Sunteți pe pagina 1din 133

PROGRESIA TUMORAL:

INVAZIA LOCAL I
METASTAZAREA

Conf Dr. Miron L.

Sumar

Boala metastatic- semnificatii biologice, clinice i


prognostice
Invazia local: aderare, distrugere, locomoie
Metastazarea- fazele cascadei metastatice
Angiogeneza tumoral- semnificaie clinic i
terapeutic
Profilaxia cancerelor: profilaxia primar, secundar i
teriar
Screeningul cancerelor condiii, metode, rezultate

Invazia local

Metastazarea definiie

Cancerele nu sunt boli statice ci dinamice.


Procesul prin care o celul tumoral de la nivelul tumorii
primare migreaz i invadeaz alte pri ale organismului
este numit metastazare.

Invazia local i metastazarea reprezint trsturile biologice


fundamentale ale fenotipului malign, care face diferena
esenial ntre malign i benign, responsabil pentru
majoritatea eecurilor terapeutice i a deceselor prin cancer

Metastazarea este procesul de rspndire (diseminare) a


celulelor maligne de la nivelul tumorii primar n alte
compartimente (organe, esuturi, umori) ale organismului
sau transferul bolii maligne de la un organ (sau de la o parte
a acestuia) la un alt organ sau esut cu care acesta nu este n
relaie anatomic.

Transform cancerul dintr-o boal de organ ntr-una a


ntregului organism (sistemic).

Fenotipul malign
Independena fa de factorii de control ai creterii

Independena fa de
semnalele inhibitorii

Reducerea sensibilitii
la apoptoz

Cancer

Dezvoltarea i
meninerea unei
vascularizaii tumorale
(angiogenez)

Invazia i
metastazarea
Potenial nelimitat de cretere
Adapted from Hanahan, et al. Cell 2000

Metastazarea- semnificaii

Majoritatea celulelor corpului rmn localizate la


esutul de origine
Metastaarea este responsabil de decesul a 70%-90%
din pacienii cu cancer.
Cauz major de morbiditate la pacienii cu cancer.
Metastasis determin o boal sistemic comun
majoritii cancerelor umane- boala metastaic.
Metastaazarea este un proces biologic ineficient
deoarece foarte puine celule ajung s colonizeze le
distan( decathlon champions)
Transform cancerele dintr-o boal de organ n boli
sistemice.

Etape majore n procesul metastazrii

1. Invazia i motilitatea
2. Intravazarea i supravieuire n circulaie- transportul celulelor
3. Blocarea (arestul) n circulaie i extravazarea
4. Creterea n organe la distan- colonizare metastatic

Modificri genetice

Primul pas n tumorigenez const din acumularea


modificrilor genetice precum:
Mutaii la nivelul proto-oncogenelor rezultaul este
proliferarea necontrolat
Pierderea genelor supresoare cu achiziionarea
capacitiilor de pierderea a apoptozei i instalarea
instabilitiii genice

Instabilitatea genic= mutaii spontane ale ADN


celular prin:
Modificri genice
Modificri epigenetice- modificarea expresei genice
prin:
- modificarea histonelor
- metilaree (acetylation or phosphorylation)

INVAZIA LOCAL

Bariere externe- matricea extracelular ce


limiteaz progresia tumoral

Organele au frontiere bine delimitate de membranele


bazale
Invazia local este limitat de membranele bazale
Organism= compartiment celular + matricea
extracelular
Matricea extracelular (ECM) = membrana bazala (MB) +
stroma interstiial de organ
Membrana bazal: - structura colagenic: colagen I,II,III
and IV,V
- structur non colagenic- fibronectin
- laminin
proteoglicani

Invazia local - un proces n trei etape

Invazia este un proces activ n trei trepte:

Detaarea celulelor tumorale i aderarea de


componentele matricii extracelulare (loosening
up)
Distrugerea (liza ) membranei bazale cu degradare
matricii extracelulare (ECM)
Migragrea (locomoia) celulelor tumorale

Etapa I Detasarea celulelor maligne si


aderarea la MB

A. Detaare celulelor canceroase din tumora primar:


expresiei moleculelor de adeziune (ex. E- caderine)
pierderea jonciunilor intracelulare
Caderinele sunt receptori de adeziune intercelulari,
constituente ale jonctiunilor intrcelulare cu catenine
Cateninele se leag de factorii transcripionali i induc
expresia genic n nucleu

B. Ataarea de componenetele MB: integrine


Integrinle servesc ca receptori pentru numeroase
componente ale matricii extracelulare incluznd :

Fibronectin
Laminin
Collagen
Vitronectin

A. Detaarea celulelor tumorale- caderine + CAM

Adererarea intercelular
se face prin:

Molecule de adeziune (CAM)


Cadherine- proteine
transmembranare calciudependente care interacioneaz
via catenine care se leag de
factorii de transcripie ce induce
supresia genelor in celul
Caderine E ( epithelial), P
(placentar), and N ( neural

Moleculele de adeziune i componentele


asociate

B. Aderarea la membrana bazal- integr


Aderarea
Integrinele sunt o familie de molecule cu 24 de membri de
heterodimeri fiecare cu uniti: i care mediaz relaia
celul ECM i transducia semnalului intracelular.
Recunoaterea: colagen, fibronectin sau laminin depind de
compoziia subunitilor i ; Integrinele mediaz semnalele
celulare: outside/inside.
Integrinele au rol n anoikis- apoptoza declanat ca rspuns la
absena liganzilor ECM i pierderea inhibiiei de contact

Numeoi liganzi pentru receptorii integrinelor conin secvena de 3


aminoacizi: Arg(R)-Gly(G)-Asp(D)- care mediaz adeziunea focal
(FAK)
FAK mediaz motilitatea celular prin recrutarea Src i
activarea cii RAS
Integrine fr semanlele din ECM recruteaz caspaza-8 din
membran i declaneaz apoptoza. Integrinele joac un rol
majorr n motilitate reglnd aderena la diferite ECM permind

