Sunteți pe pagina 1din 37

INTRODUCERE N FARMACOLOGIE

1.1. Generaliti
1

Definiie

Farmacologia este tiina care studiaz diferite aspecte legate de medicament, ca:
originea,

compoziia,

proprietile

fizico-chimice,

traseul

S.M.(substane

medicamentoase) de la ingerare pn la eliminare, efectele farmacodinamice, indicaii


terapeutice, reacii adverse, contraindicaii, ct i alte aspecte legate de farmacografie
i manipularea medicamen- tului.
Etimologic: cuvntul farmacologie deriv de la cuvintele din limba greac:
-

pharmacon = medicament, leac, remediu etc.

logos = tiin, nvtur

Istoric

Interesul pentru tratarea diferitelor afeciuni a fost cunoscut din cele mai vechi
timpuri. Timp de milenii, actul terapeutic se baza pe empirism. Ideea obinerii
principiului activ dintr-un produs vegetal, substan responsabil de efectul
farmacodinamic a aprut n perioada experimental i a fost emis pentru prima dat
de Paracelsius ( sec. XV-XVI d. Hristos). Dup aceast perioad a urmat perioada
tiinific, n care s-a dezvoltat n mod deosebit: chimia, industria chimic, sintetizndu-se noi substane chimice, astfel nct problemele legate de medi-cament s-au
pus ntr-o nou conjunctur. Preocuparea iniial a fost obinerea unor produse
tipizate bine dozate, cu fie tehnice de preparare i control bine puse la punct. O
deosebit dezvoltare n domeniul medical i farmaceutic a avut loc

ncepnd cu

secolul XIX. n decada a VI-a a secolului XX au aprut multe medicamente noi. O


parte din aceste medicamente, nefiind studiate corespunztor, au dat reacii adverse
nebnuite. Ca urmare acestui fapt, se dezvolt noi ramuri ale farmacologiei, i anume:
farmacocinetica, farmacodinamia, farmacotoxi-cologia farmacoepide- miologia etc., ct
i o nou disciplin de grani ntre tehnologia farma- ceutic i farmacologie,
disciplin numit Biofarmacia (1961). Odat cu dezvoltarea intens a tiinelor
biologice (mai ales n ultimii 15 ani) a avut loc o dezvoltare deosebit a farmaco-logiei,
att din punct de vedere al ramurilor cu caracter fundamental, ct i a celor cu aspect
aplicativ. Astfel, mai ales n ultimii ani, s-au pus la punct o serie de aspecte legate de

farmacologia general, discipiln care mprit n mai multe ramuri, fiecare din ele
studiind aspecte importante att cu caracter fundamental ct i aplicativ.

1.1.3. Ramurile farmacologiei


Ramurile farmacologiei sunt mprite n dou categorii:
1.1.3.1. Ramuri cu caracter fundamental
Din acest grup fac parte urmtoarele ramuri:
a. Farmacocinetica
Aceast ramur studiaz traseul medicamentului n organism de la ingerare
pn la eliminare. n cadrul acestui traseu sunt evaluate aspecte calitative i
cantitative legate de medicament, aspecte dependente de doz, calea de administrare,
i anume: absorbia, distribuia, metabolizarea

i eliminarea medicamentului din

organism.
b. Farmacodinamia
Studiaz mecanismele de aciune i efectele substanelor medicamentoase la
diferite niveluri: molecular, celular, organ, esut sau la scara ntregului organism.
c. Farmacotoxicologia
Este ramura farmacologiei care studiaz reaciile adverse ale medicamentelor
ct i aspecte legate de farmacodependen, intoxicaii acute, cronice etc.
1.1.3.2. Ramuri cu caracter aplicativ
a. Farmacoterapia [22]
Este tiina care studiaz utilizarea terapeutic a medicamentelor cu scop:
profilactic, curativ (ameliorarea i vindecarea bolilor) i cu scop investigaional (pentru
explorri funcionale).
Farmacoterapia sau terapia cu medicamente se mparte n funcie de concepia
terapeutic n:
-

alopat, care se bazeaz pe principiul lui Hipocrates contraria contraris


curantur;

i homeopat, care utilizeaz principiul lui Hipocrates similia similibus curantur.


n afar de terapia cu medicamente, se mai utilizeaz i alte tipuri de terapie, ca

de exemplu:
-

fizioterapia, terapia care utilizeaz diferite modaliti terapeutice, ca de


exemplu: masajul, electroterapia, balneoterapia etc.;

dietoterapia, terapia care se bazeaz pe un anumit regim alimentar esenial


pentru sntatea organismului;

crenoterapia, terapia cu ape minerale;

igienoterapia, modalitate care are la baz un mod de via echilibrat, ordonat


etc.
n funcie de efectul farmacodinamic urmrit sau filozofia aplicat n

tratamentul unei suferine, exist urmtoarele tipuri de farmacoterapie:


-

etiotrop, farmacoterapie care se adreseaz bolii;

simptomatic, farmacoterapie care se adreseaz simptomelor bolii;

patogen, farmacoterapie care se adreseaz mecanismelor fiziopatologice ale


boli;

i de substituie, farmacoterapie prin care se substituie o substan biogen


carenial.
Din punct de vedere farmacoterapic, medicamentele se clasific n urmtoarele

grupe:

medicamente care acioneaz n anumite dereglri fiziopatologice (aproximativ


2/3 din totalul medicamentelor);

medicamente care combat agenii patogeni (antibiotice, chimioterapice etc.);

medicamente care nlocuiesc produse careniale din organism;

medicamente utilizate n explorri funcionale.


b. Farmacoepidemiologia
Aceast ramur a farmacologiei studiaz contraindicaiile, precauiile i

posibilele interaciuni medicamentoase.


c. Farmacografia
Studiaz formele farmaceutice, dozele, modul de administrare, ct
i modalitile de prescriere i respectiv eliberare a medicamentelor din farmacie.
1.1.3.3. Alte ramuri ale farmacologiei
a. Farmacologia experimental
Studiaz diferite aspecte legate de substane medicamentoase mai
vechi sau substane medicamentoase noi introduse n terapie. Studiile substanelor
amintite se efectueaz pe animale de experien sau pe organe izolate.
b. Farmacologia clinic
Studiaz efectele diferitelor substane medicamentoase care au depit faza
experimental de laborator. Studiile se realizeaz pe subieci umani n condiiile
consimmntului informat.
c. Farmacogenetica
Aceast

ramur

studiaz

modul

administrat interfereaz cu genotipul uman.

care

substana

medicamentoas

d. Cronofarmacologia
Studiaz modul n care momentul administrrii din zi poate influena efectul
farmacodinamic.
e. Farmacocibernetica
Studiaz

modul

care

substan

medicamentoas

interfereaz

cu

mecanismele cibernetice complexe care regleaz activitatea organismului uman.


f. Gerontofarmacologia
Studiaz anumite particulariti specifice persoanelor n vrst privitore la
administrarea medicamentelor.
g. Farmacologia informaional
Studiaz

aspecte

complexe

legate

de

capacitatea

unei

substane

medicamentoase de a produce un efect farmacodinamic dependent de informaia pe


care o poart, informaie care are ca suport structura chimic a substanei respective.
h. Farmacologie fundamental
Studiaz mecanismele complexe care au loc la nivel molecular i celular n
urma crora rezult efecte farmacodinamice manifestate la nivelul organelor,
aparatelor, esuturilor, sistemelor sau chiar la scara ntregului organism.

1.2. Noiuni generale despre medicament.


Substan
medicamentoas. Form farmaceutic
1.2.1. Definiie
Substana medicamentoas este o structur chimic capabil s produc un
efect farmacodinamic.
Forma farmaceutic este modul de prezentare a unei substane medicamentoase
asociat cu substane auxiliare potrivite cu scopul de a fi administrat pe o anumit
cale n interes terapeutic.
Medicamentul este o substan medicamentoas, o form farmaceutic sau un
produs tipizat care se poate administra n interes terapeutic dup o anumit
posologie.
Din punct de vedere chimic, medicamentul nu se poate delimita net de alte
substane cu semnificaie biologic, ca de exemplu de:

aminoacizi, glucide, sruri minerale i alte componente ale alimentelor care se


folosesc uneori ca medicamente;

substane biologice endogene cum sunt: hormonii, enzimele, diferii mediatori


chimici care se utilizeaz uneori ca medicamente.
Un alt aspect care trebuie luat n calcul n cazul medicamentelor este doza care

poate s produc un efect farmacodinamic. La doze mari, medicamentele pot deveni


toxice. Substanele toxice sunt produse cu scopul de a provoca tulburri funcionale
sau chiar moartea organismului dup administrare. innd cont de acest aspect,
administrarea medicamentelor necesit o atenie deosebit.

1.3. Etapele parcurse de medicament de la administrare pn


la eliminarea din organism
n cadrul acestui traseu pot fi evideniate

trei faze importante care, ntr-o

oarecare msur, se pot desfura simultan, i anume:

a Faza farmaceutic
Aceast faz se desfoar la locul de administrare i cuprinde urmtoarele
etape:
-

eliberarea substanei medicamentoase din forma farmaceutic;

i dizolvarea substanei n lichidele biologice existente la locul

administrrii, astfel ca substana s poat fi absorbit sistemic.


n cadrul acestei faze, substana medicamentoas este disponibilizat din form
i pus la dispoziia organismului pentru a fi absorbit pe o anumit cale de
administrare.

