INSUFICIENTA RENALA ACUTA

Definiie

Insuficiena renal acut (IRA) reprezint o urgen medical acut definit ca

un sindrom acut de pierdere rapid parial sau total i potenial reversibil a

funciei de excreie renal , tipic pe un parenchim renal sntos i rareori pe o
nefropatie veche.

Incidena este reprezentat de un procent de 5% dintre pacienii spitalizai,

aproximativ 20% dezvoltnd IRA n terapia intensiv.

n cadrul pacienilor ce dezvolt IRA izolat, nensoit de alte boli,

mortalitatea este estimat a fi sub 10% n comparaie cu cei ce dezvolt IRA n

cadrul unor boli critice severe mortalitatea ajungnd n aceste cazuri ntre 60-100%.

Fiziopatologie

IRA are o etiologie multifactorial care poate complica o serie variat de

afeciuni renale i extrarenale, poate fi rezultatul urmtoarelor trei condiii:

deteriorarea perfuziei renale
afectarea parenchimului renal
mecanisme obstructive ale tractului urinar

Factorii predispozani sunt reprezentai de: vrst, hipotensiune, bolile

aterosclerotice, traumatisme, diuretice, AINS , sepsis i bolile renale preexistente.

Clasificare

IRA prerenal

IRA intrinsec sau renal

IRA postrenal sau obstructiv

IRA de etiologie prerenal

Hipovolemia real sau datorat redistribuirii fluidelor, scderea volumului

sanguin circulant efectiv printr - o serie de afeciuni ca:

hemoragii mari: posttraumatic, postoperator, postpartum, ocuri diverse

unele antihipertensive

pierderi gastrointestinale: vrsturi, diaree, fistule, drenaje chirurgicale

pierderi cutanate i endocrine: arsuri, diaforez excesiv, transpiraii,

febr, D.Z., boala Addison

sechestrare lichidian n spaiul III n: peritonite, pancreatite, ocluzii

intestinale

IRA de etiologie prerenal

IRA ischemic: mecanismul ischemic are la baz hipoperfuzia renal cu

scderea filtratului glomerular. Astfel are loc activarea sistemului renin angiotensin II cu vasoconstricia arteriolei eferente.

Toate aceste procese se soldeaz cu apariia leziunilor mai nti la nivelul

tubilor proximali cu apariia necrozei tubulare acute ischemice. Procesele de

ischemie cortical i congestie medular renal sunt urmate de obstrucie tubular
cu reducerea ratei filtrrii glomerulare (RFG), creterea presiunii retrograd, cu
reducerea, n continuare, a fluxului sanguin renal.
IRA de etiologie intrinsec

Cauze specifice reprezentate de

boli glomerulare: glomerulopatii poststreptococice, secundar, endocardit

bacterian, poliarterit nodoas.
boli vasculare: - ocluzia venei sau arterei renale (tromboza acut sau
tromboembolism)
ocluzia vaselor mici: boal renal aterotrombotic, sclerodermie, angeit alergic,
CID, HTA malign
vasculite: poliarterit microscopic, granulomatoza Wegener

Cauze nespecifice

ischemia i leziune de reperfuzie

toxine: sunt responsabile de 35% din NTA

medicamente nefrotoxice: antibiotice (gentamicin, neomicin, rifampicin),

citostatice, substane iodate contrast, fenilbutazon
compui anorganici i organici: plumb, aur, arsen, tetraclorur de carbon, acid
oxalic
insecticide, ciuperci, veninuri

IRA de etiologie obstructiva

obstrucie ureteral bilateral sau pe rinichi unic: calculi, tumori, cheaguri de

snge, procese inflamatorii

obstrucie pe cile inferioare: col vezical, uretr, neoplasme cervicale, ale

prostatei, obstrucia neurogen a vezicii

Mecanismul IRA obstructive realizeaz IRA prin:

obstruarea cilor urinare subrenale

blocarea mecanic a tubilor renali la diferite niveluri.

Cauze de IRA specifice terapiei intensive :

ischemic: postoperator, diuretice, diurez osmotic, arsuri, ocul caloric

sepsa: multifactorial, cauz precipitant a IRA

pancreatita

traumatismele

necroz cortical bilateral acut: oc, sepsis, CID

nefrotoxicitate indus de medicamente

hemoglobinurii

nefrit interstiial acut

boli renale vasculare

boli aterotrombotice prin emboli de colesterol

sindromul hemolitic uremic

Insuficien hepatic asociat cu IRA: sindromul hepato renal este o

form particular de insuficien renal care progreseaz spre NTA.Debitul

sanguin renal nu este compromis i nu apar modificri structurale renale. Se
caracterizeaz prin oligurie i azotemie progresive, retenie sever de sodiu.
Este un sindrom neresponsiv la ncrcare volemic sau la administrarea de
diuretice.

Evaluarea unui pacient cu IRA

Simptomatologia este dominat de prezena durerilor de tip colicativ i

apariia anuriei.

Istoric i examen fizic: elementele clinice obiective sunt:

rinichi mari palpabili

distensia vezicii urinare
mase abdominale palpabile.
Diminuarea semnificativ a volumului sanguin circulant efectiv manifestat prin:
hipotensiune, tahicardie, transpiraii, extremiti reci, senzaie de sete, oligurie.

Evaluarea unui pacient cu IRA

Teste urinare pentru diagnosticul diferenial ntre IRA prerenal, renal,

postrenal.

Teste sanguine.

Examene imagistice: cea mai valoroas, n fazele acute ale obstruciei.

Biopsia renal n general nu este necesar. Este indicat n:

azotemie cu debut recent sau cauz necunoscut

prezena proteinuriei masive sau sindrom nefrotic

Manifestri clinice

Insuficiena renal acut intrinsec are evoluie stadial:

Stadiul de debut: 2 - 10 zile; include manifestri datorate afeciunii cauzale

Stadiul de anurie constituit: 3 - 27 zile; tabloul clinic este dominat de sindromul
uremic
Sindromul uremic aprut n cadrul IRA cuprinde mai multe tulburri i anume:
cardiovasculare: HTA mare, ICC congestiv, aritmii, hipotensiune, edeme
periferice, pericardit uremic.
respiratorii: respiraie Kussmaul, polipnee, edem pulmonar acut, ARDS, plmn
uremic.

Manifestri clinice
digestive: grea, vrsturi, distensie abdominal, sughi, diaree sau constipaie,
meteorism, hemoragii digestive, anorexie.
neuropsihice: letargie, oboseal, agitaie, spasme musculare, alterarea contienei
pn la com uremic, edem cerebral, acidoz, crize convulsive i tetaniforme
hemoragice: anemie, hemoliz uremic, leucocitoz, trombocitopenie, sindroame
hemoragipare
imune: imuno - depresie
cutanate: erupii, echimoze, uremide, purpure, infecii.

Manifestri clinice

Stadiul de reluare a diurezei care cuprinde o perioad de

poliurie precoce: 4 - 7 zile, cnd diureza progreseaz de la o zi la alta

perioad de poliurie tardiv cnd diureza variaz dup aportul hidric, dar
capacitatea de concentrare este sczut. Bolnavul pierde n greutate, este astenic,
iar manifestrile enumerate mai sus se amelioreaz

Tratament

Complexitatea etiopatogenic presupune determinarea corect a formei de

IRA, stabilirea stadiului evolutiv al acesteia i aplicarea tratamentului adecvat.

Scopul urmrit este reducerea fazei de meninere a IRA i ameliorarea anselor de
refacere funcional.

Obiectivele tratamentului sunt:

prevenirea i nlturarea cauzelor care iniiaz IRA

restabilirea i mbuntirea funciei renale

reechilibrarea acido - bazic i hidro - electrolitic, energetic i plastic

prevenirea i combaterea complicaiilor

Balana lichidian trebuie evaluat la fiecare 8 ore i greutatea corporal,

msurat zilnic. Restabilirea rapid i meninerea volumului intravascular optim cu

ajutorul monitorizrii hemodinamice: PVC, POAP.

Administrarea de diuretice

Rspunsul la diuretice este un indicator de severitate a afectrii renale,

diureza semnificnd o leziune mai puin grav. Diureticele de ans pot converti
unele cazuri de IRA oliguric n IRA nonoliguric. Totui, ele pot nruti perfuzia
renal.

n locul dopaminei se prefer fenoldopam, acesta asigurnd o protecie mai

bun.

Blocanii de calciu combat vasospasmul, scad calciul intracelular i

mitocondrial i au un rol profilactic.

Administrarea de diuretice
utilizarea furosemidului care acioneaz la nivelul poriunii ascendente a ansei
Henle inhib reabsorbia activ de sodiu ducnd la apariia unei diureze saline. n
cazul IRA, administrarea se face numai dup restabilirea volemiei.
manitolul acioneaz prin creterea fluxului sanguin renal cu declanarea unei
diureze osmotice, avnd ca rezultat reducerea edemului interstiial i celular. Poate
mpiedica evoluia ctre NTA; rol important antioxidant. Lipsa de rspuns dup 2 ore
impune oprirea administrrii. Uropatiile obstructive i insuficiena cardiac
decompensat constituie contraindicaii.

Corectarea acidozei metabolice

datorat catabolismului proteic. Se trateaz numai cnd e simptomatic
Administrarea bicarbonatului poate avea efecte adverse prin suprancrcarea cu
sodiu, deplasarea la stnga a curbei de oxihemoglobin, alcaloz tardiv

Tratamentul hipertensiunii severe cu vasodilatatoare

Peptidul atrial natriuretic - crete RFG prin atenuarea rezistenelor pre i
postglomerulare. Are efect diuretic i natriuretic
Hipocalcemia - frecvent fr semnificaie clinic i nu necesit intervenie
Hiperfosfatemia - administrare oral de geluri sau hidroxid de aluminiu, ns pe
termen scurt
Hiperkaliemia - scoaterea potasiului din organism se realizeaz cu ajutorul rinilor
schimbtoare de cationi: Kayexalati, gluconat de calciu 10%. n cazuri grave i
rezistente la tratament se recurge la dializ peritoneal sau hemodializ
Profilaxia ulcerului de stres anti - H2; nu antiacide care conin magneziu
Combaterea hemoragiei - mas eritrocitar cnd anemia este simptomatic; n
tratamentul hemoragiilor uremice utilizarea vasopresinei. La nevoie: crioprecipitat
Evitarea medicamentelor nefrotoxice - aminoglicozide, substane de radiocontrast,
medicamente ce conin magneziu, AINS, IEC. Dozele de medicamente trebuie
reajustate

 Nutriie - aportul caloric la bolnavul critic cu IRA este de 30 - 40 kcal/kgc/zi preferabil enteral, dar i NPT, cu un aport sczut de sodiu, potasiu, proteine
Necesarul zilnic este de aproximativ 0,3 - 0,4 g/kgc proteine de nalt valoare
biologic prin administrare de soluii de aminoacizi eseniali
Pentru metabolizarea glucozei se recomand adiionarea a 1U insulin la 5g
glucoz; glucidele au un efect de cruare a proteinelor, asociate cu aminoacizii
eseniali, nu cresc semnificativ ureea
Administrarea soluiilor hiperosmolare se face numai pe cateter venos central i n
ritm lent

Reducerea riscului de infecie - complicaiile infecioase reprezint cea mai

frecvent cauz de deces n IRA
ndeprtarea cateterelor urinare, vasculare
depistarea tuturor focarelor septice
respectarea riguroas a msurilor n cazul procedurilor invazive
folosirea antibioticelor n scop profilactic este contraindicat n IRA, n schiomb
tratamentul energic al infeciilor aprute este obligatoriu
Tratamentele de substituie renal - hemodializ, CRRT

ANEMIILE

Anemiile = afeciuni caracterizate prin scderea hemoglobinei (Hb) circulante

totale.
Hb < 13 g/dl la brbai
Hb < 12 g/dl la femei
Hb < 11.5 g/dl la vrstnici
Valori normale
Hb= 13.5- 18 g/dl la brbai, 12-16 la femei
Ht= 40-51 % la brbai, 37-47% la femei

RBC= 4.5-6.5 mil./mm3 brbai, 3.9-5.6 mil./mm3 femei

Fiziopatologie
Hb capacitatea de transport a O2 spre esuturi hipoxie tisular mecanisme
compensatorii:
1. Hb cedeaz o cantitate de O2 mai mare decat n condiii normale
2. Accelerarea circulaiei (circulaie hiperkinetic) vol. sistolic i frecvena
cardiac
3. vol. Plasmatic
4. redistribuirea sngelui n organism spre organele cu necesiti mari (creier,
miocard)

Mecanismele de adaptare = eficiente n repaus

n anemii severe, la efort, devin ineficiente Simptome de anemie

Clasificarea etiopatogenetic a anemiilor

a. Prin pierdere de snge (acut sau cronic)
b. Distrugerea crescut a hematiilor (hemoliz) de cauze:

A.

