Sunteți pe pagina 1din 36

BIOLOGIE MOLECULAR 2015-Macromolecule: ADN, ARN, Proteine - S. Capcelea, E.

Chesov

MACROMOLECULE
ADN, ARN, Proteine

1. ACIZII NUCLEICI ................................................................................................................................... 2


1.1 Compoziia molecular i structura acizilor nucleici: ........................................................................ 3
2. Acidul dezoxiribonucleic - ADN .............................................................................................................. 4
2.1 Structura ADN ................................................................................................................................... 4
(A) Monomerii ADN............................................................................................................................. 4
(B) Structura primar a ADN ................................................................................................................ 4
(C) Structura secundar a ADN............................................................................................................. 5
(D) Structura teriar a ADN ................................................................................................................. 7
2.2 Proprietile ADN ............................................................................................................................... 9
2.3 Funciile ADN-ului ........................................................................................................................... 10
2.4 Particularitile ADN uman ............................................................................................................... 15
3. Acizii ribonucleici - ARN ....................................................................................................................... 15
3.1 Structura ARNului ............................................................................................................................ 16
A. Monomerii ARN............................................................................................................................. 16
B. Structura primar a ARN ................................................................................................................ 16
C. Structura secundar a ARNului ...................................................................................................... 17
D. Structura teriar a ARN ................................................................................................................. 17
3.2 Diversitatea moleculelor de ARN ..................................................................................................... 17
3.3 Particularitile ARNm...................................................................................................................... 19
3.4 Particularitile ARNt........................................................................................................................ 21
3.5 Particularitile ARN ......................................................................................................................... 23
4. PROTEINELE......................................................................................................................................... 25
4.1 Structura proteinelor.......................................................................................................................... 25
(A) Aminoacizii monomerii proteinelor........................................................................................... 25
(B) Organizarea molecular a proteinelor ........................................................................................... 27
Structura primar ............................................................................................................................. 27
Structura secundar ......................................................................................................................... 27
Structura teriar .............................................................................................................................. 29
Structura cuaternar......................................................................................................................... 29
4.2 Proprietile proteinelor..................................................................................................................... 30
4.3 Conformaia proteinelor i rolul chaperonelor ............................................................................... 32
4.4 Clasificarea proteinelor ..................................................................................................................... 33
4.5 Rolul biologic al proteinelor ............................................................................................................. 34
4.6 Rolul medical al proteinelor .............................................................................................................. 34

BIOLOGIE MOLECULAR 2015-Macromolecule: ADN, ARN, Proteine - S. Capcelea, E. Chesov

1. ACIZII NUCLEICI

Figura 1.1 Modelele acizilor nucleici ADN vs ARN.

ADN acidul dezoxiribonucleic:


A
D
N

Acid: grupa fosfat care formeaz catena de ADN i-i determin


proprietile acide
Dezoxiribo: pentoza din catenele de ADN - dezoxiriboza, nu au oxigen n
poziia 2.
Nucleic: moleculele de ADN au fost identificate mai nti n nucleul
celulei, iar mai trziu in mitocondrii, n plastide, n citoplasma bacteriilor.

ARN acidul ribonucleic:


A
R
N

Acid: grupa fosfat care formeaz catena de ARN, determin proprietile


acide
Ribo: pentoza din catenele de ARN - riboza.
Nucleic: moleculele de ARN au fost identificate mai nti n nucleul
celulei, iar mai trziu in citoplasm.

BIOLOGIE MOLECULAR 2015-Macromolecule: ADN, ARN, Proteine - S. Capcelea, E. Chesov

1.1 Compoziia molecular i structura acizilor nucleici:


Acizii nucleici sunt substane polimerice. Unitile structurale [monomerii] ale acizilor
nucleici se numesc nucleotide. (fig.1.2)
Nucleotidul este o combinaie chimic complex alcatuit din:
1)
baz azotat(N):
primidinic (Py): citozina (C), timina (T) n ADN i uracilul (U) n ARN sau
purinic (Pu): adenina (A), guanina (G) n ADN i ARN;
2)
o pentoz: dezoxiriboza (dR) n ADN i riboza (R) n ARN;
3)
acid fosforic (P).

vs

dAMP dezoxi adenozin monofosfat


monomer al ADN (unul din 4 variante)

AMP adenozin monofosfat monomer al


ARN (unul din 4 variante)

Figura 1.2 Monomeri ADN vs ARN.

Componente a nucleotidelor ADN i ARN sunt prezentate n fig.1.3

Figur 1.3 Componentele nucleotidelor ADN i ARN

BIOLOGIE MOLECULAR 2015-Macromolecule: ADN, ARN, Proteine - S. Capcelea, E. Chesov

2. Acidul dezoxiribonucleic - ADN


2.1 Structura ADN
(A) Monomerii ADN dezoxiribonucleotidele:
4 tipuri de dezoxiribonucleotide trifosfai (dNTP):

dezoxiAdenozin trifosfat

dezoxiTimidin trifosfat

dezoxiGuanozin trifosfat

dezoxiCitidin trifosfat
Figur 2.1 Monomerii ADN

(B) Structura primar a ADN catena polinucleotidic:

Catena de ADN se formeaz


prin polimerizarea dNTP ntr-un lan
polinucleotidic:
Fiecare nucleotid din catena de
ADN este unit
prin legturi
fosfodiesterice, realizate ntre 3-OH al
dezoxiribozei primului nucleotid si
alfa-radical fosfat-5 al urmtorului
nucleotid (cu eliberarea a doi radicali
fosfai); (fig.2.2)

Ordinea nucleotidelor, ce conin


diferite baze azotate, este aleatorie, iar
combinaia A, G, C i T n catena de
ADN reprezint codul genetic (trei
nucleotide codific unul din cei 20 de
aminoacizi ce constituie proteinele).

Figur 2.2 Structura primar a ADNului

BIOLOGIE MOLECULAR 2015-Macromolecule: ADN, ARN, Proteine - S. Capcelea, E. Chesov

(C) Structura secundar a ADN dublu helix format din dou catene
polinucleotidice:
o
o
o
o

catenele sunt complementare, fiecare baz azotat Pu dintr-o caten se unete specific cu o baza
Py din cealalt catena, A cu T i G cu C;
catenele sunt unite prin puni de H, AT i G C;
catenele sunt antiparalele, una din catene este orientat opus vs cealalt (fig.2.3)
catenele sunt dublu spiralate deoarece fiecare nucleotid este aranjat fa de precedentul nucleotid
din caten sub un unghi de 36; n felul acesta catenele se ruleaz spre dreapta , formnd
o dubl spiral helicoidal cu 10 nucleotide pe o spir;

Figur 2.3 Structura secundar a ADN

Figur 2.4 Particularitile dublului helix ADN

BIOLOGIE MOLECULAR 2015-Macromolecule: ADN, ARN, Proteine - S. Capcelea, E. Chesov

Tabel 2.1 Conformaii spaiale i forme funcionale ale dublului helix,


A

Direcia helixului

dreapta

dreapta

stnga

Unitatea repetat

1 pb

1 pb

2 pb

Rotaie/pb

33.6

35.9

60/2

Nr pb/helix

10.7

10.0

12

Diametrul

26

20

18

Conformaia

Caracteristica ARN i
duplexului ARN-ADN

Forma fiziologic a
ADN

Caracteristica unor
secvene de ADN,
probabil, implicate n
reglarea transcripiei

Figur 2.5 Tipuri de conformaii spaiale ale ADN

Structura secundar bicatenar a ADN asigur proprietile i funciile principale ale


moleculelor de ADN:
replicarea semiconservativ a ADN;
reparaia leziunilor din molecula de ADN;
transcripia ADN cu sinteza moleculelor de ARN pentru sinteza proteinelor
celulare

BIOLOGIE MOLECULAR 2015-Macromolecule: ADN, ARN, Proteine - S. Capcelea, E. Chesov

Modelul structural ADN, cu cele dou catene complementare i antiparalele, a permis


formularea
ipotezei
corecte
privind
transmiterea
informaiei
ereditare
prin
replicarea semiconservativ a ADN. (fig.2.5)
n timpul replicrii are loc:

despiralizarea dublului helix;

separarea progresiv a celor dou catene ADN ce


devin catene matrie,

fiecare dintre matrie dirijeaz sinteza unei


catene noi, complementare, prin polimerizarea
nucleotidelor;

- rezult dou molecule identice, fiecare posed o


catena "veche" i una nou.

Figur 2.6 Replicarea ADN

(D) Structura teriar a ADN complexe DNP (DezoxiNucleoProteid)


Eucariotele au marea majoritate a ADN (98%) localizat n nucleu (n cromozomi); o
cantitate mic de ADN (2%) se afl n mitocondrii. ADN nuclear este asociat obligatoriu cu
proteine bazice (histone) i acide sau neutre (nonhistone):
Proteinele histone au rol structural, n
organizarea supramolecular a ADN n
cromatin i cromozomi,
Proteinele nonhistone au rol funcional,
intervenind n reglarea funciei ADN-ul ui
(replicare, reparative, transcripie).
Proteinele histone, fiind bazice i cu sarcin
electric +, interacioneaz specific cu ADN-ul ,
determinnd compactizarea lui.
5 clase de histone compactizeaz ADN-ul uman:
2 molecule de H2A +
2 molecule de H2B +
2 molecule de H3 i
2 molecule de H4
formeaz un octamer n jurul cruia se nfoar
aproape de dou ori un segment de ADN.
Histona H1 stabilizeaz complexul,
fixeaz ADN-ul de miezul histonic
Figura 2.7 Nivelele de compactizare a
formnd-se nucleosomul.
ADNului nuclear. I nivel nucleosomic, II
nivel solenoid, III nivel bucle fixate pe

Filamentul polinucleosomic determin I nivel un scaffold proteic i al IV nivel


de compactizare a ADN-ul ui nuclear i, totodat, cromozom metafazic.
nivelul elementar de prezentare a ADN n nucleu.

