UNIVERSITATEA DE MEDICIN I FARMACIE

ORADEA
COALA DOCTORAL

MANAGEMENTUL TEHNICILOR
DE ANESTEZIE N
PREECLAMPSIE I ECLAMPSIE
REZUMATUL TEZEI DE DOCTORAT

Doctorand:
Balaciu Elena Florica Stela

Conductor tiinific:
Prof. univ. Dr. Ladislau Szegedi

Oradea, 2011

CUPRINS
PREFA .................................................................................................................5
ABREVIERI .............................................................................................................6

Capitolul I PARTEA GENERAL .................................................. 10

INTRODUCERE ................................................................................................11
EPIDEMIOLOGIE ............................................................................................16
FIZIOPATOLOGIE ..........................................................................................18
TABLOU CLINIC I PARACLINIC N PREECLAMPSIE ........................22
SIMTOME N PREECLAMPSIE ......................................................................22
SEMNE FIZICE N PREECLAMPSIE .............................................................23
TESTE PARACLINICE .....................................................................................24
EXAMINAREA IMAGISTIC ...........................................................................26
PROGNOSTIC ...................................................................................................29
METODE DE ANALIZ STATISTIC .........................................................30

Capitolul II PARTEA SPECIFI ..................................................... 32

MANAGEMENTUL N PREECLAMPSIE ....................................................33
TRATAMENTUL ACUT AL HIPERTENSIUNII SEVERE N SARCIN .........34
PROFILAXIA CONVULSIILOR .......................................................................38
MANAGEMENTUL PARTURIENTEI CU SINDROM HELLP........................42
ALTE OPIUNI DE TRATAMENT ..................................................................46
MANAGEMENTUL POSTPARTUM ................................................................49
MANAGEMENTUL ANESTEZIC N PREECLAMPSIE .................................50
Opiuni anestezice........................................................................................55
Travaliul i naterea vaginal .....................................................................55
Operaia cezarian ......................................................................................60

Capitolul III CONTRIBUII PERSONALE .................................. 71

SCOPUL LUCRRII .........................................................................................72
MATERIAL I METODE GENERALE .........................................................75
STUDIUL I INDUCEREA TRAVALIULUI VERSUS MONITORIZAREA
LA TERMEN LA PARTURIENTELE CU PREECLAMPSIE UOAR
DUP 36 SPTAMNI DE GESTAIE .........................................................76
SCOPUL STUDIULUI .....................................................................................76
MATERIAL I METODE SPECIFICE .............................................................78

REZULTATE I DISCUII ...............................................................................99

CONCLUZIILE STUDIULUI .........................................................................120
STUDIUL II RELAIA DINTRE FACTORUL PROANGIOGENIC VEGF
(FACTOR DE CRETERE A ENDOTELIULUI) I HIPOFUNCIA
TIROIDIAN N PREECLAMPSIE .............................................................122
ROLUL FACTORILOR PROANGIOGENICI I ANTIANGIOGENICI N
APARIIA PREECLAMPSIEI. .......................................................................122
BIOSINTEZA HORMONILOR TIROIDIENI .................................................127
SCOPUL STUDIULUI ...................................................................................130
MATERIAL I METODE SPECIFICE. ..........................................................132
REZULTATE I DISCUII .............................................................................139
CONCLUZIILE STUDIULUI .........................................................................144
STUDIUL III EFICIENA COMPARATIV A TRATAMENTULUI
ANTIHIPERTENSIV CU LABETALOL VS METILDOPA N
PREECLAMPSIE ............................................................................................146
SCOPUL STUDIULUI. ..................................................................................146
MATERIAL I METODE SPECIFICE. ..........................................................149
REZULTATE I DISCUII .............................................................................152
CONCLUZIILE STUDIULUI. ........................................................................157

Capitolul IV CONCLUZII FINALE .............................................. 158

Capitolul V IMPORTANA PRACTIC A TEZEI DE
DOCTORAT ..................................................................................... 161
BIBLIOGRAFIE ..................................................................................................163

