Hematopoieza reprezint ansamblul mecanismelor care asigur formarea
celulelor sanguine mature, funcionale.
Hematopoieza - etape importante:
-autorenoirea celulelor stem; -angajarea celulelor stem n procesul de difereniere i orientarea spre o anumit linie celular, trecnd prin etapa celulelor progenitoare; -proliferarea, diferenierea i maturarea celulelor progenitoare, conducnd spre un anumit tip celular matur comandate genetic prin ADN-ul cromozomial i ARN-ul nuclear. Hematopoieza presupune existena a doi factori: - celulele de origine, care printr-un lung ir de procese se transform n celule mature; - micromediul hematopoietic format din celule stromale mezenchimale (macrofage, celule endoteliale, fibroblati, adipocite, condrocite, osteoblati) i factorii stimulatori (produi de celulele stromale), care asigur proliferarea i diferenierea precursorilor hematopoietici. ETAPELE HEMATOPOIEZEI HEMATOPOIEZA EMBRIOFETAL (PRENATAL): mezoblastic, hepato-splenic i mieloid. 1. Etapa mezoblastic din spt. 2-3 spt.10, v.i. n sacul vitelin (celule mezoblastice hemangioblati). 2. Etapa hepato-splenic - dup spt. a-6-a, ficatul este colonizat cu celule eritropoietice - n spt. 8-10 apar precursorii granulocitari i megacariocitari; - celulele migreaz n splin (sediul hematopoiezei, n paralel cu ficatul); - la 4-5 luni hematopoieza hepato-splenic atinge maximum de activitate, apoi involueaz pn la natere, n paralel cu dezvoltarea hematopoiezei osoase; - n spt. a-9-a timusul organ limfopoietic, n spt. a-10-a gg. limfatici. 3. Etapa mieloid - dup 4-5 luni primii centrii de osificare n scheletul ftului; - n luna a-6-a hematopoieza se intensific n MO, diminu n ficat i splin; - dup luna a-7-a, hematopoieza din MO asemntoare cu cea a adultului; - ficatul i splina i pstreaz potenialul hematopoietic i postnatal, devenind sedii extramedulare ale hematopoiezei n urma aciunii unor stimuli patologici (depresii ale unor linii celulare anemie cronic, mieloscleroz, leucemii, etc.).
HEMATOPOIEZA POSTNATAL - numai n MO, n situaii extreme apar insule de hematopoiez n ficat i splin; - pn la 4-5 ani, toate cavitile osoase conin mduv roie, hematogen, alturi de puine celule adipoase; - treptat se nlocuiete mduva roie cu mduv galben (celule adipoase); - dup 18 ani, mduva roie se localizeaz n epifizele oaselor lungi, vertebre, oase late (craniu, clavicul, coaste, stern, scapul, pelvis i jumtatea superioar a sacrului); - la btrni, peste 70 ani, mduva roie este nlocuit ireversibil cu mduv cenuie, cu reducerea hematopoiezei (scade ritmul de diviziune al celulelor senescente, CFU-E au rspuns slab la EPO, scad rezervele medulare de granulocite, scade lent Hb, imunitatea celular mai sever afectat dect cea umoral). MICROMEDIUL HEMATOPOIETIC (STROMA) 1. complex de celule stromale mezenchimale: - macrofage - rol trofic; de eliminare a rezidurilor celulare rezultate din hematopoiez; de eliberare a factorilor de cretere; - celule reticulare celule mari, cu prelungiri ntr-o reea ntins, formeaz stratul extern al sinusurilor medulare; - celule endoteliale formeaz stratul luminal al peretelui sinusurilor medulare, permit trecerea celulelor mature; - fibroblati celule cu caracter contractil, conin miozin, -actin, sintetizeaz colagen; - celule adipoase rezerva energetic -
reea fibrilar de glicoproteine (laminina, fibronectina, colagen,
trombospondina), de unde se desprind celulele hematopoietice mature care trec prin endoteliul sinusurilor medulare
3. factori de cretere produi de celulele stromale: factori de stimulare ai coloniilor,
limfokine = IL, IFN, TNF- ) Distrugerea micromediului hematopoietic duce la pierderea ireversibil a hematopoiezei (TMO cu administrare de celule stem are rezultat bun dac MH nu a fost complet distrus). Citodiabaza (eliberarea celulelor) - trecerea celulelor sanguine mature din compartimentul hematopoietic n circulaie (n sinusurile vasculare). CELULELE HEMATOPOIETICE: celule stem pluripotente (CSP); celule progenitoare i precursoare, orientate ctre una sau mai multe linii celulare; celulele seriilor sanguine n diverse stadii de maturaie:
- CSP la originea tuturor celulelor sanguine; n nr. f. mic n mduva
hematopoietic stoc medular i n snge; morfologie necaracteristic, marker CD34+, capacitate de autoregenerare i difereniere - Celulele progenitoare hematopoietice - n mduv i snge; autoregenerare limitat i difereniere mai restns - multi- sau unipotent; mieloide i limfoide: CFU-GEMM (CFU-GM, -E, -Meg, -Eo, -Ba); CFU-L; -
Celulele hematopoietice ale seriilor sanguine - prezente n mduva osoas;
morfologie distinct; autoregenerare absent.