Faza farmacocinetic (ADME)

Aceast faz cuprinde urmtoarele etape:


-

absorbia (transferul substanei medicamentoase n mediul intern);

distribuia (transferul substanei medicamentoase din comparti-mentul central


n alte compartimente hidrice);

metabolizarea (biotransformarea substanelor medicamentoase);

eliminarea substanelor medicamentoase sau a metaboliilor din organism.


Faza farmacocinetic prin fazele prezentate descriu traseul pe care substana

medicamentoas l parcurge n organism, de la absorbie pn la eliminare.

Faza farmacodinamic

Aceast faz cuprinde urmtoarele etape: fixarea, interaciunea farmaconului


sau a produsului de metabolizare cu structura receptoare

i producerea efectului farmacodinamic.

FARMACOCINETICA GENERAL
3.1. Generaliti
Farmacocinetica studiaz traseul parcurs de medicament n organism de la
ingerare pn la eliminare, evalund diferite aspecte calitative i cantitative legate de
farmacon n funcie de doza administra- t i de calea de administrare utilizat.
Etapele farmacocinetice se deruleaz, n cea mai mare parte a timpului,
simultan. Diferite aspecte legate de viteza fiecrei etape i profilul farmacocinetic sunt
specifice fiecrei substane medicamentoase.
Etapele farmacocinetice au fost sunt urmtoarele:
a. Absorbia
Este procesul prin care are loc transferul substanei medicamen- toase din
mediul extern n mediul intern al organismului, i n special n spaiul intravascular.
b. Distribuia
Este procesul prin care are loc transferul substanei medicamentoase din
compartimentul central n alte compartimente hidrice.
c. Metabolizarea (biotransformarea)
Este procesul prin care

substanele medicamentoase care traverseaz

membranele biologice pe principiul lipofiliei sunt transformate n produi cu hidrofilie


mai ridicat i n modul acesta este facilitat eliminarea lor din organism.

d. Eliminarea
Este procesul prin care substanele medicamentoase sau metaboliii rezultai n
urma biotransformrilor sunt ndeprtate din organism.

3.2. Procesele de baz privind cinetica medicamentelor n


organism
n cinetica medicamentului sunt implicate cteva procese de importan deosebit, i anume:
- transferul prin membrane;
- legarea de proteinele plasmatice;
- metabolizarea medicamentelor.

3.3. Etape farmacocinetice


Cu excepia administrrii intravenoase sau intraarteriale, cnd substana
medicamentoas este introdus direct n spaiul intravascular, la utilizarea altor ci de
administrare se pune i problema absorbiei.
Etapele ADME, parcurse de substanele medicamentoase (exceptnd formele
administrate intravenos, unde lipsete absorbia), se succed i se suprapun parial n
mod specific fiecrei substane medicamentoase, deoarece fiecare farmacon are un
profil farmacocinetic propriu. Medicamentele se administreaz ntr-un procent mare
peroral, absorbia realizndu-se la diferite niveluri ale tractului digestiv.
Prin

administrarea

peroral,

absorbia

are

loc

predominant

la

nivelul

intestinului subire, care are o suprafa total de absorbie de


aproximativ 100 m2.
Dup absorbie, substana este preluat de circulaia portal, ajungnd la
nivelul ficatului, unde poate suferi o metabolizare puternic (primul pasaj hepatic), iar
cantitatea

de

substan

neextras

ajungnd

diferite

compartimente

ale

organismului dup trecerea de pasajul pulmonar. Fraciunea de substan extras cu


ocazia celor trei pasaje este dependent de proprietile fizico - chimice ale acesteia.
Medicamentele cu liposolubilitate ridicat i cele cu dimensiuni mici traverseaz uor
diferitele membrane biologice, indiferent de calea de administrare.
Eliminarea substanelor medicamentoase hidrosolubile i a metaboliilor se
realizeaz predominant renal.

3.3.1. Absorbia
3.3.1.1. Definiie
Prin

absorbie

se

nelege

fenomenul

de

transfer

al

substanelor

medicamentoase din mediul extern n mediul intern al organismului (n care un rol


deosebit l are diseminarea sanguin), utiliznd ci naturale sau ci artificiale.
3.3.1.2. Factorii care influeneaz absorbia medicamentelor
Procesul absorbiei este influenat de diveri factori, i anume:
a. Factori care depind de medicament, i anume:
- structura chimic a substanei medicamentoase (acizi,baze etc.);
- proprietile fizico-chimice ale substanei (pKa-ul etc.);
- coeficientul de partiie;
- gradul de dispersie;
- forma polimorf, alotopia;
- concentraia;
- forma farmaceutic;
b. Factori care depind de organism:
- calea de administrare;
- suprafaa de absorbie;
- factori fiziologici (circulaia sanguin, pH etc.);
- factori fiziopatologici (inflamaii etc.);
- timpul de contact.
3.3.1.3. Ci de administrare a medicamentelor
Substanele medicamentoase pot fi transferate n mediul intern al organismului
utiliznd diferite ci de administrare.
Aceste ci pot fi mprite n dou mari categorii, i anume:
- ci naturale;
- i ci artificiale.
Alegerea cilor de administrare depinde de mai muli factori, i anume:
- locul aciunii;
- starea clinic a bolnavului (n stare de contien sau nu, alte aspecte etc.);
- viteza de instalare a efectului;
- i alte aspecte legate de proprietile fizico-chimice ale substanelor medicamentoase.
3.3.1.4. Modaliti de absorbie a substanelor medicamentoase administrate
pe diferite ci

A. Ci naturale
A.1 .Absorbia pe cale bucal (sublingual)
Mucoasa sublingual este puternic vascularizat, factor care influeneaz
pozitiv absorbia, ns suprafaa de absorbie este mic, de aproximativ 0,02 m 2, i
timpul de contact cu medicamentele este relativ scurt, factor care influeneaz negativ
absorbia.
Substanele medicamentoase absorbite la acest nivel sunt transferate n vena
cav superioar, apoi n inim, ajungnd n continuare n mica i respectiv marea
circulaie, evitnd n acest mod primul pasaj intestinal i hepatic ct i alte posibile
degradri ale substanelor medicamentoase n tractul digestiv. Avantajele acestei
administrri sunt: o absorbie ridicat a substanelor medicamentoase, ct i o
instalare mai rapid a efectului farmacodinamic.
n general, pe aceast cale se absorb bine substanele puternic liposolubile i
active n doze mici, ca de exemplu: nitroglicerina, izoprenalina, hormonii estrogeni etc.
La acest nivel au loc urmtoarele modaliti de transfer, i anume: difuziunea i
filtrarea.
A.2. Administrarea pe cale peroral
Aceast cale este cea mai utilizat, avnd printre altele i avantajul autoadministrrii.
Absorbia medicamentelor administrate n acest mod este realizat la mai multe
niveluri, i anume n:
-

stomac;

intestinul subire;

i rect.
Absorbia substanelor medicamentoase la aceste niveluri este dependent de

mai muli factori, ca de exemplu:


-

factori fiziologici cu caracter general (pH, sisteme enzimatice, motilitate,


circulaie sanguin etc.);

factori fiziologici particulari (vrst, graviditate etc.);

factori patologici (hipo- sau hiperaciditate, tulburri de motilitate etc.);

asocieri medicamentoase;

form farmaceutic;

particulariti farmaceutice ale substanei;

momentul administrrii (nainte de mncare, dup mncare, dimineaa, seara


etc.) etc;.

continuare

se

vor

prezenta

modalitile

de

absorbie

substanelor

medicamentoase la aceste niveluri.


a. Absorbia substanelor medicamentoase din stomac
Suprafaa de absorbie la acest nivel este de aproximativ

0,5- 1 m 2, iar

pH-ul gastric este de 1-2 uniti pH.


Conform celor afirmate, din stomac se absorb bine:
-

substane medicamentoase acide care sunt slab ionizate la acest nivel al


tractului digestiv (ex. compui barbiturici);

substane cu grad de liposolubilitate mare etc.


Anumii factori pot modifica absorbia, i anume:

prezena alimentelor n stomac;

administrarea de antiacide;

administrarea de alcalinizante etc.


n mediul gastric sunt inactivate unele substane medicamentoase sensibile la

pH acid, ca de exemplu: benzilpenicilina, insulina etc.


La acest nivel exist urmtoarea modalitate de transfer: difuziunea pasiv.
b. Absorbia din intestin
Intestinul subire este principalul loc de absorbie a medicamentelor din tractul
digestiv, avnd o suprafa de aproximativ 100 m2. pH-ul la acest nivel este slab acid
sau alcalin, variind n urmtoarele limite:
-

pH=4,8-7 n duoden;

i 7,5-8 n jejun i ileon.


