Sunteți pe pagina 1din 12

Fiziopatologia afectiunilor digestive

1. Date generale
a) formarea tubului digestiv
b) structura si functia barierei epiteliale intestinale
2. Translocatia bacteriana
3. Etiologia, etapele si mecanismele inflamatiei intestinale
4. Botulismul
5. Gastrita si boala ulceroasa
6. Pancreatita
Date generale
Tractul digestiv se formeaza prin plierea endodermului cu formarea unui
tub tapetat de epiteliu pluristratificat. Pana in Z14 celulele intestinale
(nediferentiate) prolifereaza activ..
Vilozitatile apar din Z15 prin proliferarea mezenchimului subjacent
epiteliului intestinal si protruzionarea acestuia in tub procesul e urmat de
transformarea epiteliului in unistratificat, iar sectoarele de epiteliu proliferant
migreaza la baza vilozitatilor si apoi (Z7 postpartum) la nivelul criptelor.

Componentele barierei intestinale dinspre lumen spre proximitatea suprafeei


epiteliale:

Un strat apos intern


Un strat epitelial:
Fosfolipide
nveli de gel mucos
Celule epiteliale
Celule in cupa (mucus)
Celule
in
(defensine)

paneras

Celule M
Celule enteroendocrine
esut
subepitelial

conjunctiv

Endoteliul capilar

Celulele epiteliale rol in absorbtie

Celulele in cupa secretante de mucus (bariera mecanica)

Celulele in paneras aparare imuna nespecifica secreta lizozim si


defensine (proteine bogate in cisteina - se leaga de membrana microbiana si
formeaza pori membranari cu distructia m.o.)

Celulele M corespund placilor Peyer transporta particule si


microorganisme prin bariera epiteliala (endocitoza/fagocitoza) catre cel
dendritice (APC) si LT intestinale si ggl mezenterici (Shigella, Salmonella,
Yersinia, vs. polio, vs. reo)

Celule enteroendocrine

colecistokinina stimuleaza secretia de enzime pancreatice, biliare,


- activeaza centrul satietatii
somatostatina - inhiba secretiile endocrine
VIP - stimuleaza contractia intestinala si relaxarea gastrica, stimuleaza
- secretia pancreatica si biliara, inhiba secretia acida gastrica, stimuleaza
-secretia de apa si electroliti la nivel intestinal
substanta P - transmiterea stimulilor durerosi, stimuleaza centrul vomei din
- TC, rol in cresterea celulara, vasodilatatie
si endorfine peptide opioide endogene efect analgetic, vasodilatatoare
enteroglucagon actiune similara cu glucagonul pancreatic
motilina stimuleaza peristaltismul intestinal
Sectiune longitudinala prin vilozitatea intestinala si cripta adiacenta
vilozitatii
Celule cu paneras la baza criptei
Celule stem deasupra celulelor cu paneras si intre ele
Celule diferentiate (in cupa, enteroendocrine, M, enterocite deasupra
celulelor stem
Vilozitatile intestinale ax vascular: arteriola, venula capilarizate si vas
limfatic central

Jonctiunile stranse nu permit pasajul Ag sau bacteriilor din intestine; prin


intermediul mediatorilor inflamatori (Il13) jonctiunile stranse dintre celulele
epiteliale se relaxeaza permitand pasajul liber prin epiteliul, in ambele sensuri
de electroliti si microsolviti
Pasajul subepitelial al Ag necesita contractia prealabila a celulelor prin
activarea lanturilor usoare de M si A.Contractia enterocitara poate fi stimulata de
APC prin eliberarea de mediatori ce actioneaza pe R cuplati cu proteina G, cu
activarea PLC, cresterea nivelului de IP3 si secundar de Ca
Dupa contractia enterocitelor, celulele dendritice emit prelungiri prin
spatiul creat cu captarea de Ag sau Ag mici pot trece direct subepitelial cu
stimularea LTh care elibereaza TNF si IFN, cu rol in stimularea contractiei prin
activarea R cuplati cu proteina G
Pasajul subepitelial al solvitilor din lumenul intestinal poate fi realizat:
-

Mediat de celulele dendritice

Mediat de celulele M prin fagocitoza/endocitoza (corespund placilor Peyer)