Capitolul I PARTEA GENERAL

INTRODUCERE
Preeclampsia este un sindrom specific sarcinii caracterizat de apariia unui
debut nou de hipertensiune arterial i proteinurie dup 20 de sptmni de
gestaie. Dei etiologia rmne necunoscut, hipoperfuzia placentar i leziunea
difuz a celulelor endoteliale sunt considerate centrul evenimentelor patologice.
Preeclampsia este clasificat ntr-o form uoar i o form sever, aceasta din
urm putnd duce la insuficien de organ (hepatic, renal), inclusiv restricie n
creterea fetal, coagulare vascular diseminat i anomalii ale sistemului nervos
central, inclusiv convulsii.
Preeclampsia uoar este definit de o hiper-TA > 140/90 mmHg,
msurat de dou ori la interval de cel puin ase ore. Proteinuria este definit ca
prezena 1+ proteine pe jojeul de sondaj sau cel puin 300 mg de proteine n urin
pe 24 ore.
Preeclampsia sever este definit ca prezena uneia dintre urmtoarele
simptome sau semne, n prezena de preeclampsie:
1. TAS 160 mmHg sau TAD 110 mmHg msurate de dou ori la
cel puin ase ore distan
2. Proteinurie > 5 g/24 h
3. Edem pulmonar
4. Oligurie (< 400 ml/24 h)
5. Cefalee persistent
6. Dureri epigastrice i/sau insuficien hepatic
7. Trombocitopenie
8. Restricie de cretere intrauterin
Sindromul HELLP (hemoliz, enzime hepatice crescute, trombocitopenie)
este o form de preeclampsie sever n 10 - 20% din cazuri1,2, care a fost asociat
cu morbiditate i mortalitate matern i perinatal deosebit de ridicate.
Eclampsia este definit ca o criz de convulsii tonico-clonice care nu poate
fi atribuit altor cauze (vreo afeciune neurologic anterioar) la o femeie care
sufer de preeclampsie.
Deoarece singurul remediu este nasterea, preeclampsia este asociat cu
cretere semnificativ a mortalitii i morbiditii materne i neonatale. n Statele
Unite, preeclampsia este responsabil pentru 15% din naterile premature3 i de
1

Geary M: The HELLP syndrome. Br J Obstet Gynaecol 1997, 104:887-891.

Karumanchi SA, Maynard SE, Stillman IE, Epstein FH, Sukhatme VP: Preeclampsia: a renal perspective. Kidney Int 2005,
67:2101-2113.
3
Goldenberg RL, Rouse DJ. Prevention of premature birth. N Engl J Med. Jul 30 1998;339(5):313-20.
2

17,6% din decesele materne4,5. La nivel mondial, preeclampsia i eclampsia sunt

estimate a fi responsabile pentru aproximativ 14% din decesele materne pe an
(50,000 75,000)6.
Recent, un numr de investigatori au demonstrat i au confirmat c un
dezechilibru n molecule angiogenice joac un rol important n patogeneza
preeclampsiei, astfel crescnd posibilitatea ca aceste molecule s fie direcionate
pentru msurile de prevenire i tratament posibil paliative.

Capitolul III CONTRIBUII PERSONALE

SCOPUL LUCRRII
Gestionarea optim a unei femei cu preeclampsie depinde de vrsta
gestaional i severitatea bolii. Pentru c singurul tratament n preeclampsie este
naterea, iar preeclamsia n sine este o comlicaie a sarcinii cu impact att asupra
mamei ct i ftului, clinicienii trebuie s ncerce s reduc la minimum riscul
maternal n timp ce maximizeaz maturitatea fetal. Obiectivul principal este
sigurana mamei i apoi naterea unui nou-nscut sntos. S-au elaborat ghiduri
pentru a spori sigurana i calitatea ngrijirii anestezice, a reduce incidena i
severitatea complicaiilor legate de anestezie i a crete satisfacia acestor
paciente7.
La o sarcin complicat cu preeclampsie uoar pn la sau dincolo de 37
sptmni de gestaie medicul ar trebui s indice naterea. Se consider c dup 34
sptmni de gestaie ftul atinge maturitatea pulmonar la care riscul fetal devine
mai mic dect riscul matern dat de continuarea evoluiei sarcinii8,9. n timp ce
rezultatul sarcinii este similar la aceste femei ca i la cele cu o sarcin
normotensiv, riscul dezlipirii de placent i progresia bolii severe este uor
crescut10,11. Cnd nu exist indicaii obstetricale pentru operaia cezarian (sarcin
4

