Sunteți pe pagina 1din 18

Rolul sistemului imun n cancerogenez, progresia i rezistena antitumoral

N. Ghilezan

Rolul, de multe ori paradoxal, al sistemului imun n istoria natural a cancerului, nu poate
fi neles fr cunoaterea mecanismelor normale de aprare a integritii organismului
fa de orice agresiune.

Modelul antiinfecios al rspunsului imun


Rspunsul imun prezint dou componente cu caracteristici bine definite, natural i
adaptativ. Imunitatea natural este un rspuns non-specific i imediat, care are loc
indiferent de natura agresorului i este asigurat de celulele killer naturale NK. Modelul
de studiu al rspunsului natural sau nnscut se bazeaz pe modelul infecios i constituie
prima linie de aprare antimicrobian. Rspunsul adaptativ se dezvolt dup o perioad
de laten dar este specific, persist pe durate lungi de timp i confer rezisten fa de
germenii identificai n agresiunea iniial.

Sistemul imun adaptativ, la rndul lui este difereniat ntr-un bra celular sau rspunsul
imun celular-mediat (numit i rspuns Th1) i rspunsul umoral sau Th2. In general
rspunsul antimicrobian este de tip Th2 i este asigurat de celulele (limfocitele) B care
prolifereaz i produc o mare cantitate de anticorpi care elimin agentul patogen.
Rspunsul imun celular este de tip Th1 i este asigurat de celule T specializate care
recunosc i distrug celulele infectate de virusuri i parazii. Realitatea este ns mult mai
complex, ntre cele dou componente, natural i adaptativ (umoral i celular) fiind
multiple interaciuni i cooperri.

Efectorii imunitii umorale sunt anticorpii produi de celulele B care circul n spaiile
extracelulare ale organismului unde identific i distrug patogenii ntlnii. Contactul
celulelor B circulante, aflate n stare de repaus, cu antigenul i cu ajutor din partea
celulelor T helper CD4+ (sau Th2) induce diferenierea lor n celule mature secretoare de
anticorpi respectiv plasmocite. Anticorpii acioneaz prin mai multe mecanisme:

neutralizare prin adsorbie: pentru a deveni patogene, bacteriile i virusurile


trebuiesc internalizate n celule, proces mediat de legarea unor receptori
membranari i care este blocat de anticorpi;

opsonizare: anticorpii acoper bacteriile extracelulare i regiunea lor constant


recunoscut de receptorul Fc al celulelor fagocitare care astfel sunt activate;

activarea complementului: sistemul complement format de o serie de proteine


plasmatice care interacioneaz n cascad induce opsonizarea bacteriilor, atracia
i activarea fagocitelor prin eliberare de chemokine;

citotoxicitate dependent de anticorpi celular mediat ADCC (antibodydependent cell-mediated cytotoxicity): celulele infectate semnalizeaz infecia
intracelular prin expresia unor proteine antigenice pe suprafaa lor care
recunoscute sunt legate de anticorpi pentru a fi distruse de celulele natural ucigae
NK.

Celulele rspunsului celular imun sunt celulele T citotoxice - Tc/CTC i helper - Th i


celulele T regulatoare -Treg. In contrast cu celulele B, celulele T identific indirect
prezena patogenilor intracelulari prin recunoatereaa unor fragmente de proteine expuse
pe suprafaa celulelor infectate. Celulele T citotoxice CD8+ dup contactul cu antigenul
se matureaz i se transform n celule active, capabile s le lizeze, iar celulele T helper
CD4+ rspund la antigen prin eliberarea de citokine. Antigenele sunt recunoscute prin
intermediul receptorului specific T TCR, care spre deosebire de imunoglobulinele de pe
suprafaa celulelor B sau receptorul BCR, este fixat de membrana celular: legarea lui
este urmat de transmiterea unui semnal intracitoplasmatic ctre nucleu. Rspunsul
celulei este conform programrii genetice: activitate citotoxic sau secreie de citokine.

Intre cele dou subgrupe de celule T nu exist diferene morfologice, identificarea lor
fiind bazat pe markerii moleculari CD8+ pentru celula T citotoxic (Tc) i CD4+ pentru
Th.

