PNEUMONII COMUNITARE (CAP)

Pneumoniile sunt a 6-a cauz de mbolnvire

n SUA.
2-3 milioane de aduli sunt afectai anual.
Aproximativ 10 milioane vizite medicale pe
an.
45000 decese anual n SUA.

Bartlett JG et al. Clin Infect Dis.

1998;26:811-838
Marrie TJ Clin Infect Dis. 1994;18:501-515

Etiologia pneumoniilor comunitare

Microorganism

Nr. pacieni

Necunoscut

61

11,229

Bacterian
S. pneumoniae
H. influenzae
M. pneumoniae
Legionella spp.
S. aureus

38
64.5
12.1
7.4
4.0
2.3

Ali patogeni
Virali

6,866

9.7
1

197

Fine MJ et al. JAMA,1996;275:134-141

Pneumoniile comunitare ~ Etiologie

La grupa de vrst 0-2 ani, etiologia cea mai frecvent rmne cea viral
(adenovirusuri, parainfluenzae tip 3, RSV)
- H.influenzae a sczut n populaia vaccinat cu 99% n perioada 1987-1998
(34% la 0,4%)
La grupa de vrst 2-15 ani, patogenii atipici sunt incriminai n 50% din
cazuri. La copii cu vrste mai mari de 5 ani, serologia pentru C. pneumoniae
este pozitiv n 31% din cazuri.
ntr-un studiu ce a cuprins pacieni din Seattle i Danemarca, la 50 de ani,
jumtate din cei investigai aveau anticorpi Ig G pentru Chlamid.
Pneumoniae.
Legionella pneumophila este responsabil de 2-6% din cazurile de
pneumonii comunitare, mortalitatea meninndu-se ridicat (n jur de 19%)
datorit dificultilor de diagnostic i tratamentului incorect. Dei mai rar
implicat n etiologia CAP, mortalitatea global este identic cu cea din
pneumoniile datorate pneumococului.

Pneumoniile comunitare ~ Tendine

Sunt contractate din mediul extra-spitalicesc sau survin n 48 de ore de la
internarea pacientului, avnd un potenial sever de morbiditate i mortalitate,
n lipsa instituirii unui tratament precoce i intit.
n SUA se nregistreaz anual 3,3 milioane de noi cazuri, dintre care 500.000
sunt de etiologie bacterian la pacieni > 15 ani.
Modificri recente epidemiologice:
- aparitia > 40% tulpini rezistente de pneomococ
- vaccinarea internaional anti HIb a sczut numrul de pneumonii cu
H. Influenzae tip b
- vaccinarea anti VSR a dus la modificri importante n spectrul
etiologic a 0-12 ani.
- vaccinarea antipneumococic
- perfecionarea tehnicilor de laborator a dus la punerea n eviden
a patogenilor atipici (15-35%)
Bacteriemia este prezent doar n 15-35% din cazuri, frecvent flora izolat
provine din nazo-faringe i nu din parenchimul br. pulmonar!

Patogeni Atipici

Mycoplasma pneumoniae, Legionella pneumophila,

Chlamydia pneumoniae.

Din ce n ce mai frecvent incriminai (identificai) ca

fiind rspunztori de pneumonii comunitare.

n 38-50% din situaii, pacieni infectai cu un agent

tipic sunt purttori ai unei co-infecii cu un
microorganism atipic.