Direct, nemediat, prin spatiul dintre celulele epiteliale

Translocatia bacteriana
Translocatie bacteriana/virala pasajul de microorganisme din lumenul
intestinal in spatiul subepitelial, circulatia limfatica sau sanguina
Translocatia bacteriana
- pasajul epitelial are loc dupa depasirea barierelor fizice si imunologice
lumenale peristaltism, mucus, IgA, defensine
- favorizata de HTP (staza sangvina si hipoxie in patul intestinal, scade
motilitatea intestinala, e stimulata proliferarea bacteriana intralumenala)
- pasajul de bacterii si fragmente antigenice in circulatie accentueaza
fenomenele inflamatorii hepatice cu agravarea HTP
Disfunctia epiteliala poate induce pasajul subepitelial de agenti patogeni
care pot depasi mecanismele de aparare locala. Hipoxia, tulburarile de tranzit,
HTP pot creste rata multiplicarii intralumenale a bacteriilor, inducand totodata
disfunctia epiteliului intestinal sau accentuand o disfunctie existenta.
Dupa depasirea barierei epiteliale agentii patogeni pot avea:
a) Pasaj limfatic cu multiplicare in ganglionii limfatici mezenterici
b) Pasaj sangvin cu filtru primar hepatic (exceptie sunturi porto-sistemice in
HTP)

Prezenta in circulatia sistemica a agentilor patogeni poate determina leziuni


focale (in functie de organul interesat) sau leziuni sistemice care pot merge pana
la stare de soc septic.
- Captarea de fragmente antigenice de catre celulele dendritice contribuie la
stimularea continua a apararii locale intestinale
-Pasajul subepitelial prin intermediul celulelor M de bacterii/fragmente
bacteriene contribuie la stimularea raspunsului imun local (umoral prin cresterea
productiei de IgA si celular prin cresterea activitatii APC si stimularea selectarii si
proliferarii de clone limfocitare care sa raspunda optim la agresiunea biologica).
-Fragmente lipoproteice bacteriene pot contribui la declansarea de
mecanisme antiapoptotice (prin legarea de receptori de tipul EGFR, TLR e
stimulata activitatea PI3K si a cascadei Akt);
Akt rol in reglarea ciclului celular si a proliferarii celulare;
- inhiba semnalele proapoptotice ale Bad, Fox0 si familiei de factori
transcriptionali Myc
Translocatia bacteriana este conditionata de:
-

concentratia bacteriana intralumenala favorizata de reducerea


peristaltismului, contaminare alimentara

permeabilitatea intestinala hipoxie, acidoza,


lipopolizaharide scazute, reducerea NO, cresterea TNF

imunitatea locala chemotactism diminuat, complement scazut,


fagocitoza redusa

ATP

redus,

Bacteriemia portala determina/agraveaza disfunctiile hepatice, cu risc de


insuficienta renala,
encefalopatie hepatica, decompensari vasculare prin
agravarea HTP cu risc de hemoragii prin ruperea varicelor esofagiene/gastrice.
Pasajul intracirculator al lipopolizaharidelor bacteriene poate fi urmat de :
a) fenomene inflamatorii focalizate sau sistemice (hepatice, musculare,
nervoase, etc)
b) aparitia de infiltrate macrofagice la nivelul tesuturilor afectate
c) aparitia insulinorezistentei secundar proceselor inflamatorii induse la nivel
tisular siscaderii sensibilitatii R la insulina
d) cresterea apetitului (secundar insulinorezistentei la nivel hipotalamic)
Disfunctii metabolice generate de translocatia bacteriana

IL 10 scade productia de citokine inflamatorii (IL2,3 TNF, IFN)


- scade expresia Ag MHCII
IL4 creste recrutarea LB producatoare de IgE
-scade producerea de LTh1, macrofage, celule dendritice
-stimuleaza diferentierea LTh0 in LTh2 cu producere de IL4
TNF, O2- - accelereaza procesele apoptotice intestinale
PGE2 stimuleaza peristaltismul intestinal si productia de mucus

Raspunsul antiinflamator colinergic


- procesul inflamator stimuleaza SNC prin centrii circumventriculari si prin
aferente vagale
- eferentele sunt transmise prin plexul celiac si mezenteric superior cu modularea
raspunsului imun splenic
- activarea neuronilor adrenergici la nivel splenic duce la eliberarea de NA cu
eliberare secundara de acetilcolina de catre o subpopulatie de LT
5