Receptorii TCR recunosc regiuni finite ca dimensiuni ale proteinelor strine care sunt
prezentate pe suprafaa celular n asociere cu proteine ale complexului major de
histocompatibilitate MHC de clasa I sau II. Moleculele MHC difer prin distribuia lor
tisular, clasa I fiind prezent pe majoritatea celulelor somatice iar cele de clasa II numai
pe celule specializate pentru prezentarea antigenelor i unele celule B. Moleculele MHC
clasa I prezint peptide, derivate n general din virusuri, celulelor T CD8+ i cele de clasa
II, celulelor CD4+. Legtura TCR cu antigenul nu este suficient pentru activarea
celulelor T i un al doilea semnal este necesar pentru ntrirea acestuia. Al doilea semnal
este furnizat de moleculele co-stimulatorii exprimate pe celula prezentatoare de antigen
pentru moleculele CD28 de pe suprafaa celulelor T. Cele mai frecvente molecule costimulatorii sunt familia B7 (CD80, CD86), ligandul CD40L, moleculele de adeziune
intercelular ICAM, antigenii asociai funciei limfocitare LFA i moleculele de adeziune
celular vascular.
Celulele profesionale prezentatoare de antigen i mai ales celulele dendritice sunt n mod
special echipate cu aceste molecule co-stimulatorii indispensabile unei activri eficiente.
De natura legturii TCR cu diferitele molecule co-stimulatorii de pinde direcia de
dezvoltare a rspunsului: activare (B7-CD28), anergie (B7-CTLA4 cytotoxic Tlymphocyte-associated antigen 4: stare nespecific de inactivare) sau imunotoleran
(inactivare antigen-specific) (Fig. 1) (1).

Fig. 1: Rolul moleculelor costimulatorii B7-CD28/CTLA4 n activarea celulelor T

Fig. 1 Rolul moleculelor co-stimulatorii B7-CD28/CTLA4 n activarea celulelor T: Celulele APC


nestimulate exprim puine molecule co-stimulatorii i nu reuesc s activeze celulele T naive (sus);
celulele APC activate (microbi, citokine) exprim moleculele B7: interaciunea B7-CD28 stimuleaz
expansiunea i diferenierea celulelor T naive (mijloc); celulele T activate exprim puternic CTLA 4 care
legat de B7 inhib rspunsul celular (1).

Recunoaterea antigenului de celulele T n contextul complexului MHC clasa I i a


moleculelor co-stimulatorii, duce la activarea i proliferarea lor. Celulele Tc devin
capabile s distrug celulele care prezint epitopul specific prin contact direct celulcelul cu eliberare de enzime litice (perforine, granzime) sau direcionare spre apoptoz
prin expresia ligandului FasL care leag receptorul Fas prezent pe membrana celular a
celulei int i activarea caspazelor. Celulele Tc elibereaz totodat o serie de citokine ca
IFN, IFN i TNF. Aceste citokine pot inhiba direct replicarea viral dar i recruteaz i
activeaz macrofagele.
Recunoaterea antigenului de ctre celulele Th, induce diferenierea lor n subgrupurile
Th1 i Th2 care se difereniaz prin profilul secreiei de citokine: celulele Th1 secret

IFN i i IL2, cu promovarea citotoxicitii celulelor Tc. Celulele Th2 elibereaz IL4,
IL10 i stimuleaz celulele B pentru dezvoltarea rspunsului umoral (Fig. 2) (2).

Activarea celulelor T: contactul cu antigenul

14

Fig. 2: Activarea i diferenierea celulelor TCD4 helper: Angajarea receptorului TCR pe limfocitul T
cu complexul MHC-peptide prezentat de o celul APC, n prezena moleculelor co-stimulatorii
(CD40L-CD40; CD86-CD28) activeaz celula T CD4+ care se va diferenia n Th1 care elibereaz
citokine pro-inflamatorii (IFN, TNF, IL2) i respectiv Th2 cu citokine anti-inflamatorii (IL4, IL5,
IL10). Un al 3-lea grup se difereniaz n celeule Treg 1 i 3 care secret IL10 i TGF (2).

