Bioetica si metodologie pentru

autorizarea unui medicament nou

Coordnator curs: SL dr Veronica Bild

Introducere
studii riguroase la animalele de laborator i la om.
circa 100 de compui noi, experimentai pe animale, unul
singur are anse s ajung la testarea clinic
cca 45 de compui evaluai clinic, unul singur va ajunge, cu
probabilitate, medicament.
200-400 de preparate noi (medicamente unice sau asociaii),
introduse anual n circuitul farmaceutic pe plan mondial,
puine rezist la proba timpului.

evaluarea preclinic
evaluarea clinic a medicamentului nou
Eficacitate i securitate a medicamentelor
Ex
suplimente
medicamente

metodologia studiului clinic controlat.

Ex
medicamente

 reguli de bun practic privind fabricarea

(GMP good manufacturing practice)
controlul de laborator (GLP good laboratory
practice)
evaluare clinic (GCP good clinical practice)
a medicamentelor.

 caracter obligator
valabile pe plan naional sau pe grupuri de
ri
tind s devin un standard internaional

EVALUAREA PRECLINIC A
MEDICAMENTELOR
animalele de laborator
teste cantitative - decelarea aciunilor
farmacologice
teste cantitative - determinrea intensitii i
potenei prin mijlocirea relaiilor doz-aciuni
farmacologice i aciuni toxice.

 screening-ul farmacologic (to screen = a trece

prin sit),
se stabilete dac compuii de cercetat au sau nu
anumite aciuni.

 Screening-ul simplu
utilizarea a unu sau dou teste simple, care permit
descoperirea substanelor ce au o anumit
aciune

 screening-ul orb
Se investigheaz o serie nou de compui de
origine natural sau de sintez, despre care nu
exist informaii preliminare,
folosete baterii de teste simple, permite definirea
rapid i economic, dar aproximativ, a profilului
farmacologic general al substanelor cercetate i
arat dac acestea prezint sau nu interes.

 screening programat
se investigheaz o substan nou de un anumit tip, sau se
urmresc anumite efecte farmacologice la o grup de
compui,
baterie de teste relativ riguroase, orientate spre profilul
farmacologic corespunztor;
programul poate include
metode semicantitative, pentru cercetarea operativ a
substanelor care prezint interes sau pentru compararea acestora
cu medicamente cunoscute,
teste indicative pentru reaciile adverse poteniale.

 teste cantitative.
se determin relaiile ntre doza sau concentraia de medicament i
efectul farmacologic produs.
sunt stabilite intensitatea de aciune i potena, eventual comparativ
la dou sau mai multe substane.
Testele de toxicitate

stabilirea toxicitii acute,

subacute
i cronice (inclusiv a riscului teratogen, mutagen, carcinogen).
Pentru determinarea dozei letale se msoar rspunsul cuantal
corespunztor, nregistrnd procentajul de letalitate pentru diferite doze.

Obs: n cazul substanelor care prezint interes, se fac i

cercetri farmacocinetice orientative, privind absorbia,
distribuirea, metabolizarea i eliminarea din organism

 Obs:
n cazul substanelor care prezint interes, se fac
cercetri farmacocinetice orientative:

absorbia,
distribuirea,
metabolizarea
eliminarea din organism

 Reglementrile din Romania:

cercetri preclinice de farmacocinetic,
farmacodinamie (ale cror rezultate se sumeaz n
dosarul farmacologic preclinic al medicamentului)
toxicologie (constituind dosarul toxicologic
preclinic).

Evaluarea farmacocinetic
absorbie i biodisponibilitate,
concentraiile sanguine sau plasmatice
(maxime i remanente dup doze unice pe
diferite ci, pentru dozele eficace),
legarea de proteinele plasmatice,
distribuia tisular,
biotransformare,
eliminare (inclusiv calculul timpului de
njumtire), cinetica la dozele repetate.