BIOLOGIE MOLECULAR 2015-Macromolecule: ADN, ARN, Proteine - S. Capcelea, E. Chesov

Tabelul 2.2 Caracteristica proteinelor non-histone situs specifice ce


interacioneaz cu dublul helix i cu diferii factori de transcripie, asigurnd
diferite procese n celul

BIOLOGIE MOLECULAR 2015-Macromolecule: ADN, ARN, Proteine - S. Capcelea, E. Chesov

Figur 2.8 Interaciunea ADN-proteine nehistone situs-specifice

Proteinele nehistone sunt extrem de heterogene. Un grup foarte important de nonhistone sunt
proteinele situs specifice, prezentate n tabelul 2.2. Rolul lor principal este s asigure interaciunea
corect ADN-Protein sau Protein Protein n funcionarea corect a factorilor de transcripie. (Factorii
de transcripie asigur recunoaterea corect a genelor care activate vor determina sinteza setului de
proteine necesar celulei, esutului, organismului pentru o activitate vital sntoas. Fiecare protein situs
specific are domenii de interaciune cu ADN-ul , domenii de interaciune cu anumite clase de factori de
transcripie i combinnd-se diferit determin numeroase funcii distincte n celul prin expresia
difereniat a genelor.

2.2 Proprietile ADN


Structura unic a ADN-ului determin i proprietile unice, cum ar fi autoreproducerea
(replicarea) i reparaia. Structura chimic i sarcina electric negativ asigur interaciuni cu alte
molecule, prezentnd posibiliti funcionale diverse.
Replicarea reprezint sinteza unor molecule noi de ADN, identice cu molecula iniial pe
baza structurii secundare.
Reparaia este proprietatea ADN-ului de a-i restabili secvena original de nucleotide n
cazul leziunilor. Se bazeaz pe principiul complementaritii, i previne acumularea mutaiilor.
Denaturarea ADN reprezint ruperea legturilor de hidrogen dintre catenele
complementare, ce face posibil accesul la secvena de baze
azotate, citirea informaiei codificate condiie necesar
pentru replicarea ADN, reparaia ADN i transcripia ADN;
Denaturarea ADN se poate produce i n cazul modificrii
micromediului (t nalte, mediu basic); (fig.2.9)
Renaturarea ADN restabilirea structurii bicatenare;
Spiralizarea, superspiralizarea, despiralizarea, sunt
proprietile dublului helix i determin trecerea
macromoleculei de ADN de la o stare funcional la alta.
Heterogenitatea secvenelor de ADN se exprim
prin aranjarea aperiodic a bazelor n molecul, unele
secvene de nucleotide se ntlnesc cu frecven diferit de-a
lungul moleculei de ADN:
o Secvene bogate n A=T alterneaz cu
Figur 2.9 Denaturarea i renaturarea
ADN
secvene bogate n GC;
o Secvene codante (gene) alterneaz cu cele necodante i reglatoare;
o Secvene active transcripional alterneaz cu cele netranscrise;
o Secvene unice (gene structurale) alterneaz cu cele repetitive (gene ARNr, gene
ARNt, minisateliti, etc);

BIOLOGIE MOLECULAR 2015-Macromolecule: ADN, ARN, Proteine - S. Capcelea, E. Chesov

Flexibilitatea ADN este capacitatea dublului helix de a trece de la o form conformaional


la alta de ex.: trecerea de la forma B - la forma A se asociaz cu activarea ADN-ului pentru
transcripie, iar trecerea la forma Z cu inactivarea secvenei de ADN.
Fragilitatea ADN este determinat de sensibilitatea la aciunea factorilor mutageni:
Radiaiile ionizante pot produce rupturi mono- sau bicatenare;
Razele UV pod determina apariia dimerilor pirimidinici;
Mutagenii chimici pot modifica bazele azotate i mpiedica mperecherea corect;
Viruii se pot insera n molecula de ADN modificnd structura i funcia genelor;
Hibridarea ADN determin formarea moleculelor noi de ADN din molecule de origine
diferit baza recombinrii ADN-ului, ingineriei genice;
Sarcina electrica - i permite ADN-ului s interactioneze specific cu proteinele bazice
(histonele) i proteinele acide (nonhistonele), s migreze n cmpul electric.
Uniti de lungime ale moleculei de ADN
Deoarece ADN-ul este un dublu helix, lungimea moleculei se descrie n mai multe perechi baze (pb):
A. Kilobaze (kb) 103 pb; B. Megabaze (Mb) 106 pb; C. Gigabaze (Gb) 109 pb

1 kb = 1000 bp
1 Mb = 1000 kb = 1 000 000 bp
1 Gb = 1000 Mb = 1 000 000 kb = 1 000 000000 bp
2.3 Funciile ADN-ului
ADN-ul deine, pstreaz, transmite i realizeaz informaia genetic.
ADN-ul deine informaia genetic despre:
structura organismului
particularitile lui funcionale
particularitile de dezvoltare, reproducere, rspunsului la aciunea factorilor de mediu
interaciunea dintre diferite elemente ale aceluiai organism sau cu alte organisme.

Figur 2.10 Expresia informaie genetice

10

BIOLOGIE MOLECULAR 2015-Macromolecule: ADN, ARN, Proteine - S. Capcelea, E. Chesov

Informaia genetic n ADN este nscris sub forma unei secvene prin succesiunea a
patru tipuri de baze azotate:
A, G, C, T
Bazele azotate se combin cte trei, formnd codoni - "cuvintele" codului genetic,
fiecare triplet codific un anumit aminoacid, de exemplu:
AAA Lys
CAG Gln
TGC Cys
GGA Gly
etc.
Astfel, succesiunea tripletelor dintr-un segment codant de ADN determin succesiunea
aminoacizilor dintr-un polipeptid.
Secvena codant - ...AAACAGTGCGGA...

Fragment polipeptidic - ...Lys Gln Cys Gly...


Succesiunea aminoacizilor din polipeptid determin particularitile spaiale i
funcionale ale proteinei.
Proteinele determin (direct sau participnd n diferite lanuri metabolice) toate structurile
celulare, activitile celulare, asigur interaciunea celulelor, particip n aprarea celulei sau
rspunsul la aciunea diferitor factori ecologici, etc.
ADN-ul pstreaz informaia genetic
a) de aciunea mutagen a factorilor de mediu - fiind compactizat i asociat cu proteine
micoreaz posibilitatea accesului mutagenilor la secvena nucleotidic;
b) de acumularea mutaiilor chiar dac i se produc modificri n ADN, celula posed
diverse sisteme de reparaie, refcnd structura iniial a ADN-ului i micoreaz
rata mutaiilor;
c) de citirea neautorizat, pentru a preveni expresia genelor nedorite - ADN fiind
compactizat pentru a fi citit i transcris este nevoie de semnale activatoare i
asamblarea unui complex multiproteic ce promoveaz transcripia unei anumite gene.
ADN-ul realizeaz informaia genetic n timpul sintezei moleculelor de ARN i
proteinelor.
ADN-ul poate fi transcris sub form de secvene nucleotidice de ARN: ARNm, ARNr,
ARNt i microARN care particip la translaia I.G. i sinteza lanurilor polipeptidice - viitoare
proteine structurale, enzime, receptori, reglatori, hormoni, etc.
ie
ADN transcript

ARNm translatie

polipeptid protein funcional


ARNt
ARNr
microARN

ADN-ul transmite informaia genetic din generaie n generaie (de la celul la alte
celule sau de la o generaie de organisme la alte generaii de la prini la copii).
La baza motenirii i transmiterei I.G. st proprietatea unic a moleculei de ADN de
replicare:
1 molecul de ADN replicare

2 molecule de ADN
11

BIOLOGIE MOLECULAR 2015-Macromolecule: ADN, ARN, Proteine - S. Capcelea, E. Chesov

Figur 2.11 Replicarea ADN

Astfel, procesele moleculare de baz din celulele umane sunt:


replicarea ADN suportul transmiterii I.G.;
reparaia ADN suportul stabilitii I.G.;
transcripia ADN i translaia ARNm suportul realizrii I.G.
Toate aceste procese:
(1) sunt programate se realizeaz numai ntr-o anumit perioad ontogenetic a
celulei, dependent de tipul celulei, dependent de semnalele exogene i endogene;
(2) se realizeaz matricial moleculele iniiale reprezint modele pentru sinteza
produilor specifici;
(3) se desfoar dup principiul complementaritii bazelor azotate;
n timpul replicrii catenele noi de ADN sunt complementare celor vechi,
matrielor;
n timpul reparaiei fragmentele reparate de ADN sunt complementare catenei
integre;
n timpul transcripiei moleculele de ARN sintetizate sunt complementare
catenei anticodogene a secvenei moleculei de ADN;
n timpul translaiei anticodonii moleculelor de ARNt adaptatorii
aminoacizilor sunt complementare codonilor din ARNm.
(4) necesit factori proteici, uniti de polimerizare i energie pentru a se desfura;
(5) necesit secvene nucleotidice reglatoare pentru interaciunea cu reglatorii
procesului dat;
Pentru iniierea replicrii secvena ORI;
Pentru transcripie:
o Promotor secven reglatoare a iniierii transcripiei;
o Terminator secven reglatoare a terminrii transcripiei;
o Enhancer secven intensificatoare a transcripiei;
o Silencer secven atenuatoare a transcripiei.
Pentru translaie
o Codon de iniiere - AUG;
o Codon STOP - UAA, UAG sau UGA;
(6) necesit factori proteici i energie pentru despiralizarea ADN-ului sau ARN-ului ca
s fie accesate matriele i citite secvenele nucleotidice;
(7) se desfoar n mai multe etape cu cooperarea numeroilor factori proteici i n
consecin defectul sau absena unei proteine din setul necesar pot compromite
calitativ sau cantitativ replicarea, reparaia, transcripia sau translaia:
i Blocarea replicrii ADN-ului va conduce la blocarea proliferrii celulei
(diviziunii celulei) care n consecin pot duce la:
o deficiene n dezvoltarea i creterea organismului;
12