- acetilcolina interactioneaza cu 7nAChR exprimat pe suprafata macrofagelor,


reducand eliberarea de TNF, IL1, IL18, HMGB1
- inflamatia intestinala stimuleaza SNC prin aferente vagale cu activarea
eferentelor vagale si efect direct pe neuronii mienterici din peretele intestinal, cu
eliberare de acetilcolina si a altor neuromediatori locali, cu reducerea raspunsului
inflamator si restaurarea homeostaziei normale
Etiologia afectiunilor inflamatorii digestive
-

virala rotavirusuri, enterovirusuri, adenovirusuri

bacteriana stafilococ, enterobacterii, vibrionul holeric, clostridii, b. Koch

fungica candida

I.

parazitara giardia, entamoeba, strongiloides, trichinella, ascaris


lumbricoides
criptogenica RCUH, boala Crohn

Mecanismul noninflamator

Holera prototip
Alti agenti etiologici:

E Coli enterotoxigen ETEC

Stafilococul auriu enterotoxigen

Clostridii

Bacilus cereus

paraziti (criptosporidium, giardia)

Afecteaz intestinul subire

Patogenie
6

Este ingerata doar toxina sau bacteriile adera la mucoasa fara a provoca
leziuni, fara traversarea epiteliului intestinal

Virionii se multiplica in lumen si produc enterotoxine

Enterotoxina stimuleaza adenilatciclaza sinteza de AMPc deschiderea


paralitica a canalului de Cl secretie masiva spre lumen de Cl, Na si
secundar de apa
DIAREE APOAS + DESHIDRATARE!!

Infectia holerica
V.CH. ENTEROTOXINA se ataseaza de receptorul gangliozidic GM1 la
suprafata celulara (subunitatea B) si este endocitata
subunitatea A - determina cresterea nivelului de adenilatciclaza AMPc
secretia de Cl, Na, HCO3 si secundar apa in lumenul intestinal
Na este mentinut in lumen datorita interactiunii ionice cu Cl si atrage
secundar apa - diaree apoas cu pierdere de bicarbonat, scaderea VSCE cu
fenomene de hipoperfuzie sistemica secundara
- Acidoza metabolica si hiperpotasemia secundara risc major de aritmii

II.

Mecanism inflamator/citotoxic

Dizenteria prototip
Alti agenti etiolgici:
E Coli enteroinvaziv EI
Salmonele nontifice
Yersinia enterocolitica
Campylobacter spp
Protozoare (amoeba)

Lezeaza celula intestinala

Afecteaza colonul, sigmoidul, rectul (+/- ileonul terminal)

Patogenie

Microorganismul adera patrunde in celula intestinala unde se multiplica


leziuni ale mucoasei intestinale exsudat inflamator Scaune mucopio-sanghinolente, febra ,sepsis

III.

Mecanism invaziv

Febra tifoida prototip


Alti agenti etiologici: virusuri
Salmonella typhi si paratyphi mecanism invaziv particular
subire; prin distructie elibereaza endotoxine

intestin

Adera la epiteliul intestinal traverseaza epiteliul intestinal se


multiplic in macrofagele din ganglionii mezenterici limfatice
circulatie sistemica bacteriemii si manifestari sistemice

Virusurile: intestin subtire scurtarea vilozittilor, microvililor, distrugerea


marginii in perie cresterea permeabilitatii mucoasei cresterea fluxului
hidroelectrolitic diaree apoasa
7

Diareea postantibiotice

Concentraia bacterian este de cca 1012/ml1,2

Microflora normal conine 300 500 de specii bacteriene

Tractul gastro-intestinal superior conine cteva specii bacteriene din


cauza:

compoziiei mediului local

activitii motorii propulsive fazice ce nu permite o colonizare


stabil

Colonul
conine o concentraie foarte mare bacterian replicativ
intraluminal

Cca 60% din coninutul materiilor fecale este reprezentat de bacterii 1,11,12

Funciile microflorei

Fermentarea reziduurilor alimentare nedigerabile

Fermentarea mucusului endogen

Producerea de acizi grai cu lan scurt prin metabolismul anaerob al


peptidelor i proteinelor

Particip la:

sinteza vitaminei K

absorbia de Ca2+, Mg+ i Fe

Moduleaz proliferarea i diferenierea cel. epiteliale

Asigur intr-o anumit msur competena sist. imun

Previne ataarea bacteriilor enteroinvazive

Administrarea de antibiotice/chimioterapice antineoplazice poate duce la


dezechilibrarea florei prezente, cu selectionarea/favorizarea dezvoltarii anumitor
specii deja existente sau favorizarea colonizarii cu specii exogene
Care Ab? ~toate, mai fr. Blactamine aminopeni, C3; Lincosamide
Factori favorizanti : varsta>, colita pseudomembranoasa in antecedente,
chirurgie dig
Cel mai frecvent selectat = Clostridium difficile; rar: fungi, stafilococ auriu, Cl
perfringens

Cl difficile : dobandit exogen (spori ubicuitari, inclusiv manupurtati de catre


personalul intraspitalicesc) sau endogen (flora proprie intestinala)

Crearea nisei (Ab) colonizare Cl diff.- secretie toxine A+B (responsabile de


efectele citopatice pe mucoasa colonului: ruperea jonctiunilor intercelulare +
aflux de neutrofile)

Rezultat: lezare mucoasei, sangerare, formare de pseudomembrane muco-piosangvinolente

Botulismul
Clostridium botulinum G + anaerob strict, sporulat

sol + sediment marin

7 sue, patogene pt om 4: A B E F
8

gravitate: E=?A>B

Contaminare exogena indirecta (alimentara = ingerare toxina: A SUAconserve vegetale; B Romania - conserve carne; E peste)
-direct (toxicomani)

Contaminare endogena: copii (dezvoltare intestinala de Cl. Botulinum cu


producere in situ de toxina) miere contaminata

Patogenie: toxina botulinica = neurotoxina termolabila

produsa in cursul cresterii bacteriene sub forma de prototoxina cu toxicitate


mic, se activeaza in vivo, devenind cea mai toxica substanta biologica
existenta

substrat de atasare: sinapsa colinergica (placa neuromusculara + SNV


parasimpatic) => bloc presinaptic; fixare specifica, ireversibila, interferand
cu ionii Ca, blocheaza eliberarea acetilcolinei => paralizii flasce ( durata:
pan la formare de noi butoni sinaptici: > 30-60 zile)

Toxina nu (?) trece bariera hemato-encefalic=> Nu da semne SNC

Gastrita si boala ulceroasa


Cauze de aparitie
1. Infectia cu Helicobacter pylori (peste 60% din pacientii cu UG/UD)
- produce adezine cu rol in aderarea la epiteliul gastric (BabA se leaga
de Ag Lewis)
injecteaza peptidoglicani in celula epiteliala activeaza NOD 1
(nucleotid binding oligomerization domain) creste eliberarea locala de
IFN, TNF si IL6 si stimuleaza autofagia(TNF altereaza aderarile
interepiteliale si favorizeaza carcinogeneza)
injecteaza CagA (cytotoxin-associated gene A) in celula epiteliala (tip
IV de secretie) cu alterari citoscheletale, ale adeziunii si comunicarii celulare
(carcinogeneza)
- produce ureaza cu eliberare de CO2 si NH3 (cu fixare de H si reducerea
aciditatii gastrice mec de adaptare bacterian)
-produce proteaze, fofsolipaze cu lezarea cel. epiteliale gastrice
- mediu hiperacid HP colonizeaza regiunea antrala celule oxintice <)
leziuni locale
secretorie a celulelor G

raspuns inflamator local

creste activitatea

hipersecretie acida UD
- mediu hipoacid HP colonizeaza masiv si corpul gastric leziuni locale cu
reducerea suplimentara a secretiei acide gastrice raspuns inflamator local
atrofie gastrica UG (risc de transformare neoplazica)
2. Tatamentul medicamentos
AINS 30% din pacientii prezinta sdr dispeptic inh. COX inhiba producetia de
PG
COX 1 PG implicate in protectia gastrica, sinteza si eliberarea de mucus
(PGE)
9