Absorbia la acest nivel este influenat de diveri factori, ca de exemplu:

produsul administrat (forma farmaceutic, coeficientul de partiie al substanei


medicamentoase, excipieni utilizai etc.);

factori anatomici, ca prezena vilozitilor (ntre 20-40/cm2);

factori fiziologici (pH, motilitate, sruri biliare etc.);

circulaia sanguin local;

prezena alimentelor;

particulariti farmacocinetice ale substanei medicamentoase;

prezena unor sisteme solubilizante (transport activ) etc.


n general, la nivelul intestinului subire se absorb bine urmtoarele categorii

de substane medicamentoase:
-

substane medicamentoase sub form de baze slabe, ca de exemplu: efedrina,


atropina etc.;

substane medicamentoase sub form de acizi slabi nedisociate i avnd


suficient liposolubilitate.

substane cu structuri diverse, asemntoare unor compui alimentari, ca de


exemplu: aminoacizi, vitamine, baze purinice, baze pirimidinice, care se absorb
prin diferite modaliti de transfer specializat;

ioni monovaleni;

ioni bivaleni (n proporie mai mic dect ionii monovaleni);


La acest nivel se absorb n proporie redus :substane puternic disociate, cum

sunt compui cuaternari de amoniu (neostigmina), butilscopolamina, curarizantele


etc. De asemenea, se absorb n cantiti mici i substane neutre, cu liposolubilitate
redus, ca de exemplu: ftalilsulfatiazolul etc.
La nivelul intestinului subire au loc toate modalitile de transfer.
A.3. Administrarea medicamentelor pe cale rectal
Lichidele biologice din aceast cavitate au un pH de aproximativ 7,8. Calea
rectal este utilizat att pentru tratamente topice (antihemoroidale, laxative etc.), ct
i pentru tratamente sistemice.
Formele farmaceutice administrate la acest nivel sunt: supozitoare, clisme etc.
Din rect se absorb bine substane medicamentoase slab acide i slab bazice, cu
liposolubilitate bun, care trec n procent de aproximativ 80% prin venele hemoroidale
inferioare i mijlocii n vena cav inferioar, evitnd n acest mod

primul pasaj

hepatic. Dozele de substane medicamentoase pentru administrarea pe cale rectal


sunt aproximativ aceleai ca i la administrarea pe cale peroral.
La nivelul rectului au loc urmtoarele modaliti de absorbie: difuziunea,
filtrarea i pinocitoza.
Calea rectal este utilizat pentru tratamente sistemice n urmtoarele situaii:
-cnd substanele medicamentoase administrate sunt puternic corosive pentru
mucoasa gastric;
-n caz de suferine gastrice evidente;
-pentru substane medicamentoase inactivate digestiv (polipeptide);
-cnd calea peroral nu este utilizabil etc.
Pentru tratamente sistemice se administreaz rectal diferite categorii de
medicamente, ca de exemplu: antiinflamatoare nesteriodiene (AINS), antipiretice,
analgezice, aminofilina etc.
Dezavantajul administrrii pe cale rectal este o absorbie incomplet a
substanelor medicamentoase.
A.4. Administrarea medicamentelor prin inhalaie

Administrarea medicamentelor prin aceast modalitate are ca scop att


tratamente topice ale unor afeciuni ale aparatului respirator, ct i diferite tratamente
sistemice. Administrarea la acest nivel are avantajul c mucoasa aparatului respirator
este puternic vascularizat, factor esenial mai ales pentru tratamente sistemice. Prin
inhalaie se pot administra diferite forme, ca de exemplu: soluii apoase, soluii
uleioase, aerosoli etc.
Pulmonar se absorb bine substane gazoase, volatile, dar i alte substane cu
solubilitate bun i dimensiuni mici ale moleculelor. Mucoasa alveolar este subire i
are o suprafa total de aproximativ 100 m 2, factori care favorizeaz transferul rapid
al substanelor medicamentoase n spaiul intravascular. Sub form de aerosoli
inhalatori se administreaz diferite substane, ca de exemplu: antibiotice, anestezice
generale, bronhodilatatoare, mucolitice etc.
Pentru tratamente sistemice este important ca aerosolii s ajung n alveolele
pulmonare, iar pentru atingerea acestui deziderat este important ca aerosolii s aib o
anumit dimensiune.
n continuare se va prezenta modul n care penetreaz aerosolii n diferite
segmente ale tractului respirator n funcie de dimensiunea fazei interne:
- particulele cu diametrul mai mare de 30 m se rein n trahee;
- particulele cu diametrul ntre 20 i 30 m ajung n bronhii;
- particulele cu diametrul ntre 10 i 20 m ajung n bronhiole;
- particulele cu diametrul ntre 5 i 10 m ajung n canale alveolare;
- particulele cu diametrul ntre 1 i 5 m ajung n alveole pulmonare;
- particulele cu diametrul mai mic de 1 m sunt expirate.
A.5. Administrarea topic pe mucoase i piele
Prin administrarea pe epitelii se urmresc, n special, efecte locale. Totui, n
anumite situaii, folosind un excipient adecvat, se pot obine i efecte sistemice. La
acest nivel se administreaz diferite forme farmaceutice, ca de exemplu: unguente,
soluii apoase, soluii uleioase, soluii hidroalcoolice, aerosoli, emplastre etc. Diferena
ntre piele i mucoase este absena stratului cornos la mucoase, strat care
funcioneaz ca o barier pentru penetrarea diferitelor substane. Prin piele se absorb
mai bine substane cu liposolubilitate ridicat care, n funcie de

cantitatea

administrat i zona tratat, pot da efecte sistemice. Prin aplicare pe epitelii, urmrind
efect sistemic, se pot administra urmtoarele categorii de substane medicamentoase:
- antiinflamatoare nesteroidiene;
- hormoni estrogeni;
- nitrii etc.

Prin fricionarea puternic a pielii se poate mrii absorbia datorit provocrii unei
vasodilataii i mrirea n acest mod a debitului sanguin local. Pentru substanele
hidrosolubile, absorbia sistemic este mic, transferul acestora n mediul intern fiind
realizat prin intermediul porilor pielii (glande sebacee, glande sudoripare etc.), un rol
important n aceast direcie avnd gradul de fricionare a pielii.
Prin administrarea medicamentelor pe mucoase (conjunctival, faringian,
vaginal etc.) se urmrete, n general, un efect topic, iar formele administrate sunt
asemntoare celor administrate pe piele. Sunt situaii cnd prin administrarea pe
mucoase se poate urmri un efect sistemic, ca de exemplu: hormonul antidiuretic
administrat pe mucoasa nazal etc.
Administrarea pe piele trebuie fcut cu mult pruden, mai ales atunci cnd
epiteliile sunt lezate, obinndu-se n acest mod efecte sistemice nedorite sau diferite
reacii adverse.
B. Ci artificiale (administrarea parenteral)
Cile parenterale sunt ci prin care se lezeaz esutul, dar au fa de cile
naturale urmtoarele avantaje:
- biodisponibilitate superioar;
- sunt utilizabile n cazuri de urgene;
- se pot folosi cnd calea peroral este neutilizabil (intervenii chirurgicale,
bolnavi n com etc.);
Pe lng avantajele menionate, administrarea parenteral are i cteva
dezavantaje, i anume:
- administrarea necesit personal calificat;
- formele parenterale trebuie preparate n condiii speciale;
- preparatele parenterale trebuie s ndeplineasc anumite condiii
pentru a fi administrate n mediul intern, i anume: izotonie, izohidrie, sterilitate, lipsa
pirogenelor etc.
Cile parenterale pot fi mprite n dou grupe:
- ci intravasculare;
- i ci extravasculare.
B.1. Cile intravasculare
a. Calea intravenoas
Este calea

prin

care ntreaga

cantitate de

substan

medicamentoas

administrat ajunge direct n circulaia sanguin, eliminndu-se prima etap


farmacocinetic, i anume absorbia. Aceast cale este utilizat cnd este nevoie de
efect prompt i de atingerea rapid a unor concentraii sanguine ridicate. Formele

farmaceutice administrate intravenos sunt soluiile injectabile i soluiile perfuzabile


sub form de soluii apoase sau emulsii U/A.
Nu se pot administra intravenos: emulsii A/U, suspensii, soluii uleioase,
substane care aglutineaz sau hemolizeaz hematiile sau care precipit proteinele
plasmatice, deoarece se pot produce embolii sau alte accidente cu risc vital. O alt
cerin legat de administrarea intravenoas este c administrarea trebuie fcut lent.
Formele farmaceutice parenterale trebuie s ndeplineasc urmtoarele condiii:
s fie sterile, apirogene, s aib un pH ct mai apropiat de neutralitate i izotone
atunci cnd sunt condiionate n cantiti mai mari dect 5 ml. Toate aceste exigene
sunt mai mari la perfuzii datorit volumului mare administrat la aceast form.
Din spaiul intravascular, substana este dirijat n dou direcii:
- alte compartimente hidrice;
- sau este eliminat.
b. Calea intraarterial
Aceast cale este utilizat foarte rar, i anume n explorri funcio-nale, ca de
exemplu: diagnosticul radiologic al sistemului arterial. Calea intraarterial este o cale
de referin absolut, deoarece pentru substanele medicamentoase administrate n
acest mod este eliminat att primul pasaj hepatic, ct i primul pasaj pulmonar.
Administrarea intra-arterial prezint i riscuri, cum ar fi tromboza, spasmul arterial
etc.
B.2. Ci extravasculare
a. Calea subcutanat
Subcutanat se pot administra soluii sterile, izotone cu un pH cuprins ntre 5-8.
Absorbia substanelor medicamentoase administrate n acest mod este dependent de
vascularizaia zonei respective.