BIOLOGIE MOLECULAR 2015-Macromolecule: ADN, ARN, Proteine - S. Capcelea, E. Chesov

o deficiene n regenerarea i rennoirea esuturilor;


o mbtrnire precoce.
ii Blocarea reparaiei ADN-ului va avea ca consecin:
o acumularea mutaiilor patologice;
o sensibilitatea sporit a organismului la aciunea radiaiei ultraviolete,
radiaiei ionizante, substanelor chimice din mediu;
o apariia i dezvoltarea rapid a tumorilor (cancerului);
o mbtrnirea precoce.
iii Blocarea transcripiei sau translaiei, fiind etape ale realizrii I.G. vor avea ca
consecin blocarea sintezei proteinei i diferite defecte la nivel celular sau de
organism dependent de:
o tipul proteinei;
o funciile ei n celul;
o tipul de celul, esut n care se sintetizeaz i / sau activeaz;
o perioada ontogenetic n care este activ,
o etc.
(8) prezint principii generale comune la diferite organisme i anumite particulariti,
unele aspecte sunt aceleai la procariote i la eucariote, inclusiv i la om.

13

BIOLOGIE MOLECULAR 2015-Macromolecule: ADN, ARN, Proteine - S. Capcelea, E. Chesov

Diagrama
Replicarea ADN

Reparaia ADN

Transcripia
ADN

Translaia
ARNm

Tabel 2.3 Caracteristica principalelor procese moleculare din celul


Principii
de Matria
Responsabili majori
realizare
Complementar
ambele
catene
ale ADN-polimeraze sinteza catenelor noi de ADN;
Matricial
moleculei de ADN sunt Helicaze denaturarea ADN;
Bidirecional
matrie
pentru
sinteza Topoizomeraze despiralizarea ADN
Antiparalel
complementar a noilor etc.
Semiconservativ
catene de ADN
Reparativ
Complementar
Matricial
Specific erorii din
ADN

Complementar
Matricial
Unidirecionat
Antiparalel
Non-reparativ
Complementar
Matricial
Unidirecionat
Non-reparativ

una din catenele moleculei


de ADN este matri n
timpul reparaiei celeilalte
catene de ADN

Proteine de recunoatere a erorii din ADN;


Endonucleaze nltura fragmentul de ADN cu
eroare;
ADN-polimeraze completeaz golul cu nucleotide
complementare;
ADN-ligaza ntregete molecula de ADN;

una din catenele ADN-ului


genic este matri pentru
sinteza complementar a
moleculelor
de
ARN
(ARNm, ARNt, ARNr)

ARN-polimeraza I sinteza ARNr;


ARN-polimeraza II - sinteza ARNm;
ARN-polimeraza III - sinteza ARNt i ARNr;
etc.

molecula de ARNm este


matri
pentru
sinteza
polipeptidului n procesul
translaiei codului genetic;
fiecrui
triplet
de
nucleotide corespunde un
aminoacid

Ribozomii sediul translaiei i sintezei


polipeptidului;
ARNt - translatorii codului genetic i transportori
de aminoacizi spre ribozomi;
Aminoacizi monomeri pentru formarea
polipeptidului;
Peptidil-transferaza unete aminoacizii ntr-un
lan polipeptidic

14

BIOLOGIE MOLECULAR 2015-Macromolecule: ADN, ARN, Proteine - S. Capcelea, E. Chesov

2.4 Particularitile ADN uman


- 98% este localizat n nucleu, iar 2% - n mitocondrii.
ADN-ul nuclear (nucleul celulei somatice, diploid):
- are o lungime de circa 2m, 6.2 x 109 p.b
- este fragmentat n 46 de molecule lineare
- asociate cu proteine histone i non-histone ce formeaz cromatina sau cromozomii;
- este extrem de eterogen:
o conine secvene codificatoare i necodificatoare;
o conine secvene repetitive i unice;
o conine secvene active transcripional i inactive;
o conine secvene stabile i instabile mutaional;

conine ~ 30000 perechi de gene codificatoare de proteine;


~ 700-800 copii de gene ARNr 18S, 2,8S si 28S;
~ 200-300 copii de gene ARNr 5S;
~ 820 copii de gene ARNt;
gene p/u microARN.

conine secvene necodante:


o situsuri reglatoare ale replicrii, transcripiei;
o spaiatori ai genelor;
o pseudogene;
o secvene satelit (centromerice i telomerice);
o secvene minisatelit (markeri crs);
o secvene microsatelit (markeri individuali);
o Retotranspozoni (LTR, LINEs, SINEs, Alu);
o ADN transpozoni;

se replic numai n perioada S a ciclului celular;

50% este de origine matern i 50% de origine patern.


ADN mitocondrial:
- are o lungime de 16,6 kb;
- este inelar;
- numrul moleculelor este variabil (2-10), dependent de metabolismul celulei;
- conine 37 de gene :
o codificatoare de proteine 13 gene;
o codificatoare de ARNr 2 gene;
o codificatoare de ARNt 22 gene;
- genele sunt dispuse compact;
- se replic n dependen de metabolismul celular;
- este 100% de origine matern.

Figura 2.12 Schema ponderii diferitor tipuri de secvene nucleotidice din Genomul Uman (caracteristica lor o vei
gsi n tema "Gene'' ). Secvene codante de proteine (exoni) sunt doar 40 Mb, ce constituie 1,5% din tot ADNul.

15

BIOLOGIE MOLECULAR 2015-Macromolecule: ADN, ARN, Proteine - S. Capcelea, E. Chesov

3. Acizii ribonucleici - ARN


Structura ARNului este foarte asemntoare cu a ADN-ul ui, cu excepia a trei elemente:
- ARNul reprezint biopolimeri monocatenari, spre deosebire de dublul helix ADN;
- ARNul conine riboza, iar ADN-ul dezoxiriboza;
- Bazele azotate ale ARNului sunt Adenina, Guanina, Citozina i Uracilul, ce nlocuiete
Timina din molecula de ADN.
3.1 Structura ARNului
Molecule ARN sunt biopolimeri monocatenari, care constau din ribonucleotide unite prin
legturi fosfodiesterice.
A. Monomerii ARN ribonucleotidele:

Figura 3.1 Monomeri ARN

Spre deosebire de nucleotidele din componena ADN, monomerii ARN-ului conin n


calitate de pentoz riboza, iar bazele azotate sunt Adenina, Guaniana, Citozina i Uracilul (U),
care substituie Timina din ADN.
B. Structura primar a ARN:
- catena polinucleotidic 5'3';
- nucleotidele sunt unite prin legturi
fosfodiesterice 3'5'; (fig.3.2)
- se sintetizeaz n timpul transcripiei
ADN-ul ui dup principiul
complimentaritii;
- ordinea bazelor azotate n ARN depinde
de secvena de ADN.

Figura 3.2 Structura primar a ARNului

16

BIOLOGIE MOLECULAR 2015-Macromolecule: ADN, ARN, Proteine - S. Capcelea, E. Chesov

C. Structura secundar a ARN-ului reprezint conformaia spaial a moleculei sub form de


bucle. Buclele se formeaz cu ajutorul legturilor de hidrogen ntre bazele azotate
complementare n cadrul aceleai catene: A-U i G-C. Fiecare bucl reprezint un situs
funcional. Spre exemplu ARNt prezint trei bucle funcionale:
Bucla D dihidrouridinic o cu baza azotat minora D
(dihidrouridina);
o reprezint situs de recunoatere a
aminoacidului;
o interacioneaz cu aminoacilARNt-sintetaza, ce selecteaz
aminoacidul pentru a fi ataat la 3'
al ARNt;
Bucla - pseudouridinica
o cu baze azotate minore
(pseudouridina) i T (Timina);
o reprezint situs de recunoatere a
ribozomului;
o interacioneaz cu ARNr i
proteinele
ribozomale
din
subunitatea 60S;
Figura 3.3 Structura secundar a ARNului
Bucla anticodon
o cu un triplet complementar codonului din ARNm;
o transleaz codul genetic.
Fiecare tip de ARN are forma sa funcional (fig.3.4)

Figura 3.4 Tipuri de forme ARN

D. Structura teriar a ARN complexe RNP (RiboNucleoProteice)


Moleculele de ARN se pot asocia cu proteinele specifice n scopul proteciei contra
ARN-azelor (particulele RNP ribonucleoproteice, care reprezint forma de export a ARNm din
nucleu n citoplasm) sau asigurrii funciei speciale (ARNr n ribozomi).
3.2 Diversitatea moleculelor de ARN
n orice celul numrul moleculelor de ARN este mult mai mare dect cel al moleculelor
de ADN. Cantitatea de ARN variaz n dependen de perioada ciclului vital sau de tipul
esutului din care face parte. n celul exist mai multe tipuri de ARN, dintre care cele mai
reprezentative sunt ARN mesager, ARN ribozomal, ARN de transport, microARN, ARN
heterogen nuclear. n tabelul 3.1 analizai caracteristica scurt a principalelor tipuri de ARN ce
funcioneaz n celul.