Corpusculare (eritrocitare) congenitale

- castigate
(extraeritrocitare) imune

B. Extracorpusculare

- neimune
3. Prin producie insuficient de hematii:
A. Prin deficit nutriional (fier, vit B12, acid folic)
B. Prin reducerea precursorilor eritroizi
anemie aplastic
- infiltraia MO (leucemii, carcinoame, MM, limfoame, mielofibroz)
C. Prin eritropoiez ineficient : SMD, talasemii.

Simptome i semne de anemie

Simptome: astenie, dispnee, palpitaii, zgomote auriculare, tulb de vedere, angin
pectoral etc.
Severitatea simptomelor depinde de:

gravitatea anemiei

ritm de instalare

vrst

status cardio-vascular

Importante!

AHC (an. hemolitice congenitale, b. Rendu Osler)

Interv. chir. (gastrectomii, enterectomii)

Medicamente ce pot cauza :

hemoragii (corticoizi, AINS) ,

hemoliz (penicilina, chinidina)

aplazie medular (cloramfenicol

med. ce interfereaz cu metab. ac. folic antiepileptice,

Metotrexat)

Expunerea la radiaii, solveni organici.

Obiceiurile alimentare (diet vegetarian, malnutriie)

Asocierea anemiei cu:

Simptome digestive: hemoragii digestive, sdr. de malabsorbie, formaiuni

tumorale abdominale.

Simptome urinare :anurie, oligurie, hematurie.

Simptome din sfera genital, patologia obstetrical.

Simptome ORL (disfagie, epistaxis).

- Simptome neurologice (parestezii, scderea forei musculare)

- Simptome osoase (dureri osoase, fracturi patologice)

Examenul obiectiv n anemii

Tegumente i mucoase : paloare, icter, hemoragii, glosit, ulcere gambiere,

edeme, teleangiectazii, hipersensibilitate la frig

Fanere: pr friabil, koilonichie

Adenopatii

Ap. CV: sufluri, tahicardie, staz pulmonar.

Ap. digestiv: splenomegalie, hepatomegalie, ascit, formaiuni tumorale,

sensibilitate la palpare

Investigaii de laborator n anemii

Numrtoarea elementelor figurate

Concentraia Hb i Ht

Indicii eritrocitari:
VEM (vol eritrocitar mediu) = Ht/RBCx10= 80-100 fl (femtolitri)
HEM (Hb eritrocitar medie) = Hb/RBCx10 = 27-32 pg (picograme)
CHEM (conc medie a Hb eritrocitare) = Hb/Htx100 = 30-36 g/dl

4. Ex. frotiu periferic:

- aspectul hematiilor (form, dim, intensitatea coloraiei)
- prezena de celule imature
- modificri patologice ale formulei leucocitare

5. Reticulocitele:
hemoragie recent, hemoliz, regenerare dup tratament n anemii prin deficite
nutriionale
hipoplazie, aplazie medular, infiltraie masiv medular

Investigaii de laborator n anemii

Sideremia - sczut n an. feripriv, an. din bolile cronice

Capacitatea total de legare a fierului de transferin crescut n an. feripriv,

sczut n an. din bolile cronice

Feritina seric sczut n an. feripriv

Rezistena globular osmotic crescut n talasemii, sczut n an.

hemolitice sferocitare

Nivelul seric al vitaminei B12 i al ac. folic

Decelarea Ac. antieritrocitari

Testul Ham (HPN)

Electroforeza Hb

Medulograma/ BOM dac exist suspiciune de modificri megaloblastice,

infiltraie a MO, boli mieloproliferative i limfoproliferative, SMD, aplazie, hipoplazie

medular, anemii cu etiologie incert; coloraia Perls-indicator absolut al rezervelor
de fier

ANEMIILE HIPOCROME MICROCITARE:

Anemia feripriv

Anemia din bolile cronice

Talasemiile

Anemiile sideroblastice

Anemia feripriv

Este cea mai comun form de anemie. Frotiul periferic arat prezena hematiilor
hipocrome microcitare. Determinarea cauzei deficienei este esenial pentru un
tratament corect

Metabolismul fierului
Distribuia Fe n organism (3-5 g n total)

2/3 din fierul total al unui adult normal este prezent n molecula de

Hb (aprox. 2 g)

depozitele de fier n macrofagele din ficat, splin, ggl.limf., MO,

sub form de feritin i hemosiderin (aprox. 1 g la brbat i 0-0,5g la

femeie)

Fe legat de transferin (3 mg)

Fe din mioglobin (130 mg)

Fe din enzime, citocromi, reprezint aprox. 8 mg

Concentraia plasmatica : vn: 80-120 g/dl

Capacitatea total de fixare a Fe de transferina : vn: 250-450 g/dl
Feritina seric : vn: 25-50 g/l la femei
50-250 g/l la brbat
Sursa de Fe: dieta. O diet echilibrat asigur aprox. 15 mg Fe/zi, din care 5-10%
este absorbit (~1mg). Absorbia Fe la nivelul intestinului proximal (duoden, jejun
proximal), unde condiiile acide favorizeaz absorbia Fe 2+
Absorbia n caz de - deficit de fier,
- eritropoiez activ
- necesar crescut (sarcin, alptare, cretere)
n hipoplazia medular.

Absorbia Fe este favorizat de vit C (suc de portocale), inhibat de cereale, ceai,

lapte.

Odat absorbit, Fe este transportat de transferin (fiecare molecul poate lega 2

atomi de Fe) Complexul transferin Fe 3+ se leag de receptorii pt. transferin de
pe suprafaa precursorilor eritrocitari din MO
Fe 3+ este redus la Fe2+ i transportat n mitocondrii, unde:
protoporfirina+ Fe 2+ HEM-UL HEMOGLOBINA

Fe este depozitat sub form de feritin i hemosiderin Nivelul feritinei serice indic
nivelul Fe din depozite Excreia de Fe: ~ 1 mg/zi, prin scaun, urin, transpiraie;
femeile pierd, n plus, 40-50 mg Fe lunar prin menstruaii.

Cauzele deficitului de fier

1. Pierderile cronice de snge

- pe cale digestiv: varice esofagiene, hernie hiatal, gastrite, ulcerGD, boal

Crohn, RCUH, cancere, polipi, diverticuli, hemoroizi, b. Rendu-Osler etc.

- pe cale respiratorie: epistaxis, teleangiectazii, infecii, cancere ORL, pulmonar

etc.

- pe cale genito-urinar: menstruaii, tumori uterine, hematurie (carcinom renal,

vezical), hemoglobinurie

- flebotomii frecvente (donatori, PV, poliglobulii sec.)

2. Malabsorbie global sau selectiv pentru Fe
3. Necesiti crescute: prematuri, sarcin, sportivi de performan
4. Aport inadecvat (regim vegetarian)

Stadiile deficitului de Fe
Epuizarea rezervelor feritina , sideremia i Hb normale sideremia, CTLF
VEM, HEM Apar hematiile hipocrome microcitare pe frotiu Instalarea SDR. ANEMIC

Modificri ale tegumentelor i fanerelor

Date clinice
Simptome: tolerana la efort, cefalee, palpitaii, disfagie, glosodinie, iritabilitate,
pica.
Semne:
- paloare

- modif. ale fanerelor pr friabil, calviie, unghii friabile, plate sau excavate
(platonichie, koilonichie)
- modif. ale mucoaselor: stomatit angular, glosit atrofic
- cardiovascular: tahicardie, sufluri funcionale.

Date de laborator
Anemie hipocrom microcitar (VEM, HEM, CHEM )
Semne directe ale deficitului de fier:
- sideremie , CTFF
- feritin
- medulograma: depozite de fier absente (col. Perls)

Numr sczut de reticulocite

Frecvent trombocitoz

F. IMPORTANT ! ELUCIDAREA CAUZEI!

Investigaii intite: Examen ginecologic, APF
Testarea pentru hemoragii oculte
Endoscopie digestiv

Tratament

Tratarea cauzei, dac este posibil

- schimbarea dietei, n caz de deficit de aport

- reducerea pierderilor menstruale
- tratamentul afeciunilor ce determin pierdere cronic de snge

Tratament substitutiv cu Fe

de elecie: fier pe cale oral

doze: 150-200mg Fe elemental/zi timp de 3-6 luni dup corectarea anemiei,

pt. refacerea rezervelor

Indicaii trat. parenteral:

- intoleran digestiv la prep. de Fe
- afeciuni ce contraindic trat. p.o.(RCUH)
- sdr. de malabsorbie
- pierderi mari de Fe ce nu pot fi corectate pe cale oral
- lipsa de complian la tratament
3. Transfuzii de mas eritrocitar anemii foarte severe, la persoane n vrst, cu
afeciuni cardiovasculare
- pierderi mari

Anemia din bolile cornice

Este o anemie normocrom normocitar sau hipocrom microcitar
Afeciuni n care poate s apar:
I. Inflamaii cronice
a. Infecii (tb, endocardite, supuraii cronice)
b. Colagenoze (LES, PAR, scleroz sistemic)
II. Boli maligne
a. Carcinoame

b. Limfoame maligne
Patogenie:

Stimularea sistemului monocitar-macrofagic durata de via a hematiilor

(fagocitoza)

Depozitele de Fe nu mai pot fi mobilizate i utilizate

Macrofagele activate secret IL 1 eliberarea lactoferinei din neutrofile

(protein fixatoare de Fe)

Date de laborator: sideremie

CTFF
feritina n sau
depozite de Fe prezente
Tratament: -se trateaz boala de baz.

Anemiile sideroblastice
Caracteristic:

defect mitocondrial care mpiedic ncorporarea Fe n Hb

Fe se acumuleaz n mitocondrii n jurul nucleului eritroblatilor sideroblati inelari

sinteza Hb microcitoz, hipocromie

eritropoiez ineficient (distrugerea intramedular a precursorilor)

Anemiile sideroblastice
Clasificare
I .An. sideroblastice congenitale (transmitere X-linkat)- pot fi corectate parial cu
doze mari de vit B6
II. An. sideroblastice ctigate

expunere la toxice (alcool, Pb, Izoniazid, Cloramfenicol)

boli cronice (colagenoze, neoplazii)

chimioterapie cu ageni alchilani

an. refractar cu sideroblati inelari (ARSI)

ANEMIILE MACROCITARE
VEM> 100fl

Macrocitoza apare tipic n:

- an. megaloblastice
- alcoolism
- hipotiroidism
- hepatopatii

poate s apar i n:

- an. hemolitice

- an. aplastic
- sdr. mielodisplazice

ANEMIILE MEGALOBLASTICE

Grup de anemii caracterizate prin macrocitoz (n sngele periferic) i

modificri megaloblastice (n MO)

Cea mai frecvent cauz: deficit de vit B12 i/sau ac. Folic deficit n sinteza
ADN hematopoiez anormalasincronism de maturaie nucleo-citoplasmatic
precursori hematopoietici cu nuclei imaturi i citoplasm matur hematopoiez
megaloblastic

ANEMIILE MEGALOBLASTICE
Vit B12 intervine n 1. sinteza metioninei din homocistein
2. conversia ac. metil-malonic succinil coA
Reaciile 1+2 : sinteza mielinei
deficitul de vit B12 manifestri neurologice prin demielinizare
Vit B12 intervine n reacia de transformare a ac. folic din
forma inactiv (metil TH4) forma activ (TH4)
Acidul folic intervine n biosinteza ac. Nucleici (ADN)
sintez ADN deficitar sunt afectate es. cu turnover accelerat: es. hematopoietic,
epit. gastrointestinal, resp.

Modificri megaloblastice n MO

pe linia eritrocitar: precursori anormali, de dimensiuni crescute =

megaloblati

pe linia granulocitar : metamielocite gigante

pe linia megacariocitar: megacariocite mari, cu nuclei polilobulai

Aceti precursori anormali sunt distrui n MO = hematopoiez ineficient

hemograma evideniaz anemie macrocitara
leucopenie
trombocitopenie
pe frotiul din SP: macrocite, neutrofile hipersegmentate.