COX 2 PG implicate in raspunsul algic, inflamator Ex. meloxicam (-)


carcinogeneza, (+) trombozele, AVC, IMA
Spironolactona inhiba procesul de fibroza si cicatrizare (mediat de aldosteron)
3. Factori de mediu (fumatul, alcoolul, consum de droguri)
4. Factori genetici 20% din pacientii cu UD au agregare familiala
5. Stres fizic (traumatisme, interventii chirurgicale, sepsis, hipotensiune
arteriala)
6. Stari hipersecretorii: gastrinoame, fibroza chistica, hiperplazie de
mucoasa antrala, reflux duodeno-gastric
7. Alte afectiuni asociate cu patologia ulceroasa: ciroza hepatica, BPOC,
infectii cu CMV, VEB, HIV, boli autoimune, boala de iradiere
Mecanisme de protectie celulara antiulceroasa:
-

jonctiuni intercelulare stranse;

sinteza si eliberarea de mucus;

producerea si eliberarea de bicarbonat;

canale ionice din mb bazolaterala;

capilarele sangvine submucoase;

turn-over epitelial crescut al celulelor mucoasei gastrice.

Simptomatologie:
-

Durere epigastrica postprandiala (imediat dupa masa UG sau la 2-3h UD),


calmata de antiacide sau alimentatie in cazul UD

Durere nocturna importanta UD

Ulcerul Gastric durerea ulceroasa in timpul alimentatiei sau imediat dupa


alimentatie apare prin urmatoarele mecanisme:
secretie acida crescuta prin reflexul cefalic
- secretie acida crescuta secundar distensiei mecanice gastrice
- secretie acida crescuta secundar compusilor alimentari
- lipsa mecanismelor de protectie antiacida locala la nivelul ulceratiei
- microtraumatisme locale determinare de peristaltica gastrica
Ulcerul Duodenal durerea ulceroasa postprandiala tardiva sau nocturna
apare prin urmatoarele mecanisme:
- persistenta secretiei acide gastrice superioara nivelului bazal 3-4 ore
postprandial corelata cu diminuarea secretiei duodenale de bicarbonat
- evacuarea alimentelor din stomac si pierderea elementului de tampon
alimentar
- tonusul parasimpatic crescut in timpul noptii
- disparitia durerii prin diluarea sucului gastric secundara ingestiei de
alimente solide/lichide
10

Pancreatita
=Proces inflamator al pancreasului caracterizat prin activarea enzimelor
pancreatice in situ (intrapancreatic) cu distructii tisulare importante secundare.
Cauze

litiaza/microlitiaza biliara pacreatita


mecanice repetate pe termen lung
consumul de alcool

de

pasaj

secundara

iritatiei

- spasm al sfincterului Oddi;


- aparitia de precipitate proteice intraductale (enzime, proteine secretorii
pancreatice);
- reducerea secretiei de litostatina si transformarea ei in litostatina S1 cu
precipitare secundara;
- creste sinteza de enzime pancreatice fragilitatea granulelor de zimogen
intracelulare si fragilitatea granulelor lizozomale;
- activeaza citocromul P450 2E1 creste nivelul de radicali liberi de oxigen.

abuzul de alimente mese bogate in grasimi, alcool


Hipertrigliceridemia (>1000 mg/dL) nivel crescut persistent de
chilomicroni cu precipitarea acestora la nivel capilar si fenomene
hipoxice/ischemice locale, acidoza, acumulare de radicali liberi de oxigen,
activarea intracelulara a zimogenilor
Hipercalcemia precipitarea Ca in lumenele ductale, bloc secretor la nivelul
celulelor acinare, activare intracelulara a zimogenilor
DZ tip II - cu hipertrigliceridemie secundara

medicamente a.valproic, citostatice, inh de reverstranscriptaze (HIV),


estrogeni (hiperlipemie)

traumatisme iatrogene (ERCP, endoscopie) si noniatrogene (accidente)

boli infectioase virale (hepatita B, varicela, VEB), bacteriene (legioneloza,


salmoneloza), parazitoze (ascaridioza, toxoplasmoza).

Simptomatologie
-

greturi, varsaturi accentuate la alimentatie

durere abdominala epigastrica in bara cu iradiere posterioara

hipotensiune in caz de deshidratare sau hemoragie

reducerea peristaltismului intestinal

febra la aparitia ariilor de necroza/suprainfectarii acestora

icter compresie a CBP

DZ in formele necrotico-hemoragice severe

Complicatii
-

deshidratare

necroza

abces pancreatic
11

pseudochist/chist pancreatic

hemoragie intraabdominala

tromboza de vena splenica/mezenterica superioara

12