17

BIOLOGIE MOLECULAR 2015-Macromolecule: ADN, ARN, Proteine - S. Capcelea, E. Chesov

Tabel 3.1 Caracteristica principalelor tipuri de ARN


Tipuri de ARN
ARNm (mesager)

ARNt (transport)

ARNr (ribosomal)

ARNhn (heterogen
nuclear)
ARNsn (mic nuclear) ARNsno (mic nucleolar) ARN telomerazic
ARNmi (micro)
ARNsi (mic de
interferen)
ARNsc (mic
citoplasmatic)
ARNc (complementar) ARN
catalizator=ribozime
ARNg (guide, ghid)

Caracteristic i rol biologic


Produsul transcriptiei genelor structurale, monocatenar, extrem de
heterogen
Copia genelor (Gena segment de ADN ce codific o protein)
Servete ca matri n timpul translaiei, sintezei proteinei
Produsul transcripiei genelor ARNt, constituii din 73-95 n., de la 20la 61 de variante n celule)
Transport aminoacizii spre ribosom pentru sinteza proteinelor
Transleaz codonii din ARNm, adaptor al aminoacizilor
Produsul transcripiei genelor ARNr, exist 4 variante nucleare (28S,
18S, 5,8S i 5S) i 2 variante mitocondriale (16S i 12S)
Interacioneaz cu proteinele ribozomale, formnd ribosomul
Asigur translaia ARNm i sinteza proteinelor
Produii transcripiei diferitor gene nucleare structurale,
Precursori neprocesai (pre-ARNm)
Sintetizat de ARN-polimeraza II sau III;
Molecule din 20-300n., 100 000 1000 000 copii n celul;
Component al ribozimelor U1,U2,U4,U5,U6,U7
U1,U2,U4,U5,U6 asigur splicing-ulARNm, nlturnd intronii
U7 asigur formarea corect a ARNm, 3 lipsit de polyA
Component al ribozimelor din regiunea nucleolului
Asigur processing-ul ARNr (metilarea, pseudouridarea)
Matri pentru sinteza ADN telomeric
Molecule monocatenare de 21-25n.;
Complementar unui sau mai multor ARNm
Component al RISC (RNA-inducedsilencing complex)
Blocheaz translaia ARNm, inducnd degradarea lui
Molecule bicatenare, din 20-25 n., originar din intronii unor gene de
clasa II
Component al RISC (RNA-inducedsilencing complex)
Hibridizeaz specific cu ARNm, inducnd degradarea lui
Molecule monocatenare, cu lungimea de 75-125n.;
Asociat cu proteine citoplasmatice ale coplexului SRP (Signal
RecognitonParticle)
Controleaz selectarea i transportul proteinelor sintetizate n REr
Component al editosomei mitocondriale
Controlul editarii ARN
Se sintetizeaz complementar ARNului viral
Asigur sinteza proteinelor virale
Enzime non-proteice
RNazaP asigur autosplicing-ulARNr, ARNt
ARNr 28S regleaz activitatea peptidyl-transferazei pentru unirea
aminoacizilor ntr-un lan polipeptidic

ARNm se sintetizeaz n rezultatul transcripiei genelor structurale i servete ca matri


n procesul de sintez a proteinelor. n celule exist o varietate mare de ARNm, care se
deosebete cantitativ i calitativ la diferite celule.
ARNr reprezint molecule cu lungime i succesiune de nucleotide conservat, care fiind
asociate cu proteine formeaz ribozomii. ARNr particip la sinteza proteinelor, asigurnd
legtura dintre ribozom, ARNm i ARNt.
ARNt sunt molecule mici, cu o lungime de ~80 baze, care asigur transportul
aminoacizilor spre ribozomi i traducerea codului genetic. n celule se pot conine pn la 61
tipuri de ARNt, sau cel puin 20 tipuri. Fiecare tip de ARNt este capabil s transporte un singur
18

BIOLOGIE MOLECULAR 2015-Macromolecule: ADN, ARN, Proteine - S. Capcelea, E. Chesov

tip de aminoacid. Structura secundar a ARNt are o configuraie specific, numit frunz de
trifoi, format din trei bucle funcionale.
microARN este reprezentat de secvene de cteva zeci de nucleotide i intr n
componena enzimelor ce catalizeaz metabolismul acizilor nucleici.
ARN heterogen nuclear este ntlnit doar la eucariote i reprezint transcripii primari
sau produii intermediari ai processing-ului.
Majoritatea tipurilor de ARN sunt produii transcripiei anumitor segmente de ADN gene, iar
produii transcripiei sunt supui processing-ului (maturizare). n timpul processing-uluiARNul
capt structura i forma funcionala.

Figura 3.5 Procesing-ul ARNm, ARNt, ARNr

3.3 Particularitile ARNm


Molecule de ARNm sunt monocatenare i heterogene;
se obin prin transcrierea genelor structurale i processingului pre-ARNm, astfel conin copia informaiei despre un
polipeptid i servesc ca matrie p/u sinteza polipeptidului n
timpul translaiei.
De-a lungul moleculei de ADN cromozomial se conin
numeroase gene structurale, codificatoare de proteine necesare
activitii celulei (fig.3.6). Prin transcripia fiecrei gene se
obine un anumit pre-ARNm, care procesat la rndul su va
deveni ARNm ce va servi matri pentru sinteza unei anumite
proteine. Tipul i numrul de molecule de ARNm
(transcriptomul) din celule depinde de setul de proteine
(proteinomul) necesar celulei. Proteinomul i implicit
transcriptomul difer de la o celul la alta i depinde de:
Figura 3.6 Expresia genelor structurale

tipul de celul;
perioada ciclului celular;
perioada ontogenetic a organismului;
sexul organismului;
factorii de mediu.

19

BIOLOGIE MOLECULAR 2015-Macromolecule: ADN, ARN, Proteine - S. Capcelea, E. Chesov

Figura 3.7 Etapele expresiei genelor structurale

n figura 3.7 sunt prezentate etapele generale ale expresiei unei gene nucleare codificatoare de protein. (1) Gena
este transcris ntr-un ARN precursor - preARNm, ce reprezint copia complementar a unei catene de ADN i,
astfel copia identic a celeilalte catene, numit caten codogen. Deoarece genele structurale nucleare conin
secvene codificatoare exoni, i necodificatoare introni, preARNm are aceiai structur alternarea exonilor (e)
i intronilor (i). Numrul, structura i mrimea exonilor difer de la gen la gen, depinde de proteina programat.
(2) preARNm este supus processing-ului, care asigur stabilizarea capetelor ARNului i nlturarea specific a
intronilor splicing-ul. La caprul 5' al ARN este adugat CAPul (un GTP 7Me, printr-o legatur nespecific
5'ppp5'. La captul 3' al ARN este adugat o secven de circa 200 de nucleotide cu Adenin, numit coad
PolyA. (3) ARNm este transferat din nucleu n citoplasm pe ribosomi, unde cu ajutorul moleculelor de ARNt (4)
este translat ntr-o secven polipeptidic de aminoacizi. (5) Polipeptidul sintetizat este preluat de chaperone,
maturizat i transferat la locul de destinaie.
Splicing-ul reprezint o etap important a processing-ului ARNm i a expresiei difereniate a unei gene cu
specificitate de esut, perioad ontogenetic. nlturarea intronilor i unirea exonilor este realizat de ribozime (U1U6) i reglat de factori proteici specifici celulei n care se expreseaz gena. Splicingul alternativ asigur
combinarea specific a exonilor pentru obinerea diferitor variante de ARNm i izoforme de proteine (familii de
proteine cu structur si funcie specific celulei). Astfel 1 gen mai multe variante ARNm mai multe variante
de proteine (fig.3.8).

Figura 3.8 Splincing-ul ARN

20

BIOLOGIE MOLECULAR 2015-Macromolecule: ADN, ARN, Proteine - S. Capcelea, E. Chesov

Tabelul 3.2 Caracteristica comparativ a ARNm vs preARNm (analizai atent figurile)


preARNm
ARNm
Produsul transcripiei sintezei matriciale,
Produsulprocessing-ului maturizrii
complementar catenei 3' i 5' al ADN-ul ui genic
postranscripionale a ARNm, prin modificarea
specific a capetelor i splicing (identificarea i
nlturarea intronilor)
Structur polinucleotidic monocatenar
Structur polinucleotidic monocatenar
Capetele 5' i 3' instabile, acesibile exonucleazelor
Capetele 5' i 3' stabile, rezistente la aciunea
exonucleazelor;
CAPul stabilizeaz captul 5' i
PolyA (secven de circa 200 de Adenine)
stabilizeaz captul 3'
Conine secvene codante exoni (e) i necodante
Conine doar secvene codante, exonice
introni (i)
Localizat n nucleu
Localizat n nucleu, transferat n citoplasm pe
ribozomi pentru a fi translat
Rolul biologic:
Rolul biologic:
Reprezint copia ADN-ul ui genic;
Matri pentru sinteza unui polipeptid;
Poate fi supus splicing-ului alternativ (combinarea Poate prezenta specificitate de esut.
diferit a exonilor);
Dup processing se pot forma diferite variante de
ARNm sursa polimorfismului proteinelor
celulare.