Vit B12: Sursa: alimente de origine animal (carne, lactate)

Necesar zilnic 1g
Depozitele hepatice sunt suficiente pentru 3-5 ani
Nivelul seric este de 200-600pg/ml
Absorbia vit.B12 are loc n ileonul terminal este dependent de prezena FI
(Castle), secretat de cel. parietale gastrice, responsabile i de secreia ac. clorhidric
Transcobalamina II este responsabil de transport
Ac. folic
Sursa: vegetale proaspete, ficat etc.
Necesar zilnic: 100g
Rezerve (~5mg) sunt suficiente pentru 3-4 luni
Nivelul seric: 5-20ng/ml
Absorbia are loc n intestinul proximal

Cauzele deficitului de B12:

1. Aport deficitar (vegetarieni, malnutriie)
2. Malabsorbie
a) producie inadecvat de FI an. pernicioas
- gastrectomie
- defect congenital de FI
b) boli ale ileonului terminal sprue tropical, celiachie, b. Crohn, rezecii
intestinale, neoplasme intestinale, malabs. selectiv de vit. B12 (sdr. Immerslund)
c) consum intestinal: parazii (botricefaloz), bacterii (sdr. de ans oarb)
d) medicamente ce afecteaz absorbia (colchicina, neomicina)
3. Defect de transport i utilizare: deficit congenital de TC II (rar), exces de TC I i TC
III cu afinitate pt. B12 (BMPC), deficite enzimatice (metilmalonuria, homocistinuria)

Anemia pernicioas (Biermer)

Etiopatogenie:
- prez. de autoanticorpi anti -celule parietale i anti FI (70% din bolnavi au Ac anti FI)
- gastrit atrofic
- malabsorbia vit B12 (lipsa FI)
- posibil asociere cu alte boli autoimune
Clinic: - paloare, subicter, limb depapilat, glosit

posibil anorexie, diaree, malabsorbie

tulburri neurologice i psihice (parestezii, slbiciune, ataxie, demena

incontinen, paraplegie)

posibil purpur, din cauza trombocitopeniei

+ simptome de anemie

Date de laborator
Hemogram: anemie macrocitar, leucopenie, trombocitopenie moderat
Frotiu periferic: macrocitoz, anizocitoz, poikilocitoz, neutrofile hipersegmentate
(> 5 lobi), trombocite cu forme bizare, reticulocite
MO: megaloblati, metamielocite gigante
LDH, NIVELUL COBALAMINEI SERICE
Endoscopie: atrofia mucoasei gastrice
Test Schilling pozitiv (lipsa excreiei B12 marcat radioactiv administrat p.o,
corectat dup adm. B12+ FI)
Titru de anticorpi anti FI i anti cel. parietal
Niv. de homocistein i ac. Metilmalonic.

Deficitul de B12 poate exista: n absena anemiei (15-20% din cazuri)

n absena macrocitozei (30-35% din cazuri)

Explicaie: - anemia poate fi mascat printr-un aport de ac. Folic

macrocitoza poate lipsi n cazul unui deficit asociat de Fe, asocierea unei
talasemii, a unei boli inflamatorii cronice

Tratament
Corectarea cauzei, dac este posibil
Vit. B12 parenteral (i.m profund), dup urmtoarea schem:
100 /zi-----o sptmn
100 /2 zile-----2 sptmni
100 /3 zile-----3 sptmni
100 /spt-----4 sptmni
100 /lun-----toat viaa.
La 5-7 zile apare criza reticulocitar.
Transfuzii de mas eritrocitar, la pac. n vrst, cu afeciuni CV.
Tulb. neurologice se corecteaz dup cteva luni de trat. (de obicei), dar exist
posibilitatea ca deficitul motor s fie ireversibil

Anemia megaloblastic prin deficit de ac. folic

Cauze: stri fiziologice sau patologice asociate cu consum

aport inadecvat
metabolism defectuos

Aport deficitar (alcoolici, sugari, prematuri, diet srac n vegetale)

Necesiti crescute (sarcin, copilrie, maligniti, anemii hemolitice, exfolieri

cutanate cronice, hemodializ, hipertiroidism)

Malabsorbie (celiachie, medicamente: fenitoin, barbiturice, alcool)

Metabolism deficitar

- inhibitori de dihidrofolat reductaz (Metotrexat, Pentamidin, Triamteren)

- alcoolism
Clinic: - simptome de anemie.
lipsesc manif. neurologice

Date de laborator: tablou identic cu an. prin deficit de B12

ac. folic seric <3ng/ml.
B12 seric normal, testul Schilling neg.

Trat: se trateaz cauza

se adm. ac. Folic 1-5 mg/zi.

Modificri megaloblastice fr deficit de B12 sau ac. Folic

Eritroleucemia acut

SMD

Alcoolism cronic

Medicamente ce afecteaz sinteza ADN: hidroxiureea, citozinarabinozida etc.

LEUCEMIILE ACUTE
Leucemiile acute (LA) reprezint un grup heterogen de proliferri maligne ale
celulelor stem pluri -/unipotente caracterizate prin expansiunea clonal a unor celule
im
ature care i - au pierdut capacitatea de difereniere i proliferare

EPIDEMIOLOGIE
Incidena LA variaz ntre 1- 6.5 cazuri/100000 locuitori/an.

 Leucemia acut limfoblastic (LAL) este mai frecvent la copii (cea mai des
diagnosticat neoplazie, x 4 ori fa de LA non - limfoide) i tineri (60% din cazuri la
vrste <20 ani).
Incidena specific vrstei este bimodal: primul vrf de inciden apare ntre 2 -4
ani, frecvena scade apoi n copilrie, adolescen, la adultul tnr, i un al doilea
vrf de inciden (mai mic: 1% din toate neoplaziile i 20% din LA) apare n decada a
asea de via
LAM poate apare la orice vrst dar este mai obinuit la aduli, incidena crescnd
cu naintarea n vrst (mediana vrstei la diagnostic este 64 ani). LAM reprezint
mai puin de 15% din leucemii la copilul <10 ani i 20 - 25% din cazuri la copii ntre
10 - 15 ani. Incidena brut a LAM la aduli n Europa este de aproximativ 5 - 8
cazuri/100.000 locuitori/an (80 - 85% dintre leucemii). Mortalitatea este de circa 4 6 cazuri/100.000 locuitori/an

ETIOLOGIE
Majoritatea cazurilor de LA nu au o cauz bine definit. Au fost identificai o serie de
factori implicai n procesul de leucemogenez:
Factorii de mediu expunerea la radiaii, benzen i citostatice(n special agenii
alchilani i inhibitorii de topoizomeraz II).
Evoluia dup o hemopatie clonal - n special LAM poate apare n evoluia unor
boli clonale ale celulei stem hematopoietice ca: leucemia granulocitar cronic,
policitemia rubra vera, trombocitemia esenial, osteomielofibroza idiopatic,
sindroamele mielodisplazice, hemoglobinuria paroxistic nocturn.
Virusurile rol lor demonstrat la animale, iar pentru unele (ex. HTLV - 1) i pentru
organismul uman.

ETIOLOGIE
Factorii congenitali i familiali agregarea familial a unor cazuri de LA i alte
neoplazii hematologice, incidena crescut a LA la copiii cu deficite imunologice
congenitale sau unele instabiliti cromozomiale.
Pentru majoritatea cazurilor cauza rmne necunoscut i cazurile sunt considerate
primitive.
Pentru un numr mai restrns de cazuri, apariia LA se asociaz unui context bine
definit, cum ar fi: evoluia altor hemopatii, alte neoplazii hematologice sau nonhematologice, sau alte afeciuni ce au necesitat chimioterapie i/sau radioterapie,
cazuri considerate secundare.

CLASIFICARE

Tipurile de LA se difereniaz n funcie de tipul celular proliferant, manifestrile

clinice, evoluie i rspunsul terapeutic. Prima etap a clasificrii leucemiilor acute a
presupus diferenierea ntre LA limfoblastice i cele non - limfoblastice (mieloide).
Ulterior s-a efectuat o caracterizare ct mai complet a diferitelor stadii de
maturare, att pe linia limfoid ct i pe cea mieloid. n acest scop, n afara analizei
morfologice a celuleor leucemice s-au folosit tehnici citochimice, imunofenotipice,
citogenetice, de biologie molecular.

CLASIFICAREA FAB

Clasificarea FAB descrie gradul de difereniere al celulei leucemice pe baza

aspectului morfologic. Pentru diagnosticul pozitiv i precizarea subtipului, examenul

medular este indispensabil.

Diagnosticul de LA este stabilit n prezena celulelor blastice ntr-un procent >

30% din totalul celulelor nucleate medulare.

Leucemiile acute limfoblastice
Clasificarea FAB recunoate 3 subtipuri de leucemii acute limfoblastice (LAL),
definite pe baza caracterelor morfologice ale celulelor leucemice (mrimea celulei,
aspectul cromatinei nucleare, forma nucleului, aspectul nucleolilor, cantitatea de
citoplasm).
L1 populaie limfoblastic cvasiomogen, cu celule mici (dublul dimensiunii
limfocitelor normale) cu un raport nucleo-citoplasmatic crescut. Reprezint 80% din
LAL la copil i doar 30% din cele ale adultului.
L2 populaie celular mai heterogen ca dimensiuni i aspect, cu celule mai mari
ca n L1; nucleu neregulat, cu cromatina mai heterogen, unul sau mai muli nucleoli
proemineni. Reprezint 67% din LAL la adult i doar 18-20% din cazurile la copil.
L3 (de tip Burkitt, cu celule similare celor din limfomul Burkitt) celule mari, cu
nucleu regulat, cromatin fin granular i dispus omogen, nucleoli mari; citoplasm
moderat abundent, intens bazofil i vacuolar. Este forma cea mai rar (sub 3%
din cazuri) i cu prognosticul cel mai rezervat.

Leucemiile acute mieloblastice

Sistemul de clasificare FAB recunoate 8 subtipuri de leucemii acute mieloblastice
(LAM) sau non-limfoblastice.
Mo (LAM fr maturaie, 2-3% din cazuri) populaie blastic format din
mieloblati mari, agranulari ce pot fi uneori confundai cu cei din LAL2. Diagnosticul
nu poate fi stabilit n microscopie optic (MO), ci doar pe baza demonstrrii
prezenei granulaiilor citoplasmatice n microscopia electronic (ME), a exprimrii
de ctre celulele blastice a unor antigene aparinnd liniei mieloide (CD13, CD33,
mieloperoxidaza), ca i absena exprimrii antigenelor specifice liniei limfoide .

 M1 (LAM cu maturare minim, 20% din cazuri) populaia blastic (80-90% din
celulele non-eritroide) este format din mieloblati mari cu rare granulaii azurofile
fine; n jumtate din cazuri sunt prezeni corpii Auer. Diagnosticul este pozitiv dac
>3-5% din celule reacioneaz pozitiv pentru mieloperoxidaz sau negru Sudan

M2 (LAM cu maturare, 20-25% din cazuri) circa 30-80% dintre celulele non-

eritroide sunt mieloblati bine difereniai, cu citoplasma bogat, cu numr variabil

de granulaii azurofile; n 65% din cazuri sunt prezeni corpii Auer, iar n 10% dintre
celule maturaia depete stadiul blastic. Reacia pentru mieloperoxidaz este
intens pozitiv, ca i cea cu negru Sudan.

M3 (LA promielocitar, 8-15% din cazuri) populaia mieloid este dominat

de prezena promielocitelor (patologice), celule mari cu nucleu rotund sau ancoat,

citoplasma abundent cu numeroase granulaii azurofile, mai mari ca cele normale,
cu corpi Auer aezai n snopi, mascnd adesea nucleul. Reacia mieloperoxidazic
este foarte intens.
Exist i o variant microgranular (20-25% din M3) celule cu nucleu neregulat,
lobulat, reniform sau similar celui monocitar; citoplasma conine granulaii fine. Dei
confundabil cu M5, analizele citogenetice, citochimice i ultrastructurale permit
ncadrarea acestei forme n M3 .
M4 (LA mielomonocitar, 20-25% din cazuri) n mduv sunt prezeni precursori
ai liniilor granulocitare i monocitare n proporii variabile, fiecare linie reprezentnd
>20%, dar nu >80% din celulele nucleate. Mieloblatii conin corpi Auer. Monoblatii
sunt celule mai mari dect mieloblatii, cu nucleu rotund/ovalar, cu cromatina fin
dispersat, nucleoli evideni, citoplasma este abundent, cu granulaii azurofile.
Exist un numr crescut de monocite i promonocite n snge. Diagnosticul este
completat de citochimie, cu reacii pentru mieloperoxidaz i esteraze specifice i
nespecifice.
M5 (LA monoblastic, 5% din cazuri) monoblatii, promonocitele i monocitele
reprezint 80% din celulele non-eritroide. Reacia pentru mieloperoxidaz este
negativ, cea pentru esteraza nespecific fiind intens pozitiv. Exist dou variante:
M5a 80% din celulele monocitare sunt monoblati, cu nucleu cu cromatina fin
granular i citoplasm abundent, bazofil, agranular.
M5b monoblatii sunt n numr mai redus, iar 20% dintre celule prezint
maturaie, avnd nuclei plicaturai, citoplasma albastr-cenuie i granulaii fine .
M6 (eritroleucemia acut, 5% din cazuri) precursorii eritrocitari reprezint >50%
din celulele nucleate medulare, fiind caracterizai prin modificri megaloblastice i
anomalii nucleare, similare celor din mielodisplazii. Peste 20% din celulele nucleate
sunt mieloblati (sub aceast cifr, se consider a fi un sindrom mielodisplazic).
Corpii Auer pot fi ntlnii n 2/3 din cazuri. Citochimic, eritroblatii sunt pozitivi
pentru PAS i esteraz.
Este descris i o form de eritroleucemie pur, fr prezena de mieloblati n
mduva osoas.