Alte componente celulare importante ale rspunsului imun sunt celulele NK, celulele
dendritice DC i celulele T regulatoare - Treg.
Celulele NK lucreaz n tandem cu celulele dendritice i prin interaciunea lor se asigur
dezvoltarea rspunsului imun adaptativ. Celulele NK nu au receptori TCR dar au ali
receptori, inhibitori KIR (Killer Immunoglobulin-like Receptors) sau activatori NKG2
(Natural Cytotoxicity Receptors G2A). Receptorul KIR inhibitor este critic n
discriminarea self-ului de non-self, prin faptul c recunoate moleculele MHC clasa I i
absena lor este perceput ca un semnal de pericol care declaneaz distrugerea celular
5

proces numit recunoatera self-ului absent (missing self). A doua categorie de receptori
recunoate o variant a moleculelor MHC clasa I- MICA/B, supraexprimate n procese
inflamatorii sau alte leziuni/modificri celulare care induce atacul asupra respectivelor
celule precum i eliberare de IFN cu stimularea celulelor Tc.
Celulele dendritice DC sunt cele mai puternice celule prezentatoare de antigen i rolul lor
este de a captura antigenele ntlnite i de a le prezenta celulelor T. In faza de captare a
antigenului celulele DC sunt imature dar apoi migreaz n nodulii limfatici regionali i se
matureaz n sensul supraexpresiei moleculelor MHC clasa I i II pe suprafa mpreun
cu molecule co-stimulatorii. Ele activeaz att celulele Tc ct i Th cu eliberare de
citokine care favorizeaz rspunsul celular mai mult dect cel umoral.

Celulele T regulatorii Treg: constitue o populaie de celule T heterogen, nalt


specializat pentru funcia supresiv, produs n timus. Aceste celule fac legtura ntre
mecanismele central i periferic ale self-toleranei n sensul c intratimic are loc selecia
negativ a celulelor T i totodat producerea celulelor Treg care vor aciona n periferie
pentru controlul celulelor T autoreactive. Localizarea celulelor Treg i amplificarea lor
n nodulii limfatici regionali impreun cu populaiile celulare T efectoare faciliteaz
supresia antigenic specific iniiat de stimularea antigenic i recrutarea local
concomitent a celulelor T efectoare i Treg. Supresia se realizeaz prin eliberare de
citokine inhibitorii, contact celular direct cu celulele T efectoare sau prin modularea
celulelor APC pentru creterea metabolismului triptofanului i inducerea secreiei de
citokine supresoare (TGF, IL10)(2). De fapt toate celulele T CD4+ pot ctiga
capacitatea de a elibera citokine imunoregulatorii ca TGF, IL10 i IL4 i au fost
cunoscute ca celule T helper tip 2 i 3 dar acest termen nu se mai accept, n realitate
fiind celule Treg distincte (CD4+, CD25+Fox3p+). Principala funcie a celulelor Treg
este de a rspunde la semnalele asociate cu distrugeri tisulare prin minimalizarea
leziunilor colaterale (bystander) ceeace se manifest prin stingerea procesului inflamator
acut dar cnd acesta se cronicizeaz, prin persistena lui poate creia un micromediu
favorabil cancerogenezei sau progresiei tumorale.

Exist i o subgrup de celule T CD8+ supresoare al crei efect supresor se realizeaz


prin deleia n periferie a celulelor T potenial autoreactive. Deleia este mediat de
expresia unui set specific de antigene (Qa1 la oareci i HLA-E la om) prezentate n
complexe cu molecule MHC clasa Ib, de unele limfocite T n cursul unui rspuns imun
secundar unei prime stimulri antigenice (2).