II- Distrugerea membranei bazaleproteazele


Activarea de proteaze care degradeaz membrana bazal (ECM) i
stroma:
2 familii:
- metaloproteinaze de matrice (MMPs)
- serin proteaze
Celulele tumorale produc sau induc celulele stromale s sintetizeue
MMPs
Precursorul- ECM metaloproteinase inducer (EMMPRIN)
Matrixines metalloproteinases (MMP): enzime proteoliice care sunt
activate prin clivare proteoliticdin starea de proenzime s:
Colagenaze: I, II, III, IV, V
Stromelisine
Gelatinase A, B
Seric proteinase - plasminogen activator
Cistein proteases
Aspartase endoglicosidase
Invazia este declanat de dezechilibrul MMP / TIMP

Produsele de degradare derivate din colagen i proteoglicani joac un


rol n promovarea creterii, angiogenez i ca factori de chemotactism

Procesul de distrugere a membranei


bazale-liz

Locomoia celulelor tumorale

III.- Migrarea (locomoia)

Factorii autocrini de cretere (factor de automotilitate AMF):


Chemothaxine
Autotaxine

Pseudopod- oraganit celular senzor

Cytoskeleton modification
Achiziia caracteristicilor necesare invaziei este orchestrat
de un mecanism numit epitelial-mezenchimal transition
(EMT) ce presupune conversia de la conexiuni rigide tip
epitelial la o celul foarte mobil tip mezenchimal.
aracterizat prin pierderea polaritii, E-caderinele i Ncaderine i MMP. Receptorul tirozinkinazic MET
(mesenchimal-epitelial transition factor) numit i
hepatocytic growth factor (HGF) joac un rol important n
motilitate i invazie
Semnalele din strom (factori HGF,EGF,PDGF i TGF-) induce
EMT n celule prin receptorii MET,EGFR,PDGFR i TGFR.

Procesul de invazie local n trei etepeconcluzie


Pas I- Aderare de MB:
- molecule de adeziune:
integrine (CAM)
laminine receptors

interaciuni:
laminina
fibronectina,

proteoglicani
caderines

vitronectin,

colagen IV,
Pas II Distrucia (liza) membranei bazale
- metaloproteinaze ( MMP, matrixine) syntesis: MMP
- seric proteinase
- stromelizina
- aspartases- Catepsina D
Pas III - Migrarea
- Factori de motilitate AMF
- Factorul MET/HGF

Invazia, motilitatea si migrarea

Rolul metaloproteinazelor (MMP)

INTERACIUNILE DINTRE CELULELE TUMORALE I


STROM

24

Cascada metastatic:

Cile de diseminare

Celulele tumorale diseminea prin una din urmtoare


le ci:
Diseminare limfatic (carcinoame)
Circulaie hematogen (sarcoame)hematogenous
spread
Diseminare direct pe calea seroaselor (peritoneal,
pleural) caviti i suprafee
Diseminare perineural

Intravazarea

Intravazarea = ptrundrea ceuleor maligne n vasele de


snge i limfatice
Faze:
- ataarea de faa stromal a vaselor
- distrugerea mambranei bazale (absente n vasele
limfatice) prin MMP i serin-proteaze
- trececerea printre celulele endoteliale (migrarea
tranendotelial) asistat de macrofagele asociate tumorii +
CSF-1 receptor + EGFR de pe tumoare
Anticorpii anti-CSF1 R intravazarea cmparativ cu controlul

Metastazarea- circulaia n vasele de snge

Circulaia sancvin

Circulaia sanguin i limfatic reprezint un mediu foarte ostil pentru


celulele tumorale,
80% agrgare heterotipic n emboli dintre acestea fiind distruse la acest nivel.
Restul celulelor tumorale circul agregate ntre ele ( agregare homeotipic).
Circulaia se face de tip one way
Distrugerea celulelor tumorale n timpul citemiei poate fi atribuit mai multor
caracteristici ale celulelor tumorale: deformabilitatea, agregabilitatea de
suprafa i moleculelor de adeziune, ct i a unor factori din mediul gazd,
precum turbulenele sanguine, celulele NK, macrofagele i trombocitele. La fel,
trecerea celulelor tumorale prin patul capilar le supune la noi solicitri prin
forele de adeziune i oxidul nitric (NO) produs de celulele endoteliale. n mod
special, NO determin efecte multiple ce pot influena soarta metastazrii:
vasodilataie, agregare plachetar i efecte citotoxice asupra macrofagelor.
Celulele tumorae se protejeaz prin legarea de factori de coagulare inclsiv
trombina, fibrinogenul , factorul de cretere tisular i fibrina formnd emboli..
Hipoxia crete potenialul de metastazare prin creterea rezistenei la
apoptoz. Rezistena la apoptoz apare ca mecanism lascderea oxigenului i
nutrienilor este instalat ca pierderea funciei genei supresoare p53, creterea
expresiei moleculelor proapoptotice a familiei Bcl-2 i scderea expresiei
moleculelor proapoptotice, creterea factorului de hipoxie tisular (HIF).
Apoptoza poate juca un rol n anoikis (moartea indus prin pierderea adeziunii
celulare).

Circulaia celulelor maligne n vase citemia malign

Citemia malign i supravieuirea in


circulaie

Un milion de celule canceroase / gram de esut tumoral pot fi


introduse zilnic n circulaie. Celulele tumorale circulante se leag
de trombocite pentru a proteja de factori de coagulare, fibrina.
Metastaza este de fapt un proces ineficient, deoarece, n ciuda
numrului mare de celule tumorale circulante, forma metastaze
relativ puine: 1 din 10.000 de celule maligne supravieuiete!.
Timp de njumtire de celule tumorale circulante (CTCs) poate fi
de numai cteva ore, din cauza de stres important mecanice i
mediat celular:
Sinusoidele hepatice, activate prin limitarea mecanic a celulelor
tumorale, oxid nitric secreta (NO), care pot provoca apoptoza
celulelor tumorale arestai.
Atacurilor active ale sistemului imunitar
Odata ce celulele tumorale intra circulatie, ei de multe ori
interacioneaz unele cu altele sau elemente de sange, pentru a
forma emboli tumorali intravasculari, care cresc ansa de
supravietuire.