 M7 (LA megakariocitar, 1 % din cazuri) numeroi megakarioblati cu stadii

diferite de difereniere: forme nedifereniate, mai mici, cu nucleu cu cromatina
dens, omogen i nucleoli greu vizibili, cu citoplasma redus, sau forme
difereniate, mai mari, cu cromatina fin granular, citoplasma abundent cu
granulaii azurofile. Se asociaz cu creterea fibrelor de reticulin, ceea ce face
adesea dificil puncia medular. n general diagnosticul este dat de examenele
citochimice, imunofenotipice (prezena markerilor specifici) i ultrastructurale
(prezena peroxidazei plachetare).

CLASIFICAREA IMUNOLOGIC
Permite diferenierea n funcie de markerii antigenici exprimai pe suprafaa sau n
citoplasma blatilor ntre LAL i LAM, i identific diferite subtipuri corespunztoare
stadiilor de difereniere celular.
Leucemia acut bifenotipic
nainte de introducerea imunofenotipajului, aproximativ 15-20% din cazurile de LA
nu puteau fi ncadrate ca aparinnd liniei limfoide sau mieloide, fiind etichetate ca
LA nedifereniate. Exist ns tipuri de LA n care celulele blastice au caractere
aparinnd ambelor linii celulare, mieloid i limfoid (LA bifenotipice). n prezent
exist criterii de diagnostic ale acestui subtip, exprimate de un scor diagnostic
(EGIL).

Leucemiile acute mieloblastice

Anomaliile cromosomiale clonale sunt detectabile n aproximativ 70% din cazurile de
leucemii acute mieloblastice (LAM).Sistemul de clasificare i diagnostic al LAM
implementat de OMS difer semnificativ de sistemul FAB prin:
reducerea procentului de blati medulari ce separ sindromul mielodisplazic de
LAM, de la 30% la 20%
luarea n consideraie a cazurilor precedate de sindroame mielodisplazice sau
mieloproliferative cronice
crearea de noi categorii definite de anomaliile citogenetice nentmpltoare sau
anomaliile moleculare echivalente t(8;21), t(15;17), inv(16)/t(16;16), t(v;11q23).
luarea n consideraie a displaziei multilineare, cu/fr afectare medular
precedent
includerea n clasificare a terapiei citotoxice precedente.
introducerea de noi subtipuri morfologice

Clasificarea OMS a LAM recunoate urmtoarele subtipuri:

LAM cu anomalii citogenetice recurente
LAM cu displazie multilinear
LAM i sindromul mielodisplazic legat de terapie
LAM neclasificat n alt fel

LAM fr maturare (M1)

LAM cu maturare (M2)
Leucemia acut mielomonocitar (M4)
Leucemia acut monoblastic i monocitic (M5)
Leucemia acut eritroid (eriroid/mieloid i eritroleucemia pur) (M6)
Leucemia acut megakariblastic (M7)
Leucemia acut bazofilic
Panmieloza acut cu mielofibroz
Sarcomul mieloid

Leucemia acut cu lineaj ambiguu

Leucemia acut nedifereniat
Leucemia acut bilinear
Leucemia acut bifenotipic

Leucemiile acute limfoblastice

DIAGNOSTIC

Examen clinic
Semnele i simptomele prezente la pacienii cu LAL sunt expresia creterii
necontrolate a celulelor leucemice n mduva osoas, organele limfoide sau la
nivelul altor determinri extramedulare.
Debutul bolii poate fi insidios sau acut, uneori LAL fiind descoperit ntmpltor.
Simptomele pot apare cu cteva zile pn la cteva luni naintea diagnosticului, dar
sunt nespecifice (diagnosticul este uneori tardiv sau neclar).

 Semne i simptome generale

Febra (50%) este de obicei indus de citokinele pirogene eliminate de celulele
leucemice (IL-1, IL-6, TNF) sau de origine infecioas (30%).
Semne i simptome datorate insuficienei medulare
Astenia este o manifestare frecvent a anemiei la diagnostic. La pacienii vrstnici
anemia se poate manifesta prin dispnee, dureri anginoase, ameeli.
Semne i simptome datorate proliferrii leucemice (sindromul tumoral)
Durerile osoase, artralgiile sau impotena funcional (20-30%, mai rare la aduli)
se explic prin infiltrarea periostal/osoas/articular sau expansiunea medular
datorat proliferrii leucemice. O parte dintre pacieni pot avea necroz medular
manifest (dureri osoase intense i sensibilitate la palpare, febr i valori crescute
ale LDH).
Simptome mai rare sunt cefaleea, vrsturile, oligo-/anuria. Rar, pacienii pot
prezenta infecii severe i hemoragii masive potenial fatale (intracraniene etc.).
La nivelul tegumentelor se observ paloare, erupie purpuric de tip peteial,
echimoze.
La palpare se remarc sensibilitate la compresiunea sternului sau a metafizelor
osoase datorat infiltrrii leucemice periostale.
Organomegaliile (hepato-/splenomegalie [50-60%], adenopatii [10-20%]) sunt cele
mai frecvente determinri extramedulare, mult mai pronunate la copii dect la
aduli. Masa tumoral mediastinal (7-10% din copii i 15% din aduli, n special cei
cu LAL-T) se poate manifesta prin sindrom de compresiune mediastinal (tuse,
dispnee, ortopnee, stridor, disfagie, cianoz, edem facial, hipertensiune
intracranian, sincop).
Infiltrarea leucemic la nivelul SNC (3% la copii, 10% la aduli) este de obicei
asimptomatic sau se poate asocia cu pareza nervilor cranieni (mai ales nervul
facial). Compresiunea mduvei spinrii (rar) reprezint o urgen terapeutic
pentru a evita instalarea leziunilor ireversibile neurologice.

Examinarea oftamologic poate evidenia edem papilar, infiltrarea leucemic a

nervului optic, retinei, irisului, corneei, conjunctivei; rar, infiltrarea orbitei poate duce
la proptoz.
Mrirea de volum asimptomatic a scrotului poate fi semnul infiltrrii testiculare
(1-2% dintre pacieni, n special copii, cei cu LAL-T i hiperleucocitoz) sau a
hidrocelului datorat obstruciei limfatice.
Alte manifestri rare includ nodulii subcutanai, mrirea de volum a glandelor
salivare (sindromul Mikulicz), priapismul (datorat leucostazei n copul cavernos i
venele dorsale). La copii poate apare o infiltrare amigdalian, adenoidian,
apendicular sau a ganglionilor mezenterici, putndu-se ajunge la intervenie
chirurgical naintea diagnosticrii leucemiei.

Investigaii paraclinice
Hemograma
hiperleucocitoza (60%; GA>10.000/mm3 la <20% din cazuri) cu predominana
celulelor blastice; prezena celulelor blastice i a celor mature, fr elementele
intermediare de maturare, creeaz aspectul de hiatus leucemic
semne de insuficien medular: anemie normocrom normocitar aregenerativ,
neutropenie, trombopenie
hipereozinofilie, chiar cu cteva luni naintea diagnosticului de LAL
Unii pacieni, n principal cei de sex masculin ce asociaz t(5;14)(q31;q32), pot s
prezinte manifestrile clinice ale sindromului hipereozinofilic (febr, tuse, wheezing,
insuficien cardiac congestiv).
uneori tablou de pancitopenie cu rare celule leucemice, sau chiar absena acestora
(forme hipo- sau aleucemice); alteori citopenie izolat.
Mielograma : Este indicat pentru precizarea diagnosticului pozitiv i de subtip,
utiliznd toate metodele semnalate mai sus (morfologic, citochimic, imunologic,
citogenetic).
mduv bogat, hipercelular, compus n special din celule blastice (25%,
uneori >80-85%), cu diminuarea net a liniilor celulare normale.

Alte investigaii
evaluare pentru CID apare mai frecvent la pacienii cu LAL pre-B ce asociaz
t(17;19)(q22;p13), sau la cei cu alte coagulopatii (mai rare dect n LAM)
dozarea LDH, vitaminei B12, transcobalaminei crescute datorit turn-over-ului
crescut al celulelor leucemice (creterea LDH corespunde unei mase tumorale mari
i este un factor de prognostic negativ)
ionograma urinar, ureea, creatinina, calcemia, fosforemia, magneziemia, uricemia
i uricozuria
transaminazele crescute (10-20% din pacieni)
imunoglobulinele serice (mai ales IgA i IgM) uor sczute
bilanul bacteriologic
puncia lombar sistematic (este obligatorie n toate cazurile de LAL pentru
depistarea unei eventuale infiltrri neuro-meningee ce poate fi prezent chiar n
lipsa unor manifestri clinice neurologice)
Este important puncionarea atraumatic, pentru a evita contaminarea LCR cu
celulele blastice din sngele periferic !

 radiografia toracic (mas tumoral n mediastinul anterior revrsat pleural n 510% din cazuri, n special n LAL- T)
radiografii osoase (linii radio-transparente transversale situate la nivel metafizar, n
apropierea zonelor de cretere sau la extremitatea oaselor lungi ale membrelor,
osteoporoz difuz, leziuni osteolitice corticale i trabeculare 50% dintre pacieni)

DIAGNOSTIC DIFERENIAL
adenopatii febrile/limfocitoze reactive: mononucleoza infecioas, toxoplasmoza,
infecia cu citomegalovirus, bruceloza
artrita reumatoid juvenil, lupusul eritematos sistemic
tumori solide cu metastaze medulare
aplazii medulare (n formele cu pancitopenie)
purpura trombocitopenic idiopatic
LAM puin difereniate (mai ales formele Mo i M7) necesit imunofenotipare
LAL secundare transformrii LMC sau unui SMD
LMNH cu celule din manta (varianta blastic), LMNH hepato-splenic cu celule T /
necesit imunofenotipare
hematogoniile (celule progenitoare limfoide din mduva osoas) prezente n
numr crescut la copil, dar i la adult, mai ales n mduva care regenereaz dup
CHT; nu pot fi difereniate (morfologic) de limfoblati, dar n general celulele
leucemice reziduale tind s se aeze n grmezi (>5 celule), n timp ce
hematogoniile sunt dispersate i nu exprim markeri aberani (CD7, CD13, CD33).

FORME CLINICE
LAL pre-pre B (CD10,cIg,sIg)
prezent la copil i la adult, se manifest n general cu hiperleucitoz, infiltrare
SNC, rearanjamente ale genei MLL; prognostic prost.
LAL comun (LAL cu celule pre-B precoce; CD10+, cIg, sIg)
2/3 din formele la copil i mai rar la aduli, asociaz hiperploidie, numr sczut
de globule albe; prognosticul cel mai bun.
LAL pre-B (CD10+/,cIg+, sIg)
20% din LAL la copil, mai frecvent la rasa neagr, asociaz frecvent t(1;19),
hiperleucocitoz, recidive frecvente medulare / n SNC; durat de supravieuire
redus dar prognostic ameliorat prin chimioterapie intensiv.
LAL cu celule B mature (tip Burkitt)

 form rar (1-2%) cu aspect citologic particular (L3), mai frecvent la tineri,
asociaz t(8;14), afectare extramedular (abdomen, rinichi, SNC); rspunsul
terapeutic la tratamentul standard pentru LAL este redus, dar rspunde favorabil la
noile terapii agresive, pentru limfoamele Burkitt
LAL-T
10-15%, mai frecvent la sexul masculin i adulii tineri, se prezint ca form
hiperleucocitar i tumoral (mas mediastinal n 50-60% din cazuri) i atingerea
SNC;9
LAL pro-T (CD34+, CD8, CD4, CD3, CD10)
expresie nalt a genelor BCL i LYL1; prognostic nefavorabil
LAL pre-T (CD8+, CD4+, CD1+, CD10+, CD3+low)
30% din LAL-T la adult i 10% la copil, expresie crescut a genei HOX11;
prognostic favorabil
LAL-T corticale (CD8+, CD4+, CD3+high, CD2+, CD10)
expresia moleculelor anti-apoptotice BCL2A1, cu prognostic nefavorabil.
LA mixte (cu dubl populaie limfo- i mieloblastic sau cu celule cu fenotip mixt)
10-15% din cazuri la copil i 30% la adult; prognostic mai sever.
LAL secundare unei LMC
LAL cu cromosom Philadelphia
mai puin frecvente la copil (2-6%) dect la adult, se asociaz cu hiperleucocitoz,
numr crescut de blati circulani i de trombocite; prezena crs Ph1 se asociaz cu
un prognostic rezervat, impunnd o terapie mai agresiv