Implicarea sistemului imun n istoria natural a cancerului

Cancerul este o boal cu o istorie natural lung n care fenotipul tumoral se ctig n
etape succesive rezultatul final fiind o dereglare a homeostaziei tisulare. Tumorile
constituite sunt compuse din celule diverse (epiteliale, mezenchimale, endoteliale, imune)
formnd un micromediu specific care poate favoriza sau nu dezvoltarea ei.
Implicarea sistemului n cancerogenez i progresie tumoral este susinut de multiple
date experimentale i clinice, prima meniune datnd nc din 1863 i aparine lui R.
Virchow care a remarcat infiltrarea celular imun din tumori. Tot mai numeroase sunt
argumentele pentru o etiologie infecioas a cancerului i pentru unele tipuri legtura este
incontestabil (H. Pylori cancer gastric, HPV cancer de col uterin, HBV i HCV
hepatocarcinom, EBV limfoame, cancer rinofaringe, etc). Mai mult, tratamentul unor
stri inflamatorii cronice prin inhibitori de ciclooxigenaza 2 a dus la o scdere a
cancerului colorectal. Multiple studii clinice au artat semnificaia favorabil a prezenei
celulelor T sau anticorpilor n tumori dar la fel de numeroase sunt i observaiile care
indic un prognostic rezervat n prezenta macrofagelor de exemplu. Imunologia de
transplant a reliefat existena unor mecanisme de aprare antitumoral dar rezultatele
imunoterapiei continu s fie decepionante.

Modelul clasic al rspunsului imun antimicrobian nu se poate transpune n oncologie dar


multe din aspectele rspunsului antitumoral sunt astzi elucidate n urma studiului
proceselor inflamatorii acute i cronice.

In urma oricrei agresiuni care perturb homeostazia tisular, macrofagele i mastocitele


care ajung primele la locul agresiunii, elibereaz o gam ntreag de compui (citokine,
chemokine, proteaze matriciale, specii oxigen reactive ROS, histamin) care induc
mobilizarea i infiltrarea de leucocite, proces definit generic ca inflamaie. Macrofagele i
mastocitele activeaz deasemena celulele endoteliale i fibroblatii pentru eliminarea
agentului traumatic (microbian, viral, chimic, radiaii, etc) i iniiaz repararea leziunilor
tisulare. Celulele NK distrug celulele identificate ca periculoase iar celulele DC capteaz
i prelucreaz fragmentele rezultate i prezint antigenele celulelor imune adaptative
pentru generarea unui rspuns specific. Rspunsul declanat de activarea acut a
sistemului imun adaptativ n general duce la eliminarea agentului patogen, a celulelor
lezate i la repararea matricii extracelulare ECM. Odat agresiunea contracarat,
celulele imune orchestreaz revenirea la normal a proliferrii celulare care s permit
reepitelizarea i sinteza unei noi ECM (4).
In cazurile n care homeostazia tisular este n mod cronic perturbat se deregleaz i
interaciunile dintre rspunsul imun natural i adaptativ. Distrugerile tisulare rezult din
lipsa de sincronizare a diferitelor componente ale rspunsului imun ceea ce poate avea
drept consecin remodelri excesive ale EMC, modificri de proteine i ADN datorit
stress-ului oxidativ i inducerea unei stri cronice, de activare excesiv a celulelor
imunitii naturale (5).

Fig. 3: Implicarea sistemului imun n procesele inflamatorii asociate cancerului


Implicarea sistemului imun n procesele inflamatorii asociate cancerului (4).:
Antigenele care apar pe celulele transformate sunt transportatede celulele dendritice n nodulii
limfatici regionali unde le prezint celulelor imunitii adaptative. Stimularea celulelor B
determin stimularea cronic a celulelor imunitii naturale (mastocite, granulocite, macrofage)
din esutul tumoral care favorizeaz creterea tumoral prin promovarea unui mediu proinflamator. Celulele inflamatorii intervin n remodelarea EMC i angiogeneza reparatorie prin
eliberare de proteaze i factori angiogenici. Cronicizarea procesului inflamator prin stimularea
ndelungat a celulelor imunitii naturale creiaz cercul vicios care favorizeaz cancerogeneza.