3.4 Particularitile ARNt


Molecule de ARNt sunt monocatenare,
formate din 73-93 de nucleotide, conin de la 7
pn la 15 baze azotate minore: inosina (I),
pseudouridina (), dihidrouridina (UH2 sau D),
ribotimina (T).
Captul 5' al ARNt este fosforilat
Secvena CCA de la captul 3' este acceptor de
aminoacid.
Cele trei bucle funcionale sunt determinate de
prezena poriunilor dublucatenare n ARNt
(fig.3.9):
- bucla ;
- bucla D;
- bucla anticodon.

Figura 3.9 Structura ARNt

21

BIOLOGIE MOLECULAR 2015-Macromolecule: ADN, ARN, Proteine - S. Capcelea, E. Chesov

n celul se pot ntlni cel puin 20 de tipuri de ARNt pentru fiecare aminoacid, i cel mult 61 de tipuri
pentru fiecare codon din ARNm.

Fig.3.10 Moleculele de ARNt transport cte un aminoacid specific spre ribozomi. Totodat ARNt cu ajutorul
tripletului anticodon descifreaz complementar codonii din ARNm. Deoarece codul genetic este degenerat (pentru
cei 20 de aminoacizi sunt 61 de codoni) unii aminoacizi sunt codificai de doi, trei, patru, ase codoni. Astfel n celul
ar trebui s existe mai muli ARNt pentru acelai aminoacid. Spre exemplu pentru Leu (leucin) sunt 6 codoni i 6
ARNt; pentru Gly (glicin) sunt 4 codoni i 4 ARNt.

Tabel 3.2 Corelaia dintre codoni i anticodoni, dintre numrul de aminoacizi i numrul moleculelor de
ARNt (a) transportatoare de aminoacizi i (b) translatoare a codonilor din ARNm.
Aminoacizi
Met
Phe
Glu
His
Cys
Lys

Val

Gly

Thr

Ser

Codoni ARNm
AUG
UUU
UUC
GAA
GAG
CAU
CAC
UGU
UGC
AAA
AAG

Anticodoni ARNt
UAC
AAG
AAA
CUU
CUC
GUA
GUG
ACA
ACG
UUU
UUC

Aminoacizi
Trp
Asp

GUU
GUC
GUA
GUG
GGU
GGC
GGA
GGG
ACU
ACC
ACA
ACG

CAA
CAG
CAU
CAC
CCA
CCG
CCU
CCC
UGA
UGG
UGU
UGC

Ala

UCU
UCC
UCA
UCG
AGU
AGC

AGA
AGG
AGU
AGC
UCA
UCG

Gln
Tyr
Asn
Ile

Pro

Leu

Arg

22

Codoni ARNm
UGG
GAU
GAC
CAA
CAG
UAU
UAC
AAU
AAC
AUU
AUC
AUA
GCU
GCC
GCA
GCG
CCU
CCC
CCA
CCG
UUA
UUG
CUU
CUC
CUA
CUG
GCU
CGC
CGA
CGG
AGA
AGG

Anticodoni ARNt
ACC
CUA
CUG
GUU
GUC
AUA
AUG
UUA
UUG
UAA
UAG
UAU
CGA
CGG
CGU
CGC
GGA
GGG
GGU
GGC
AAU
AAC
GAA
GAG
GAU
GAC
CGA
GCG
GCU
GCC
UCU
UCC

BIOLOGIE MOLECULAR 2015-Macromolecule: ADN, ARN, Proteine - S. Capcelea, E. Chesov

ARNt se obine prin transcrierea genelor ARNt i processing-ului preARNt.

Figura 3.11 Processing ARNt

ARNt este unit specific cu un anumit aminoacid cu ajutorul enzimei aminoacil-ARNtsintetaza. n celul exist 20 de tipuri aminoacil-ARNtsintetaze.

3.5 Particularitile ARN


Molecule de ARNr sunt cele mai abundente n celul, 70-80% din ARN. ARNr asociat cu
proteine formeaz ribozomii, ce asigur sinteza proteinelor. ARNr se sintetizeaz prin
transcripia ADN-ul ui cu gene specifice; preARNr este supus processingului. Unele molecule de
ARNr asociaz cu proteinele RPS (Ribosomal Rrotein for Small subunit) i formeaz
subunitarea mic, iar alte fracii de ARNr interacioneaz cu proteinele RPL (Ribosomal Rrotein
for Large subunit) pentru formarea subunitii mari a ribozomului (vezi fig. 3.12).

Figura 3.12 Organizarea molecular a ribozomilor procariotici i eucariotici, inclusiv i cel mitocondrian.

23

BIOLOGIE MOLECULAR 2015-Macromolecule: ADN, ARN, Proteine - S. Capcelea, E. Chesov

Ribozomul asigur translaia:


subunitatea mic fixeaz ARNm, recunoscnd specific captul 5' i transleaz codon dup
codon, alunecnd de-a lungul ARNm spre captul 3' (fig.3.13)
subunitatea mare interacioneaz specific cu moleculele de ARNt care transport
aminoacizi i controleaz activitatea peptidil-transferazei ce formeaz legturi peptidice ntre
aminoacizii polipeptidului codificat.

Fig.3.13 Etapele biogenezei ribozomului


80S. Genele codificatoare de ARNr sunt
organizate n dou clastere, familii.
Genele ARNr 18S, 5,8S i 28S sunt
localizate i expresate n regiunea
nucleolului.
I etap n biogeneza ribozomilor este
transcripia cu sinteza unor preARNr;
II etap este processingul ARNr
III etap asocierea ARNr 18S cu 33 de
proteine ribozomale (S1-S33) pentru
formarea RNP 40S, iar moleculele de
ARNr 28S, 5,8S i 5S asociaz cu circa
50 proteine ribozomale (L1-L50) pentru
formarea RNP 60S.
Subunitile ribozomale sunt exportate n
citoplasm. Dup interaciunea ARNm cu
40S i primul ARNt (Met-ARNt) se
fixeaz i 60S, dup care ncepe translaia
ARNm cu sinteza polipeptidului prin
polimerizarea aminoacizilor.

24

BIOLOGIE MOLECULAR 2015-Macromolecule: ADN, ARN, Proteine - S. Capcelea, E. Chesov

4. PROTEINELE
Proteinele sunt substane organice macromoleculare formate din lanuri de aminoacizi
care prezint diferite aranjamente spaiale mai simple sau mai complexe. Fiecare protein are
secvena ei unic de aminoacizi, determinat de secvena nucleotidic a genei.
4.1 Structura proteinelor
(A) Aminoacizii monomerii proteinelor - conin doua grupri funcionale: gruparea
amino (-NH2) i gruparea acid (carboxil -COOH) de unde provine i denumirea lor. n
alctuirea proteinelor intr 20 de -aminoacizi. Doar aceti 20 de aminoacizi sunt specificai de
codul genetic. Ali aminoacizi care ar putea fi ntlnii n proteine provin din modificarea
chimic a unuia din cei 20 aminoacizi.
Toi cei 20 aminoacizi (vezi tabel 4.1) prezint o structur comun i anume carbonul
la care sunt ataate gruprile NH2, COOH i un radical (notat R) care difer la fiecare
aminoacid.

CH COOH
NH2

Gruparea carboxil legat de Carbonulalfa este denumit -carboxil, similar gruparea NH2;
legat la Calfa poart denumirea de grupare -amino. Aminoacizii sunt unii ntre ei prin legturi
peptidice (CO NH).
Structura tridimensionala pe care o protein o adopta, servete, de regul, scopului
destinat proteinei respective. Dac structura unei proteine este complex atunci i funcia
acesteia este complex.
Tabel 4.1 Prezentarea i clasificarea aminoacizilor dependent de proprietile lor fizico-chimice
Aminoacizi hidrofobi
Aminoacizi nepolari

Alanina
(Ala / A)

Valina
(Val / V)

Leucina
(Leu / L)

Izoleucina
(Ile / I)

Prolina
(Pro / P)
Metionina
(Met / M)

Fenilalanina
(Phe / F)

Triptofan
(Trp / W)
25

BIOLOGIE MOLECULAR 2015-Macromolecule: ADN, ARN, Proteine - S. Capcelea, E. Chesov

Aminoacizi hidrofili
Aminoacizi polari fr sarcin

Glicina
(Gly / G)

Serina
(Ser / S)

Cisteina
(Cis / C)

Asparagina
(Asn / N)

Treonina
(Thr / T)
Glutamina
(Gln / Q)

Tirozina
(Tyr / Y)
Aminoacizi acizi

Aspartat
(Asp / D)

Glutamat
(Glu / E)
Aminoacizi bazici

Histidina
(His / H)
Lizina
(Lyz / K)

Arginina
(Arg / R)

26

BIOLOGIE MOLECULAR 2015-Macromolecule: ADN, ARN, Proteine - S. Capcelea, E. Chesov

(B) Organizarea molecular a proteinelor


Complexitatea proteinelor a impus introducerea mai multor trepte de organizare
structural. Exist 4 nivele de organizare structural: primar, secundar, teriar i cuaternar.