Koonin LM, MacKay AP, Berg CJ, et al. Pregnancy-related mortality surveillance--United States, 1987-1990. MMWR CDC
Surveill Summ. Aug 8 1997;46(4):17-36.
5
Cythia J. Berg, MD, MPH, Jeani Chang, MPH, William M. Callaghan, MD, MPH, and Sara J. Whitehead, MD. MPH
Pregnancy-Related Mortality in the United States, 19911997. Obstet Gynecol. 2003;101:287-296.
6
WHO, 2004. Bethesda, MD. Global Burden of Disease for the Year 2001 by World Bank Region, for Use in Disease
Control Priorities in Developing Countries, National Institutes of Health: WHO. Make every mother and child count. World
Health Report, 2005, Geneva:World Health Organization, 2005. 2nd ed.
7
American Society of AnesthesiologistsTask Force on Obstetric Anesthesia. Practice guidelinesfor obstetric anesthesia: an
updatedreport bytheAmerican Society of AnesthesiologistsTask Force on Obstetric Anesthesia. Anesthesiology2007
Apr;106(4):843-63.Updated in 26 feb2009
8
Nassar AH, Adra Am, Chakhtoura N, et al: Severe preeclampsia remote from term: Labor induction or elective cesarean
delivery? Am J Obstet Gynecol 1998; 179:1210-1213.
9
James DK, Steer PJ, Weiner CP, Gonik B. High Risk Pregnancy-Management Option. Saunders 2005-third edition 36-772809.
10
Hauth JC, Ewell MG, Levine RJ, et al. Pregnancy outcomes in healthy nulliparas who developed hypertension. Calcium
for Preeclampsia Prevention Study Group. Obstet Gynecol. Jan 2000;95(1):24-8.
11
Buchbinder A, Sibai BM, Caritis S, et al. Adverse perinatal outcomes are significantly higher in severe gestational
hypertension than in mild preeclampsia. Am J Obstet Gynecol. Jan 2002;186(1):66-71.

cu vrsta gestaional < 30 sptmni de amenoree sau sarcin cu scor Bishop

nefavorabil), se recomand ca medicul s opteze pentru naterea pe cale vaginal la
pacientele preeclamptice12. Medicul trebuie s evite travaliul prelungit la
preeclamptice13,14,15,16. Distocia de dilataie i suferina fetal acut n travaliu sunt
frecvent ntlnite la vrste gestaionale < 30 sptmni de amenoree, majoritatea
cazurilor (aprox. 66%) necesitnd operaia cezarian de urgen.
nainte de 37 sptmni de gestaie, managementul parturientei este necesar.
n majoritatea cazurilor, pacientele trebuie spitalizate i monitorizate cu atenie n
vederea agravrii preeclampsiei sau complicaiilor preeclampsiei. Dac o pacient
se afl la 34 sptmni de gestaie sau mai mult i are membranele rupte, teste
fetale anormale sau restricie de cretere fetal n stadiu de preeclampsie uoar,
naterea este recomandat.
Cnd preeclampsia sever este diagnosticat dup 34 sptmni de gestaie,
naterea este cea mai adecvat. Modul de livrare ar trebui s depind de severitatea
bolii i succesul inducerii travaliului. Cu toate acestea, ori de cte ori este posibil,
naterea vaginal ar trebui s fie ncercat i cezariana ar trebui s fie rezervat
pentru indicaii de rutin obstetricale. Dac o femeie cu preeclampsie sever este la
32 sptmni de gestaie sau mai mult i a primit o cur de steroizi, ea ar trebui s
nasc, de asemenea.
Pornind de la aceste informaii, n partea special din prezenta tez de
doctorat, noi am realizat trei studii:
n primul studiu am urmrit s demonstrm c inducerea travaliului la
parturientele cu preeclampsie uoar la o vrst gestaional peste 36
sptamni reduce morbiditatea matern sever, comparativ cu monitorizarea
acestora pn la termen. De asemenea subliniem importana alegerii optime
a tehnicii de analgezie folosite n cursul travaliului, fcnd o comparaie
ntre analgezia epidural i analgezia combinat spinal-epidural.
Plecnd de la identificarea proceselor fiziopatologice ce duc la apariia
preeclampsiei, n al doilea studiu, am evaluat riscul reducerii funciei
tiroidiene la parturientele preeclamptice.
Dei nevoia de a trata hipertensiunea arterial uoar ( 140/90 mm Hg) nu
reduce riscul de a dezvolta preeclampsie mai trziu n gestaie i crete
riscul de ntrziere n creterea intrauterin, tratamentul imediat al
hipertensiunii severe ( 160/110 mm Hg) mbuntete n mod evident
12