Citemia limfatic

Sistemul vascular si limfatic


au conexiuni numeroase si
celulele tumorale pot trece cu
uurin de la un sistem la
altul.
Invadarea celulele tumorale
se poate introduce prin
ggl.limfatici i pasiv
transportat la limfatic.
Celulele canceroase
disemineaz la ggl loco
regionali in apropiere de
tumora primma
Celulele tumorale pot deveni
blocate in ggl. limfatic
adenopatie

Diseminarea limfatic loco regional n


cancerele serei ORL

Blocarea (schestrarea) n patul capilar


Diferena de diametru 20-30g celula tumoral> 8 m
diametru capilar.
Plmnul este primul sediu de metastazarea n cancerul
mamar via cava suprioar
Odat aflai n circulaie, embolii tumorali se ataeaz
ferm de stratul intern al intimei vaselor i sunt
sechestrai n teritoriile capilare ale diverselor
organe. Dup sechestrarea celulelor tumorale n
snge sau limf au loc urmtoarele evenimente:

Aderena la endoteliu;

Retracia celulelor endoteliale;

Distrugerea MB vasculare;

Locomoia celulelor tumorale n parenchimul


organului gazd.

Extravazarea- iesirea din vasul capilar

Extravazarea

Extravazarea= scpare celulelor maligne din vase.

Celulele canceroase ader de suprafaa endotelial prin


E-selectine.
Macrofagele nu sunt implicate n extravazare
E-selectine le induc activarea trozin- fosforilare care
modific citoscheletul celulei endoteliale inducnd un
semnal care este implicat n migrarea transendotelial

Mediatori moleculare ale extravazare includ Ezerin


cytoskeletal proteine de ancorare:
leag membrana celulelor de a citoscheletului Actin
angajeaz celula cu micromediul su

Dormana
Un pas important in metastaza limitare este dobndirea
capacitii de a susine creterea ntr-un sediu la
distan dup extravazare.
Multe tipuri de cancer, cum ar fi de san si de prostata
nu va da natere la metastaza pn la 10 sau chiar 20
de ani dup eradicarea tumorii primare.
Aceast laten este menionat ca hibernare metastatic
si apare la boala microscopic.
Micromtastazele menin balana general dintre
proiferare i apoptoz i nu demonstreaz cretere
tumoral mulia ani! Nu declaneaz apoptpza!

Colonizarea metastatic
De distribuie de organe nu este intamplatoare. Exist un cerine speciale
pentru metastaza a coloniza organe specifice.
Metastazele la creier - metastaze cerebrale sunt cel mai frecvent
observate la pacienii cu cancer de sn, cancerul pulmonar si
melanomul malign. n general, pacienii cu metastaze cerebrale au un
prognostic extrem de saraci. n prezent, cel mai bun tratament pentru
ologometastases a creierului este radiochirurgie.
Metastaze la plamani - metastaze pumonary sunt respectate
frequenly pacienii cu sarcom IJN, de san, melanom, gastro-ntestinal, si
de cancer la rinichi.
Metastazele la ficat - metastasse hepatice sunt observate la pacientii
cu cancer de san, pulmonar, si pancreatice. Howewer, metastazelor
hepatice sunt cel mai frecvent intalnite la pacientii cu cancer mamar
cancer colo-rectal, deoarece ficatul este primul pat capilar ntlnite de
ctre celulele metastazante.
Metastazele osoase la-exist dou tipuri de metastaze osoase:
osteoblastice si osteolitice. Metastaze osteoblastice sunt observate
la pacientii cu cancer de prostata in stadiu avansat. Multe tumori
pulmonare, cum ar fi, de rinichi, cancer de sn i de obicei produc
leziuni osteolitice.

Caracteristici metastatice in diverse


organe in functie de tipul de cancer

Teoria smn - sol (seeds and soil)

1889 - Stephen Paget proposed his

Stephen Paget
1855 1926

seed and soil hypothesis:


The cancers
Distribution to
of Secondary
propensity of different
Growths in Cancer of the Breast
form metastases in specificThe Lancet, 1889
organs was because of the
dependence of the seed (the
cancer) on the soil (the distant
organ).

Teoriile tropismului de metastazare

1889 - Stephen Paget propune teoria seed and soil :

propensity of different cancers to form metastases in


specific organs was because of the dependence of the seed
(the cancer) on the soil (the distant organ).

1915 -James Ewing propune teoria hemodinamic bazat pe


fatorii mecanici i circulatori.

Etapele metastazrii
Etapele cascadei metastatice:

Proliferarea tumoral necontrolat


Detaarea celulelor din tumora primar i adeearea la membrana
bazal
Invazia matricei extracelulare
Ataarea (ancorarea)
Distrugerea proteolitic a MB
Migrarea celulelor maligne prin brea membranei bazale n strom
Angiogeneza
Ptrunderea celulelor tumorale n vasele de snge i limfatice
(metastazare limfatic i hematogen)- intravazarea
Circulaia celulelor tumorale i oprirea lor n organe aflate la distan
Metastazarea limfatic
Metastazarea hematogen.
Supravieuirea i transportul celulelor n circulaie
Extravazarea (scparea celulelor tumorale din circulaie
Creterea i dezvoltarea celulelor sub forma unor tumori secundare
Interaciunea cu mecanismele imune ale gazdei i rezistena la
tratament
Generalizarea metastazelor

Un model integrat al metastazrii

Evoluia somatice de cancer n timpul creterii la rezultatele site-ului


primare n selectarea funciilor tumorigene (albastru deschis), care sunt
ndeplinite
de
gene
tumorigen.
Metastaze specifice funcii sunt considerate cele care actioneaza asupra
celulelor tumorale, dup intravasation i s le permit s acasa, la, ptrunde,
sau coloniza organe ndeprtate (portocaliu). Genele care ofer o astfel de
functionalitate sunt metastaze specifice gene (gene progresia metastazelor i

Invazia tisular i METASTAZAREA

Caracteristic esenial a tumorilor maligne. O nou clase de gene: genele supresoare


ale metsaazrii care sunt n celulele metastatice!
Proces precoce (!), complex, multistadial (cascada metastazrii) reglat de :
gene care promoveaz iniierea (ex., MET), progresia (ex., MMP1) i virulena invaziei i
metastazrii (ex., RANK);

gene supresoare ale metastazrii : 23 de gene: prima NM 23, MKK4


( induce
apoptoza ca rspuns la stresul uni nou micromediu).regleaz calea MAPK i
jonciunile intercelulare.