Heffelfinger et al. Arch Intern Med 2000;160:1399-1408

Pneumoniile comunitare ~ Patogenii atipici

Dintre cele patru specii identificate de Chlamidii, doar tipurile pneumoniae,
trachomatis i, ocazional, psittaci s-au dovedit a fi patogene la om.
Chalmidia pneumoniae, cel mai frecvent intlnit, are ca unic rezervor
natural omul, ntlnindu-se de la 4-12 sptmni de via.
Prevalena n sfera nordic este de 40-50%, seroconversia majoritar
avnd loc ntre 5-14 ani. NU prezint sezonalitate!
Este implicat att n infecii de tract respirator superior, ct i inferior.
Debutul este necaracteristic cu febr, cefalee, tuse neproductiv, imagine
radiologic de tip alveolar sau interstiial uni sau bi lateral acompaniat
uneori de pansament pleural.
Exist studii care sugereaz o corelaie ntre prezena Chlamidiei n esutul
vascular i Sd.Kawasaki la copii.
Dat fiind tropismul ridicat pentru tractul bronic, alturi de M. pneumnoniae
a fost incriminat n wheezingul recurent la copii.

Pneumoniile comunitare - Patogenii atipici

Dintre speciile de micoplasme izolate pn n prezent, la om au dovedit

patogenitate: pneumoniae, hominis, genitalium i Ureaplasma urealyticum.

U. urealyticum, cauza cea mai frecvent de uretrite negonococice, a fost
izolat i din tractul respirator al noului nscut.
ntr-un studiu realizat recent (Southwestern University Texas), s-a dovedit
implicarea U. urealyticum n septicemii neonatale, pneumonii, meningite,
osteomielite, hydrops fetal i abcese ale scalpului. Tratamentul cu Klacid pe
sonda nasogastric n doze uzuale, a dus la succes terapeutic n toate cazurile
studiate.
88 de copii < 3 ani care prezentau wheezing din primul an de via
(Harvard University-Boston) aveau prezent U. urealyticum n 33% din cazuri.
87% dintre tulpini erau rezistente la eritromicin i 80% la tetraciclin. Toate
tulpinile au fost constant sensibile fa de Klacid.

Pneumoniile comunitare ~ Concluzii

Aspectele noi legate de:
modificrile etiopatogenice n CAP
tehniciile moderne de testare (ELISA, PCR), au determinat

apariia

unor consensuri n ceea ce privete abordarea terapeutic:

EUROPA: Amoxicilina 3 g/zi 10-14 zile; n caz de rspuns nefavorabil,

schimbarea terapiei dup 3 zile macrolid (Klacid)
SUA:

pacient sub 60 ani, fr patologie cronic asociat macrolid

10 zile
pacient peste 60 ani, cu boli cronice asociate cefuroxim sau
TMP/SMX sau AP-IBL +/- macrolid
pacient spitalizat CAP CS II/III sau AP-IBL +/- macrolid
pacient spitalizat CAP sever macrolid + CS III/
Imipenem/Cipro

Probleme n discuie [DRSPTWG*]

1.

Rezistena
streptococului
la
-lactamine
tratamentul pneumoniilor comunitare?

influeneaz

CAP

n SUA, n anul 1997, 28% dintre tulpinile identificate de pneumococ

erau rezistente la penicilin!
* DRUG RESISTANT STREPTOCOCCUS PNEUMONIAE THERAPEUTIC WORKING GROUP

2.

Care este cel mai indicat tratament ambulator empiric n

pneumoniile comunitare?

3.

Care sunt tratamentele empirice indicate pentru pacienii internai,

cu pneumonii comunitare?

Heffelfinger et al. Arch Intern Med 2000;160:1399-1408

Rezistena Streptococcus pneumoniae

(DRSPTWG*)

Grup de studiu format din clinicieni, academicieni i

medici practicieni [Centres For Disease Control and
Prevention (CDC), Atlanta, Georgia - Martie 1998].

Obiective: stabilirea recomandrilor pentru:

tratamentul pneumoniilor comunitare;
supravegherea tulpinilor rezistente de
Streptococcus pneumoniae (DRSP)

* Drog Resistent Strept.Pneumoniae Therapeutic Working Group

Heffelfinger et al. Arch Intern Med 2000;160:1399-1408

Etiologia bacterian a ITR

Agentul infecios (%)

Boala

Streptococcus Haemophilus Moraxella

pneumoniae
influenzae catarrhalis

Otita medie acut

30 35

20 25

10 - 15

Sinuzita maxilar acut

25 30

20 25

8 - 12

Episoade acute ale Br.Cr.