Structura primar

Structura secundar

Structura teriar

Structura cuaternar

Figura 4.1 Nivele de organizare structural a proteinelor

ntre aceste nivele de organizare exist interdependen i mpreun determin


particularitile structurale i proprietile funcionale specifice fiecrei proteine.
Din punct de vedere al conformaiei spaiale, proteinele pot fi globulare sau fibrilare.
Proteinele fibrilare prezint secvene repetitive sau pseudorepetitive, care sunt rspunztoare
pentru conformaia lor regulat, pe cnd cele globulare nu au o asemenea caracteristic a
structurii primare.
O structur primar unic determin o structur tridimensional unic care se formeaz
prin plierea n spaiu a unei proteine. Structura proteinei determin funcia acesteia. De exemplu,
colagenul are o form de spiral ncolcit, este o protein lunga, vscoas, puternic, i seamn
cu o frnghie. Aceast structur este foarte bun n acordarea de sprijin. Hemoglobina, pe de alt
parte, este o protein care este globular i compact. Forma sa sferic este util pentru
manevrarea prin lumenul vaselor de snge.
Structura primar

Structura primar reprezint secvena de aminoacizi din lanul polipeptidic i este


realizat de legtura peptidic ce se formeaz ntre gruparea -COOH a unui aminoacid i
gruparea -NH2 a urmtorului aminoacid (fig.4.2). Direcia corect de citire a unui lan
polipeptidic este de la gruparea NH2 ctre gruparea COOH.

Figura 4.2 Structura primar a proteinelor

Structura secundar

Structura secundar definete orientarea spaial a lanului polipetidic. Este generat de


legturile de hidrogen n care sunt implicai atomul de O i H ce aparin diferitor legturi
peptidice. Structura secundar include diferite tipuri de conformaii. Cele mai ntlnite forme ale
structurii secundare sunt: a) - spirale i b) - structuri.
a) Structura -spiral sau -helix
Este asemntoare spiralei sau elicei i apare prin rsucirea lanului polipeptidic, de
obicei spre dreapta, n jurul unui cilindru imaginar(fig.4.3B). Legturile de hidrogen sunt dispuse
paralel cu axa -helixului. Radicalii R ai aminoacizilor constitueni ai -helixului sunt aezai
alternativ deasupra i sub planurile legturii peptidice i proiectate radial n jurul elicei.
Un exemplu de astfel de structur prezint -cheratina, o protein fibroas format din
lanuri de polipeptide sub form de elice legate ntre ele prin legturi de hidrogen
intermoleculare formnd structuri mpletite filiforme.
27

BIOLOGIE MOLECULAR 2015-Macromolecule: ADN, ARN, Proteine - S. Capcelea, E. Chesov

n cazul proteinelor globulare care prezint predominant structuri -spirale, aceste elice
devin ncolcite n structuri supramoleculare (superelice) care sunt definite ca structuri teriare
ale proteinelor globulare.
Cele mai multe proteine prezint o organizare structural parial helicoidal, regiuni cu
structura de -helix pot alterna cu regiuni ce prezint alt tip de structur secundar. Procentul de
-helix n structura proteinelor oscileaz ntre 0 - 10% n actina i -globulin, ntre 10 - 20% n
ribonucleaz, ntre 20 - 30% la pepsin i histone, ntre 30 - 45% la ovalbumin i fibrinogen,
ntre 60 - 80% la mioglobin i hemoglobin i respectiv ntre 80 - 100% n tropomiozin.

A.

-spiral

B. -pliat

Figura 4.3 Structura secundar a proteinelor

b) Structura -pliat sau -structuri


Este o structur n care lanul polipeptidic descrie un zigzag, genernd o forma
asemntoare cu o foaie pliat (fig.4.3B) i este stabilizat de legturi de hidrogen poziionate
aproape perpendicular pe axa catenei polipeptidice. Structura -pliat este stabilizat de puni de
hidrogen care se formeaz n mod similar ca n cazul structurii helicoidale, dar care sunt
intercatenare i perpendiculare pe axul moleculei. Daca la -helix
radicalii laterali ai resturilor de aminoacizi sunt orientai spre
exterior, n structura -pliat ei se orienteaz de o parte i de alta a
planului legturii peptidice, perpendicular pe acesta(fig.4.4).
Segmentele care formeaz structura beta pot fi vecine sau
distanate.
Distana axial ntre doi aminoacizi vecini este de 3,5
comparativ cu 1,5 dintre doi aminoacizi vecini din -helix.
Acest tip de structur secundar se regse te att n
proteinele fibroase, ct i n cele globulare.
De regul, punctele de trecere de la fragmentele helicoidale
la cele pliate i invers sunt reprezentate de resturile de prolin,
Figura 4.4 Reprezentarea schematic a
hidroxiprolin i uneori de cele de glicin.
modelului straturilor structurii
-pliate secundare a proteinelor

28

BIOLOGIE MOLECULAR 2015-Macromolecule: ADN, ARN, Proteine - S. Capcelea, E. Chesov

Structura teriar

Structura teriar reprezint forma tridimensional, un stadiu avansat de organizare


spaial a proteinelor i rezult prin superspiralizarea a dou sau mai multe catene polipeptidice
ce conin fragmente -helicoidale i -pliate ntr-o arhitectura spaial complex sub form de
ghem. Structura teriar nglobeaz structurile primar i secundar.

Figura 4.5 Structura teriar a proteinelor

Structura teriar este generat de legturi slabe (de hidrogen, ionice, Van derWaals)
i/sau legturi puternice (legturi disulfidice) ce se stabilesc ntre radicalii aceluiai lan
polipeptidic. Acest nivel de organizare determin formarea unor structuri compacte.
Unitatea fundamental a structurii teriare este domeniul. Domeniul proteic reprezint
un fragment din lanul polipeptidic mpachetat ntr-o entitate funcional cu organizare secundar
i teriar proprie. Proteinele mari au mai multe domenii (fiecare avnd o anumit funcie) legate
prin regiuni cu structur neordonat. Sunt proteine formate dintr-un singur domeniu sau din
cteva zeci. Diferite domenii ale unei proteine sunt asociate cu diferite funcii.
Domeniile sunt uniti independente din punct de vedere structural i au caracteristicile
unei proteine globulare mici. Proteinele de mici dimensiuni pot avea unul, dou sau trei domenii.
n schimb, titina, care este o protein enorm din muchi, de 3000 kilodaltoni, prezint 260 de
domenii.
Dependent de secvena de aminoacizi din structura primar un lan polipeptidic poate
adopta pe anumite poriuni structura -helix, pe alte poriuni -pliat sau zone cu arhitectur
neregulata fa de cele anterioare. Aceasta face ca poriuni situate la distan ntr-un lan
polipeptidic s ajung n imediata vecintate. In consecin diferii radicalii pot stabili legturi
ntre ei, n funcie de structura lor. Structura teriar prezint un grad mare de labilitate n raport
cu diferii factori fizici, chimici, desfacerea legturilor implicate n organizarea structurii teriare
determin denaturarea proteinelor, proces nsoit de regul de pierderea proprietilor biologice.
Printre proteinele cu structur teriar se numr mioglobina i un grup de receptori
transmembranari care au rolul de a intermedia transmiterea unui semnal provenit de la o
molecul de semnalizare cum este de exemplu un hormon.
Structura cuaternar

Structura cuaternar indic modalitatea de asamblare a lanurilor polipetidice pentru a


forma structura funcional a proteinei date. Acest tip de structur nu se ntlnete la toate
proteinele. Este caracteristic, n principal, proteinelor globulare a cror mas molecular este mai
mare de 50.000 Da. Structura cuaternar integreaz structurile primar, secundar i teriar i
caracterizeaz mai ales proteinele complexe formate din mai multe lanuri polipeptidice i grupe
prostetice (de origine neproteic). Majoritatea proteinelor sunt alctuite din mai multe lanuri
polipeptidice identice sau diferite, asociate ntr-o molecul multimeric. Lanurile individuale se
numesc protomeri sau subuniti. Asocierea este dictat de predominana aminoacizilor
hidrofobi, care vor forma suprafee de contact dintre subuniti. De obicei se asociaz un numr
par de subuniti, identice sau diferite, astfel nct structura final s posede cel puin un centru
de simetrie (fig.4.6).
29

BIOLOGIE MOLECULAR 2015-Macromolecule: ADN, ARN, Proteine - S. Capcelea, E. Chesov

Figura 4.6 Structura cuaternar a proteinelor

Un exemplu tipic pentru organizarea structurii cuaternare este globina din Hemoglobin
(Hb) care are o molecul tetramer format din patru lanuri polipeptidice, fiecare cu structura sa
primar, secundar i teriar bine definit. Alte proteine cu structura cuaternar sunt: ADNpolimeraza, canalele ionice, nucleozomi i nanotubuli, care sunt complexe multiproteice.
Structura cuaternar este generat de legturi de hidrogen, ionice, Van der Waals i
uneori de legturi disulfidice ce se stabilesc ntre radicalii diferitor lanuri polipeptidice (fig.4.7).

a - legtura peptidic;
b - legtura ionica;
c - puni de hidrogen;
d - interaciuni hidrofobe;
e - puni disulfidice

Figura 4.7 Tipuri de legturi chimice

4.2 Proprietile proteinelor


A. Proteinele sunt substane cu masa molecular mare i proprieti fizico-chimice foarte
variate, dependent de numrul de aminoacizi acizi, neutri i / sau bazici:
datorit prezenei grupei COOH (acide) i NH2 (bazice) proteinele sunt
amfoterice i, astfel, interacioneaz att cu acizii ct i cu bazele;
fiecare protein are punctul su izoelectric (valoarea pH la care proteina are o
ncrctur neutr);
proteina acioneaz ca soluie tampon care rezist la modificrile pH prin
adugarea de acid sau baz;
n dependen de ncrctura polar pe care o are fiecare radical al aminoacizilor
deosebim proteine solubile n ap dar insolubile
n alcool, altele sunt solubile n soluii apoase de electrolii, acizi organici;
solubilitatea proteinelor depinde foarte mult de legturile care se stabilesc ntre
gruprile libere de la suprafaa macromoleculelor i moleculele solventului;
explicate de varietatea aminoacizilor:
30