Aplicaii clinice:
semntura metastazrii (identificarea unui set de gene metastazare) rol prognostic +
decizii terapeutice;
ex., MammaPrint test i Oncotype Dx pentru cancerul de sn;
terapii intite;
de ex., ARQ 197 inhib gena MET de iniiere a metastazrii
45

Interaciunile dintre cancer si


micromediul osoase lconduc la un
"cerc vicios." Celulele canceroase
pot migra la micromediul osoase
sub influena CXCL12, care, de
asemenea,
duce
la
activarea
celulelor i a migraiei prin CXCR4.
Celulelor tumorale secreta factori
care
promoveaz
diferenierii
osteoclastelor, cum ar fi osteopontin
(OPN) i interleukina-11 (IL-11).
Proteaze,
cum
ar
fi
metalloproteinase
matrice
1
(MMP1) i, de asemenea, sunt
secretate
MMP7.
Hormon paratiroidian legate de
proteine (PTHrP) poate duce la
producerea de RANKL membranei
legat pe osteoblastilor. Acest lucru
duce la activarea osteoclastelor
RANK-mediate.
Alte citokine poate inhiba, de
asemenea,
producia
de
osteoprotegerina (OPG), care

Micromediul tumoral acionea ca un factor


de presiune selectiv asupra celulelor
tumorale Celule stem canceroase
Fibroblasate asociate
tumorii
Celule endoteliale
Pericite
Tumora = organ complex celule
specializate heterogene
(strom + parenchim)
ntre care se stabilesc
interaciuni moleculare complexe

Celule canceroase
(clone cu diferite mutaii
oncogene +GST)

Celule imune
inflamatorii

Celule canceroase
invazive
47

Interactiunile dintre celula canceroasa si


stroma promoveaz invazia si
metastazarea

Primul pas n formationof-un capilar din reeaua pre-existent. Celulele


endoteliale se odihnesc n vasele de mam sunt stimulate sa se degradeze
membranei bazale endoteliale, migreaza in stroma perivasculare i s
iniieze un capilar verzei.
Acest lucru creeaz o demontare a stratului pentru a permite circulaia
celulelor diffentiated fa de celulele tumorale adiacente, precum i produse
de stimuli astfel de celule. Degradarea local a membranei bazale capilare
incadrand, este urmat de invazia stromei nconjurtoare de ctre celulele

Metastazarea osoas- ciclul de


remodelare a osului
Blood Vessel

1.
2.
3.
4.

Bone damage is sensed by osteocytes and lining cells


These cells release factors that attract hematopoietic
precursor cells, which develop into osteoclasts
Osteoclast-mediated bone resorption is followed by
osteoclast apoptosis
Osteoblasts lay down new bone

Lining Cells

Microcrack
New Lining
Cells

Osteocyte
Apoptosis

Osteoclasts
Osteoblasts
New
Osteocytes
Seeman E, Delmas PD. N Engl J Med. 2006;354(21):2250-2261.

Nia metastatic

Presiuni

selective de la site-ul
primar (albastru) poate determina un
potenial metastatic.
Cancerul este iniiat de celule
intrinseci schimbri oncogene, cu
toate acestea, de o importan
deosebit pentru potenialul
metastatic pot fi implicate cai de
dezvoltare i / sau de auto-reinnoire,
precum i transformarea celulelor de
origine. Metastatic nclinaie este
modelat de presiuni selective
ntlnite din mediul local.
Maduva osoasa derivate din celule,
nu numai acas la site-ul primar
pentru a ajuta la cresterea tumorii
primare, dar, de asemenea, acasa, la
site-uri de viitor ndeprtat de
metastaze pentru a forma o ni

Cancere osteofile

Cancerul mamar
Cancerul de prosta- osteocondensante
Cancerul de tiroid
Cancerul renal

Infiltrate celulare n micromediul tumoral

Tumorile prezint o
varietate de celule ale
sistemului imun care
contribuie la formarea
stromei esutului malign.
Tumorile posed celule
infiltrante aparinnd att
sistemului imun nativ ct i
celui de adaptare precum
MDSC, macrofage, DC,
mastocite, eosinofile,
neutrofile, celule NK i
limfocite. Aceste celule
formeaz o reea reglatorie
complex care stimuleaz
proliferarea tumoral si
creeaz un mediu permisiv
pentru eludarea

ANGIOGENEZA

Angiogeneza este unul din capacitile


fundamentale ale fenotipului malign

Hanahan D, et al. Cell. 2000;100(1):57-70; Wang TF, Lockhart AC. Clin Med Insights Oncol. 2012;6:19-30.

54

Angiogeneza- etape

Angiogeneza un pas esenial in


progresia tumoral

Angiogeneza este esentiala pentru nutriia,


creterea i supravieuirea celulei tumorale

Tumorile mai mari de 2mm in diametru necesita un suport independent de


snge pentru a supravieui i crete
1. Folkman. In: Kufe, Pollock, Weichselbaum, eds. Cancer Medicine (Holland). 6th ed. Hamilton, Ontario: BC Decker; 2000
2. Bergers, Benjamin. Nat Rev Cancer 2003; 3. Folkman. NEJM 1971; 4. Folkman. J Natl Cancer Inst 1990

Angiogeneza tumoral

1.

2.