7 10

30 35

23 - 25

Pneumonia comunitar*

35 55

15 25

2-8

* i Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae, Legionella pneumophila, i rar

Staphylococcus aureus.

Roland Leclercq
Professeur, Universite de Caen Service de
Microbiologie, Hospital Cote de Nacre
Universite de Caen France

Streptococcus pneumoniae

Cel mai ntlnit agent patogen

Genereaz cea mai mare mortalitate i

morbiditate

Profilul de rezisten cel mai disputat

Roland Leclercq
Professeur, Universite de Caen Service de Microbiologie, Hospital
Cote de Nacre
Universite de Caen France

Rezistena pneumococcilor la
Penicilin

1945 SUA: laboratory-mutant rezistent la penicilin

1967 Australia: primul izolat clinic (penicillinintermediate)

1977

Africa de Sud: primul pneumococ (meningitidis)

rezistent la penicilin

1978

Spania: 10% din pneumococci ne-susceptibili la

penicilin

1979

Frana: 2 izolai clinici, rezisteni la penicilin

1999

Frana: >40% rezisten la penicilin

Roland Leclercq
Professeur, Universite de Caen Service de Microbiologie, Hospital
Cote de Nacre
Universite de Caen France

Pandemia pneumococilor
rezistenti la penicilina

6 regiuni principale cu pneumococci rezisteni la penicilin:

America de Nord: Alaska

America de Sud: Chile
Pacificul de Vest: Australia
Africa: Africa de Sud
Europa de Est: Ungaria
Europa de Vest: Spania

Roland Leclercq
Professeur, Universite de Caen Service de Microbiologie, Hospital
Cote de Nacre
Universite de Caen France

Rezistena pneumococcilor la penicilin n

Europa (19971998)
Norvegia 9% Suedia 3%
Germania 7.1%
Polonia 9%
Marea Britanie 19.5%
Republica Ceh 7.1%
Irlanda 32.8%

Slovacia 51.4%

Olanda 3.2%

Ungaria 41%

Belgia 8%

Romnia 41%

Frana 53%
Portugalia 17.1%
Barcelona 51.4%
Elvetia 14.5%

Bulgaria 34%

Austria 12.4%
Grecia 31.6%
Italia 9%

0-10%
11-30%
31->50%

Schito et al, JAC 2000, Felmingham et al, JAC 2000

Rezistena S. pneumoniae la
macrolide
% Rezisten

Zhanel and Hoban 2002

Doern et al 2001.
Felmingham and Harding
2002.

DRSP:
De unde provin pacienii?

De ce supraestimeaz studiile incidena

DRSP?
Se desfoar n centre medicale
universitare
Includ pacieni bolnavi, spitalizai
Este mai probabil s aib deja o cultur
bias ctre factorii de risc cunoscui pentru
DRSP

Extreme de vrst
Utilizare recent de antibiotice
Spitalizare recent
Bolnavii cronici spitalizati in institutii speciale
Pacieni imunocompromii

Rezistena S. pneumoniae la
macrolide n Canada (1997-2001)

Mecanismele de rezisten

ermB
Metilarea sitului de legare ribozomal
Rezisten crescut la macrolide (MIC90 64ug/ml)
Duce la fenotipul MLSB
Prevalen n Canada ~ 50%
mefA
Eflux de macrolide
Rezisten sczut la macrolide (MIC90 = 4ug/ml)
Fenotip M
Prevalen n Canada ~ 50%

Hoban, Wierzbowski Nichol and Zhanel AAC 2001.