BIOLOGIE MOLECULAR 2015-Macromolecule: ADN, ARN, Proteine - S. Capcelea, E. Chesov

o aminoacizi hidrofobi (nu se dizolv n ap), acetia sunt aminoacizi


nepolari fr sarcin (alanina, valina, leucina, izoleucina, meteonina,
prolina, glicina, fenilalanina);
o aminoacizi hidrofili (hidrosolubili); ce se mpart n: aminoacizi polari fr
sarcin (serina, treonina, glutamina, asparagina, histidina, tirosina,
cisteina, metionina, triptofan); aminoacizi polari cu sarcin pozitiv
(lizina, arginina) i sarcin negativ (aspartat, glutamat).
B. Proteinelor le este caracteristic proprietatea de denaturare i renaturare.
Prin denaturare sunt desfcute legturile care stabilizeaz structura teriar i
secundar a proteinelor.
o Denaturarea poate fireversibil dac dup ndeprtarea agenilor
denaturani se reface structura iniial renaturarea.
o Denaturarea este ireversibil dac dup ndeprtarea agenilor denaturani
nu se reface structura iniial.
Se cunosc dou tipuri de ageni denaturani: fizici i chimici. Agenii denaturani fizici
sunt: temperatura nalt, presiunea nalt, razele X, razele ultraviolete, agitaia mecanic, iar
agenii denaturani chimici sunt: acizii puternici, bazele puternice, acizii organici i metalele
grele. n urma denaturrii proteinele i pierd activitatea biologic, capacitatea de a interaciona
specific cu unele molecule i pot fi uor degradate.
B. n celulele unui organism activeaz numeroase proteine ce difer dup mrime,
combinaia de aminoacizi, numr de domenii i, implicit, diferite funcional
proprietate definit heterogenitate; n plus, proteinele pot prezenta polimorfisme
individuale (variaii neutre ale secvenei de aminoacizi ntlnite la diferite persoane);
C. Proteinele sunt molecule sensibile la factorii de mediu i se pot adapta rapid
modificnd-i conformaia:
Replierea i superspiralizarea catenelor polipeptidice depind de pH-ul mediului,
de salinitatea acestuia, de prezena sau absena anumitor compui chimici, de
presiunea osmotica de temperatura etc., ceea ce explic marea variabilitate
funcional a proteinelor n raport cu mediul de reacie, precum si faptul c
unele proteine fibrilare pot trece n form globular i invers, odat cu
modificarea caracteristicilor mediului;
D. Datorit proprietilor fizico-chimice variate, proteinele formeaz complexe
supramoleculare specifice, stabile cu ali biopolimeri variind att funciile
proteinelor, ct i a moleculelor cu care interacioneaz:
Proteinele mpreun cu ADN-ul nuclear formeaz cromatina (DNP
dezoxinucleoproteide) - materialul genetic compactizat, activitatea cruia
depinde de tipul proteinei cu care interacioneaz;
Proteinele mpreun cu ARNr formeaz ribozomul (RNP
ribonucleoproteid) aparatul ce asigur corectitudinea sintezei proteinelor
necesare activitii celulei;
Proteinele mpreun cu bistraturile de fosfolipide formeaz membrana celular
semipermeabil i multifuncional;
etc.

31

BIOLOGIE MOLECULAR 2015-Macromolecule: ADN, ARN, Proteine - S. Capcelea, E. Chesov

4.3 Conformaia proteinelor i rolul chaperonelor


Proteinele celulare sunt sintetizate pe ribozomi, sunt preluate de chaperone pentru
conformaia corect i supuse unor modificri ce pot include fosforilarea, glicozilarea,
adenozindifosfat (ADP) ribozilarea, hidoxilarea i acetilarea. Aceste modificri schimb sarcina
proteinei i interaciunile dintre radicalii amino, controlnd configuraia tridemensional i astfel
funcia proteinei.
Chaperone sunt molecule ce asist proteina de la momentul sintezei pn la locul
destinat n celul, implicit i la degradarea ei n caz de pierdere a proprietilor funcionale.
Chaperonele pot fi implicate n:
conformarea corect a proteinelor;
oligomerizarea proteinelor (asocierea mai multor polipeptide pentru formarea unei
proteine funcionale);
repararea proteinelor alterate;
translocarea proteinelor n diferite compartimente celulare;
Familiile de proteine chaperone
Proteine HSP mici (HSP 25)
protejeaz mpotriva stresului celular;
previn agregarea proteinelor n cristalin;
Sistemul Hsp60 (cpn60, GroEL)
asist mpachetarea proteinelor;
Sistemul Hsp70 (DnaK, BiP) ATP-ase
stabilizeaz lanurile polipeptidice extinse;
faciliteaz translocarea prin membran;
regleaz rspunsul la oc termic;
Hsp90 ATP-aza
leag i stabilizeaz/regleaz receptorii
Figura 4.8 Conformarea proteinelor

steroizi, proteinkinazele.
Hsp100 (Clp) ATP-aza
asigur termotolerana, resolubilizarea agregatelor, faciliteaz proteoliza
Calnexina, calreticulina
asigur maturarea glicoproteinelor n reticulul endoplasmic
asigur controlul calitii
Chaperoninaasist mpachetarea corect a lanului polipeptidic (fig.4.8).
Conformarea greit (eronat) a proteinelor celulare
Proteinele conformate greit (eronat) pot rezulta spontan din mutaia genei ce codific
proteina respectiv. Acestea se pot agrega i forma fibre - b () plisate insolubile sau amiloid.
Aceste fibre se acumuleaz n esuturi ceea ce duce la modificri morfologice cum ar fi
acumulrile de amiloid.
De exemplu mutaiile la pacienii cu deficit de 1-antitripsin duc la formarea unei
proteine conformat greit, care este ncarcerat n celul. Pacienii cu nivel sczut al acestui
inhibitor de proteaz dezvolt ciroz hepatic i emfizem pulmonar.
Proteinele ocului termic (Heat shock proteins - HSPS) sunt un grup de chaperone.
Cteodat mutaiile n aceste proteine determin boli la om. Unii pacieni cu Boala CharcotMarie-Tooth, una din cele mai frecvente boli neuromusculare, au mutaii n HSPS.
Proteinele conformate greit determin boli neurodegenerative cauzate de
acumularea agregatelor proteice (amiloide) care determin degenerarea neuronal i atrofia
creierului. mpachetarea greit poate fi: spontan, sau cauzat de mutaii la nivelul genelor sau
din cauza proteolizei anormale (exemplu: Boala Alzheimer, Boala Creutzfeldt-Jakob)
32

BIOLOGIE MOLECULAR 2015-Macromolecule: ADN, ARN, Proteine - S. Capcelea, E. Chesov


Boala Alzheimer este o boal neurodegenerativ determinat de acumularea amiloidelorneurotoxice
formate prin agregarea spontan a amiloidului care este o peptid cu 40-43 aminoacizi cu strucutura-pliat. Acest
amiloid rezult prin clivarea proteolitic a proteinei transmembranare APP (amyloidprotein precursor)

Boala Creutzfeldt Jakob (encefalopatia


spongiform) este o boal prionic rezult prin transmiterea
de ageni proteici ce sunt capabili s altereze structura - helix
i s o transforme n structur - pliat i structuri mici de helix, similare formei patogene.
Aceste proteine cu conformaie greit sunt rezistente
la degradarea i determin moartea neuronilor afectai.
Pacienii sufer de convulsii pronunate involuntare
(mioclonice) i de demen rapid progresiv.
Figura 4.9 Mecanismul de producere a bolii prionice

Degradarea proteinelor
Proteinele din mediul intracelular pot fi direcionate spre degradare prin calea ubiquitinproteasom (fig.4.10).
a.
Ubiquitina, o protein globular de
dimensiuni mici, se leag covalent de proteina
care urmeaz a fi degradat (proteina int).
b.
Ubiquitinarea ulterioar a proteinei int
duce la poliubuquitinare.
c.
Proteinele int poliubiquitinate sunt
ulterior recunoscute de un complex proteolitic
multiproteic, de dimensiuni mari, cunoscut ca i
proteasom.
d.
Proteasomul degradeaz proteinele n
peptide mici, care ulterior sunt degradate n
precursori de aminoacizi sau prezentai pe
suprafaa celular n calitate de peptide mici
pentru recunoaterea imun.
Figura 4.10 Etapele degradrii proteinelor pe calea ubiquitin-proteasom

Alternativ unele proteine sunt degradate ntr-o manier dependent de secvenele PEST. Proteinele care au secvene
PEST la captul N (P prolin, E-glutamt, S-serin, T treonin) sunt direcionate spre degradare rapid de ctre
proteaze nespecifice imediat dup sintez.

4.4 Clasificarea proteinelor


n funcie de localizare proteinele se clasific n:
- intracelulare:membranare, citoplasmatice, ribozomale, lizozomale, nucleare, etc.
- extracelulare: din matricea extracelular, din lichidul cefalorahidian, din plasm.
n funcie de compoziie proteinele se clasific n:
- simple (holoproteide)
- conjugate (heteroproteide).
Proteinele simple sunt formate doar din lanuri polipeptidice de aminoacizi i se clasific n
funcie de solubilitatea n ap:
- Globulare (intracelulare, plasmatice) - sunt de regul solubile n ap sau n soluii saline:
protaminele, histonele, prolaminele, gluteinele, globulinele, albuminele.
- Fibrilare (extracelulare) sunt insolubile n ap i au rol de susinere, protecie i rezisten
mecanic: colagenul, cheratina i elastina.