Celule progenitoare (multipotente):
- linie mieloid CFU-GEMM - linie limfoid CFU-LiB+T, NK ? Celule progenitoare orientate (unipotente): (CFU-E; CFU-GM: CFU-G, CFUM; CFU-Meg; CFU-Eo; CFU-Ba); Celulele progenitoare eritroide CFU-EB - burst (exploziv)
CFU-E
celul blastic mare, cu numeroi
nucleoli, citoplasm intens bazofil, cu zon perinuclear clar; antigenii de suprafa: HLA-A i B, HLA-DR, CD34; stimulat de FSC-EB, FSC-GM i IL-3, independent de EPO d natere unor colonii formate din 8100 eritroblati, dependent de EPO (celul dependent de EPO ).
Celulele precursoare eritroide:
Tipuri celulare de evoluie Proeritroblast 0,5-1,5%.
Caracteristici generale
Aspecte morfofuncionale
- au receptori pentru EPO
- au capacitate de proliferare i celule nucleate difereniere - sintetizeaz Hb i enzime
- capacitate de proliferare - sintez de Hb i enzime - evolueaz spre reticulocit
Tipuri celulare de Caracteristici generale
evoluie
celul cu nucleu mic
Aspecte morfofuncionale
Reticulocit
- nu are capacitate de proliferare
celul anucleat - trece n snge = eritrodiabaz dup 1-2 cu resturi de zile ribozomi i - n snge (5-15) se matureaz n splin, mitocondrii care extrage resturile de mitocondrii i ribozomi - sintetizeaz Hb i enzime pn la pierderea ribozomilor i mitocondriilor
Eritrocit matur
- nu are capacitate de proliferare
- nu sintetizeaz Hb i enzime - durat de via = 100-120 zile
celul anucleat, fr ribozomi, fr mitocondrii
Transformrile precursorilor eritrocitari n procesul de maturare:
PRECURSORII ERITROCITARI Celule identificabile morfologic. Proeritroblastul -celula cap de serie care se gsete numai n MO; -talie mare (18-25 ); -nc. 8/10, 1-2 nucleoli -cromatin n reea fin -citoplasm bazofil Eritroblastul bazofil -diametru de 12-18 ; -nc , fr nucleoli -cromatina n grmezi dense - cea mai albastr celul, datorit bogiei de poliribozomi i proteine Eritroblastul policromatofil -10-12 -nc. 1/2 -cromatin dens, n spi de roat Eritroblastul oxifil (ortocromatic) -8-10 -nc. , picnotic -citoplasma oxifil cu tendin la policromatofilie Reticulocitul -Diametrul:8-9 ; -Volum 1503 -Durata de via este de 72 ore, din care 48 ore le petrece n MO i 24 ore n sngele periferic. -Prezint o reea filamentoas alctuit din ARNm i ribozomi Numrul (adult): 0,5-1,5 pn la maxim 2% (la 100 eritrocite) sau 5-15/1000 (la 1000 eritrocite). In valoare absolut 20000-80000/mm3.
Nou-nscut 60/1000 (scade rapid n I spt; 3 luni 5/1000)
Reprezint oglinda activitii eritroformatoare a mduvei. criza reticulocitar - creterea numrului de R dup administrarea factorului carenial - Fe, vitamina B12, acid folic, proteine. Semnific: MOH are potenial de regenerare, hematoformator; Diagnosticul i tratamentul sunt corecte Substane necesare eritropoiezei: a. Proteine b. Minerale: fier, cupru, cobalt, zinc c. Vitamine: B12, acid folic, B6, C Reglarea eritropoiezei Eritropoietina = GP 165aa, GM=30.400 d, codificat de o gen de pe cr.7 (7q11-q22); sintetizat de rinichi (90%) - producia depinde de concentraia tisular a O2: hipoxia - ef. stimulator hiperoxia ef. inhibitor - senzorul pentru O2 = protein hem renal Efecte: crete masa eritrocitelor circulante prin: - stimularea proliferrii CFU-E - stimularea diferenierii precursorilor eritrocitari i scurtarea timpului de maturare - favorizarea ncrcrii cu Hb reticulocitelor E mature - activarea eritrodiabazei Eritropoietina Mecanism: legare de receptor membranar de tip tirozinkinazic localizat pe membrana precursorilor eritrocitari. Factori care influeneaz sinteza de eritropoietin: capacitatea de transport a O2 la esuturi: Ex. transport oxigen (ex. anemie, irigaiei tisulare, volumului sanguin) eritropoieza prin mecanism de feedback hormoni: cu efect inhibitor: estrogenii cu efect stimulator: androgenii catecolaminele glucocorticoizii
hormonul de cretere (STH)
hormonii tiroidieni EPO sintetic prin tehnica de ADN recombinat, folosit n tratamentul unor forme de anemii (cauz renal), n limfoame, unele cancere, mielom multiplu Factori de cretere hematopoietici: stimulatori (kit-ligand, FSC-GM, FSC-Li, IL-1IL-15); inhibitori (PG-E, IFN-, -, lactoferina, TNF). Factorul celulei stem (FSC) = citokin care stimuleaz CSP i induce diferenierea, proliferarea i maturarea precursorilor eritrocitari. Factorul de stimulare a coloniilor de granulocite i macrofage (FSC-GM) = citokin care stimuleaz CSP i induce diferenierea, proliferarea i maturarea de granulocite i macrofage, dar i a precursorilor eritrocitari. Interleukina-3 (IL-3) - stimuleaz CSP, inducnd diferenierea, proliferarea i maturarea precursorilor eritrocitari.