Coppage, KH, Polzin, WJ. Severe preeclampsia and delivery outcomes: Is immediate cesarean delivery beneficial? Am J
Obstet Gynecol 2002; 186:921.
13
Nassar AH, Adra Am, Chakhtoura N, et al: Severe preeclampsia remote from term: Labor induction or elective cesarean
delivery? Am J Obstet Gynecol 1998; 179:1210
14
Alexander, JM, Bloom, SL, McIntire, DD, Leveno, KJ. Severe preeclampsia and the very low birth weight infant: is
induction of labor harmful? Obstet Gynecol 1999; 93:485.
15
Pritchard JA, Cunningham FG, Pritchard SA: The Parkland Memorial Hospital protocol for treatment of eclampsia:
Evaluation of 245 cases. Am J Obstet Gynecol 1984; 148:951-963.
16
Dildy GA, Cotton DB, Phelan JP: Complication of pregnancy-induced-hypertention. In Clark SL, Cotton DB, Hankins
GDV, Phelan JP (eds): Critical Care Obstretics, 2nd ed. Oxford, Blackwell, 1991, pp 251-288.

rezultatele att materne ct i fetale i cele mai multe autoriti sunt de

acord c tratarea hipertensiunii arteriale moderate este, de asemenea,
benefic cel puin pentru mam17. Pornind de la aceast idee, n al treilea
studiu am comparat eficiena tratamentului antihipertensiv, folosind
labetalolul vs metildopa n preeclampsie.

MATERIAL I METODE GENERALE

Studiile din aceast tez de doctorat s-au desfurat n cadrul Clinicii ATI a
Spitalului Clinic de Obstetric Ginecologie Oradea n perioada 2005 2009. n
aceast perioad au nscut 23629 paciente, dintre care 2102 parturiente au avut
preeclampsie.
Materialele i metodele specifice fiecrui studiu vor fi detaliate n capitolele
ce urmeaz.

METODE DE ANALIZ STATISTIC

n vederea elaborrii unui studiu statistic consecvent i relevant am studiat
metodele statisticii medicale din literatura anglo-saxon de specialitate18.Pentru
stocarea informaiilor nscrise pe fia de studiu ntr-o baz de date i pentru
efectuarea calculelor statistice s-a utilizat programul de statistic medical
MedCalc versiunea 9.4.2.0 (MedCalc Software, Mariakerke, Belgium).
Rezultatele testelor statistice vor fi reprezentate prin probabilitate ipotezei nul
(p), valoarea acestuia sub 0,05 dovedete o diferen statistic semnificativ ntre
loturile studiate. Anumite rezultate vor fi redate i sub form grafic folosind
acelai program statistic. Unele diagrame au fost elaborate cu ajutorul programului
Microsoft Excel 2003 (Microsoft Corporation, SUA).

17

American Association of Clinical Endocrinologists medical guidelines for clinical practice for the diagnosis and treatment
of hypertension. National Guideline Clearinghouse. Accessed June 1, 2009.
18
Altman DG: Practical statistics for medical research. London : Chapman & Hall 1999

STUDIUL I INDUCEREA TRAVALIULUI VERSUS

MONITORIZAREA LA TERMEN LA PARTURIENTELE CU
PREECLAMPSIE UOAR DUP 36 SPTAMNI DE
GESTAIE

Scopul studiului
Scopul acestui studiu prospectiv, intervenional, randomizat, de cohort este
identificarea pacientelor cu preeclampsie uoar i inducerea travaliului dup 36
sptmni de gestaie, subliniind importana efectului acestuia asupra morbiditii
materne, comparativ cu monitorizarea la termen a acestor paciente. Scopul
inducerii travaliului este de a preveni complicaiile grave maternale i neonatale,
cum ar fi eclampsia, sindromul HELLP (hemoliz, enzimelor hepatice crescute,
trombocitopenie), desprinderea de placent, asfixie, care duc la decesul mamei i
ftului.