Un exemplu bine cunoscut este activarea celulelor T i B n artrite, cu depunerea de


anticorpi n articulaii i atragerea celulelor imunitii naturale n esuturi. Mastocitele,
granulocitele i macrofagele ajunse n esuturile articulare prin generare de radicali liberi
(ROS i RNS Reactive Nitrogen Species), prostaglandine, enzime proteolitice
(metaloproteinaze MMP), citokine diverse, n asociere cu depunerea de anticorpi (care
stimuleaz celulele imune naturale prin legarea receptorilor Fc sau activarea sistemului
complement), agraveaz disfunciile celulelor T i creiaz un cerc vicios care ntreine

distrugerile locale i favorizeaz apariia unor insuficiene organice sau complicaii


sistemice.
Fig.4 : Recunoaterea direct/natural i indirect/adaptativ a celulelor tumorale
(4).

Fig. 4: Recunoaterea direct/natural i indirect/adaptativ a celulelor tumorale (4): a. Celulele


imune naturale (NK, macrofage, unele celule CTL) recunosc celulele tumorale prin receptorii NKG2D
i alte molecule exprimate pe suprafaa lor (HSP, MICA/B) precum i pierderea expresiei moleculelor
MHC clasa I (prin receptorii KIR). Celulele dendritice DC i macrofagele fagociteaz celulele
tumorale apoptotice prin receptorii v5 sau complexe HSP-peptide eliberate de celulele necroticeprin
receptorul scavenger CD91. b. Imunitatea adaptativ: Celulele imunitii adaptative (TCD4+ i CD8+)
recunosc antigenele tumorale prezentate de celulele dendritice, care exprim moleculele costimulatorii
(B7-1 i B7-2) necesare activrii. Celulele tumorale nu prezint aceste molecule stimulatoare astfel c
simpla lor recunoatere este insuficient pentru declanarea rspunsului imun. Odat activate celulele T
se produce diferenierea lor n celule Tc, Th i Tsupr.

Celulele imune naturale cronic activate pot s contribuie i indirect la cancerogenez prin
supresia rspunsului adaptativ antitumoral, favoriznd evaziunea tumoral fa de
mecanismele supravegherii imune. Unul dintre principalele mecanisme este pierderea

10

unui lanului de imunoglobuline (zeta) parte component a receptorului TCR identificat


recent, care poate fi folosit pentru monitorizarea imunosupresiei (6).
Inflamaia cronic este astfel implicat n mai multe nivele ale cancerogenezei i
progresiei tumorale. Leziunile tisulare secundare unei infecii cronice sau inflamaii
sterile, creiaz un micromediu local care poate induce direct transformarea celular i
susinerea unei creteri celulare necontrolat. Pe de alt parte, inflamaia cronic poate
induce o stare de imunosupresie care blocheaz rspunsul imun fa de celulele
transformate (7). Imunosupresia poate fi rezultatul direct al aciunii celulelor imune sau
indirect, prin produi secretai (citokine, chemokine, prostaglandine, specii oxigen-/azotreactive), mediatori care pot fi eliberai chiar i de celulele tumorale. Trecerea de la un
mediu inflamator benefic inflamaia acut, la unul nociv este un proces gradual care
depinde de localizarea i tipul tumorii, terenul genetic, durata expunerilor nocive din
mediul nconjurtor, vascularizaie, etc dar dac se realizeaz un echilibru, acesta va
favoriza supravegherea imun (8).
Recunoaterea celulelor tumorale urmeaz acela model al rspunsului imun natural i
adaptativ ca n imunitatea antimicrobian, cu deosebirea c antigenele tumorale trebuiesc
i difereniate de autoantigene (fig. 4).
Supravegherea imun antitumoral i modaliti de evaziune

La nceputul anilor 1970 M. Burnet a emis teoria supravegherii imunologice a cancerului


conform creia recunoaterea antigenelor tumorale declaneaz un rspunsul imun care
pstreaz integritatea organismului. Dovezi clare n favoarea acestei teorii nu au existat
pn recent (9, 10) cnd date experimentale au demonstrat existena unor mecanisme
specifice de supraveghere imun n tumori epiteliale non-virale. Clinic, aceast teorie este
argumentat de incidena crescut a tumorilor la bolnavii transplantai sau cu tratamente
imunosupresive sau de corelarea prognosticului cu prezena infiltratelor limfocitare
intratumorale n cancerul ovoarian sau colorectal (11). Concepia actual asupra teoriei
supravegherii imunologice pleac de la faptul c presiunea selectiv exercitat de