Rezistena pneumococcilor la
macrolide n Europa (19971998)
Germania 4.2%
Republica Ceh 1.0%

Marea Britanie 18.4%

Irlanda 12.7%

Polonia 6.2%
Slovacia 8.3%

Olanda 2.4%
Belgia 34.0%
Frana 47.3%
Portugalia 9.3%

Grecia 18.1%

Barcelona 32.6%
Elveia 18.8%
Austria 11.4%
Italia 42.0%

0-10%
11-30%
31->50%

Schito et al, JAC 2000, Felmingham et al, JAC 2000

Evoluia rezistenei la
fluorochinolone (Canada)
Prescripii la
100 persoane
6

%R/I
5

5
4

0
1988 1989 1990 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998
* Pacieni ntre 15 i 64 ani

Chen DK, NEJM 1999

Concluzii
Streptococcus pneumoniae s-a modificat rapid n cursul
anilor 90, n ceea ce privete activitatea n scdere a
numeroase clase de antibiotice.
Factorul epidemiologic dominant a fost rspndirea
clonal a tulpinilor multirezistente.
Nivelele rezistenei in vitro nu sunt corelate cu eecurile
clinice cnd se folosesc beta-lactamaze n doze mari.
Datorit variaiilor geografice ale incidenei rezistenelor,
se justific cercetarea epidemiologiei locale.
Este nevoie s se menin activitatea antibioticelor
disponibile i s se dezvolte noi medicamente.

Roland Leclercq
Professeur, Universite de Caen Service de Microbiologie, Hospital
Cote de Nacre
Universite de Caen France

Suportul Raional al Tratamentului de

Prim Intenie n CAP

La majoritatea pacieniilor cu pneumonii comunitare,

agentul cauzal nu poate fi pus in eviden (>50%).

Exist o palet larg de patogeni tipici, atipici i de

asocieri mixte, responsabile pentru CAP.

Instaurarea precoce a tratamentului CORECT duce

la ameliorarea rapid a simptomatologiei, cu o
evoluie mai scurt i mai uoar.

Niederman MS. Fed Pract. 1997;14 (Suppl 25A):10-14

mpiedicarea apariiei rezistenei la

antibiotice un trebuie indiscutabil

Pentru a mpiedica apariia

rezistenei, terapia trebuie s fie:

potent
ct mai intit pentru o concentraie
optim in situ
scurt
adaptat
Legea totul sau nimic se aplic de
la nceput, de fiecare dat!

Care sunt antibioticele de prim

intenie pentru tratamentul
pneumoniilor comunitare n epoca
Pneumococilor multi-rezisteni?

Heffelfinger et al. Arch Intern Med 2000;160:1399-1408

Recomandrile CDC* pentru tratamentul

pneumoniilor comunitare

Macrolide (Claritromicin, Eritromicin, etc.)

Doxiciclin (sau Tetraciclin)

-lactamine cu activitate bun asupra pneumococilor

* CENTRES FOR CONTROL DISEASES

Heffelfinger et al. Arch Intern Med 2000;160:1399-1408

Tratamentul Empiric al CAP

Antibioticul Ideal

Trebuie s fie eficient, att asupra patogenilor tipici

(S. pneumoniae, H. influenzae i M. catarrhalis), ct
i atipici (M. pneumoniae, C. pneumoniae i L.
pneumophila).

S se concentreze la nivele active antimicrobiene n

esutul arborelui respirator, cu o distribuie
echilibrat ntre spaiul intra i extracelular.

S fie uor de administrat i bine tolerat.

Zhanel et al. Drugs 2000

Recomandri pentru managementul

empiric al CAP necomplicate

CDC (5/2000)

Macrolide
Doxiciclin
-lactamaze

IDSA (9/2000)

Macrolide
Doxiciclin
Fluorochinolone

ATS (2001)

Macrolide
Doxiciclin

CENTRE FOR DISEASES CONTROL

INFECTIOUS DISEASES
SOCIETY OF AMERICA

AMERICAN THORACIC SOCIETY

CDC = Center for Diseases Control
IDSA = Infectious Diseases Society of America
ATS = American Thoracic Society

Heffelfinger et al. Arch Intern Med 2000;160:1399-1408

CDC - CONCLUZII

n ciuda creterii CMI-urilor, exist puine date

clinice, care s susin c apariia de tulpini de
pneumococ rezistente, este urmat de o cretere a
ratei de eec terapeutic.