Moleculele de substan cu mas molecular relativ

mai mic de 3.000 u.a.m. se absorb prin capilarele sanguine, iar cele cu greutate
molecular mai mare, chiar peste 20.000 u.a.m., se absorb prin vasele limfatice.
Pentru a mri viteza de absorbie i difuziunea, un rol deosebit l are hialuronidaza, o
enzim care lizeaz substana fundamental din esutul conjunctiv.
Cantitatea de soluie medicamentoas administrat subcutanat este mic, i
anume 1-2 ml.
b. Calea intramuscular
Aceast cale permite administrarea unor cantiti mai mari de soluii
medicamentoase, i anume 5-10 ml. Absorbia este mai rapid, deoarece muchiul
este mai puternic vascularizat.
Intramuscular se pot administra diferite forme farmaceutice, ca de exemplu:

- soluii apoase;
- soluii uleioase;
- emulsii;
- suspensii etc.
Administrarea de soluii uleioase sau suspensii este preferat
urmrete obinerea unui efect retard, substana medica- mentoas

cnd se

dizolvndu-se

treptat (lent) n lichidul interstiial, de


unde este vehiculat n snge.
c. Cile intraseroase
Administrarea medicamentelor pe aceste ci cuprinde: administrarea
intraarticular, intrapleural, intrapericardic, intraarti- cular etc. n continuare se
va prezenta n mod succint administrarea pe urmtoarele ci intraseroase:

c.1. Calea intraperitoneal


Aceast cale se utilizeaz n diferite situaii, i anume: dializa peritoneal,
administrarea de citotoxice n caz de tumori abdominale etc.
c.2. Calea intraarticular
Membrana sinovial are absorbie redus, fapt pentru care, n anumite situaii,
se impune administrarea unor medicamente intraarticular i cu efect predominant
local.
Condiiile pe care trebuie s le ndeplineasc medicamentele administrate n
acest mod sunt aceleai ca i pentru alte preparate parenterale. Intraarticular se
administreaz: soluii, suspensii etc.
d. Calea intrarahidian
Utiliznd aceast cale, substanele sunt administrate n lichidul cefalorahidian,
lichid care este situat ntre arahnoida i piamater.
Administrarea subarahnoidian se face printre vertebrele

L 2. - L5.

Soluiile administrate intrarahidian trebuie s ndeplineasc toate exigenele care se


impun formelor parenterale, plus alte cteva condiii speciale, dintre care amintim : s
nu fie iritante etc. Administrarea medi-camentelor la acest nivel se realizeaz n cadrul
anesteziei spinale.
3.3.1.5. Modaliti de transport ale substanelor medicamentoase n spaiul
intravascular
Substanele medicamentoase pot difuza din spaiul intravascular n alte
compartimente hidrice, un rol deosebit n acest proces avndu-l

sngele. Dup

transferul

substanelor

medicamentoase

de

la

locul

administrrii

spaul

intravascular pot avea loc diferite interaciuni ntre aceste substane, i anumite
componente ale sngelui, cum ar fi proteinele plasmatice, dintre care un rol deosebit l
au albuminele.
Datorit acestor interaciuni substanele medicamentoase sunt vehiculate n
spaiul intravascular sub dou forme, i anume:
- forma liber nelegat, care este dizolvat n plasm;
- i forma legat de proteine plasmatice sau n unele cazuri de elemente figurate, i
anume: de eritrocite etc.
Legarea de proteinele plasmatice se face n funcie de structura chimic a
substanei medicamentoase, iar legturile rezultate sunt n general legturi chimice
slabe, i anume: legturi polare, legturi wan der
Waals etc.
S-a constatat c de albumin se leag n special substane cu caracter acid,
cum ar fi: anticoagulantele cumarinice, salicilai etc.
Pe proteinele plasmatice exist anumite situsuri de legare pe care pot concura
mai multe substane medicamentoase. n legtur cu interaciunea substanelor
medicamentoase cu proteinele plasmatice exist urmtoarele relaii:
- cu ct crete concentraia sanguin a substanei, cu att scade legarea plasmatic;
- cele dou forme de transport sunt n echilibru;
- o legare plasmatic puternic crete timpul de njumtire;
- numai forma liber determin efect farmacodinamic;
- numai forma liber difuzeaz n alte compartimente hidrice;
- pot exista interaciuni de deplasare, cnd substane cu afinitate mai mare pentru
proteinele plasmatice deplaseaz de pe proteine alte substane;
- exist cazuri particulare de legare, i anume: la btrni, unde poate exista
hipoalbuminemie, la copii unde legarea este mic, la bolnavi cu proteine plasmatice
anormale, la gravide unde legarea este mare.
3.3.1.6. Modaliti de retardare a absorbiei
Absorbia substanelor medicamentoase poate fi retardat prin urmtoarele
modaliti:
a.Prelungirea aciunii locale

prin

administrare

de

vasoconstrictoare

(ex.

adrenalin) la soluiile injectabile coninnd anestezice locale (ex. lidocain),


prelungind n acest mod timpul de stagnare a substanelor la acest nivel.
b. Prin realizarea unui efect sistemic prelungit
Pentru realizarea acestui deziderat se pot utiliza urmtoarele modaliti:

- utilizarea de forme la care solventul este ulei sau polimer hidrofil care cedeaz lent
substana activ;
- administrarea de pro - druguri care pot fi esteri ai substanei, activi
numai dup hidroliz, dar care sunt convenabili de administrat datorit avantajelor
din punct de vedere farmacocinetic;
- administrarea substanelor medicamentoase sub form de suspensii;

- administrarea de forme cu eliberare modificat (forme cu eliberare repetat, forme cu eliberare


programat, sisteme terapeutice etc.).
3.3.2. Distribuia (Difuziunea)
3.3.2.1. Definiie
Distribuia este procesul prin care substanele medicamentoase
sunt transferate din compartimentul central n alte compartimente periferice,
componente ale mediului intern al organismului, ca de exemplu: lichidul interstiial,
lichidul intracelular etc. Distribuia este dependent

de anumii factori, i anume:

substana medicamentoas (structur chimic, doz, metabolizare, coeficient de


partiie, eliminare etc.), ct i de organism (afinitate fa de proteinele tisulare,
vascularizaie, coninut n lipide etc.).
3.3.2.2. Componentele mediului intern al organismului
Mediul intern al organismului este compus din urmtoarele compartimente
hidrice:
-

spaiul intravascular;

spaiul interstiial;

spaiul intracelular.
Componentele

semipermeabile.

Apa

hidrice
circul

sunt

separate

ntre

spaiile

ntre

ele

hidrice

de

membrane

separate

de

biologice
membrane

semipermeabile n funcie de anumite condiii n dublu sens, ntre compartimente


existnd un echilibru dinamic.
Distribuia medicamentelor este dependent de anumii factori care, la rndul
lor, determin volumul aparent de distribuie i care este o constant specific fiecrei
substane medicamentoase
3.3.2.3. Modaliti de difuziune prin membranele biologice
Difuziunea prin membrane biologice este, n general, identic, diferene
existnd n funcie de tipul membranei. n continuare se va prezenta succint modul n
care are loc difuziunea prin diferite tipuri de membrane semipermeabile, i anume:
a. Difuziunea prin peretele capilarelor sanguine

Din spaiul intravascular substanele medicamentoase ajung n lichidul


interstiial prin traversarea peretelui capilar. Prin membranele capilarelor, apa i
electroliii cu molecule mici trec uor. Prin spaiile intercelulare ale membranei(pori)
pot trece uor substane cu greutate molecular relativ de pn la 60.000, prin
mecanismul de ultrafiltrare.
Endoteliul capilar este, de asemenea, adaptat i pentru transpor-tul diferitelor
gaze, ca de exemplu: O2, CO2 i al unor substane nutriti-ve, ca de exemplu: glucoz,
vitamine, acizi grai sau cu rol plastic ca de exemplu: aminoacizi, acizi grai, calciu
etc.
Substanele liposolubile traverseaz pereii capilarelor cu o vitez dependent
de coeficientul de partiie. Transferul unor substane se poate realiza numai prin
mecanisme biochimice, care presupun un cost energetic.
Moleculele polare pot traversa aceast barier utiliznd mecanisme de transport
active specifice unor compui endogeni sau alimentari, ca de exemplu: glucoz,
aminoacizi etc.
b. Difuziunea prin bariera hematocefalic
Prin aceast barier penetreaz uor medicamente liposolubile i slab ionizate.
Meningele inflamat este mai permeabil pentru diferite substane dect n stare
normal. Substanele polare pot traversa aceast membran doar prin sisteme de
transport active specifice. Creierul dispune de mecanisme prin care compuii polari
sunt eliminai n plasm prin bariera creier-snge. Bariera hematocefalic este
realizat de celulele gliale (nevroglii), situate ntre capilarele sanguine i neuroni, care
au rol de protecie i nutriie a neuronilor
c. Difuziunea prin bariera hematoplacentar
Placenta are sisteme speciale de transfer prin membrane cu sens unidirecional
i anume: de la mam la ft, nu i n sens invers. In afar de aceast stare fiziologic,
ftul nu are sisteme enzimatice dezvoltate care s-i permit s se debalaseze de
substane ionizate sau de anumii metabolii, fapt pentru care medicaia la gravide
presupune anumite restricii.
Bariera hematoplacentar este reprezentat de o membran semipermeabil
lipidic cu pori largi care permite transferul unor substane medicamentoase de la
mam la ft, ajungndu-se ca, n funcie de anumite condiii, substane existente n
organismul mamei s ating niveluri tisulare mari la ft i cu posibile efecte toxice.
Prin aceast barier trec uor compui liposolubili i nedisociabili, substane grase
nedizolvate n snge etc
d. Difuziunea prin membrana celular