Faza prevascular (diametru 2-3mm), tumoar alb


- faza dormant asimptomatic
# 1 milion de celule tumorale
- proliferare compensat de rata de moarte celular
Faza de swich ctre un fenotip proangiogenetic, tumoare roie
- factorul de hipoxie tisular (HIF) i prezena de celule moarte (AT aza)
- modificarea echilibrului prongiogenetic
- permite tumorii de a crete i proliferare susinut
- permite diseminarea metastatic

Swich -ul angiogenetic

PremalignantMalignant
tumor
tumor

Tumor
growth

Vascular
MicroMetastatic
invasion metastases
growth

Angiogenic
switch

Swich-ul angiogenetic este este reglat de balana dinamic


dintre factorii pro- i antiangiogenetci

Supraexpresia factorilor
proangiogenetici precum VEGF

Small tumour (12mm)

Large tumour

Avascular

Vascular

Dormant

Metastatic potential

Angiogenic switch
Results in overexpression
of pro-angiogenic signals,
such as VEGF

Adapted from Bergers, et al. Nature 2002

Factorul HIF trigger al angiogenezei


tumorale

pVHL

HIF

mTOR

VEGF

PDGF

VEGFR

PDGFR

Kaelin WG. Nat Rev Cancer 2002;2:673682

Funcionarea aberanta a genei von Hippel-Lindau (VHL) reglarea


angiogenezei

intact VHL
Function
or normoxia

VHL loss
mimics hypoxia
HIF is not destroyed
and accumulates

Rini BI et al. J Clin Oncol 2005;23:1028-1043

Copyright American Society of Clinical Oncology

Rationale for the Use of


Anti-Angiogenic Agents in mRCC

RCC: tumours of different epithelial origin


Result of different genetic abnormalities
Different morphological features
Most common type: clear-cell type: loss/mutation of the VHL-gene
Enables transcription of hypoxia-inducible genes

Eugen von Hippel


(1904)

Arvid Lindau
(1926)

Zambrano NR et al. J Urol 1999;162:1246-58

Latif et al. (1993) describe the


relationship between VHL mutation
and cc-RCC

Novel Agents in mRCC: Inhibition of HIF-driven Activation


of Signaling Cascades
Different Sites of Intervention

Fan Lin et al. Annals of Clinical and Laboratory Science 2006, Gibbons JJ et al. Proc Am Assoc Cancer Res 1999,
Vogt PK et al. Trends Mol Med 2001, Brenner W et al. Int J Cancer 1999, Velichovic M et al. Mod Pathol 2002

Fazele angiogenezei
VEGF induce o vascularizatie anormala
Factor de permeabilitate potent
Stimuleaza permeabilitatea vasculara in vasele mici
VEGF induces abnormal vasculature

Determin lacuri vasculare, creeaz mediu pentru creterea cel. end


presiunea interstiial

Potent perme

Stimulates va
small blood ve

Results in
creating su
endothelial

Increases i

Figure A: Reprinted by permissio


2001;7:987-989. 2001. Figure B
American Association for Cancer
al. Cancer Res. 2004;64:3731-37
2005;307:58-62. Reprinted with p
browse, and/or download materia
provided these uses are for nonco
provided by law, this material may
transmitted, modified, adapted, pe
whole or part, without prior written

Factorii angiogenezei

Factori Pro angiogenetici


Anti-angiogenetici

Factori

Factorii de cretere vasculari endoteliali


Angiostatin
VEGFR-1, 2,3,4,5
Endostatin
Factorul de cretere fibroblastic (FGF)
Prolactin
(16kD)
Factorul de cretere hepatocitic (HGF)
Proteina
p53
Trombospodin -1,-2
Factorul de
cretere epidermal (EFF)
PDGF

Balana angiogenezei

Rolul VEGF

timulates vessel growth, proliferation, and su


VEGF-R 2 stimuleaz angiogeneza tumoral- 5 factori VEGF
pe 3 receptori VEGFR ce activeaz proliferarea si
supravieuirea vasculariztiei existente.

Agentii antiangiogenetici

EARLY EFFECTS

Regression of newly formed


tumor microvasculature

Normalisation of existing
tumor vasculature

CONTINUED EFFECTS

Inhibition of new
and current tumor
vasculature

Blocarea activitii VEGF inhib creterea


tumoral i metastazarea

Fazele angiogenezei tumorale


Celulele hipoxice sau euturile lezate (stroma) produc i eleibereaz factori
de cretere angiogenetici
( proteine) care difuzeaz n esuturile de
vecintate.

Factorii de cretere angiogenetici ( ex VEGF) se leag de receptorii


endoteliali localizai pe celulele endoteliale sau de vasele de snge preexistente
n vecintate.

Factorii proangiogenetici se leag de receptorii lor, celulele endoteliale devin


activate. Semnalele sunt transmise de la suprafaa celulei endoteliale la nucleu.
Mainria celulei endoteliale ncepe s sintetizeze noi molecule, inclusiv enzime.

Enzimele dizolv mici orificii n membrana bazal a tuturor vaselor de snge


de vecintate.

Celulele endoteliale ncep s se divid ( prolifereaz) i migreaz prin fantele


create n mengrana bazal a vaselor existente spre esutul tumoral ( tumora).

Moleculele specializate numite molecule de adeziune ( CAM) sau


integrinele ( avb3, avb5) servesc ca i crampoane pe care se dezvolt mugurii
vasculari care sunt mpini nainte.

Enzime de liz ( meraloproteinaze sau MMP) sunt produse local i dizolv


esuturile din faa mugurilor vasculari pe care acetia se acomodeaz. Pe msur
ce vasele se extind, esutul este remodelat n jurul vaselor.

Celulele endoteliale sub form de muguri vasculari sunt remodelate pentru a


forma un tub vascular de snge.

Tubii vasculari individuali se conecteaz la ansele vasculare prin care ncepe s


circule sngele.
n final, vasele de snge nou-formate sunt stabilizate de celulele musculare
specializate ( celule musculare netede, pericitele) care ofer un suport structural.
Curgerea sanguin prin vase ncepe !