Material i metode specifice

Acest studiu prospectiv, intervenional, randomizat, de cohort a fost
realizat n cadrul Clinicii ATI a Spitalului Clinic de Obstetric Ginecologie
Oradea n perioada 2005 2009 pe un numr de 432 de parturiente cu preeclampsie
uoar. La 213 parturiente s-a indus travaliul (lotul A), iar 219 au fost monitorizate
la termen (lotul B).
Datele referitoare la paciente au fost notate ntr-o baz de date pentru
studiul statistic n care s-au urmrit: datele demografice i clinice, complicaiile
materne aprute n urma agravrii bolii, evoluia bolii sub tratamentul instituit,
antihipertensiv i anticonvulsivant, modul de natere (natere spontan, natere
vaginal instrumental, seciune cezarian), analgezia folosit, calitatea acesteia i
complicaiile procedurii n sine, precum i complicaiile materne survenite
postpartum, legate de analgezie, toate aceste date venind s compare analgezia
epidural cu analgezia combinat spinal-epidural, evaluarea nou-nscutului
imediat dup natere, coplicaiile acestuia pentru care a fost nevoie de internare in
secia ATI, mortalitatea matern i fetal.
Criteriile de includere i excludere din studiu sunt redate n urmtorul tabel:

Tabelul nr. 11 Criterii de includere i excludere din studiu

femei cu sarcin singleton la o vrst gestaional
Criterii de
cuprins ntre 36 i 41 sptmni de gestaie, care
includere
au preeclampsie uoar
parturientele cu preeclampsie sever
pre-existena hipertensiunii arteriale tratat cu
medicamente antihipertensive
diabet zaharat
diabet gestational care a avut nevoie de tratament
cu insulin
boli renale
boli de inima
istoric pentru operaia cezarian
Criterii de
sindrom HELLP
excludere
oligurie de mai puin de 500 ml/24 h
edem pulmonar sau cianoz
seropozitivitate la HIV
utilizarea intravenoas de medicamente
antihipertensive
anomalii fetale, suspiciunea de ntrziere n
creterea intrauterin19 i anomaliile constatate n
timpul monitorizrii fetale a ritmului cardiac

Rezultate i discuii
Valoarea medie a duratei dintre randomizare i debutul travaliului a fost cu
aproximativ o sptmn mai scurt n grupul de inducie, dect n grupul de
monitorizare a nsrcinatei (0,79 [0,671,0] zile vs 6,3 [3,710,9] zile; p<0,0001).
De asemenea vrsta gestaional la natere a fost mai mic n grupul de inducie
dect n grupul de monitorizare la termen (38,7 [37,939,8] sptmni de gestaie
vs 39,9 [38,940,4] sptmni de gestaie; p<0,0001). Dintre parturientele alocate
inducerii travaliului, puine au avut debut spontan al travaliului, comparativ cu cele
monitorizate la termen (6 [2,8%] vs 114 [52,1%]; p<0,0001). Aproape jumtate
(46%, 101 paciente) din femeile alocate monitorizrii la termen au necesitat
inducerea travaliului (tabelul nr. 15), datorit evoluiei nefavorabile a bolii:
hipertensiune arterial sever, proteinurie sever, sindrom HELLP, stres fetal,
timpul scurs de la ruptura prematur de membrane >48h, vrsta gestaional >41
sptmni.

19

Kloosterman GJ. On intrauterine growth. The signifi cance of prenatal care. Int J Gynaecol Obstet 1970; 8:895912.