Substanele medicamentoase pot ajunge din spaiul extracelular n spaiul


intracelular prin strbaterea membranelor celulare, care sunt formate din trei straturi:
-

proteic n exterior;

lipidic n mijlocul membranei;

i proteic n interior.
Prin membranele celulare pot difuza uor medicamente cu coeficient de

liposolubilitate ridicat, medicamente neionizate, apa. Pentru ioni, permeabilitatea este


posibil numai n anumite situaii. Transferul din spaiul extracelular n intracelular
se poate realiza n dou moduri: transport pasiv i transport activ.
e. Difuziunea prin capilarele ficatului
Permeabilitatea capilarelor difer n funcie de organ, contribuind astfel la o
repartizare inegal a medicamentului n diferite organe, esuturi, sisteme

etc.

Capilarele ficatului sunt foarte permeabile, fapt care uureaz schimbul de substane
ntre celulele hepatice i snge.

f. Difuziunea prin capilarele glomerulare


Capilarele glomerulare sunt prevzute cu pori largi, care permit trecerea n
urina primar din spaiul intravascular a unor molecule avnd greutate molecular
relativ de pn la 50 000 u.a.m.
3.3.2.4. Tipuri de distribuie a substanelor medicamentoase n esuturi
n organismul uman exist urmtoarele tipuri de distribuie:
a. Distribuie uniform
Cnd

substanele

medicamentoase

se

distribuie

uniform

organism,

organismul poate fi considerat ca fiind format dintr-un singur compartiment (model


farmacocinetic monocompartimentat).
Dintre substanele care se distribuie n acest mod amintim: alcoolul, narcoticele
generale etc.
b. Distribuie neuniform
Unele substane medicamentoase se distribuie n procent mai mare n anumite
organe, ca de exemplu:
-

iodul n tiroid;

Ca2+ i ionul fosfat n oase etc.;


c. Distribuia mixt
Unele substane se distribuie iniial neuniform (n S.N.C.), dup care sunt

redistribuite n tot organismul, ca de exemplu: tiobarbituricele.

3.3.2.5. Factori care influeneaz distribuia


Distribuia medicamentelor n esuturi este dependent de urmtoarele categorii de factori:
a. Factori dependeni de substana medicamentoas
n aceast categorie intr urmtorii factori:
-

structura

chimic

care

determin

proprietile

chimice

ale

substanei

medicamentoase;
- liposolubilitatea;
- gradul de disociere (pKa);
- greutatea molecular;
- starea de agregare a substanei;
- doza administrat;

3.3.3. Metabolizarea medicamentelor n organism


3.3.3.1. Definiie. Generaliti
Metabolizarea substanelor medicamentoase este, n general, operaia de
detoxifiere prin care organismul transform aceste substane n metabolii ca urmare a
unor reacii biochimice. Compuii rezultai pot fi inactivi farmacodinamic sau cu o alt
aciune diferit fa de substana iniial, dar care prezint o hidrosolubilitate mrit,
factor important pentru eliminarea pe cale renal. Absorbia substanelor n organism
este realizat pe principiul lipofiliei, iar eliminarea din organism are loc pe principiul
hidrofiliei. innd cont de aceast afirmaie, n organism, dup absorbia unei
substane medicamentoase, se creeaz premisele necesare

pentru a opri difuzia

substanei n alte compartimente hidrice i totodat de a-i grbi eliminarea pe cale


renal. Procesul metabolic prin care se realizeaz acest deziderat este introducerea de
grupri hidrofile n molecula farmaconului. Sunt situaii n care metabolizarea este
urmrit din start (cazul pro-drugurilor), cnd se administreaz medicamente inactive
din punct de vedere terapeutic, sub form de esteri etc., dar care devin active n urma
metabolizrii.
Din cele afirmate se poate concluziona c sunt metabolizate cu predilecie
substanele cu liposolubilitate ridicat.
3.3.3.2. Importana cunoaterii biotransformrilor substanelor
medicamentoase n organism
Cunoaterea modalitilor de metabolizare a substanelor medicamentoase n
organism este important din urmtoarele puncte de vedere:
-

este util din punct de vedere farmacoterapic;

prezint importan farmacografic pentru stabilirea cii de administrare,


ritmului de administrare etc.;

i de asemenea prezint importana din punct de vedere farmacocinetic i


farmacodinamic etc.
3.3.3.3. Locul n care se desfoar biotransformrile substanelor

medicamentoase
Din acest punct de vedere avem diferite categorii de substane medicamentoase,
ca de exemplu:
a. Substane care sunt biotransformate la locul administrrii, ca de exemplu:
-

neutralizante ale pH-ului gastric (bicarbonat de sodiu);

trigliceridele acidului ricinoleic, care sub influena lipazei pancreatice se


transform n acid ricinoleic, avnd efect purgativ;

sulfasalazina se transform n sulfapiridin (metabolit toxic) i mesalazin (acid


5 aminosalicilic).
Unele

substane

nu

se

administreaz

digestiv,

deoarece

produii

de

metabolizare rezultai sunt inactivi farmacodinamic, ca de exemplu: penicilina G etc.


Exist medicamente care pun n libertate substana medicamentoas activ
numai dup hidroliz, ca de exemplu: palmitat de cloramfenicol, propionat de
eritromicin etc.
b. Substane medicamentoase care sunt biotransformate n snge
La acest nivel sunt metabolizate diferite substane, dintre care
amintim urmtoarele:
-

procaina, care n urma hidrolizei se transform n acid paraaminobenzoic i


dietilaminoetanol.
c. Substane medicamentoase care se transform n esuturi (ficat, rinichi etc.)
Ficatul este principalul organ de metabolizare i epurare din organism este. La

acest nivel, metabolizarea este realizat de dou tipuri de enzime:


-

enzime microzomiale, care transform substane medicamentoase cu structuri


diferite i avnd specificitate de substrat redus;

enzime nemicrozomiale, care transform substane medicamen-toase cu


structuri asemntoare unor compui endogeni i cu specificitate de substrat
nalt.
d. Substane medicamentoase transformate la locul de aciune, ca de exemplu:

adrenalina, noradrenalina, care sunt metabolizate de monoaminooxidaz (MAO) i


catecolortometiltransferaza (COMT) etc.

e. Substane medicamentoase care sunt biotransformate la locul de eliminare, ca


de exemplu: sulfafurazolul, care este metabolizat la nivel renal.
3.3.3.4. Tipuri de reacii ntlnite n cazul biotransformrilor
Reaciile de metabolizare decurg n general n dou faze, i anume:
a. Reacii ale stadiului I
n aceast grup sunt ncadrate reaciile de oxidare, hidroliz, reducere, reacii
prin care crete polaritatea i hidrosolubilitatea produsului iniial.
b. Reacii ale stadiului II
n cadrul acestui stadiu, metaboliii primari sunt conjugai cu diferite
substanei endogene, cum sunt: acidul glucuronic, glicina, glutationul

etc., reacia

respectiv fiind numit glucuronoconjugare, glicinoconjugare, glutationconjugare. n


urma reaciilor stadiului II rezult compui intens polari, hidrosolubili, cu capacitate
redus de a traversa membranele biologice, dar care se elimin renal.
3.3.3.5. Tipuri de biotransformri catalizate de garnitura microzomial
Enzimele microzomiale se gsesc mai ales n ficat, fiind localizate n reticulul
endoplasmatic neted, n nucleu, n corticosuprarenal, n mucoasa intestinal

etc.

Activitatea de substrat a acestor enzime este nespecific, adaptndu-se cu mare


plasticitate la metabolizarea diferitelor structuri. Acest tip de enzime pot produce
transformri att ale stadiului I (oxidri, reduceri, hidrolize etc.), ct i transformri
ale stadiului II (conjugri).
Reaciile

de

oxidare

foarte

frecvente

se

realizeaz

prin

intermediului

citocromului P450, care se gsete n principal la nivelul


hepatocitului.
Citocromul
substratul

P450

endogen

este o hemoprotein care formeaz un complex ternar cu


sau

exogen

oxigen.

Pentru

oxidarea

substanelor

medicamentoase este nevoie de: oxigen, NADPH (ca surs de electroni) i un sistem
enzimatic microzomial dependent de citocromul P 450. Denumirea citocromului P450
deriv de la maximul de absorbie al acestor enzime dup tratarea acestora cu oxid de
carbon (CO). Citocromul P450 reprezint o familie de izoenzime capabile s metabolizeze
foarte multe substane medicamentoase.
Enzimele acestui citocrom sunt mprite n familii, subfamilii, care difer prin
anumite secvene de aminoacizi. Structura general a acestor enzime cuprinde 104
resturi

de

aminoacizi

grupare

prostetic

(hemul).