Ageni medicamentosi anti-angiogenetici

BEVACIZUMAB( Avastin)- anticorp monoclonal umanizat


care recunoate VEGFR-1, -2, i -3 : cancer acolo-rectal,
bronho-pulmonar, mamar, ovar, glioblastom
SUNITINIB (Sutent) inhib VEGFR, PDGFR, KIT, FLT3
i Raf- cancerul renal
SORAFENIB ( Nexavar)- inhib VEGFR, PDGFRhepatocarcinom

VEGF: rol central al angiogenezei tumorale

Hypoxia
EGF

PDGF
IGF-1

IL-8
bFGF

Binding and activation


of VEGFR

VEGF release

COX-2
Nitric oxide
Oncogenes

Increased expression
(MMP, tPA, uPA, uPAr,
eNOS, etc.)
Survival

Proliferation

Migration

ANGIOGENESIS

Permeability

Inhibiia VEGF: activitate terapeutic


Antibodies inhibiting
VEGF receptors

Anti-VEGF antibodies
(e.g. Avastin)

VEGF
VEGFR-2

Small molecule VEGFR


inhibitors (TKIs)
Ribozymes

Soluble VEGF
receptors

Era terapiei antiangiogenetice

The era of antiangiogenic drug


development began with the
publication in 1971 of a
landmark hypothesis article in
the New England Journal of
Medicine by
M. Judah Folkman
Physiologic appearance of the angiogenic switch

Images reproduced with permission from Judah Folkman.

The angiogenic switch leads to neovascularization, as shown in a rat


tumor model1

Reference: 1. Folkman J. N Engl J Med. 1971;285:1182-1186.


6

Rolul sistemului imun n metastazare

15-20% of cancer deaths are related to infections and


inflammation.

A rapid response is mounted by a front line composed of


innate immune cells such as neutrophils, macrophages,
mast cells, dendritic cells, eosinophils, and natural
killer (NK) cells.

The purpose is to restore homeostasis through several


phases: inflammation, tissue formation, and tissue
remodeling.

Tumor-associated macrophages (TAMs) can comprise a


large proportion of tumor bulk.

Clinical evidence also is pointing toward innate immune


cells in cancer progression.

Factorii care indic potenialul metastatic


al unei tumori

Gradul de invazie a ganglionilor limfatici (N).

Mrimea tumorii.

Markeri histologici:

(1) Gradul de difereniere tumoral ( G): G2,3 versus


G1

(2) Profunzimea invazei n compartimentele tisulare

(3) Prezena invaze limfatice (L1,L2) si vasculare


(V1,V2)- embolii vasculari

Metastazarea- concluzii

Boala metastatic determin decesul majoritii pacienilor cu


cancer.
Fenomenul de metastazare transform cancerul dintr-o boal de
organ ntr-una sistemic.
Mutaiile genetice, micromediul tumoral i interaciunile cu celulele
gazdei dirijeaz diseminarea metastatic a celulelor tumorale.
Procesul de metastazare este un proces complex, selective i
ineficient care poate fi mprit n patru etape: invazia, intravazarea,
supravieuirea n circulaie i extravazarea. Colonizarea celulelor
tumorale necesit capacitatea de a prolifera n esuturi strine i
angiogeneza.
Creterea metastazelor reprezint etapa final a numeroase
evenimente letale n urma crora supravieuiesc un numr redus de
celule: 1 din 10.000 de celule supravieuiete .
Formarea unei nie premetastatice este esenial pentru creterea
celulelor maligne extravazate.
Specificitatea metastazelor de organ este determinat att de fluxul
sangvin ct i de factorii specifici de organ. Micrometastazele nu
iprezint creterea progresiv i pot rmne dormante ani.
Tumorile primare prezint celule stem care recapituleaz formarea
tumorilor dintr-o singur celul, celule care prezint expresia
modificrilor genetice cu creterea potenialului metastatic.
Terapiile sistemice antiimetastatic vor trebui s anihileze numeroase
ci biologice care controleaz proliferaraea, invazia i angiogeneza.

Prevenia secundar
Screening- ul cancerelor

Prevenia primar

Prevenia primar vizeaz reducerea incidenei


cancerului prin:
control (evitarea) expunerea la factori de risc
creterea rezistenei unui individ de a factorilor de risc
(de imunizare sau chemoprevention).
Educaie medical
Legislaie
Msuri fiscale
Restricii temporale i spaiale
Publicitate interdicii

Preventie secundar

Prevenia secundar presupune identificarea i


tratamentul unor leziuni precanceroase sau cancere n
stadii precoce, fr expresie clinic, a cror eradicare poate
suprima evoluia spre neoplazie invaziv i metastazant

Prevenia secundar detecteaz boala dup debutul


patogenezei sale i include
- screening-ul sau depistarea precoce (cutarea
unor leziuni premaligne), i pe de alt parte
- diagnosticul precoce (diagnosticul bolii n faza
asimptomatic sau cu simptome minime, inclus parial i n
prevenia teriar).

Prevenie teriar

Prevenirea teriar - de obicei definit ca:


- prevenirea recderilor loco-regionale i / sau
metastazat, dup boal (sperm curativ), tratamentul
primar de chirurgie sau radioterapie
- meninerea calitii vieii pacientului prin prevenirea
cu succes a suferinei (de durere, boal, precum i de
tratament legate de efecte secundare i complicaii)".

SCREENING

Conditions for a Cancer to be Screened

1968 Wilson and Jungner ghid de screning:

Cancerul respectiv sa fie o problema important de sanatate


publica.
Istorie natural cunoscut.
S prezinte o perioad de laten (asimptomatic) lung
S existe un tratament eficient
S fieaccesibil unui test pentru publicsi profesionisti .
S existe un test de laborator sensibil si specific pentru
examinare
Testul trebuie s fie acceptabil publicului larg
S existe ghiduri de tratament pentru tumorile inclusiv cele
border line
Costurile bolii diagnosticate precoce s fie chilibrate pentru
ngrijirile medicaleThe cost of early diagnosis and treatment
should be economically balanced in relation to total
expenditure on medical care.
Persoanele depistate prin screening s trias mai mult dect
dcele diagnosticate n faza simptomatic.