Patru paciente au avut cezarian planificat (tabelul nr. 15), deoarece la trei
dintre ele sarcina a fost complicat de hipertensiune arterial sever, iar una a
dezvoltat sindrom HELLP.
Lotul A
Lotul B
n = 213
n = 219
Tabelul nr.15
Timpul dintre randomizare i
0,79 (0,671,0)
6,3 (3,710,9)
debutul travaliului (zile)
Vrsta gestaional la natere
38,7 (37,939,8)
39,9 (38,940,4)
(sptmni)
Spontan
6 (2,8%)
114 (52,1%)
Debutul Operaie cezarian
1 (0,5%)
4 (1,8%)
travaliului planificat
Inducie travaliu
206 (96,7%)
101 (46,1%)
* - testul Mann-Whitney
** - testul Student (t-test) pentru loturi independente
*** - testul chi-ptrat

p
<0,0001*
<0,0001**
<0,0001***
0,3851***
<0,0001***

Progresia spre o boal sever este diagnosticat prin msurarea tensiunii

arteriale (TA sistolic 170 mmHg, TA diastolic 110 mmHg sau proteinurie >
5 g/24)20 de dou ori la interval de cel puin ase ore, aceasta fiind un factor de risc
major pentru morbiditatea matern. Statiatic, mai puine parturiente din grupul de
inducie au dezvoltat hipertensiune arterial sever, comparativ cu cele din grupul
de monitorizare (23% vs 36%; p=0,0041). Prin urmare tratamentul antihipertensiv,
a fost instituit la un numr mai mare de paciente din lotul celor monitorizate la
termen, dect la cele la care s-a indus travaliul (29% vs 18% antihipertensive orale,
cu risc relativ (IC 95%)=0,6202 (0,43-0,88); p=0,0102 i 10% vs 3%
antihipertensive intravenoase, cu risc relativ (IC 95%)=0,2804 (0,11-0,67);
p=0,0043).
De asemenea complicaii ca edemul pulmonar, sindromul HELLP,
eclampsia, caracterizeaz evoluia grav a bolii i definesc totodat morbiditatea
matern. n ansamblu, 4% (n = 8) dintre parturiente au dezvoltat sindrom HELLP,
diferena dintre cele dou grupuri fiind nesemnificativ statistic. O pacient din
lotul A a avut embolie pulmonar, iar dou femei alocate monitorizarii nsarcinatei
au avut edem pulmonar (tabelul nr.17).
Dei mai puine paciente au nscut prin operaie cezarian n grupul de
inducie, dect n grupul de monitorizare a nsrcinatei, diferena nu a fost
semnificativ statistic. Cele mai multe operaii cezariene au fost efectuate pentru
pacientele cu oprirea travaliului n prima etap, eecul progresiei acestuia i
suferina fetal (tabelul nr. 18).

20

Committee on Obstetric Practice of the American College of Obstetricians and Gynecologists. Diagnosis and management
of preeclampsia and eclampsia. ACOG practice bulletin. Number 33, January 2002. Int J Gynaecol Obstet 2002; 77: 6775.

Inducerea
travaliului
(lotul A)
n = 213

Monitorizarea
nsrcinatei
(lotul B)
n = 219

49 (23%)

79 (36%)

4 (2%)

11 (5%)

Edem pulmonar

2 (1%)

Sindrom HELLP

2 (1%)

6 (3%)

Embolie pulmonar

1 (<1%)

Tabelul nr. 17
Hipertensiune arterial sever
msurat de dou ori (mmHg)
Proteinurie sever (>5g/24h)

Eclampsie

Droguri

Antihipertensive PO

38 (18%)

63 (29%)

Antihipertensive IV

6 (3%)

22 (10%)

Anticonvulsivante IV

15 (7%)

26 (12%)

Mortalitate matern
* - testul chi-ptrat

Tabelul nr. 18

Inducerea
travaliului
(lotul A)
n = 213

Monitorizarea
nsrcinatei
(lotul B)
n = 219

Risc relativ
(IC 95%)
0,6377
(0,47-0,86)
0,3739
(0,12-1,15)
0,5117
(0,04-5,60)
0,3427
(0,06-1,67)
1,0280
(0,0616,33)
1,0000
0,6202
(0,43-0,88)
0,2804
(0,11-0,67)
0,5932
(0,23-1,08)
1,0000