Diagnosticul leucemiei acute mieloblastice

Examen clinic
Semne i simptome generale
alterarea strii generale, febr sau subfebriliti fr context infecios evident
(datorit proliferatului leucemic), transpiraii, inapeten, scdere n greutate, dureri
osoase

 Semne i simptome datorate insuficienei medulare

Sindrom anemic (paloare, astenie, ameeli, dispnee, palpitaii, tahicardie)
Sindrom infecios (angin ulcero-necrotic, infecii diverse i frecvente, febr)
Sindrom hemoragic (hemoragii cutanate i mucoase)

Semne i simptome datorate proliferrii leucemice (sindromul tumoral)

hipertrofie gingival dureroas (n special n formele M4 i M5)
hepato-/splenomegalie moderat (5 cm sub rebord); splenomegalia masiv
sugereaz transformarea unui sindrom mieloproliferativ cronic
adenopatiile (rare fa de LAL, prezente mai ales n formele M4, M5) pot atinge un
volum tumoral impresionant (diagnostic diferenial cu LMNH sau BH)
hematodermia sau leucemia cutis (14% din cazuri, mai ales n formele
monocitare) infiltraii blastice dermo-epidermice, sub form de leziuni nodulare
violacee, nedureroase; se asociaz adesea cu alte infiltraii extramedulare

sindromul Sweet (dermatoza acut neutrofilic) sindrom cutanat paraneoplazic

(plci i noduli dureroi n special la nivelul extremitilor) care poate uneori precede
diagnosticul cu cteva luni; apare frecvent n LA monocitar, prin stimularea de
ctre factorii de cretere leucemici (IL-1, IL-6, G-CSF) a celulelor epidermice i
dermice, cu acumularea local de neutrofile, i rspunde la tratamentul cortizonic
sarcomul granulocitar (cloromul) tumor unic cu localizare predominant
orbitar i n sinusurile paranazale, dar i n tubul digestiv, aparatul genito-urinar,
sni, mediastin, pleur, peritoneu; frecvent (4-12%) n formele M1, M2, se asociaz
cu prognostic negativ
infiltrarea SNC (mai rar ca n LAL; mai frecvent la vrste tinere, n formele cu
hiperleucocitoz i n cele cu component monocitar) asimptomatic sau
manifest: paralizii de nervi cranieni sau mas expansiv intracranian (cefalee,
greuri, vrsturi, letargie, iritabilitate, tulburri vizuale)
leucocitoz extrem (GA>200.000/mm3) asociat cu hipervscozitate, leucostaz
i hemoragie cerebral
tiflit (dureri intense n fosa iliac dreapt, ce pot mima o apendicit)

Investigaii paraclinice
Hemograma

 hiperleucocitoz (>50% din cazuri) cu predominana celulelor blastice cu granulaii

i corpi Auer, la care se asociaz pancitopenie pe liniile normale (anemie
normocrom normocitar aregenerativ, neutropenie, trombopenie); uneori forme
hipo- sau aleucemice sau anomalii moderate (monocitopenii izolate)
numrul GA poate varia de la 1000/mm3 la peste 200.000/mm3, majoritatea
pacienilor avnd ntre 5.000-30.000 GA/mm3 la diagnostic
Mielograma
mduv bogat n care predomin (30% dintre celulele nucleate) celulele
leucemice tinere, cu nucleu nucleolat, raport nucleo-citoplasmatic ridicat, granulaii
azurofile i corpi Auer (mai ales n formel M1, M2, M3, M4). Liniile celulare normale
sunt aproape absente. Caracterul mieloid este dat de prezena granulaiilor i
pozitivitatea reaciei mieloperoxidazice.
se poate identifica seria eritroblastic sau granulocitar cu aspect displazic
(semnificaie prognostic controversat n LA de novo displazia trilinear pare a
indica prognostic negativ, dar este greu de precizat dac este un factor
independent)
Biopsia osteo-medular
este, n principiu, necesar la toi pacienii cu LAM apreciaz celularitatea
medular, numrul de megacariocite, fibroza reticulinic i este singura manevr
diagnostic n cazul punciei albe dar nu este indicat n mod curent.
Alte investigaii
lizozim sangvin i medular crescut (M4 i M5) poate leza tubii renali proximali
determinnd hipopotasemie
LDH i acid uric crescute (proliferare celular crescut)
bilanul hemostazei poate evidenia un tablou de CID (constant n M3 i frecvent n
M5), fie la debut, fie precipitat de CHT de inducie datorit eliberrii din granulaiile
blatilor a unor procoagulani de tip factor tisular.
ionogram (hipokaliemie, hipercalcemie), uricemie i uricozurie (crescute), uree i
creatinina (alterate n sindromul de liz blastic)
bilan bacteriologic
radiografie toracic (focar infecios, plmn hiperleucocitar)

PROGNOSTIC
Prognosticul leucemiei acute limfoblastice

Aprecierea prognosticului unui caz este esenial n stabilirea atitudinii terapeutice.

Dou criterii sunt definitorii n evaluarea prognosticului: obinerea remisiunii
complete i durata acesteia. Au fost identificai o serie de factori prognostici
eseniali n LAL, ns rspunsul terapeutic rmne elementul prognostic principal.
Expresia markerilor mieloizi la nivelul blatilor din LAL este considerat un factor de
prognostic negativ, n special la aduli.

n funcie de aceti factori de prognostic s-a stabilit o stratificare a riscului de

recdere care permite alegerea strategiei terapeutice, orientnd eventual spre o
abordare mai agresiv (includerea unei grefe de celule stem etc.):

LAL cu risc sczut

GA<30.000/mm3
Intervalul de obinere a RC <4 sptmni
Alte forme dect pro-B i t(4;11)
LAL-T timocite corticale

LAL cu risc crescut

GA >30.000/mm3
Intervalul de obinere a RC> 4 sptmni
LAL pro-B i t(4;11)
LAL pro-T i T matur

LAL cu risc foarte crescut

LAL Ph1+/BCR-ABL pozitiv
LAL-B matur

Prognosticul leucemiei acute mieloblastice

n absena oricrui tratament, evoluia pacienilor cu LAM este sistematic letal.
Obinerea remisiunii sub tratament este esenial pentru evoluia ulterioar a
pacienilor. Studiile efectuate au evideniat existena unor factori prognostici i
predictivi care pot influena negativ rspunsul terapeutic i durata acestuia
Factori legai de pacient
vrsta >50 ani i <2 ani
patologii asociate procentaj crescut de decese n timpul tratamentului de inducie
statusul de performan ECOG/Zubrod 3-4

Factori legai de caracteristici ale LAM

formele secundare vs. cele de novo
formele citologice Mo, M5, M6, M7, M3 varianta microgranular

 imunofenotiparea: prezena CD34, CD15 sau absena CD13, CD14

cariotipul medular factor prognostic foarte important (alturi de vrst):
prognostic bun: t(8;21), t(15;17), inv(16), t(16;16)
prognostic intermediar: pacienii ce nu se ncadreaz n prognostic bun sau
rezervat
prognostic rezervat: del11q23, t(9;22), anomalii de numr (trisomia 8, monosomia
7), deleii bra lung crs 7 i 5, deleii / inversiuni crs 3, t(6;9)

statusul FLT3
mutaiile n gena ce codific nucleofosmina (NPM1)
supraexpresia genelor WT1, BAALC, EVI1 i ERG
duplicaiile genei MLL
mutaiile C/EBP
polimorfism ereditar al metabolizrii carcinogenilor i citostaticelor/ reparrii ADN

Factori legai de masa tumoral

hiperleucocitoza (>40.000/mm3) n momentul

diagnosticului

sindrom tumoral (hepato-/splenomegalie, adenopatii, hematodermie) la diagnostic

Factori legai de rezistena celulelor leucemice la citostatice
studiul in vitro al cineticii celulare i apoptozei
studiul in vitro al chimiosensibilitii celulelor leucemice
prezena unor markeri ai chimiorezistenei glicoproteina P(MDR-1)15
obinerea sau nu a remisiunii complete i durata pn la instalarea acesteia.

PRINCIPII DE TRATAMENT
Tratamentul leucemiei limfoblastice acute
Tratamentul LAL ale adultului se inspir, n mare parte, din cel utilizat n cazurile
pediatrice (vindecabile n marea majoritate), dar rezultatele sunt net inferioare celor
obinute la copil.

Terapia LAL se adapteaz, ca i la copii, n funcie de clasele de risc. n general,

exist 4 etape ale tratamentului: inducia remisiunii, consolidarea/intensificarea,
ntreinerea i profilaxia recderilor n SNC . Pacienii cu LAL Ph1+ i cei cu LAL-B
matur (tip Burkitt) necesit tratament diferit fa de celelalte forme.

Inducia
Intensificarea administrrii tratamentului non-mielotoxic: vincristin, steroizi,
asparaginaz
Evaluarea rezistenei la medicament i adaptarea n consecin a protocoalelor
terapeutice
Consolidarea i ntreinerea
Respectarea protocoalelor de tratament pentru a obine un raport mai bun
doz/timp
Indicaii adaptate la risc pentru transplantul de celule stem
Cicluri de chimioterapie adaptate la boala minim rezidual
Intensificarea tratamentului cu doze mari de metotrexat i asparaginaz

Toate etapele terapeutice

Evaluarea remisiunii moleculare pentru a aborda noile regimuri terapeutice
Folosirea terapiilor noi (intite) inhibitorii de tirozinkinaz i anticorpii monoclonali
Protocoale adaptate vrstei (intensificarea dozelor la adolesceni / adaptarea lor la
vrstnici)
Reguli de conduit terapeutic adaptate vrstei
mbuntirea profilaxiei infeciilor i a mucitei pentru a reduce mortalitatea i
morbiditatea

Tratamentul de inducie al remisiunii complete

Scopul tratamentului de inducie este de a ameliora semnele i simptomele bolii i
de a restaura hematopoieza normal. Aceste aspecte sunt de obicei obinute prin
reducerea numrului de celule leucemice i instalarea remisiunii complete.
Remisiunea complet (RC) este definit prin.
lipsa oricrui simptom/semn legat de boal
<5% blati la examenul morfologic al mduvei osoase
constante hematologice normale
absena bolii extramedulare i a infiltrrii SNC detectabile la examenul clinic i
investigarea LCR

Tratamentul const n general din administrarea a patru citostatice (vincristin,

corticosteroizi, antracicline, L-asparaginaz) i se etaleaz pe o durat de 4-8

sptmni.

Protocoale terapeutice recente folosesc tratamentul cu citarabin (ara-C) n

doze mari (1-3 g/m2), 12 administrri naintea sau dup tratamentul standard de
inducie. Se pare c aceast abordare nu modic rata RC (79%), dar ar prelungi
supravieuirea

Dup tratamentul de inducie persist ntre 108-109 celule leucemice

reziduale. n cazul n care terapia nu ar fi continuat, majoritatea pacienilor ar

reevolua rapid, astfel nct se impune un tratament de consolidare asociat cu
profilaxia recderilor n sistemul nervos central (SNC), urmate de un tratament de
ntreinere.
Tratamentul de consolidare
Tratamentul de consolidare / intensificare se aplic numai dup obinerea remisiunii
complete. Const fie n chimioterapie (CHT) n doze mari, fie n utilizarea unor ageni
terapeutici noi, fie reluarea administrrii tratamentului de inducie.
CHT de consolidare la adult include teniposid, etoposid, amsacrin, idarubicin, ara-C
high-dose sau metotrexat n doze intermediare sau mari.
Transplantul alogenic de celule stem i autotransplantul sunt cele mai eficiente
opiuni terapeutice n LAL cu risc nalt. Indicaiile de transplant n prima remisiune
sunt reprezentate de LAL Ph1+/BCR-ABL+ i LAL cu t(4;11)

 Schemele terapeutice de consolidare (ex. LALA 94, Linker) sunt indicate n cazurile
de LAL cu risc standard. n cele cu risc crescut (vezi mai sus) sau cu crs Ph1+ se
recomand (postinducie) un tratament de intensificare (ex. Hyper-CVAD) urmat de
gref de celule stem hematopoietice de la donor (alogref) sau proprii (autogref).
Protocolul M.D. Anderson (Hyper-CVAD), bazat pe administrarea fracionat de
ciclofosfamid asociat cu vincristin, doxorubicin i dexametazon i citarabin highdose, i-a demonstrat eficacitatea n LAL, ca i n alte neoplazii hematologice
(limfom Burkitt, LMNH limfoblastic sau cu celule din manta).
Protocoale recente de tratament includ i administrarea de rituximab (MabThera)
n LAL-B, dintre care 80% sunt CD20+.