Caracteristicile unui test de screening


ideal

Sensibilitatea- reprezint procentul de indivizi cu un


examen pozitiv (numii adevrai pozitivi) dintr-o
populaie de adevrai bolnavi sau procentul de pacieni
cu testul negativ din cei etichetai ca fali negativi.
Specificitate- semnific probabilitatea ca un test s fie
negativ ntr-o populaie fr boal. ntr-o populaie,
indivizii al cror test este negativ reprezint adevraii
negativi, n timp ce acei ce prezint testele pozitive
reprezint falii pozitivi.
Cost redus
Lipsit de riscuri
Simplu
Uor de administrat
S poat fi implementat n mas
S conduc la instituirea unui tratament eficace
S conduc mortalitatea specific
Costuri psihologice i financiare, s nu determine
rezultate fals pozitive

Validitatea uni test

SCREENINGUL CANCERULUI DE
COL UTERIN

Cancer de col uterin- factori de risc

Factorii de risc pentru dezvoltarea cancerului de col


uterin?
Infectia cu papilomavirusul uman (HPV)
Varsta,
rasa si
statut socio-economic??
Gradul de imunosupresie (de exemplu, HIV pozitivitate,
pacienii cu transplant)
* activitatea sexuala? fumat??? comportamentul sexual
* este, probabil, n mare msur un surogat pentru
expunerea la HPV.

Algoritm de screening in cancerul de col


uterin

Colposcopie

Pap Smear

A pap smear can reveal the presence of the human


papillomavirus:
On the left, normal cells.
On the right, cells infected with the virus.

Screening cancer de col uterin


-metodologie

Rolul depistrii precoce este bine stabilit n cancerul de col uterin,


mortalitatea prin acest tip de cancer scznd cu circa 70% n ultimii 30 de
ani n rile cu programe de screening eficiente.
Screening-ul cancerului de col uterin const din examinarea de rutin a
frotiului citologic cervico-vaginal Babe-Papanicolau (Pap-test) .
Persoanele cu anumii factori de risc (infecie cu HIV, imunosupresie,
expunerea in utero la dietilstilbestrol, tratament prealabil pentru o displazie
neoplazie intraepitelial cervical [CIN] de grad 2/3, sau pentru cancer
cervical) trebuie screenate la intervale mai reduse. Nu exist date actuale
care s demonstreze utilitatea unor controale mai frecvente. Vrsta maxim
pentru screening-ul cancerului de col uterin nu este clar definit.
Aspectele citologice (normal, displazie/CIN, malign) sunt clasificate actual
dup sistemul Bethesda. Dac rezultatele unui test Papanicolau sunt pozitive,
se va recomanda colposcopia, eventual cu utilizare de acid acetic glacial.
Leziunile epiteliului cervical (displaziile) cu grad redus de risc vor fi urmrite
periodic, pn la remisiune/progresie, iar cele cu risc crescut trebuie tratate
prin proceduri loco-regionale ablative/excizionale.
Cea mai important problem n depistarea precoce a cancerelor de col
uterin rmne aceea legat de atragerea unui numr ct mai mare de femei
n aciunea de screening, mai cu seam din categoria celor cu factori de risc
crescut

Ghid de screening cancer de col uterin

Cancerul mamar

Cancerul mamar

Metode de screenig in cancerul mamar

Autoexaminarea sanilor
Examinarea fizica
Mamografia
Alte metode imagistice:
RMN-magnetic resonance imaging (MRI) screening
of women at risk for familial breast cancer

Mijloace de screening
Mammography

Breast
self
examination
(BSE)

Clinical
breast
examination

MRI

Ultrasound

Mamografia

RMN screening

Cancer mamar rolul RMN in screening

Screening

Screening mammography prospective, randomized


trials

Ritmul de screening

Risc normal
Varsta 20-39: CBE la fiecare 1-3 ani
Vrst 40: anual CBE si mamografie
risc crescut
nainte toracice iradierea, vrsta 25: CBE la fiecare 6-12
luni mamografie anual
ncepnd cu 8-10 ani de la RT sau la 25 de ani
Familie / predispoziia genetic, vrsta 25: CBE la
fiecare 6-12 luni
anual mamografie
anual de san RMN
ncepnd cu 5-10 ani nainte de cel mai tanar cazul n
familie
! consilierea genetic a oferit
NCCNdiscutat
Guidelines on Breast Cancer Screening v1.2011
! strategiile de reducere a riscurilor

Metode de screening

Mammography
Relative breast cancer-specific mortality decreased by 15%
Absolute mortality benefit for annual screening starting at age 40 = 4
per 10,000 at 10.7 years, vs. 5 per 1,000 for women screened annually
starting at age 50
Absolute benefit approximately 1% overall, but depends on inherent
breast cancer risk, which rises with age

CBE
BC mortality similar for women aged 50-59 undergoing screening
CBEs with or without mammograms.

BSE
No difference in breast cancer mortality seen after 10 years;
women enrolled, however, were younger than 40 years.