11

sistemul imun determin o modulare continu a fenotipului tumoral numit imunoeditare,


care favorizeaz creterea unor tumori mai puin imunogenice i care nu mai sunt
recunoscute de celulele imune.
Procesul de imunoeditare se desfoar n 3 faze: eliminare, echilibru i evaziune.
Eliminarea corespunde eradicrii totale a tumorilor n dezvoltare care au reuit s treac
de mecanismele non-imune de supraveghere (procesele de reparare ADN, inhibiia de
contact, apoptoza, activitatea p53) care sunt de fapt complementare cu cele ale
supravegherii imune. Eliminarea celulelor tumorale este rezultatul unui rspuns imun
competent att natural ct i adaptativ, celular i umoral.
Faza de echilibru: eliminarea celulelor tumorale prin mecanisme non-imune i imune
selecteaz o populaie mai puin antigenic care n timp poate deveni dominant.
Evaziunea: este faza final a procesului de imunoeditare cnd varianta celular selectat
scap recunoaterii sistemului imun. Evaziunea poate fi realizat prin 3 modaliti: lips
de recunoatere, rezisten fa de limfocitele citotoxice sau prin inducerea unor
dereglri/perturbri care blocheaz rspunsul imun (tabel I)(11).

Tabel I: Mecanismele evaziunii imune

Modaliti
I. Evaziune prin lips de recunoatere

Mecanism
Pierderea moleculelor MHC clasa I
Procesare i prezentare defectuoas a Ag
Pierderea expresiei TAA
Eliberare crescut (shedding) Ag
Inhibiia expresiei receptorilor activatori (NKG2D,
NCR)
Expresie liganzi pentru receptorii inhibitori (HLAG, HLA-E, CD48)
Contra atac prin eliberare FasL, B7-H1, HLA clasa
I)
Supresie prin Treg

12

II. Evaziune prin creterea rezistenei antitumorale:

Semnale disfuncionale prin death receptori


Rezisten la perforin
Mutaii p53
Supraexpresie bcl-2 (antiapoptotic)

III. Evaziune prin inducerea supresiei imune:

Stimulare celule mieloide supresoare


Secreie citokine supresive (TGF, IL10)
Stress oxidativ, radicali liberi
Vrst naintat
Inflamaie cronic

Principii de imunoterapie a cancerului

Cunoaterea mecanismelor prin care intervenia sistemului imun este anihilat permite
stabilirea strategiilor de contracarare: se contureaz dou abordri de stimulare a
elementelor efectorii deficitare (celule T, DC, NK, creterea antigenicitii celulelor
tumorale, citokine efectorii) sau de inhibiie a factorilor supresivi naturali (celule Treg,
supresia celulelor dendritice imature/disfuncionale, self-antigene, citokine supresive)
(tabel II).

Tabel II:
Imunoterapie antitumoral

Stimularea componentelor efectoare:

Componenta:

Proces:

Celule T

Administrare de celule T citotoxice

Celule dendritice

Vaccinare cu celule DC

Celule NK

Administrare de celule NK activate

Antigene tumorale TAA

Vaccinare: proteine, peptide, ADN, plasmide &


vectori

Citokine efectoare

IL2, IFN, IFN, IL12, TNF, GM-CSF

13

Anticorpi receptori factori de cretere

Cetuximab, rituximab, trastuzumab

Inhibitori tirozin-kinazici

Bevacizumab, imatinib, gefitinib

Supresia/inhibiia mecanismelor inhibitorii:


Celule Treg

Blocarea funciei Treg

Celule dendritrice

Supresia celulelor DC imature, expresia moleculelor


co-stimulatorii

Auto-antigene, antigene dominante

Stimularea antigenelor TAA

Citokine supresoare

Blocarea semnalizrii intracelulare (Ex. STAT3).