Profilaxia recderilor n SNC

LAL cu infiltrarea SNC la diagnostic apare la 6% din cazuri. Unele particulariti (LALB matur, LAL-T, LDH crescut, hiperleucocitoz, index de proliferare leucemic
crescut, afectare organic extramedular) sunt asociate cu o rat mai mare de
recdere n SNC.
Profilaxia recderilor n SNC const n administrri intratecale (I.T.) de metotrexat
ara-C i metilprednisolon, iradiere cranian, sau tratament sistemic cu metotrexat
high-dose i ara-C.
Pacienii cu LAL ce nu primesc tratament profilactic recad n SNC n proporie de
30%

Tratamentul de ntreinere
Are scopul de a elimina boala minim rezidual. Durata optim nu este cunoscut,
dar n general se ntinde 24-30 luni.
Tratamentul standard este reprezentat de asocierea 6-mercaptopurin 60-75
mg/m2 cu metotrexat 20-25 mg/m2.
Se asociaz cure scurte, de intensitate mai mare, cu ara-C, ciclofosfamid,
metotrexat, L-asparaginaz, etoposid la intervale diferite (4-8 sptmni)

Atitudini terapeutice noi

Boala minim rezidual (minimal residual disease, MRD), definit prin prezena
celulelor leucemice nedetectabile morfologic, poate fi detectat prin tehnici
avansate de imunofenotipare i biologie molecular.
La copiii cu LAL s-a demonstrat c nivelul i evoluia MRD sunt factori independeni
de prognostic, pacienii MRD negativi (<10-4) avnd cel mai bun prognostic.
Pacienii aduli MRD negativi sunt n numr foarte redus, i se pare c n aceste
cazuri evoluia MRD este mai important dect nivelul su [

Tratamentul recderilor
Majoritatea pacienilor cu LAL vor reevolua sub tratament sau la intervale variabile
de la tratament, brutal sau progresiv, medular sau extramedular (mai frecvent la
nivel neuromeningean sau testicular)
Recderile extramedulare pot fi izolate, dar sunt rapid i constant urmate de
recderi medulare.
Tratamentul recderilor este mai puin bine standardizat. Rezultatul acestuia
depinde de durata primei remisiuni: pacienii cu remisiune >18 luni au aproape
aceeai ans de a obine o remisiune complet ca i prima dat.

Cnd prima remisiune este lung, se poate utiliza acelai tratament de inducie. Cu
ct recderea este mai precoce, se recomand utilizarea de cure mai intensive, cu
citostatice care nu dau rezisten ncruciat cu cele utilizate iniial. Se recomand
folosirea schemelor terapeutice cu ara-C i/sau metotrexat high-dose, la care se
asociaz antracicline (mitoxantron, rubidazon), ce pot duce la remisiune n proporie
de 30%; etoposid, teniposid, amsacrin obin rspunsuri n proporie de aproximativ
10-15%. Cele mai eficiente protocoale par a fi totui cele cu ara-C high-dose i
idarubicin / fludarabin.

Durata medie a remisiunii este de 5 luni, iar supravieuirea pe termn lung este de
aproximativ 5%. Totui, odat recderea instalat, prognosticul este fatal n absena
unei grefe de celule stem hematopoietice, i dup obinerea unei a doua remisiuni
pacienii trebuie orientai spre alogref. n absena unui donator potenial, se va
practica o autogref sau o alogref de la un donor parial compatibil.
Transplantul de celule stem hematopoietice este principala strategie terapeutic
postremisiune. Rata supravieuirii (posttransplant alogenic de la donor nrudit) la a
doua remisiune este de 26%, iar n cazul formelor refractare de aproximativ 18%.

Tratamentul leucemiei acute mieloblastice

Tratamentul LAM ale adultului se bazeaz n mod esenial pe chimioterapie.
Strategia terapeutic cuprinde 2 etape principale: tratamentul de inducie al
remisiunii complete i tratamentul postinducie (tratamentul de consolidare sau de
intensificare, tratamentul de ntreinere, grefa de celule stem hematopoietice).
Scopul principal al tratamentului este obinerea i meninerea remisiunii complete
(RC), definit prin dispariia semnelor clinice de infiltrare tumoral, a semnelor de
insuficien medular (>1.000 neutrofile/mm3 i >100.000 trombocite/mm3 n
sngele periferic), absena celulelor blastice din sngele periferic i o mduv de
aspect normal cu <5% celule blastice.

 Remisiunea parial (RP) are aceleai caracteristici clinice, numr de neutrofile i

de trombocite ca i RC, dar cu un procent de blati medulari ntre 6-25%.
A fost propus i un alt tip de rspuns RC cu refacerea incomplet a plachetelor
la pacienii ce ntrunesc criteriile de RC dar au valori ale trombocitelor cuprinse ntre
30.000-100.000/mm3.
Remisiunea complet citogenetic se definete ca prezena de anomalii
citogenetice la diagnostic, care nu mai pot fi detectate prin metodele standard dup
obinerea RC.
Remisiunea molecular extinde conceptul de remisiune citogenetic, dar este
relevant din punct de vedere terapeutic numai n cazul LA promielocitare .

Tratamentul de inducie
Terapia de inducie standard asociaz citozin-arabinosid (citarabin, aracitin, araC, Cytosar) i o antraciclin, cel mai adesea daunorubicin.
Acest tip de asociere a fost denumit convenional 3+7, n funcie de numrul de
zile de administrare. Oricare dintre cele dou citostatice se poate utiliza i n
monoterapie (RC n 30-50% din cazuri). Se administreaz 1-3 cicluri, n funcie de
obinerea RC
Pentru a mbunti rata RC dup tratamentul de inducie s-a propus intensificarea
dozelor citostaticelor folosite n regimul standard, n primul rnd doza de ara-C
(pn la 2-6 g/m2 [doze mari] sau 0.4-1 g/m2 [doze intermediare]), de care pot
beneficia unele subgupuri de pacieni (ex. cei cu risc intermediar/ nalt citogenetic).
De asemenea, s-a propus administrarea de doze mai mari de antracicline sau ageni
noi, cum ar fi analogii purinici (fludarabin) sau topotecan.
O variant a tratamentului de inducie este tratamentul secvenial intensiv (folosit
mai frecvent la copii) ce presupune administrarea unei a doua cure de inducie la un
interval fix de timp, indiferent de rspunsul medular (ex. dexametazon, ara-C,
etoposid, 6-thioguanin i daunorubicin administrate n zilele 0-4 i 10-14)

Tratamentul postremisiune (consolidare i ntreinere)

Tratamentul postremisiune este necesar la toi pacienii pentru a preveni recderea.
Protocoalele recente prefer o terapie intensiv, apropiat de momentul obinerii
RC.
Cel mai utilizat protocol const n 2-4 cicluri de ara-C high-dose cu daunorubicin,
mitoxantron sau amsacrin, permind antrenarea unui procentaj important de RC
prelungite i supravieuire fr recderi de 20-50%. Deoarece dozele mari de ara-C
pot antrena toxicitate neurologic (somnolen, sindrom cerebelos), pulmonar sau
ocular major, unii autori prefer utilizarea de doze intermediare, cu eficien
posibil comparabil.

 O alt opiune terapeutic postremisiune este transplantul de celule stem

hematopoietice, n general de la donor histocompatibil din fratrie sau cu propriile
celule stem recoltate n remisiune (autotransplant).

Tratamentul recderilor i formelor refractare

Dac exist donor histocompatibil (din fratrie/nenrudit), prima opiune de
tratament este alotransplantul, dac este posibil efectuat chiar nainte de obinerea
unei a doua remisiuni la pacienii cu recdere precoce i procent sczut de blati
medulari (supravieuire la 5 ani de 25-30%), sau dup tratamentul de reinducie .
Dac transplantul nu poate fi efectuat, tratamentul acestor cazuri se bazeaz pe
utilizarea asocierii ntre ara-C high-dose i alte citostatice (n general antracicline)
sau fludarabin sau topotecan.
Exist i opiuni terapeutice noi pentru aceti pacieni, ce includ anticorpi
monoclonali anti-CD33 (gemtuzumab ozogamicin) sau inhibitori de FLT3

Tratamentul simptomatic
Se adreseaz complicaiilior leucemiei i celor antrenate de chimioterapie.
Tratamentul anemiei
transfuzii de mas eritrocitar cnd hemoglobina (Hb) scade la <7 g/dl.
iniierea transfuziilor eritrocitare va ine seama i de tolerana clinic a anemiei;
tarele organice asociate pot antrena decompensri (crize anginoase, atacuri
ischemice tranzitorii) oblignd la efectuarea transfuziei la valori mai mari ale Hb).

Tratamentul infeciilor
Infeciile reprezint complicaia major la pacienii cu LA i una dintre principalele
cauze de mortalitate n perioada de aplazie, datorit neutropeniei determinate de
infiltraia leucemic/ CHT, ruperii barierelor naturale (ex. mucite secundare), i
fenomenului de translocaie microbian. Factorii patogeni implicai sunt n primul
rnd cei saprofii i cei multiplu rezisteni (de spital), putnd surveni infecii
bacteriene (stafilococ coagulazo-negativ, S. aureus, S. viridans, E. coli, Klebsiella,
Pseudomonas), fungice (Candida, Aspergillus) sau virale (Herpex simplex,
Cytomegalovirus).
izolarea pacienilor n camere sterile sau cel puin curate, limitarea vizitelor, igiena
special a persoanelor care au acces, obiectelor i alimentelor.
instituirea antibioterapiei n momentul cnd febra depete 38C, dup
efectuarea prelevrilor bacteriologice
tratamentul profilactic antibiotic nu se mai recomand

 transfuziile de concentrat leucocitar n infecii grave/ abcese/ celulite

necontrolate de antibioterapie; determin reacii alergice i au eficacitate de scurt
durat.
Tratamentul hemoragiilor
Trombocitopenie
concentrat plachetar multi-/monodonor, sub controlul anticorpilor antiplachetari,
cnd trombocitele (Tr) ating valoarea-prag de 10.000/mm3 (factori de risc crescut
sepsis, alt tulburare de coagulare asociat, folosirea concomitent a antibioticelor).
Valoarea Tr trebuie meninut >20.000/mm3, respectiv >50.000/mm3 la pacienii cu
LAM3

Sindrom de coagulare intravascular diseminat (CID)

Reechilibrare hidro-electrolitic i acido-bazic
aport hidro-electrolitic I.V., sub controlul ionogramei sangvine i urinare
Profilaxia sindromului de liz i a nefropatiei urice
Pot fi provocate de distrucia celular masiv sub aciunea citostaticelor, mai ales n
formele hiperleucocitare.
aport lichidian I.V. 2-3 l/24h, cu asigurarea unei diureze corespunztoare
alcalinizarea urinei bicarbonat de sodiu 42%o (50 ml la fiecare litru de ser
glucozat) sau 14%o (o treime din aportul lichidian)
uratoxidaz 1000-3000 U/zi (determin degradarea acidului uric), i ulterior
allopurinol 100-300 mg/zi; sau allopurinol 400-600 mg/zi de la nceput [2,9]
Combaterea leucostazei n formele hiperleucocitare :
leucaferez pn cnd numrul de celule blastice scade la >50.000/mm 3
hidratare + alcalinizare
hidroxiuree n doze mari, sau demararea rapid a tratamentului de inducie
evitarea transfuziilor eritrocitare (pot agrava vscozitatea sanguin)
LEUCEMIA MIELOID CRONIC
Leucemia mieloid cronic (LMC) sau leucemia granulocitar cronic (LMC) este o
boal clonal a celulei stem hematopoietice, ce se manifest n primul rnd prin
expansiunea compartimentului mieloid. LMC apare la nivelul unei celule stem ce a
dobdit o anomalie molecular specific cromosomul Philadelphia (crs Ph1) care
i confer un avantaj de proliferare n raport cu celulele stem normale
EPIDEMIOLOGIE

LMC reprezint 1520% din cazurile de leucemie la adult. Incidena LMC este de
circa 13/1000000 locuitori/an, i crete progresiv cu vrsta (mediana la diagnostic
este n jur de 55 ani, dar boala poate apare la orice vrst). Se semnaleaz, n
ultimii ani, o cretere a incidenei la vrste tinere, i apariia chiar la copii i nounscui. Frecvena bolii este aproximativ egal la cele dou sexe (raport B:F=1.42.2)