Conform

conveniilor

internaionale, pentru acest citocrom se utilizeaz urmtoarea abreviere (CYP), care


este urmat de:

o cifr arab, care reprezint familia de izoenzime (o familie are cel puin 40 de
aminoacizi n comun);

o liter (majuscul), care reprezint subfamilia (aceasta cuprinde izoenzime


care au cel puin 55 de aminoacizi n comun);

o cifr arab, care individualizeaz diferitele enzime.

Ca de exemplu: CYP2A6.
Oxidarea

diferitelor

medicamente

poate

fi

prezentat

prescurtat

prin

urmtoarea relaie:
SM + ( NADPH + H+) + O2

SM OH + NADP+ + H2O

SM = substan medicamentoas;
A. Reacii metabolice ale stadiului I catalizate de enzime microzomiale
A.1. Reacii de oxidare
Enzimele microzomiale catalizeaz apte tipuri de reacii de oxidare ale
stadiului I, i anume:
a. Hidroxilarea alifatic
n cazul medicamentelor avnd n structura lor catene alchilice, principala
modalitate de biotransformare este hidroxilarea, iar n urma acestui proces rezult
alcooli primari sau secundari. Hidroxilarea alifatic se desfoar dup urmtoarea
schem general:
RH

R OH

n continuare, aceti metabolii pot s fie transformai prin oxidare n aldehide,


respectiv cetone. Ca exemple de hidroxilare alifatic prezen- tm biotransformarea
hepatic a tolbutamidei:
[O]
CH3-(CH2)3-NH-C(O)-NH-SO2-C6H4-CH3

CH3-(CH2)3-NH-C(O)-NH-SO2-C6H4-CH2-OH

Tolbutamida

Hidroxitolbutamida

b. Hidroxilarea aromatic
Acest tip de oxidare este frecvent ntlnit n cadrul biotransformrilor
biochimice. Hidroxilarea aromatic se desfoar dup urmtoarea schem general:
Ar H

Ar OH

Cnd gruparea aromatic este substituit, oxidarea are loc majoritar n poziia
para, ca exemplu prezentm metabolizarea fenobarbitalului prin hidroxilare aromatic,
n urma acestei oxidri rezultnd para-hidroxifenobarbital.
H

H
CH2

CH3

CH2

CH3

O
N

OH

N
O

Fenobarbital

para-hidroxi-fenobarbital

Figura nr.3.1. Hidroxilarea aromatic a fenobarbitalului


Dac n structura moleculei exist i alte nuclee aromatice, hidroxilarea poate
avea loc la fiecare din aceste nuclee, obinndu-se mai
muli metabolii n urma biotransformrii, ca de exemplu: la diclofenac.
La substane medicamentoase n a cror structur exist att nucleu aromatic,
ct i diferii substitueni alchili, pot exista dou ci de metabolizare: oxidarea alifatic
a catenei laterale i oxidarea la nivelul nucleului aromatic, ca exemplu: metabolizarea
fenilbutazonei:
c. Dezaminarea oxidativ
n urma dezaminrii oxidative se obin aldehide sau cetone. Acest proces are loc
conform urmtoarei reacii generale:
R CH(NH2) CH3

R C

Amin primar

oxidare i dezaminare

CH3

O
ceton

(-NH3)
Figura nr.3.2. Dezaminarea oxidativ
n continuare se va prezenta modul n care este realizat acest proces n cazul
amfetaminei i anume:
-

amfetamina prin dezaminare oxidativ este transformat n fenilaceton;

iar fenilacetona prin oxidare este transformat n acid fenilacetic

H2C C

CH2 CH CH3

CH2 COOH

CH3

NH2

amfetamina

acid
fenilacetic

fenilacetona

Figura nr. 3.3. Metabolizarea amfetaminei prin dezaminare


d. O-dezalchilarea oxidativ a eterilor
Acest tip de oxidare decurge dup urmtoarea schem general:
R O CH3

[R O CH2 OH]

eter

intermediar

R OH + HCHO
alcool (fenol)

formaldehid

Ca urmare a acestui proces, pot rezulta compui cu efecte farmacodinamice


superioare substanelor medicamentoase iniiale, ca de exemplu:
-

transformarea fenacetinei n paracetamol;

OH

OC2H5

deetilare
NH C CH3

fenacetina

NH C CH3

paracetamol
acetaminofen

Figura nr.3.4. Transformarea fenacetinei n paracetamol prin deetilare


e. N-dezalchilarea oxidativ a aminelor secundare i teriare
Acest tip de oxidare are loc prin formarea unui complex intermediar care are o
grupare hidroxil legat de gruparea alifatic grefat la atomul de azot, dup care
rezult amina primar n urma eliminrii formaldehidei. N-dezalchilarea oxidativ a
aminelor secundare i teriare are loc dup urmtoarea schem general:
R NH CH3
amin
secundar

[R NH CH2 OH]
intermediar

R NH2 +
amin
primar

HCHO

formaldehid

n urma acestui tip de oxidare se pot obine metabolii activi din punct de
vedere biologic, ca de exemplu la biotransformarea imipraminei n desipramin.
Exist oxidri de acest tip prin care se obin metabolii cu o toxicitate mai mare dect produsul iniial administrat, ca de exemplu: prin
metabolizarea petidinei n norpetidin, care este un produs neurotoxic, producnd
stimulare cerebral excesiv.
Exist situaii cnd prin metabolizare de acest tip rezult mai multe tipuri de
metabolii n urma unor oxidri repetate, ca de exemplu: prin metabolizarea
diazepamului se formeaz: nordazepam, oxazepam etc.
f. N-oxidarea aminelor teriare
Aceste

reacii oxidative sunt tipice aminelor teriare, n urma reaciei

obinndu-se N-oxidul corespunztor aminei respective. Reacia de desfoar dup


urmtoarea schem general:

R N

R N

R
N-oxid

amin
tertiar

oxidare

Figura nr.3.5. N-oxidarea aminelor teriare


Imipramina poate suferi pe lng reacia de oxidare prezentat anterior,
rezultnd demetilare i o reacie oxidativ de tipul N-oxidare.
h. S (sulf) oxidarea derivailor tiolici
Prin acest tip de oxidare crete gradul de oxidare a atomului de sulf i implicit
crete polaritatea moleculei substanei medicamentoase respective. Aceast reacie de
desfoar dup urmtoarea schem general:
oxidare
1

R S R2

R1 - S R2

derivat
tiolic

O
sulfoxid

n continuare vom prezenta oxidarea clorpromazinei, obinndu-se sulfoxidul


corespunztor:

Cl

CH2 CH2 CH2 N


N

CH3
Cl

CH3

CH2 CH2 CH2 N


N

CH3
CH3

Figura nr.3.6. Sulf-oxidarea clorpromazinei


n procesul de metabolizare, majoritatea compuilor care conin
sulf, sufer un proces prin care atomul de sulf este nlocuit cu un atom de oxigen.
Metaboliii oxigenai corespunztori pot rezulta prin

transformarea unui compus

lipsit de efect farmacodinamic ntr-un compus farmacologic activ, ca de exemplu:


transformarea parationului n paraoxon. Uneori poate rezulta

creterea

efectul

farmacodinamic la produsul de metabolizare, ca de exemplu: biotransformarea


tiopentalului n pentobarbital.
A.2. Reacii de reducere
La nivelul enzimelor microzomiale, n afara reaciilor de oxidare se ntlnesc i
alte tipuri de biotransformri, ca de exemplu: reacii de reducere. n continuare se vor
prezenta cteva reacii de acest tip:
a. Reacia de azoreducere
Printr-o

reacie

de

azoreducere

s-a

transformat

prontosilul

rou

sulfanilamid, de ctre Domagk, ajungndu-se n acest mod la descoperirea unor


substane cu efect antimicrobian. Sulfanilamida este capul de serie al clasei
sulfamidelor.
b. Reacii de nitroreducere
Prin acest tip de reacii catalizate enzimatic rezult metabolii la care gruparea
nitro este transformat n amin primar. O astfel de biotransformare este
metabolizarea nitrazepamului prin nitroreducere. In continuare se va prezenta
schematic reacia de nitroreducere.
R-NO2 nitroreducere R-NH2;
c. Reacii de cetoreducere

Prin reacii de acest tip, o grupare cetonic este transformat n urma reducerii
n grupare alcoolic. Ca exemplu de cetoreducere se va

prezenta transformarea

corticosteriozilor care au n poziia 11 a nucleului ciclopentanperhidrofenantrenic o


grupare cetonic i care n urma acestui tip de reacie este transformat n derivatul
hidroxilat corespunztor, rezultnd astfel o cretere a efectului farmacodinamic.

CH2 OH
H3C

O
H3C
2

11

CH2 OH

C O

47

OH

H3C

HO

13

H3C

11

C O
OH

13

cortizon

hidrocortizon

Figura nr.3.7. Transformarea cortizonului n hidrocortizon prin reacia de cetoreducere.