Fiecare din aceste dou tipuri de abordare prezint avantaje i dezavantaje biologice sau
de generare (inginerie molecular, raport cost-beneficiu) dar progresul din ultimii ani este
evident i tot mai mult bioterapia cancerului se contureaz ca a patra metod terapeutic.
Din strategiile care s-au impus n practica clinic sunt utilizarea anticorpilor monoclonali
rituximab i alemtuzumab n limfoamele nonHodgkin de tip B i cetuximab, trastuzumab
i bevacizumab n tumorile solide.
Vaccinarea antitumoral a devenit i ea posibil dar modelul este diferit de cel infecios:
imunizarea se face mpotriva antigenelor tumorale, n general slab imunogenice i de cele
mai multe ori foarte asemntoare antigenelor esuturilor normale din care deriv ceeace
implic riscul unor reacii autoimune. Stimularea i expansiunea celulelor implicate n
recunoaterea antigenelor (celule T) sau prezentarea lor (celulele dendritice) este o alt
modalitate de cretere a imunitii. Combaterea supresiei imune este o alt abordare care
ctig tot mai mult teren: adminstrarea de citostatice sau iradiere induc distrugere
celular cu eliberarea de numeroase structuri antigenice care stimuleaz rspunsul imun
natural i adaptativ. Chimioterapia i radioterapia au i avantajul distrugerii celulelor
Tsupr care nu mai pot declana mecanismele naturale de imunosupresie i n aceste
condiii stimularea celulelor efectoare este mai puternic (Figura 5)

14

Figura 5: Model de vaccinare antitumoral i blocada CTLA4 (CTL antigen 4)(3): injectarea de celule
tumorale modificate genetic pentru eliberare de GM-CSF i iradiate stimuleaz aglomerarea local de
celule dendritice care se matureaz i migreaz n nodulii limfatici regionali unde activeaz celulele T
i B. Celulele T activate cresc expresia CTLA4 care leag moleculele costimulatorii B7 i limiteaz
astfel proliferarea celulelor T i secreia de citokine. Blocarea cu anticorpi a CTLA4 inhib celulele T
reg. i promoveaz expansiunea celulelor T cu memorie prin care se stimuleaz efectul antitumoral.

O alt aplicaie a vaccinurilor tumorale este categoria celor preventive, n care inducerea
rezistenei mpotriva unor ageni etiologici cunoscui (HBV, HPV) scade semnificativ
riscul de cancer. Din punct de vedere epidemiologic, consecinele acestei atitudini
preventive sunt chiar mai benefice deoarece reducerea continu a surselor de infecie

15

primar i ntreruperea cilor de transmitere creiaz premizele chiar pentru eradicare


total a unor localizri cum este cancerul colului uterin.
Moleculele biologice (anticorpi, citokine) i manipularea mecanismelor imune de control
(celule imune, tumorale, stromale) ale creterii tumorale se afl n plin afirmare cu
rezultate clinice care impun deja bioterapa ca o a patra metod de tratament n cancer.
Cunoaterea principiilor imunoterapiei devine astfel o necesitate pentru nelegerea
viitoarelor deschideri care se anun n medicina secolului XXI.

Bibliografie
1.

Sharpe AH, Abbas AK: T-cell costimulation biology, therapeutic potential, and challenges,
NEJM 10.1056/NEJMp068087 August 17, 2006

2.

Jiang H, Chess L: Regulation of immune responses by T cells, NEJM 2006, 354: 1166-1176

3.

Boehmer vonH: Mechanisms of suppression by suppressor T cells, Nature Immunol 2005, 6, 4:


338-344

4.

Dranoff G: Citokines in cancer pathogenesis and cancer therapy, Nature Rev Cancer 2004, 4: 1122

5.

Visser KE de, Eichten A, Coussens LM: Paradoxical roles of the immune system during cancer
development, Nature Rev Cancer 2006, 6: 24-37

6.

Baniyash M: TCR-chain downregulation: curtailing an excessive inflammatory immune


response, Nature Rev Immunology 2004, 4: 675-687)

7.

Baniyash M: Chronic inflammation, immunosuppression and cancer: New insights and outlook,
Semin Cancer Biol 2006, 16: 80-88

8.

Ben-Baruch A: Inflammation-associated immune suppression in cancer: the roles played by


cytokines, chemokines and additional mediators, Semin Cancer Immunol 2006, 16: 38-52

9.