Risc relativ
(IC 95%)

1,0768
(0,95-1,21)
Natere vaginal
0,8911
26 (12%)
30 (14%)
instrumental
(0,54-1,45)
0,8025
Seciune cezarian
32 (15%)
41 (19%)
(0,52-1,22)
Caracteristici clinice care indic nevoia de cezarian
Oprirea travaliului n
0,8237
9 (28%)
14 (34%)
prima etap
(0,40-1,67)
Oprirea travaliului n etapa
0,6406
2 (7%)
4 (10%)
a doua
(0,12-3,28)
Naterea instrumental nu
1,2813
2 (6%)
2 (5%)
a reuit
(0,19-8,60)
1,0677
Suferina fetal
10 (31%)
12 (29%)
(0,53-2,15)
Eecul progresiei i
1,7938
7 (22%)
5 (12%)
suferina fetal
(0,62-5,12)
0,6406
Complicaii materne
2 (6%)
4 (10%)
(0,12-3,28)
* - testul chi-ptrat
Natere spontan

155 (73%)

148 (67%)

0,0041*
0,1280*
0,4907*
0,3025*
0,9889*
1,0000*
0,0102*
0,0043*
0,0916*
1,0000*

0,2389*
0,6447*
0,3069*

0,5860*
0,5931*
0,7987*
0,8545*
0,2756*
0,5931*

Mortalitatea neonatal a fost 0 n ambele grupuri de intervenie (tabelul nr.

19). Un numr mai mic de nou-nscui a avut un pH arterial mai mic de 7,05 n
grupul de inducie dect n grupul de monitorizare a nsrcinatei (tabelul nr. 19).
Ambele grupuri au avut proporii similare de nou-nscui care a avut un scor Apgar
mai mic de 7 dup 5 min sau au fost admii la o unitate de terapie intensiv; tabelul
nr. 19 indic motivele pentru admiterea la o unitate de terapie intensiv i numrul
total de zile de spitalizare. n grupul de inducie, nou-nscuii s-au nscut ntr-o
etap anterioar a sarcinii dect n grupul de monitorizare, care ateapt i prin
urmare greutatea lor la natere a fost semnificativ mai mic.

Tabelul nr. 19
Mortalitate neonatal
Scorul Apgar < 7 dup
5
pH < 7,05 artera
ombilical
Internare pe secia ATI

Inducerea
travaliului
(lotul A)
n = 213
0

Monitorizarea
nsrcinatei
(lotul B)
n = 219
0

4 (2%)

4 (2%)

6 (3%)

13 (6%)

6 (3%)

4 (2%)

Risc relativ
(IC 95%)
1,0000
1,0282
(0,26-4,05)
0,4745
(0,18-1,22)
1,5423
(0,44-5,38)

p
1,0000*
0,9684*
0,1236*
0,4637*

Motivul internrii n ATI a nou-nscutului

Asfixia

2 (1%)

2 (1%)

Greutate mic la natere

2 (1%)

Hipoglicemie

2 (1%)

Sdr. de detres
respiratorie

1 (< 1%)

1 (< 1%)

Aspiraia de meconiu

1 (< 1%)

Sepsisul neonatal

1 (< 1%)

2 (1%)

1 (< 1%)

Hiperbilirubinemia
HTP

Sdr. Down cu anomalii

1 (< 1%)
cardiace congenitale
Durata spitalizrii n
3,0 (2,0 6,0)
secia ATI (zile)
* - testul chi-ptrat
**- testul Mann-Whitney

0
4,0 (2,8 7,0)

1,0282
(0,14-7,23)
2,0657
(0,18-22,61)
0,5117
(0,04-5,60)
1,0282
(0,06-16,33)
1,0234
(0,06-16,25)
1,0234
(0,06-16,25)
2,0657
(0,18-22,61)
1,0234
(0,06-16,25)
1,0329
(0,06-16,40)

0,9777*
0,5524*
0,5832*
0,9843*
0,9869*
0,9869*
0,5524*
0,9869*
0,9817*
0,0987**

Pentru a menine stabilitatea hemodinamic, n absena contraindicaiilor

(trombocite < 70000 100000/mm, datorit riscului apariiei hematomului la locul
de puncie lombar), 125 paciente din grupul de inducie a travaliului au primit
analgezie regional: 38 paciente au primit analgezie combinat spinal-epidural
(CSE) i 87 paciente au primit analgezie epidural pacient controlat (PCEA). CSE

a fost indicat la parturientele n travaliu mai avansat (dilataia cervical la inserare

de 5 [4-7] cm vs 3 [2-6] cm; p< 0,0001) (tabelul nr. 20).