La bolnavii cu funcie hepatic deficitar, reacia de cetoreducere se desfoar
cu

dificultate,

fapt

care

impune

administrarea

derivailor

11-hidroxilai

corespunztori.
B. Biotransformri ale stadiului II, catalizate de enzimele microzomiale hepatice
Biotransformrile stadiului II sunt: glucuron-conjugarea, glutation-conjugarea,
sulfuron-conjugarea etc. Dintre aceste tipuri de biotransformri specifice enzimelor
microzomiale sunt glucuron-conjugrile:
a. Reacii metabolice de glucuron-conjugare
Glucuron-conjugarea este biotransformarea prin care se obin metabolii mai
hidrosolubili i mai uor eliminabili renal.
Metaboliii rezultai n urma acestui tip de biotransformari au legturi de tip:
esteri sau eteri. Prin glucuron-conjugare sunt metabolizai i compui endogeni, ca de
exemplu: bilirubina, hormonii steroizi, derivai ai colesterolului

etc. Reacia de

glucuron-conjugare este consumatoare de energie, fapt ce impune o activare


prealabil.
Forma

activ

glucuronil-transferazei

hepatice

este:

transferaza. Pentru activare au loc urmtoarele procese biochimice:


G 1 P + UTP

UDP G + P P

UDP-glucuronil-

UDP G + 2NAD

UDP-GUDP GA + 2NADH
Dehidrogenaz

UDP glucuronilUDP GA + Med OH


transferaz

Med O GA + UDP

UDP = uridin difosfat;


UTP = Uridin trifosfat;
G 1 P = glucoz 1-fosfat.
Procesului de glucuron-conjugare i sunt supuse o serie de substane
medicamentoase, ca de exemplu: diazepam, acid salicilic, morfin, paracetamol,
cloramfenicol. O problem aparte o ridic substanele medicamentoase (metabolizate
n stadiul doi n acest mod care sunt administrate la nou-nscut, deoarece la aceast
categorie de vrst UDP-glucuronil transferaza se gsete n cantiti foarte mici. Din
acest motiv, cloramfenicolul este contraindicat la nou-nscut, deoarece n aceast
deficien enzimatic antibioticul poate declana sindromul cenuiu, suferin cu risc
letal. n continuare se vor prezenta biotransformarea prin glucuron-conjugare, a
acidului salicilic.

COOH
OH

COOH
COOH

HO
O

H
H HO

HO

acid salicilic

H
OH

glucuronidul acidului salicilic

Figura nr. 3.8. Metabolizarea prin glucuron-conjugare a acidului salicilic [24];


3.3.3.6. Tipuri de biotransformri catalizate de garnitura enzimatic
nemicrozomial
Enzimele nemicrozomiale sunt enzime specifice metabolismului intermediar
(ciclul Krebs) i intervin n degradrile substanelor medicamentoase hidrosolubile i a

celor care conin structuri ase-mntoare compuilor fiziologici. Acest tip de enzime
se gsesc rspndite n mod liber n plasm, ficat sau n alte esuturi.
A. Tipuri de reacii ale stadiului I, catalizate de enzimele nemicrozomiale
A.1. Reacii de oxidare
a. Oxidarea alcoolilor i aldehidelor
La nivelul hepatocitului, oxidarea alcoolilor are loc n dou faze pn la
aldehid, dup care continu pn la acid carboxilic. n continuare se va prezenta
oxidarea la acest nivel a alcoolului etilic.
CH3-CH2-OH

CH 3-CH=O

CH 3-COOH

alcool etilic alcool-dehidrogenaza acetaldehid aldehid-dehidrogenaza acid acetic


b. Oxidarea monoaminelor
Monoaminele endogene, ca de exemplu: serotonina, noradrenalina, adrenalina
sunt biotransformate prin dezaminare oxidativ. n continuare se va prezenta
schematic metabolizarea monoaminelor biogene prin aceast modalitate:

R-CH2-CH2-NH2

R-CH2-COOH
dezaminare oxidativ (MAO)
(-NH3)
Figura nr.3.9. Metabolizarea aminelor biogene

n afar de aceast tip de biotransformare enzimatic aminele biogene mai pot fi


transformate i n prezena unei alte enzime, cum este: catecolortometiltransferaza
(COMT).
c. Oxidarea purinelor
Nucleul purinic este ntlnit n nucleul a numeroi compui endogeni, cum sunt
bazele purinice, care sunt componente ale materialului genetic etc.
n afar de structurile endogene, nucleul purinic este coninut i n alte
substane de origine exogen, cum sunt: cofeina, teofilina, teobromina etc. Oxidarea
purinelor are loc n urma demetilrii urmat de oxidare. In cazul cofeinei se obine
prin demetilare 1- metilxantina care apoi este oxidat sub influena xantinoxidazei n
acid 1N-metiluric.
A.2. Reacii de hidroliz

Exist numeroase substane medicamentoase sub form de esteri, care n


organism sunt hidrolizate enzimatic, ca de exemplu: acidul salicilic, procaina,
palmitatul de cloramfenicol

etc. n continuare se vor prezenta cteva dintre aceste

tipuri de hidroliz:
HOOC-C6H4-OOC-CH3
Acid acetilsalicilic

HOOC-C6H4-OH
hidroliz enzimatic

Figura nr. 3.10.


Uneori,

se

utilizeaz

Acid salicilic

Hidroliza acidului acetilsalicilic

sub

form

de

esteri

(pro-druguri)

substane

medicamentoase care neesterificate au gust neplcut. Prin esterificare, se corecteaz


caracterele organoleptice ale acestor medicamente, iar dup absorbie sau la nivel
intestinal are loc hidroliza acestor substane, elibernd substana activ. O astfel de
substan utilizat sub form de esteri, pe baza acestor considerente, este palmitatul
de cloramfenicol.
Exist substane care sunt utilizate sub form esterificat cu scopul de a realiza un
efect retard, substana medicamentoas activ eliberndu-se lent prin hidroliza
esterului respectiv, ca de exemplu: undecaonat de testosteron, decaonat de flupentixol
etc
Exist substane care sunt metabolizate sub influena esterazelor n snge, ceea
ce explic durata de aciune scurt a acestor substane medicamentoase, ca de
exemplu: procaina, suxametoniu etc.
b. Hidroliza amidelor
Substanele medicamentoase cu structur amidic, cum sunt: lidocaina,
procainamida, izoniazida, pot fi hidrolizate de garnitura nemicrozomial citosolic. n
continuare se va prezenta modul n care este metabolizat izoniazida, care iniial este
acetilat iar apoi este hidrolizat de enzime specifice rezultnd un metabolit
hepatotoxic (acetilhidrazida):

C NH

C OH

C NH NH C CH2

NH2

N
acid
izonicotinic

izoniazida
(hidrazida acidului
izonicotinic)

acetil
izoniazida

H3C C

NH NH2

O
acetilhidrazida

Figura nr. 3.11. Hidroliza izoniazidei [24]


c. Reacii de decarboxilare
Acest tip de reacii este frecvent ntlnit la scara organismului,
fiind sursa principal pentru obinerea aminelor biogene, n acest scop utilizndu-se
L-aminoacizi, provenind din surse endogene sau exogene. Prin decarboxilarea unor
substane poate avea loc activarea lor n organism, ca de exemplu: L-dopa este utilizat
ca medicament antiparkinsonian, pentru c traverseaz bariera hematocefalic,
activarea producndu-se n sistemul nervos central, dup hidroliza acestei substane
n dopamin, substan capabil de efect farmacodinamic.
B. Tipuri de reacii ale stadiului II, catalizate de enzime nemicrozomiale
Reaciile biochimice corespunztoare stadiului II sunt reacii sintetice i
cuprind diferite conjugri ale produilor rezultai n urma transformrilor din stadiul
I. Dintre reaciile stadiului II amintim urmtoarele: acetil-conjugarea, glucuronconjugarea, sulfuron-conjugarea, glutation-conjugarea etc.
a. Acetil-conjugarea amidelor
Acetilarea este o reacie specific amidelor. n general, n urma reaciilor
stadiului II crete solubilitatea metabolitului acetilat. n cazul acetilrii gruprii
aminice a sulfamidelor, scade solubilitatea produsului de reacie, determinnd n
anumite situaii chiar suferine renale, datorit cristaluriei. n cazul administrrii
sulfamidelor este important s se administreze cantiti sporite de lichid, pentru a se
elimina inconvenientele pe care le pot produce metaboliii acetilai ai sulfamidelor. n
continuare se va prezenta reacia acetilrii pe cale enzimatic a sulfamidelor sub
influena acetiltransferazei i n prezena acetilcoenzimeiA:
O
H2N

SO2 NH

H3C

sulfonamid

H3C C NH

O
S

Co A

SO2 NH

Co A SH

derivat acetilat

Figura nr.3.12. Acetilarea enzimatic a sulfonamidelor


b. O-, S-, N-metilarea aminelor i fenolilor
Transferul de grupri metil la nivelul gruprilor hidrofile fenolice sau aminice
are loc la nivelul citosolului sub aciunea enzimatic a metiltransferazei. Metilarea
gruprii fenolice, a catecolaminelor, are loc sub influena catecolortometiltransferazei
(COMT), biotransformare care se desfoar aproximativ concomitent cu dezaminarea
oxidativ a monoaminooxidazei (MAO].
c. Sulfuron-conjugarea fenolilor
Prin sulfuron-conjugare sunt metabolizate diferite substane, cum sunt: alcooli,
fenoli, steroizi, amine aromatice
desfoar

sub

influena

etc. Acest tip de reacii la nivel citoplasmatic se

fosfoadenozil-fosfosulfatului

(PAPS).