Dunn GP, Bruce AT, Ikeda H et al: Cancer immunoediting: from immunosurveillane to tumor
escape, Nature Immunol 2002, 3: 991-998

10. Smyth MJ, Trapani JA: Lymphocyte-mediated immunosurveillance of epithelial cancers, Trends
Immunol 2001, 22: 409-411
11. Malmberg KJ, Ljunggren HG: escape form immune- and noniommune-mediated tumor
surveillance, Semin Cancer Biol 2006, 15: 16-31

16

Figuri:
1.

Rolul moleculelor co-stimulatorii B7-CD28/CTLA4 n activarea celulelor T: Celulele APC


nestimulate exprim puine molecule co-stimulatorii i nu reuesc s activeze celulele T naive
(sus); celulele APC activate (microbi, citokine) exprim moleculele B7: interaciunea B7-CD28
stimuleaz expansiunea i diferenierea celulelor T naive (mijloc); celulele T activate exprim
puternic CTLA 4 care legat de B7 inhib rspunsul celular (1).

2.

Activarea i diferenierea celulelor TCD4 helper: Angajarea receptorului TCR pe limfocitul T cu


complexul MHC clasa I-peptide prezentat de o celul APC, n prezena moleculelor costimulatorii (CD40L-CD40; CD86-CD28) activeaz celula T CD4+ care se va diferenia n Th1
care elibereaz citokine pro-inflamatorii (IFN, TNF, IL2) i respectiv Th2 cu citokine antiinflamatorii (IL4, IL5, IL10). Un al 3-lea grup se difereniaz n celeule Treg 1 i 3 care secret
IL10 i TGF.

3.

Implicarea sistemului imun n procesele inflamatorii asociate cancerului (4).:


Antigenele care apar pe celulele transformate sunt transportatede celulele dendritice n nodulii
limfatici regionali unde le prezint celulelor imunitii adaptative. Stimularea celulelor B
determin stimularea cronic a celulelor imunitii naturale (mastocite, granulocite, macrofage)
din esutul tumoral care favorizeaz creterea tumoral prin promovarea unui mediu proinflamator. Celulele inflamatorii intervin n remodelarea EMC i angiogeneza reparatorie prin
eliberare de proteaze i factori angiogenici. Cronicizarea procesului inflamator prin stimularea
ndelungat a celulelor imunitii naturale creiaz cercul vicios care favorizeaz cancerogeneza.

4.

Recunoaterea direct/natural i indirect/adaptativ a celulelor tumorale (4): a. Celulele imune


naturale (NK, macrofage, unele celule CTL) recunosc celulele tumorale prin receptorii NKG2D i
alte molecule exprimate pe suprafaa lor (HSP, MICA/B) precum i pierderea expresiei
moleculelor MHC clasa I (prin receptorii KIR). Celulele dendritice DC i macrofagele fagociteaz
celulele tumorale apoptotice prin receptorii v5 sau complexe HSP-peptide eliberate de celulele
necroticeprin receptorul scavenger CD91. b. Imunitatea adaptativ: Celulele imunitii adaptative
(TCD4+ i CD8+) recunosc antigenele tumorale prezentate de celulele dendritice, care exprim
moleculele costimulatorii (B7-1 i B7-2) necesare activrii. Celulele tumorale nu prezint aceste
molecule stimulatoare astfel c simpla lor recunoatere este insuficient pentru declanarea
rspunsului imun. Odat activate celulele T se produce diferenierea lor n celule Tc, Th i Tsupr.

17

5.

Model de vaccinare antitumoral i blocada CTLA4 (CTL antigen 4)(3): injectarea de celule
tumorale modificate genetic pentru eliberare de GM-CSF i iradiate stimuleaz aglomerarea local
de celule dendritice care se matureaz i migreaz n nodulii limfatici regionali unde activeaz
celulele T i B. Celulele T activate cresc expresia CTLA4 care leag moleculele costimulatorii B7
i limiteaz astfel proliferarea celulelor T i secreia de citokine. Blocarea cu anticorpi a CTLA4
inhib celulele T reg. i promoveaz expansiunea celulelor T cu memorie prin care se stimuleaz
efectul antitumoral.

18