-i toxicitatea.
Diureticele care economisesc potasiu pot induce hiperpotasemii dac sunt asociate cu
inhibitori ai enzimei de conversie ai angiotensinei, cu serioase consecine clinice.

Bibliografie selectiv
[1] Goodman Gilman A., The pharmacological Basis of Therapeutics, Ninth edition.
McGraw-Hill, New York, 1996.
[2] Katzung B.G., Basic&Clinical Pharmacology, Eighth edition, Lange Medical
Book/McGraw-Hill, New York, 2001.

Curs 4 - Interaciuni farmacologice

55

[3] Manolescu E. Farmacologie. Editura Didactic i Pedagogic,Bucureti, 1984


[4] Oniga O., Ionescu C., Reacii adversei interaciuni medicamentoase, Editura
Medical Universitar Iuliu Haieganu Cluj Napoca, 2004.
[5] Ritter J.M., Lewis L.D., Mant T.G.K., A textbook of clinical pharmacology, Fourth
edition. Oxford University Press Inc., New York, 1999.
[6] Stroiescu V., Bazele farmacologice ale practicii medicale, vol I, Editura medical,
Bucureti, 1988.
[7] Tica A. Voicu V.A., Farmacologie, Editura Medical Universitar, Craiova, 2004.