33

BIOLOGIE MOLECULAR 2015-Macromolecule: ADN, ARN, Proteine - S. Capcelea, E. Chesov

Proteinele conjugate conin pe lng proteinele simple i alte molecule denumite grupe
prostetice. n funcie de natura gruprii prostetice se cunosc urmtoarele tipuri de proteine
conjugate:
- Nucleoproteide formate din proteine legate de acizi nucleici ADN, ARN (exemplu
cromatina este un DNP - dezoxiribonucleoproteid, ribozomii sunt RNP ribonucleoproteide).
- Glicoproteide proteine legate de monozaharide sau oligozaharide (proteine
membranare, colagen, - globuline).
- Fosfoproteide n care grupa prostetic este acidul fosforic (exemplu: enzime alosterice
reglate prin fosforilare, cazeina din lapte)
- Lipoproteide - formate din lipide neutre, fosfolipide sau colesterol (se gsesc n plasma
sangvin i au rol de transport al lipidelor n organism: VLDL, HDL, LDL, etc)
- Hemoproteide n care grupa prostetic este un complex al fierului bivalent cu un colorant
porfirinic (hemul); se gsete n hemoglobin i citocromi i are rolul de a transporta
oxigenul de la plmni la esuturi.
- Metaloproteide n care grupa prostetic este un metal (Fe, Ca, Zn) care este cofactor
pentru multe enzime (alcool dehidrogenaza, citocrom oxidaza, etc.)
4.5 Rolul biologic al proteinelor
Proteinele sunt molecule foarte importante deoarece reprezint substratul molecular al tuturor
structurilor, funciilor i nsuirilor organismului viu. Ele ndeplinesc diferite roluri cum ar fi:
-

catalitic - accelerarea reaciilor chimice: enzimele care variaz, de obicei, n numr i


compoziie, n funcie de tipul de celule; o celul medie de exemplu conine aproximativ
3000de enzime.
recepie recunoaterea i fixarea hormonilor, mediatorilor la suprafaa membranei
celulare sau n interiorul celulei: glicoforina;
transport de micromolecule: hemoglobina (Hb) transport O2, transferina - Fe,
albumina - acizi grai, citocromii opereaz n lanul de transport de electroni ca proteinele
transportoare de electroni etc.
reglare i control prin transmitere de mesaje ntre celule (hormoni): insulina,
hormonul de cretere (GH), interleukinele, etc.
locomotor prin contracie muscular: miozina, actina etc.
structural prin rezistena i elasticitate a esuturilor i organelor: colagen, elastin etc.
de protecie sau imunologic (anticorpi): imunoglobuline cu rol mpotriva unor proteine
strine organismului;
homeostatic formarea trombilor n procesul coagulrii sngelui: fibrinogenul;
depozitare a micromoleculelor: mioglobina (Mb) pentru O2, feritina pentru Fe, etc.;
de substrat energetic - la scindarea a 1g proteine se degaj 17,1 kJ de energie.

4.6 Rolul medical al proteinelor


Proteinele sunt constitueni eseniali ai organismelor vii de o mare complexitate
structural si funcional. Fiecare protein din corpul uman are o funcie specific.
Hemoglobina este o protein globular ce transport oxigenul de la plmni ctre
esuturi. Diferite tipuri de mutaii produc alterarea structurii hemoglobinei. Cea mai frecvent
mutaie este nlocuirea Glutaminei cu Valina n poziia 6 a lanului de -globin ceea ce duce la
anemia cu celule n form de secer (HbS).
34

BIOLOGIE MOLECULAR 2015-Macromolecule: ADN, ARN, Proteine - S. Capcelea, E. Chesov

Mioglobina este o heteroprotein monomeric (cu structur teriar) alctuita din hem si
un lan polipeptidic numit globin. Ea este prezent n muchiul cardiac i scheletic i are rol n
stocarea i transportul oxigenului la acest nivel. Bolile asociate cu mioglobina includ anuria i
anumite tumori maligne.
Colagenul este component al esuturilor conjunctive fiind prezent n oase, dini, cartilaje,
tendoane, ligamente, tegument i vasele sangvine. n cantitate mic, se gsete practic n orice
esut. Este format din 3 lanuri care se mpletesc pentru a forma un triplu helix. Colagenul
conine aproape 1000 de aminoacizi dintre care o treime sunt glicina. Secvena de aminoacizi
este regulat, aproape fiecare al treilea aminoacid este reprezentat de glicin.
La sinteza defect a colagenului tip I, bolnavii sufer de Osteogeneza imperfect, acetia
au multiple probleme clinice: fragilitate osoas (cu o predispoziie la fracturi multiple din
copilrie), pierdere de auz, i sclera distinctiv albastr.
Un alt grup de anomalii determinate de sinteza sau structura defect a colagenului tip V
se ntlnesc n cazul sindromului Ehlers-Danlos. Unul dintre subtipurile acestuia, Ehlers-Danlos
tip VI, rezult prin defectul enzimei lisil-hidroxilaza. n rezultat defectul sintezei de colagen se
manifest prin piele hiperextensibil, laxitate a articulaiilor, i defecte n vasele sangvine.
Cheratina este o protein structural a celulelor epiteliale din straturile exterioare ale
pielii, pr, unghii, este foarte stabil, bogat n resturi de cistein, care permit formarea
legturilor disulfidice ntre lanurile polipeptidice adiacente. Compoziia de aminoacizi din
cheratin difer de cea a colagenului. Lanurile peptidice ale cheratinei sunt aranjate n cantiti
aproximativ egale de foi plisate antiparalele i paralele. Bolile asociate cu cheratina 14 tip I:
epidermoliza buloas simplex i dermatopatia pigmentoas reticular. Epidemoliza buloas se
manifest prin apariia de vezicule la traumatisme fizice ca urmare a citolizei celulelor
epidermice bazale. Simptomele dermatopatiei pigmentoas reticular includ lipsa de glande
sudoripare, pr subire, unghii casante, piele pestri, i lipsa amprentelor digitale.
Elastina constituie esutul fibros, cu o elasticitate comparabil cu a cauciucului. Ca si
colagenul, fibrele de elastin sunt compuse din aminoacizi simpli, mai ales leucin, glicin i
prolin. Boli asociate cu elastina includ sindromul Williams-Beuren. Copiii afectai de sindromul
Williams-Beuren au nite caracteristice specifice, precum o voce rguit, sunt subdezvoltai,
sensibili la zgomot i au probleme de vedere. De obicei au un retard intelectual i o dezvoltare
ntrziat.
Insulina este un hormon polipeptidic care este produs de celulele ale pancreasului.
Forma matur are 51 de aminoacizi. Insulina regleaz metabolismul glucozei prin controlul
concentraiei de glucoz din snge. Diabetul zaharat tip2 i hiperproinsulinemia sunt unele din
bolile asociate cu mutaia n gena insulinei.
Spectrina este o protein periferic (endoprotein); form de bastona; echivalent n alte
celule - fodrina. Funcioneaz n stabilitatea membranelor eritrocitare, mutaiile n aceast gen
au fost asociate cu diferite tipuri de sferocitoz (pierderea formei eritrocitelor) ceea ce duce la
liza eritrocitelor, ca rezultat apare anemia hemolitic i hepatomegalia.
Fibrinogenul este o protein din plasma sngelui. Fibrinogenul este convertit n fibrin,
protein insolubil n timpul procesului de coagulare. Procesul de coagulare este iniiat de
enzima trombina, prin scindarea a cteva legturi peptidice ale fibrinogenului; Coagularea are
loc numai n prezena ionilor de calciu. Din cauza fibrinogenului defect se pot asocia urmtoarele
boli: amiloidoza visceral familial, disfibrinogenemia i afibrinogenemia.

35

BIOLOGIE MOLECULAR 2015-Macromolecule: ADN, ARN, Proteine - S. Capcelea, E. Chesov

Miozina catalizeaz scindarea hidrolitic a ATP (adenozintrifosfat) i are lungimea de


aproximativ 160 nanometri. Cu proprieti similare cu cele ale miozinei este tropomiozina. Mai
mult de 90 la sut din lanurile peptidice sunt prezente sub form -helix. Miozina se
combinuorcuo alt protein muscular numitactina. Actomiozina este o molecul complex
format prin o molecul de miozin i una sau dou molecule de actin. n esutul muscular,
filamentele de actin i miozin sunt orientate paralel unul de altul de-a lungul muchiului.
Patologii asociate cu mutaiile n gena pentru miozin pot fi cardiomiopatia, miopatia, defect de
sept atrial etc.
Fibrilina este componentul principal al microfibrelor din matricea extracelular. Aceste
microfibrile ofer vigoare avnd suport structural n esutul conjunctiv elastic i neelastic din tot
organismul. Mutaiile n gena fibrilina 1 (FBN1) sunt asociate cu sindromul Marfan. Pacienii au
defect de esut, ce formeaz ligamentele i aorta. Ei prezint degete i extremiti lungi,
arahnodactilie i o predispoziie la disecaia aortei, anevrisme i valvulopatii.
Bibliografie
www.nobelprize.org/educational/medicine/dna/
https://www.dnalc.org
www.bioinformatics.org
www.science-explained.com
www.nature.com
https://www.genome.gov
www.ncbi.nlm.nih.gov
www.ghr.nlm.nih.gov

36