Macrolidele (KLACID) rmn antibiotice de prim

intenie n tratamentul infeciilor respiratorii
comunitare, datorit acoperirii potrivite, att a
patogenilor tipici, ct i a celor atipici.

Macrolidele n asociere cu o -lactamin reprezint

terapia de prima intenie a pacienilor cu pneumonie
comunitar, n forme moderate i severe.

Analiza statistic a succesului bacteriologic n CAP

i n bronita acut, utiliznd
KLACID SR mpotriva tulpinilor sensibile i
rezistente ale S. pneumoniae
%
%

ntotal = 739
nSpn = 67
nS pn sensibil = 59
nS pn rezistent = 8

R.Palmer, K. Devcich, J.Notario, ICC Amsterdam 2001

Sensibilitatea H. influenzae la macrolide

Focht 1997, Felmingham 1998, Anderson 1998, Seewald 1998

Pneumoniile comunitare ~ Patogeni atipici

ntr-un studiu (Spitalul Universitar din Milano), pe un lot de 24 de
copii cu M. pneumoniae i 11 cu C. pneumoniae, care prezentau
wheezing, tratamentul cu Klacid a dus la vindecarea att a infeciei
respiratorii acute, ct i a wheezingului. Rezultatele s-au meninut
constante i la trei luni de tratament.
Un alt studiu clinic (Universitatea din Colorado, SUA) a demonstrat
normalizarea funciei respiratorii la 46 de copii astmatici, dup un
tratament de 10 zile utiliznd Klacid 1000 mg/zi OD. Evaluarea
rezultatelor s-a facut la 6 sptmni de la terminarea tratamentului.

Activitatea macrolidelor pe
S. pneumoniae i pe
H. influenzae
Macrolide

S.pneumo
MIC 90

H.influenzae
MIC 90

Ser
(ug/ml)

LEP*
/Ser

Macrofag
/Ser

Klacid SR
o data pe zi

0.06

4*

2.4
(0.7)

10-40

50>500

Azitro
500/250mg
a data pe zi

0.12

0.4

0-2

15>1000

Eritro
250 mg
4 ori pe zi .

0.12

0.3-0.9

3-5

5-30

* LEP = lichid epitelial pulmonar

Zhanel et al. Drugs 2001.

Cauzele rezistenei in vitro,

succesul clinic
Fiziologic
Starea fiziologic modificat a bacteriei n timpul infeciei
Activarea medicamentului de ctre gazd
Efectul Compartment: esutul este cheia
Efectele anti-inflamatoare ale medicamentului
Cutiile Petri - un model nepotrivit pentru:
Diferitele compartimente: serul vs ELF vs celule
Prezena celulelor gazd imune
Mrirea (Waxing) i scderea (waning)
concentraiilor medicamentului = efectul flux-reflux
Tehnic
Rezistena in vitro datorata antibiogramei gresit realizata
(folosirea precoce a antibioticului in cultura)

KLACID SR succesul clinic n terapia

CAP

Avantajele Utilizrii KLACID SR

Eficiena demonstrat clinic mpotriva majoritii

(rata de succes clinic 91-100%) agenilor patogeni
tipici din sfera respiratorie

Acoperire larg a agenilor

patologia respiratorie

Distribuie activ i concentrare masiv n esuturile

arborelui respirator

Profil de siguran excelent

Recomandate de consensurile actuale ale ATS i ERS

atipici

ntlnii

Zhanel et al. Drugs 2000

Heffelfinger et al. Arch Intern Med 2000;160:1399-1408