ETIOLOGIE
Factorii cauzali rmn necunoscui n majoritatea cazurilor. Implicarea radiaiilor
ionizante rmne stabilit. Mai recent au fost sugerate ca fiind implicate expunerea
la benzen i fumatul, dar studiile extensive nu au reuit s confirmeaceast
asociere.
Proteina himeric de fuziune p210 (i respectiv p190) are o activitate tirozinkinazic
mult crescut (net superioar echivalentei sale normale, c-abl) i o capacitate
crescut de autofosforilare. Proteina p210 este prezent numai n citoplasm, unde
este capabil s fosforileze cteva substrate, activnd o serie de cascade de
semnale intracelulare ce influeneaz procesul de cretere i difereniere celular:
activarea i cooperarea cu ciclina D (permite tranziia ntre fazele G1-S din ciclul
celular)
activarea cascadelor de semnalizare intracelular activate de citokine cu rol n
procesul de cretere i difereniere, cu dobndirea independenei acestor procese i
a supravieuirii
perturbarea activitii integrinelor (molecule cu rol n adeziunea celulelor
precursoare i progenitoare hematopoietice la structurile stromale medulare, ceea
ce reduce controlul acestora din urm asupra proliferrii i diferenierii celulelor
hematopoietice) poate fi responsabil de eliberarea prematur n snge a
progenitorilor granulocitari Ph1+ i a precursorilor prematuri; astfel se explic i
invadarea leucemic a altor organe, cu apariia hematopoiezei extramedulare,
predominant n splin

Toate aceste elemente fac ca celulele cu translocaia BCR/ABL s scape de sub

controlul fiziologic asupra creterii i diferenierii celulare i s devin leucemice.
Pe de alt parte, prezena BCR/ABL poate induce inhibiia apoptozei n celulele
leucemice, aparent prin activarea genei ras, ducnd la creterea transcripiei genei
myc. Proteina rezultant are rol n protejarea celulei de declanarea apoptozei
Consecinele prezenei BCR/ABL, prin intermediul afectrii proliferrii i diferenierii
celulare i a apoptozei, vor fi:
proliferare/ expansiune anormal, necontrolat a celulelor progenitoare i
precursoare Ph1+, eliberarea lor prematur n circulaie i dirijarea spre situsuri
extramedulare
afectarea predominant a liniei mieloide, dar i a liniilor eritroid i limfoid
tendina de a achiziiona, n evoluie, noi anomalii cromosomiale, care vor permite
trecerea spre faza accelerat i, n final, cea blastic.

DIAGNOSTIC
Evoluia spontan a bolii, n absena tratamentului, este progresiv (median de
supravieuire de 3-5 ani), i cuprinde adesea dou faze, uneori trei :

 faz cronic (<10% blati i promielocite n mduv sau n sngele periferic;

hiperleucocitoz cu mielemie i un procent important de polinucleare cu funcie
conservat) poate fi, n general, controlat prin terapia convenional, ns cu
meninerea unui procentaj sczut de celule Ph1+; n timp, eficacitatea terapeutic
diminu, astfel c dup un interval de 2-6 ani evolueaz spre:
faz de accelerare (10-19% blati n mduv sau n sngele periferic; asociaz
deseori semne de insuficien medular) este mai rezistent la tratamentul
convenional; nu este obligatorie, fiind oricum urmat, relativ rapid (6-18 luni), de:
faz de acutizare sau transformare blastic (>20% blati n mduv sau n sgele
periferic; semne de insuficien medular i semne de sindrom tumoral) are
evoluie letal n 6 luni

FAZA CRONIC
n 25-37 % din cazuri, descoperirea LMC este ntmpltoare, ocazionat de un
examen sistematic al hemogramei. De obicei, simptomele apar cnd numrul de
leucocite depete 30.000/mm3.
Examen clinic
Debutul clinic este adesea insidios, i poate fi marcat de:
semne funcionale astenie, anorexie, scdere n greutate, dispnee, hemoragii,
manifestri digestive, alterarea strii generale (datorat anemiei, splenomegaliei,
sau metabolismului accelerat), transpiraii profuze, febr (rar).
splenomegalie (50-70%) semn clinic major; adesea monstruoas, uneori corelat
invers proporional cu durata fazei cronice.
hepatomegalie mai rar (20-45% din cazuri)
adenopatii rare; pot semnifica un prognostic rezervat, iar apariia lor marcheaz
adesea instalarea fazei accelerate
dureri la compresiunea sternului n dreptul spaiului V intercostal (semnul Craver)
complicaii criz de gut, infarct splenic, priapism, hemoragii (gingivoragii
spontane, purpur, echimoze extinse etc.), tromboze, tulburri de vedere (datorate
hemoragiilor retiniene, edemului papilar i stazei venoase)
Rar, la pacienii cu hiperleucocitoz major pot apare manifestri de
hipervscozitate sanguin (leucostaz): cefalee, ameeli, vertije, tinitus, tulburri ale
strii de contien, confuzie, neuropatie central i periferic, manifestri de
insuficien respiratorie, gangrena extremitilor, accidente vasculare cerebrale,
necroz medular

Investigaii paraclinice
Hemograma este sugestiv pentru diagnostic

 Mielograma nu este necesar pentru confirmarea diagnosticului, dar se efecteaz

pentru a exclude transformarea blastic i pentru examenul citogenetic.
Biopsia medular confirm hiperplazia esutului hematopoietic cu dispariia
complet a spaiilor grase medulare i prezena fibrelor de reticulin n proporie
normal sau uor crescut.
Depistarea translocaiei i a transcriptului BCR/ABL examen decisiv pentru
diagnosticul pozitiv i diferenial al LMC, i n monitorizarea rspunsului terapeutic

FAZA ACCELERAT
Este o faz de tranziie spre transformarea blastic, cu durata median de circa 1
an; este destul de imprecis caracterizat, iar uneori pacienii pot fi asimptomatici.
Examen clinic
febr, scdere n greutate, transpiraii nocturne, dureri i leziuni litice osoase,
hepatosplenomegalie progresiv, complicaii hemoragice sau trombotice.
Semnele i simptomele sunt tot mai greu de controlat de ctre tratamentul uzual.
Investigaii paraclinice
Hemograma
hiperleucocitoz progresiv, cu anomalii ale celorlalte linii celulare (anemie
progresiv, trombocitopenie/trombocitoz) dar cu persistena mielemiei
creterea procentului de eozinofile i bazofile peste 20%.
procent de blati crescut n snge i mduv, fr a depi 20%
fibroz medular mai accentuat
Citogenetic
examenul cariotipului evideniaz apariia de anomalii cromosomiale suplimentare
pe lng crs Ph1: trisomia 8, izocromosomul 17, un al doilea crs Ph etc.

FAZA DE ACUTIZARE (BLASTIC)

Este modul constant de evoluie a bolii dup 1-10 ani (n medie 4-5 ani), putndu-se
instala rapid, brutal, sau treptat, etalat pe mai multe luni. Aproximativ 20-40%
dintre pacieni evolueaz direct, fr a trece prin faza de accelerare.
Principala diferen citologic ntre faza blastic i cea cronic o constituie gradul de
difereniere a celulelor precursoare mieloide. n faza cronic mieloblatii seamn cu
cei normali, nereacionnd la reaciile citochimice cu PAS, negru Sudan, peroxidaz.
n faza blastic, celulele blastice au aspect patologic i reacii pozitive.

n plus, n plan citogenetic, apar noi anomalii cromozomiale, care preced cu luni de
zile instalarea fazei de acutizare i pot fi detectate n celule din mduv, tumori
extramedulare, splin
Examen clinic
astenie, anorexie, scdere n greutate, febr, transpiraii, prurit
instalarea insuficienei medulare (anemie, trombopenie, numr variabil de
leucocite i blastice circulani) poate avea drept consecin apariia de complicaii
infecioase, hemoragii cutaneo-mucoase, infiltrri extramedulare ganglioni
limfatici, pleur, tegumente, esut subcutanat (cloroame), SNC (manifestri
neurologice).

Investigaii paraclinice
Hemograma
eozinofilele, i mai ales bazofilele (>20%), cresc n sngele periferic; bazofilia
extrem se poate asocia cu hiperaciditate i ulcer peptic
blati promielocite > 30% n mduv sau n sngele periferic
creterea fibrozei medulare
Citogenetic
aproximativ 70% dintre pacieni au blati de linie mieloid (Mo-M2, M4-M7), 20%
au blati de linie limfoid B, iar restul de 10% au blati de lineaj mixt, mieloid i
limfoid
anomalii citogenetice suplimentare crs Ph1 70-80 % dintre pacienii n faza
blastic posed hiperdiploidie (68%), pseudodiploidie (23%), hipodiploidie (8%),
trisomie 8 (50%), duplicare Ph1 (40%), izocromosom 17 (25%), pierderea crs Y
(12%)

FORME
LMC fr crs Ph1
Cazurile de LMC fr cromozom Ph1 sau translocaie BCR/ABL la investigaiile de
biologie molecular au caractere care le difereniaz de forma clasic:
pacieni mai vrstnici (vrsta median la diagnostic 60-65 ani)
discret predominan masculin
majoritatea pacienilor sunt simptomatici la diagnostic (<20% diagnosticai fortuit)
manifestrile clinice se datoreaz mai frecvent disfunciei medulare dect
infiltraiei organice (astenie, fatigabilitate, dispnee de efort, paloare, dureri
anginoase, manifestri de insuficien cardiac sau status hiperdinamic, scdere n
greutate, alterarea strii generale (statusul de performan ECOG 2), complicaii
infecioase i hemoragice (20-40%)
splenomegalie mai redus
leucocitoz moderat (<75.000-50.000/mm3), asociind frecvent monocitoz,
bazofilie sczut, anemie i trombocitopenie
prognostic mai rezervat, cu o durat median de supravieuire ntre 6-30 luni.
Factorii de prognostic sever sunt reprezentai de vrsta naintat, starea general
alterat, scderea n greutate, anemia, trombocitopenia, procentul crescut de blati
n sngele periferic sau mduv.
terapia citostatic nu antreneaz remisiuni i se complic adesea cu anemie i
trombocitopenie refractare.

LMC juvenil
Survine la copii sub vrsta de 4 ani (mediana vrstei la diagnostic 22 luni). Se
manifest prin:
anemie, trombopenie <100.000/mm3, leucocitoz modest (15.000-50.000/mm3),
cu monocite i celule monocitoide n proporie de 25-30%
numr sczut de blati (<10 %)
rspuns terapeutic redus.

Leucemia mielo-monocitar cronic

Este o form rar, ce afecteaz predominant brbaii vrstnici, dar se poate
diagnostica la orice vrst, prin:
manifestri clinice legate de anemie, hemoragii, splenomegalie
lipsa crs Ph1 din celulele medulare
monocitoz cu valori uneori >50.000/mm3, trombocitopenie, lipsa eozinofiliei i
bazofiliei n sngele periferic
modificri displazice pe seria eritroid i mieloid
Un numr mic de pacieni prezint un tablou asemntor cu al LAM3, cu eozinofilie
important i absena bazofiliei, dar cu asocierea unor anomalii citogenetice: t(5;12)
(rspuns bun la terapia cu imatinib), t(8;13) (evoluie nefavorabil)

Leucemia cronic cu neutrofile

Este o afeciune foarte rar, caracterizat prin:
mduv hipercelular i creterea numrului de neutrofile n sngele periferic, fr
prezena precursorilor imaturi, a bazofiliei sau a eozinofiliei
nivel FAL crescut
examen citogenetic normal
Este necesar diagnosticul diferenial cu alte cauze de neutrofilie, ns majoritatea
pacienilor sunt asimptomatici, au splenomegalie moderat i nu necesit tratament

DIAGNOSTIC DIFERENIAL
Reacii leucemoide din infecii, sindroame inflamatorii severe, cancere: mielemie
mai redus (5%), cu forme mai mature, biopsie medular normal, FAL crescut,
anomalii citogenetice absente
Osteomielofibroz: debut mai tardiv, fibroz medular colagenic mutilant
(biopsie), asociat cu metaplazie mieloid n splin, splenomegalie enorm,
eritremie cu eritrocite n lacrim (frotiu), crs Ph1 absent
Poliglobulie primitiv, trombocitemie esenial: leucocitoz i mielemie moderate,
crs Ph1 absent
Leucemii acute: hiatus leucemic (frotiu), blastoz medular >30%, asocierea unei
insuficiene medulare cu pancitopenie manifest.