 Administrarea se face preferenial pe calea

presupus pentru om.
Rezultatele trebuie cuantificate i prelucrate
statistic.
Se stabilesc diferenele ntre speciile animale

Evaluarea farmacodinamic
se refer la efectele asupra animalelor
sntoase (pe organismul ntreg i pe organele
izolate),
Se insist asupra efectelor importante pentru
indicaiile terapeutice presupuse i pentru
reaciile adverse previzibile.
Se stabilete DE50 i se fac comparaii
cantitative cu alte medicamente
asemntoare

Evaluarea toxicologic
include
toxicitate acut (DL50),
toxicitate cronic
efecte asupra reproducerii, efecte teratogene i a
efecte mutagene.

 Toxicitatea acut
doze unice,
cel puin 2 specii de roztoare
loturi de cel puin 20 animale,
cel puin 2 ci de administrare (oral, parenteral,
inclusiv calea prevzut pentru om);
se folosesc animale sntoase, care se urmresc
7-14 zile.

 Toxicitatea cronic
cel puin 2 specii de mamifere roztoare (loturi de
20-50 animale) i neroztoare (cel puin 10
animale).
Administrare se face repetat,
3 doze n progresie
cea mai mare - egal cu DL50 sau aproximativ doza care
produce modificri evidente, cu supravieuirea majoritii
animalelor,
cea mai mic - reprezent 1/20 din DL50 sau doza eficace fr
reacii adverse.

 Durata administrrii
proporional cu durata presupus a tratamentului la om,
cuprins ntre
cel puin 2 sptmni pentru una sau puine administrri la om,
25 sptmni, pentru substanele administrate mai mult de 24
sptmni la om.

Se fac observaii zilnice sau periodic, privind:

starea general, comportamentul, consumul de alimente i
evoluia greutii corporale, aspectul exterior etc.;
examene de laborator privind sngele i testele funcionale
hepatice i renale.
la sfritul experimentului animalele se sacrific pentru, teste de
lborator i examenului anatomo-patologic;
Similar, animalele decedate

 Efectele asupra reproducerii

se studiaz relativ la fecunditate,
dezvoltarea peri- i post-natal, riscul teratogen.
cell puin 2 specii de animale (oarece sau
obolan, iepure sau alte specii), la care se
administreaz 2-3 doze (cea mai mare doza
maxim tolerat, cea mai mic apropiat de
doza eficace, calea de administrare fiind cea
prevzut pentru om.

 Efectul cancerigen i efectul mutagen

Pentru substanele destinate administrrii locale
se urmrete tolerana local;
teste de sensibilizare cutanat (pentru produsele
dermatologice de uz extern)
teste de fotosensibilizare.

EVALUAREA CLINIC A MEDICAMENTELOR NAINTE DE

INTRODUCEREA N TERAPEUTIC
SUBSTANA ACTIV.
Cercetri experimentale la animale de laborator:
farmacodinamie, farmacotoxicologie (inclusiv teratogenitate,
mutagenitate, cancerogenez), farmacocinetic.
Cercetri fizico-chimice: coninut, proprieti fizico-chimice,
identitate, puritate, stabilitate.
AUXILIARELE.
Cercetri experimentale la animale de laborator:
farmacodinamie, toxicologie (toxicitate acut, toxicitate a
dozelor repetate, teratogenitate), efect asupra absorbiei.
Cercetri fizico-chimice: coninut, proprieti fizico-chimice,
identitate, puritate, stabilitate.
FORMA FARMACEUTIC.
Cercetri farmaceutice: compatibilitate, eliberare, stabilitate,
toleran, aspect i valabilitate etc.
MATERIALUL PENTRU AMBALAJ.
Teste microbiologice, compoziie, puritate, compatibilitate
farmaceutic i cu uzul terapeutic.

MEDICAMENTUL FINIT
Cercetri de farmacologie clinic i
terapeutic: farmacodinamie,
farmacocinetic, eficacitate terapeutic,
reacii adverse, interaciuni.
Cercetri farmaceutice: uniformitatea
coninutului, stabilitate.