40% of

http://www.cancer.gov/cancertopics/pdq/screening/breast/healthprofessional#Section_175

Cancer mamar- studii de screening

Screening of women at high risk for familial breast cancer by


mammography, ultrasonography, and MRI: sensitivity and
specificity of each modality

Breast Cancer: Recommended Screening


Algorithm

Screening ul

CANCERELE COLO-RECTALE

Cancerul Colo/rectal

Metode de screening n cancerul acolo-rectal:


Testul de depistare a hemoragiilor oculte n
materiile fecale (FOBT)
(Recto-sigmoidoscopia ) Colonoscopia

Sigmoidoscopia flexibila
Colonoscopia

Colonografia tomografic computerizat


( colonoscopia virtual)

Irigoscopia cu dublu contrast


Testarea ADN n celulele descuamate n materiile
fedcale

FOBT-Hemocult

Detecteaz numai 25-27% din CRC

90%-rezultate fals + pentru CA

Teste repetate - complian


redus

Nu identific pacienii cu polipi


adenomatoi

Varianta rehidratat are


sensibilitate mai mare dar
specificitate mai mic - teste
inutile

Colonoscopia
Cea mai bun metod de screening
Vizualizeaz in 90% din cazuri ntreaga
mucoasa a colonului
Biopsie/Polipectomie/marcarea leziunii
Standardul n dg polipilor
Baz -stratificarea riscului n vederea
screening-ului Complicatii severe rare
Cost mare
n anul 2012- Screening cu sigmoidoscopia
flexibil reduce decesele prin CCR!
Un studiu mare pe 154.000 pacieni urmrii pe
o perioad de de 11,9 ani a demonstrat o
reducere cu 21% a incidenei CCR i a
deceselor cu 26%
(N. Engl J Med 2012; 366; 2345-2357)

Rectosigmoidoscopia flexibil

Nu descoper 40-50 % din adenoame

Nu descoper 30% din CRC

Nu necesit sedare

Mai ieftin

Example de leziuni premaligne


A. Leukoplakia.
Whitish lesion on
side of tongue.
B.
Erythroplakia.
Reddish (dark
area) lesion in
otherwise
normal-looking
buccal cavity.
C. Barrett's
esophagus (pale
area) with highgrade lesion
(dark portion).

Anul 2012- Sigmoidoscopia flexibila reduce


riscul de deces in cancerele colo-rectale !

Una dintre progresele majore nregistrate n anul 2012


a fost considerat faptul c sigmoidoscopia flexibil
reduce riscul deceselor prin cancere acolo-rectale.
Astfel, un mare studiu american pe 154.000 de
pacieni urmrii pe o perioad de 11,9 ani a
demonstrat o reducere a incidenei cancerelor colorectale cu 21% i a riscului de deces cu 26%. Acest
studiu a confirmat rezultatele altor studii britanice i
italiene i a relevat rolul sigmoidoscopiei flexibile
comparativ cu colonoscopia care rmne metoda de
screening preferat n Statele Unite!

Colorectal Cancer

Irigoscopia cu bariu n dublu contrast- Clisma


baritat

Nu identific 50% din adenoame

Nu identific 5-10% din CRC

Clisma barita cu dublu contrast

Classic & Virtual


Colonoscopy

Limitele rectosigmoidoscopiei flexibile

Nu descoper 40-50 % din adenoame

Nu descoper 30% din CRC

Nu necesit sedare

Mai ieftin

Colonoscopie normal-protecie de durat

La 5 ani de la o colonoscopie normal - <1% au


dezvoltat adenoame < 1cm, niciunul CCR

10 ani - interval sigur

Capsula endoscopic

Performanele colonocopiei optice virtuale

Recomandari de screening

Ritmul de testare pentru sreening

Routine Screening and Early Detection for


Colorectal Cancer and its Prevention

Prostate Cancer

Screening and Early Detection

Digital Rectal Exam, PSA and Endorectal Prostate


Ultrasonography

CANCERUL DE PROSTATA

Metode de screening n cancerul de


prostat

Diagnosticul precoce (screening-ul) n cancerul de prostat,


la brbatul asimptomatic, se va realiza prin:
- evaluarea periodic a PSA,
- examinarea rectal digital (ERD) i/sau examinarea
ecografic endorectal;
screening-ul n CP nu a probat o ameliorare a supravieuirii;
valorile serice ale PSA trebuie msurate la pacienii care se
prezint cu simptome urinare;
dac valorile serice totale ale PSA sunt de 0-2g/l,
probabilitatea de a avea cancer de prostat este de 1%; dac
PSA > 10g/l, probabilitatea de cancer de prostat este de
50%;
diagnosticul patologic se va efectua din specimenele de esut
prostatic obinut prin biopsie pe ac, echoghidat;
anatomo-patologul trebuie s raporteze grading-ul tumoral
utiliznd fie scala OMS, fie clasificarea Gleason.

CANCERELE PIELII

Skin Cancers. Predisposition and Risk


Factors
MELANOMA
Ultraviolet light exposure
(intermittent)

Genetic
Genetic
Xeroderma pigmentosum
Nevoid basal cell syndrome
Melanocortin receptor
variants
Phenotypic
Atypical or dysplastic
Skin complexion
nevi
Sunburn/tanning response
Dysplastic nevus
Degree of freckling

Premalignant dermatoses syndrome


NONMELANOMA
Ultraviolet light (sun) exposure
(cumulative)

Actinic (solar) keratoses

Leukoplakia
Chemical, thermal, scar
keratoses
Chronic inflammation

Immunosuppression
Prior history of skin cancer

Phenotypic

Less cutaneous
pigmentation

Regula- ABCDE

A- Asimetrie
B- Border- margini
C- Culoare
D- Diamettru
E- Elevation- supradenivelare

Malignant Melanoma

Summary of All Cancer Screening


Test
Sensitivity
Specificity
% Positive in practice
I. BREAST CANCER
Film screen mammography
77-96% 94%
10-12%
Digital mammography 64%
86%
12%
Clinical breast examination
17-58%
94%
7%
Breast self-examination
42-72%
N/A
N/A
Clinical evaluation
II. CERVICAL CANCER
Papanicolaou screen test
30-87%
86-100%
HPV DNA testing
83-100%
46-89% 5-40%
Acetic acid and direct visualization
80%
81%

8-13%
N/A

III. PROSTATE CANCER


Prostate specific antigen
63- 83%
81-98% 4-27%
(PSA level>4ng/mL)
Digital rectal examination (DRE)
59% -64%
N/A
N/A
IV. COLON CANCER
Fecal occult blood test
11-86%
Colonoscopy / Sigmoidoscopy 95%
Double contrast barium enema 65-85% 45%
Digital rectal examination (~7cm)
Virtual colonoscopy
44-91%

91-99% 2,4-9%
88-94%
>5%
N/A
48-96%

N/A