Acest

tip

de

biotransformare este prezentat prin urmtoarea reacie general:


sulfo-conjugare
Ar OH
fenol
PAPS

Ar O SO3 H
sulfoconjugat

d. Aminoacid-conjugarea acizilor carboxilici


Acidul salicilic, acidul benzoic etc. sufer biotransformarea n stadiul II, prin
conjugare cu aminoacizi, ca de exemplu: glicin etc. n urma acestui tip de conjugare,
acidul salicilic este transformat n acid saliciluric i acidul benzoic n acid hipuric.
Prin aminoacid-conjugare sunt metabolizai i unii compui endogeni, ca de exemplu
acizii biliari etc. Prin conjugarea acizilor biliari cu glicina rezult acid glicocolic iar
prin conjugarea lor cu taurina se obine acid taurocolic. n continuare se va prezenta
modul n care are loc glicin-conjugarea acizilor biliari:
O

H3C H
OH
CH3

C
H

OH
CH3

H3C

O
H

HO

H
acid biliar

H
R

H3C H

OH

H2C

N
H

C
OH

H3C

NH2 OH
glicina

H
HO

acid glicocolic

H (acid glicodezoxicolic)
R

Figura nr. 3.13. Glicocol - conjugarea acizilor biliari;


e. Glutation conjugarea
Prin aceast modalitate se metabolizeaz diferite substane din stadiul II, rolul
acestei biotransformri este de a realiza detoxifierea unor epoxizi, dar i de a grbi
eliminarea unor substane exogene. Un rol important al acestui tip de metabolizare
este n metabolizarea paracetamolului, dei numai un procent de 5% din cantitatea de
medicament este supus glutation-conjugrii (cea mai mare parte fiind glucuronconjugat), dozele mari de paracetamol conduc la epuizarea gruprilor SH libere ale
glutationului, avnd urmri toxice hepatice, ca insuficien hepatic, necroza hepatic
etc. Antidotul n intoxicaia cu paracetamol este acetilcisteina.

3.3.4. Eliminarea medicamentelor din organism


3.3.4.1. Definiie-generaliti
Eliminarea,

ultima

etap

farmacocinetic,

este

procesul

de

excreie

substanelor medicamentoase din organism. Din punct de vedere al


eliminrii, este important s cunoatem urmtoarele aspecte:
a. Calea de eliminare
Substanele medicamentoase se pot elimina pe diferite ci, ca de exemplu:
renal, biliar, salivar, piele etc.
b. Mecanismele implicate n eliminare
Acestea

sunt

dependente

de

substana

medicamentoas,

de

calea

de

administrare i de substana medicamentoas.


c. Viteza eliminrii
d. Efecte posibile la locul eliminrii
e. Posibile interaciuni care pot aprea la locul eliminrii
f. Forma de eliminare (substana medicamentoas sau metabolit)
3.3.4.2. Excreia renal
Eliminarea renal este depinde de diveri factori i anume:
-

starea fiziologic sau patologic a rinichilor (eliminarea scade la un clearance al


creatininei sub 10-20 ml/minut);

pH-ul urinei (medicamentele acide se elimin rapid la un pH alcalin al urinei i


invers);

tipul de distribuie a substanei medicamentoase (medicamentele cu distribuie


limitat se elimin mai rapid);

legarea de proteinele plasmatice (substane legate n procent ridicat de proteine


se elimin mai lent).
Eliminarea la nivel renal implic urmtoarele procese:

filtrarea glomerular;

reabsorbia tubular;

secreia tubular.
a. Filtrarea glomerular
Majoritatea substanelor medicamentoase, avnd greutate molecular relativ

< dect 70.000, filtreaz glomerular. Trecerea substanelor medicamentoase sau a


metaboliilor n urina primar este direct proporional cu cantitatea de plasm
filtrat i cu concentraia moleculelor nelegate de proteinele plasmatice.
b. Reabsorbia tubular
Este procesul prin care substanele medicamentoase filtrate glomerular trec din
urina primar prin epiteliul tubular ctre spaiul interstiial sau intravascular.
Transferul substanelor medicamentoase din urina primar, n diferite spaii hidrice
ale organismului, are loc prin fenomen pasiv, prin difuziune. La acest nivel,
substanele reabsorbite sunt substane liposolubile cu coeficient de partiie ridicat.
Substanele ionizate, ionii i moleculele polare rmn n urin i sunt eliminate.
Polarizarea, ionizarea diferitelor substane este dependent de pH. Alcalinizarea urinei
va stimula disocierea substanelor acide i totodat va crete eliminarea.
Acidularea urinei va crete disocierea substanelor alcaline i totodat va crete
eliminarea acestora. Ajustarea pH-ului este foarte important din punct de vedere
toxicologic, cnd trebuie urgentat eliminarea unui toxic.
c. Secreia tubular
Anumite medicamente pot fi eliminate prin secreii tubulare active. La acest
nivel exist sisteme de transport activ pentru acizi organici sau pentru baze organice,
iar substanele medicamentoase cu structur asemntoare pot intra n competiie cu
diferite substane endogene sau exogene pentru secreia tubular, ca de exemplu:
probenecidul scade eliminarea penicilinei, crescnd

concentraia plasmatic a

acesteia. Eliminarea renal este caracterizat printr-o constant de eliminare notat


cu Ke, care se poate afla din urmtoarea relaie:
Ke = Cl / Vd
Cl = clearance renal al substanei respective;
Vd = volum aparent de distribuie.

Capacitatea de eliminare a rinichiului este dependent de clearance-ul


creatininei, care n condiii fiziologice are valori de 120-140 ml/minut. La valori mici
ale clearance-ului, de 10-20 ml/minut, avem de a face cu insuficien renal
avansat.
3.3.4.3. Eliminarea pe cale digestiv
Digestiv se elimin substane medicamentoase neabsorbabile la acest nivel, ca
de exemplu: sulfamide intestinale, aminoglicozide etc.
3.3.4.4. Eliminarea biliar
Exist multe substane medicamentoase care se elimin biliar, prin mecanism
de transfer activ. Aceste medicamente sunt transferate n bil n funcie de structura
chimic a substanelor respective, existnd urmtoarele sisteme de transport:
-

pentru acizi organici;

pentru baze organice;

pentru steroizi.
Desigur exist posibilitatea intrrii n competiie pe aceste sisteme transportor a

unor farmaconi cu structuri similare. Eliminarea biliar este dependent de fluxul


biliar.

Printre

medicamentele

care

se

elimin

biliar,

amintim

substane

medicamentoase cu importan terapeutic, n diferite afeciuni ale colecistului:


eritromicina, ampicilina, rifampicina, tetraciclina etc., precum i alte medicamente, ca
de exemplu: digoxina, hormoni steroizi etc. Unele medicamente eliminate biliar se
reabsorb din intestin, realiznd circuitul enterohepatic.
3.3.4.5. Eliminarea prin saliv
Eliminarea la acest nivel se realizeaz n procent mai mic, fiind desigur de
importan redus. Totui, unele substane care se elimin prin saliv pot realiza la
locul eliminrii concentraii asemntoare celor plasmatice, fiind astfel
dozarea lor din saliv, n situaii cnd nu se poate recolta

posibil

snge. Prin saliv se

elimin substane ca de exemplu: mercurul (Hg), plumbul (Pb), bismutul (Bi), iodul (I -),
bromul (Br-) etc.
3.3.4.6. Eliminarea prin secreie lactat
Este o modalitate de eliminare care este important a fi cunoscut, deoarece
medicamentele eliminate la acest nivel pot afecta sugarul. Concentraii ridicate n
secreia lactat sunt realizate de substane lipofile. Substane cu consecine grave
asupra nou-nscutului i care se elimin prin lapte sunt: cloramfenicol, purgative
antrachinonice etc.
3.3.4.7. Eliminarea pulmonar

Pulmonar se elimin substanele volatile, gazoase (anestezice generale),


eliminarea realizndu-se la nivelul alveolelor pulmonare. Tot pulmonar se mai pot
elimina i alte substane, ca de exemplu: iod, benzoat, sruri de amoniu, eliminarea
acestora realizndu-se la nivelul glandelor bronhice. Viteza cu care sunt eliminate
substanele la acest nivel este dependent de volumul respirator, ct i de volumul
secreiilor glandelor bronhice.
3.3.4.8. Eliminarea prin piele
Prin piele, substanele medicamentoase pot fi eliminate n dou moduri:
-

prin secreiile glandelor sudoripare;

i prin secreiile glandelor sebacee.


Uneori eliminarea la acest nivel poate fi util n farmacoterapie, ca de exemplu:

griseofulvina, utilizat pentru tratamentul micozelor cutanate. Prin piele se elimin


substane ca arsen (As), iod (I-), brom

(Br-), metale grele, uleiuri volatile etc.