Animal de laborator

Om

Aspecte etice, aspecte legislative

- reactivitatea farmacodinamic i comportarea farmacocinetic
- reactivitatea farmacodinamic i comportarea farmacocinetic
- Comportament complex, rspunsul la medicament fiind rezultanta unor
interaciuni complicate ntre medicament i esut, individualitatea biochimic i
psihic, mediul nconjurtor, inclusiv mediul social.
- patologia uman are particulariti nentlnite la animale
- simptome ca greaa, pruritul, anxietatea, depresiune i asupra majoritii bolilor
dermatologice sau neuropsihice nu pot fi evaluate dect n clinic.
- Dimensiunile omului i capacitatea lui de a coopera fac din acesta un subiect
deosebit de avantajos pentru cercetare, dar aspectele morale, legale, sociale i
economice, ca i caracteristicile psihicului uman, impun limite planului
experimental
Este necesar folosirea, n cercetarea farmacologic la om a unei metodologii
specifice, deosebit de cea utilizat la toate celelalte specii animale.

 Evaluarea tiinific
studii clinice menite s stabileasc
diferena ntre rezultatele obinute la grupe de bolnavi
care primesc tratamente diferite,
asociaia ntre o variabil independent (de exemplu un
medicament) i una dependent (un anumit fenomen
clinic, care poate fi atribuit medicamentului).

 Studiile pot fi prospective

evaluarea eficacitii i securitii unui medicament
nou, conform unui protocol dinainte stabilit

studiu retrospectiv
legtura dintre un medicament i o reacie advers,
folosind fapte trecute, consemnate n foi de observaie,

Reglementrile privind evaluarea clinic

(RO)
se refer la proprietile farmacocinetice,
efectele terapeutice i mecanismul de aciune,
reaciile adverse.

 Studiul farmacocinetic se face la un numr mic

de persoane sntoase
absorbia,
biodisponibilitatea,
distribuia tisular,
legarea de proteine,
biotransformarea i eliminarea medicamentelor.

 Sunt prevzute studii clinice, inclusiv studii

controlate,
eficacitatea terapeutic,
doza optim,
frecvena i gravitatea efectelor adverse.

Cercetarea se efectueaz n instituii

specializate, de ctre persoane calificate.
Este specificat obligaia respectrii condiiilor
etice ale experimentrii clinice.

Fazele evalurii clinice a medicamentelor noi

fazele I, II i III

Evaluarea are caracter prospectiv

presupune o planificare prealabil riguroas.
Planul cercetrii pornete de la indicaiile furnizate
de studiile fcute la animalele de laborator.
Obiectivele studiilor clinice se refer la farmacologia
uman i la evaluarea terapeutic a medicamentelor.
Cercetarea la om se desfoar n mai multe faze
(sau etape), deosebite metodologic.

 Diferitele clasificri ale acestor faze, recomandate de

O.M.S. sau prevzute n reglementri oficiale n
diverse ri, sunt n mare parte asemntoare.
Se apreciaz c planul nu trebuie s fie rigid, etapele
fiind deseori ntreptrunse i fcnd apel la
completri ale experimentrii pe animale.
Rezultatele obinute n etape anterioare servesc la
constituirea planului de cercetare pentru etapele
care urmeaz.
De regul, evaluarea clinic n vederea autorizrii
medicamentelor noi se efectueaz n 3 faze

 Bibliografie

Simionovici M, Carstea A., Vladescu C., Cercetarea farmacologica si prospectarea

medicamentelor, Editura medicala, Bucuresti 1983
Stroescu V, Bazele farmacologice ale practicii medicale, Editura Medicala,
Bucuresti, 2001

* Acest material se adreseaza rezidentilor din specialitatea Farmacie clinica si reprezinta o selectie din bibliografia anexata