 Leucemie mielo-monocitar cronic (aparine sindroamelor mieloproliferative;

sindromul mielo-monocitar cronic aparine sindroamelor mielodisplazice): mas
tumoral uneori mai voluminoas, serozite, atingeri cutanate, insuficien medular
(anemie, trombopenie), leucocitoz cu monocitoz i mielemie moderat (frotiu),
dismielopoiez i mieloproliferare (mielograma, biopsia medular), crs Ph1 absent.
Tabagism cronic: hiperleucocitoz cu polimorfonucleare neutrofile

COMPLICAII
Sunt datorate proliferrii leucemice sau terapieii: anemie, infecii (rare n faza
cronic), hemoragii (prin trombopatia asociat) sau tromboze (priapism), infarct
splenic, ruptur splenic, adenopatii (prognostic negativ), complicaii pulmonare
(infarct, infecii), osoase (dureri, distrucii, hipercalcemie), ale SNC (leucostaz,
hemoragii, tromboze, infiltraii subarahnoidiene), metabolice (crize de gut, litiaz
urinar)

PROGNOSTIC
Avnd n vedere aceast multitudine de factori, Sokal a propus, n urma unor studii
multicentrice, o ecuaie ce permite obinerea unui indice de risc relativ, pentru
aprecierea prognosticului i modularea terapiei. Acesta stratific bolnavii cu risc
crescut (scor >1.2), intermediar (scor 0.8-1.2) sau sczut (scor <0.8)

BOALA HODGKIN
DEFINITIE

Neoplazie a tesutului limfoid

1% din totalul neoplasmelor

- 30% din totalul limfoamelor

Caracteristica histologica a bolii: prezenta celulelor tipice CELULE REED

STERNBERG situate intr-un mediu de celule inflamatorii

Studii moleculare 98% cazuri celulele tumorale = celule B clonale cu

originea in centrul germinal al ganglionului limfatic

B. Hodgkin = LIMFOM CU CELULE B derivate din centrul germinal

Date de epidemiologie
Incidenta

Boala rara 2-3/100.000 loc. in Europa, SUA

Repartitie bimodala a incidentei pe grupe de varsta:

Date de epidemiologie (II)

Diferente in incidenta in functie de subtipul de boala:

SN mai frecventa la tineri

CM - incidentei cu inaintarea in varsta

: = 1,4:1

Diferente in functie de statusul economic mai frecvent la copii si incidenta

creste cu varsta in tarile in curs de dezvoltare

Mai frecvent la rasa alba

Agregari familiale: risc de 99 ori la gemeni univitelini si de 7 ori la rudele unui

adult tanar - ? Fact. genetici/mediu

Infectii virale EBV risc la pers cu istoric de MI; detectarea ARN viral in

celulele RS la 26-50% cazuri (CM)

Histopatologie

Infiltrat heterogen ce cuprinde celule tipice tumorale gigante, multinucleate

(< 2% din masa tumorala) situate pe un fond inflamator format din:

- limfocite
- histiocite
- eozinofile
- monocite
- stroma
Celulele tumorale

Celula RS celule gigante, cu diam. de 20-60 , multinucleate cu cel putin 2

nuclei , care prezinta mai multi nucleoli care acopera > 50% din aria nucleara, iar la
periferie citoplasma bogata

Celula H (Hodgkin) celula mononucleata cu caracteristici morfologice

asemanatoare celulei RS

Clasificarea histopatologica REAL

Limfom Hodgkin nodular predominant limfocitar

Limfom Hodgkin clasic

Bogat limfocitar

Scleroza nodulara

Celularitate mixta

Depletie limfocitara

L H nodular predominat limfocitar

(LH-nPL) ~5% din cazuri

Celule tumorale limfocite B atipice mari denumite celule limfohistiocitice (L&H)

popcorn

Fenotip

CD 30 -; CD 15 -; CD 20+; CD 45+; CD 75+; CD 79a+

L H clasic

Celule tumorale: celule RS si H

Fenotip

CD 30+, CD 15+, CD 20-, CD 45-, CD 75-,

Celulele predominante infiltrat de limfocite, plasmocite, eozinofile, histiocite

CD 79a-

care contine celule tumorale imprastiate si un grad variabil de fibroza

Scleroza nodulara (SN)

80% cazuri

Benzi de fibroza

Model de dezvoltare nodular

Celule H lacunare

Celule RS rare

Patogenie

Celulele tumorale derivate din limfocite B ale centrului germinal analiza

moleculara: rearanjarea genelor pentru lanturile grele de Ig

Celulele tumorale nu exprima sIg (la celulele nnormale aceasta incapaciate

este urmata de apoptoza) in cazul celulelor tumorale perturbare a mecanismelor

apoptozei
Patogenie rezistenta la apoptoza

Infectia latenta cu EBV expresia de proteine codificate de genomul

viral(LMP1, LMP2) activarea constitutiva a NF-kB factor de transcriptie care

controleaza expresia unor gene ce codeaza proteine proinflamatorii si factori
antiapoptotici (Bcl2)

Inducerea infiltratului inflamator specific secretia de chemochine si cytokine

care recruteaza limfocite Th2 (T reglatoare) si care inhiba celulele Th1 (T citotoxice)
si NK mediu inflamator care protejeaza celulele RS de raspunsurile imune citotoxice
si asigura interactiuni celulare si moleculare (citokine ) care asigura cresterea si
supravietuirea celuleor RS

Scaderea expresiei molecullor de histocompatibilitate HLA I scaparea de

actiunea celleor T citotoxice si NK

Tablou clinic

Debut adenopatii elastice, nedureroase cel mai frecvent laterocervicale,

supraclaviculare

SN- debut supradiafragmatic

CM debut subdiafrgmatic +/- afectare organica

In general debut extranodal rar; afectarea extranodala apare de obicei in

evolutie, in stadii avansate

Lanturile ggl: mezenteric, hipogastric, popliteal rar afectate

Inelul Waldeyer rar afectat (LNH !)

Afectarea strict subdiafragmatica rara cu exceptia LH-PL

Tablou clinic

Splenomegalia ~ 30% cazuri. De obicei asociata cu adenopatii abdominale

Hepatomegalia 5%

Masele tumorale mari (bulky, > 10 cm) pot determina sdr. compresive:

mediastinale sau hilare - dispnee sau sindrom mediastinal, compresie VCS;

hilare hepatice colestaza,

abdominale sdr subocluzive;

retroperitoneale anurie, IR postrenala

Extensie directa la nivel pummonar, pericardic (pericardita), pleural

(pleurezie), costal (lize), etc

Tablou clinic

In general, in stadiile initiale - extensie prin contiguitate la lanturile ggl

invecinate

Diseminarea hematogena in general in stadii avansate, evolutive poate

afecta MO, organe parenchimatoase (ficat, plaman); trebuie diferentiata de extensia

prin contiguitate de la o masa tumorala de vecinatate

Simptome generale ~33% din cazuri la debut

Simptome B: 1) Greut. > 10% in ultimele 6 luni,

transpiratii profuze nocturne

2) febra neexplicata, 3)

Altele: prurit generalizat; durere ganglionara dupa ingestia de alcool; astenie;

paloare icter

Suceptibilitate la infectii (defect imunitate celulara): TBC, fungi, virale (HZV),

protozoare (P. carinii)

Paraclinic

HG: - anemie normocroma, normocitara (ACS, AHAI std

avansate)

- leucocitoza moderata, limfopenie, eozinofilie

- trombocitoza reactiva

Sdr. Inflamator : VSH, Fbg, PCR

Ex MO: modif reactive; det LH std IV

Hiperuricemie

LDH, F alcalina serica

BR, TGO, TGP

Diagnostic = HISTOPATOLOGIC

Biopsie ganglionara excizionala

Ganglioni periferici (laterocervicali > inghinali)

Ganglioni profunzi (mediastinoscopie, laparotomie)

Biopsie osoasa

Biopsii dirijate imagistic din organe afectate primar (ficat, plaman)

Stadializare - metode

Anamneza simptome B

Ex clinic adenopatii(localizare, nr, dimensiuni)- se considera si locul biopsiei

ggl, splenomegalie, hepatomegalie, alte det.

Biopsie chirurgicala confirmare diagnostic

Biopsie osoasa

Rg toracica (F+P)

Eco abdomen, (imagini hipoecogene hepatice, splenice) pelvis, cord

CT toraco-abdomino-pelvina (nativa + subst. contrast)

Ggl > 1cm

RMN, PET, Scintigrafie osoasa

Stadializare

Clinica (SC) - uzuala

Examenul clinic

Ex imagistice

Patologica (SP) iesita din practica uzuala

Laparotomie + biopsie ggl, splenectomie

Biopsie hepatica

Tratament

In lipsa tratamentului 90% mortalitate in decurs de 2-3 ani

Terapii actuale curabilitate 80%

STRATEGIE TERAPEUTICA
- obiectiv: de a oferi fiecarui pacient cea mai mare sansa de vindecare in
conditiile unui risc cat mai scazut de morbiditate cauzata de tratament
- in functie de factori prognostici legati de boala si legati de pacient
Tratament

RADIOTERAPIE (RxT)

Tendinta actuala - DOZELOR (dozele 20-40 Gy )

Radioterapie

EF- RT (extended field)

- in manta: ggl submentonieri, laterocervicali, supra si infraclaviculari,

axilari, mediastinali, hilari
- Y inversat :ggl. paraaortici si pelvini

STLI (subtotal lymph node irradiation)

- manta + paraaortici (MPA) +/- splina

TNI (total nodal irradiation)

- MPA + camp pelvin

IF RT (Involved Field)
- limitata la grupul ggl afectat +/- grupul imediat alaturat

Tratament
CHIMIOTERAPIE (PCT)

Scheme de polichimioterapie contin 4 7 agenti citostatici

Administrare periodica cicluri de 21 28 zile

Nr de cicluri dependent de stadiul de boala, protocolul therapeutic

COMBINATIE RADIOTERAPIE - CHIMIOTERAPIE

Stadii precoce, risc scazut

Obiectiv vindecare cu efecte adverse minime

Tratament combinat nr scazut de cicluri de PCT + doze scazute de IF-RT

- 4-6 cicluri ABVD sau EBVP IF RT (20-30 Gy)

Cazuri cu pgn f bun doar EF-RT

Rezultate 90% suprav fara recadere (SFR) si >95% suprav generala (SG) la 5

ani

Obiectiv vindecare cu efecte adverse acceptabile

Terapie combinata PCT + RxT

4-6 cicluri ABVD, BEACOPP-baseline, Stanford V sau MOPP/ABV IF RT 20 30 Gy

Rezultate - > 85% SFR, ~90% SG la 5 ani

Tratament
Stadii avansate

Rezulate pacienti fara nici un factor de risc 84% SFR la 5 ani

- pacienti cu 4-7 factori de risc 40% SFR la 5 ani

PCT + RxT

6-8 cicluri ABVD, MOPP/ABV, ChlVPP/EVA, BEACOPP-escalated sau BEACOPP-14

RT (20-30 Gy) pt tumora reziduala (PET +) si/sau boala Bulk
Tratament masuri generale

Hidratare > 3000 ml/zi + diureza coresp.

Hipouricemiante + alcalinizarea urinii

Antiemetice

Profilaxia infectiilor (Biseptol, Aciclovir)

Factori de crestere (G-CSF, Epo)

Protectoare gastrice

Tratamentul durerii, depresiei

Evaluarea raspunsului

Examen clinic

Repetarea investigatiilor cu rezultate anormale la evaluarea initiala

Obligatoriu reevalaure imagistica (CT, PET, MRI)

Criterii de raspuns

RC rezolutia completa a tuturor modificarilor clinice, biologice si radiologice

Criterii de raspuns

RC rezolutia completa a tuturor modificarilor clinice, biologice si radiologice

RC incerta prezenta unei mase reziduale stabile sau regresive in timp

RP- scaderea cu peste 50% a maselor tumorale initiale, fara aparitia altora noi

BS

BP cresterea maselor initiale si/sau aparitia altora noi sub tratament

Boala progresiva primara si recaderea

BP primara (~ 10% cazuri)

Recaderea precoce (~ 15% cazuri) < 12 luni RC

Recadere tardiva (~15% cazuri )>12 luni RC

Tratament BP si recaderi

Recaderi dupa RxT pot raspunde la PCT (ABVD)

Recaderile tardive pot fi tratate cu PCT

BP, recaderile (precoce)

PCT intensiva urmata de Auto-TCSH (!chimiosensibilitate)

Allo-TCSH (GVL/GVH), mini Allo-grefa

Tratamente noi, metode experimentale

Imunoterapie

AcMo (antiCD20, antiCD 30, CD16/CD30, CD30/CD64

Terapii celulare Lf T citotoxice anti EBV

Noi droguri : vinorelbine, gemcitabine, etc

L H nodular predominat limfocitar

(LH-PL)

Debut varsta > HL SN , 75%

Majoriatatea pacientilor std I A, afectare preponderenta laterocervicala si

inghinal

Tratament excizie
- IF RT 20-30Gy
- anti CD 20

Risc de transformare in LNH

Complicatiile tratamentului

Imediate

Digestive inapetenta, greata, varsaturi

Allopecie

Dermatologice - Pigmentari cutanate, rush

Neurologice parestezii, hipoestezii

Hematologice citopenii

Cardiologice IC

Hepatocitoliza, colestaaza

Hiperuricemie, IR