Tabelul nr. 20

CSE (n=38)

PCEA (n=87)

Vrsta matern (ani)

29,2 (26,1 33,6)

29,5 (26,0 32,9)

0,6095*

Vrsta gestaional la
natere (sptmni)

38,4 (37,939,8)

38,7 (38,039,9)

0,2003*

Nulipare

18 (47,4%)

57 (65,6%)

0,0879**

Multipare

20 (52,6%)

30 (34,4%)

0,0879**

Dilataie cervical de
la inserare (cm)

5 (4-7)

3 (2-6)

< 0,0001***

* - testul chi-ptrat
** - testul Student (t-test) pentru loturi independente
***- testul Mann-Whitney

Tabelul nr. 21 arat complicaiile survenite n timpul procedurii i

travaliului. Astfel incidena punciei vasculare a fost crescut la parturientele care
au primit PCEA (6,9%), comparativ cu cele care au primit CSE (5,2%).
Puncia accidental a durei a avut o inciden egal pentru ambele grupuri.
Incidena paresteziei la analgezia CSE a fost raportat a fi de 56,9% atunci
cnd tehnica ac-prin-ac este executat i din acesta 20,7% se datoreaz efecturii
punciei durale21. n studiul nostru incidena a fost 39,4% n grupul CSE cu factori
de predicie, inclusiv vrsta pacientei i lipsa de experien.
Utilizarea anestezicelor locale cu Fentanyl poate induce grea i vrsturi.
n literatura de specialitate exist un numr crescut de astfel de incidente asociate
cu analgezia epidural, variind de la 10-50% 22. n studiul nostru greaa a fost mai
frecvent n grupul epiduralei (9%) comparativ cu CSE (7,9%). Acest constatare
ar putea fi explicat prin faptul c femeile din grupul cu epidural au fost n stadiul
incipient al travaliului i au primit mai mult Fentanyl.
Pruritul este cel mai frecvent efect secundar al opioidelor administrate
spinal i reprezint o problem frecvent n populaia obstetrical23. ntr-o metaanaliz a studiilor ce compar CSE cu analgezia epidural n travaliu, pruritul a fost
complicaia semnificativ mai comun pentru CSE dect pentru analgezia
21

Ahn H J, Choi D H, Kim C S. Paraesthesia during the needle-throughneedle and the double segment technique for
combined spinal-epidural anaesthesia. Anaesthesia. 2006; 61: 6348.
22
Borgeat A, Ekatodramis G, Schenker C A. Postoperative nausea and vomiting in regional anesthesia: a review.
Anesthesiology 2003; 98:53047.
23
Asokumar B, Newman L M, McCarthy R J, Ivankovich A D, Tuman K J. Intrathecal bupivacaine reduces pruritus and
prolongs duration of fentanyl analgesia during labor: a prospective, randomized controlled trial. Anesth Analg 1998; 87:
130915.

epidural24. Toate studiile sunt de acord c aceast cretere a pruritului este legat
de utilizarea spinal a opioidelor25,26,27,28,29.Studiul nostru sprijin aceste constatri
(21% n CSE comparativ cu 10,3% n analgezia epidural).

CSE (n=38)

PCEA (n=87)

Puncia vascular

2 (5,2%)

6 (6,9%)

Puncia accidental a
durei

1 (2,7%)

2 (2,7%)

15 (39,4%)

32 (36,8%)

Grea, vrsturi

3 (7,9%)

8 (9%)

Prurit

8 (21%)

9 (10,3%)

Tabelul nr. 21

Parestezii

Risc relativ
(IC 95%)
0,7632
(0,16-3,61)
1,1447
(0,10-12,24)
1,0732
(0,66-1,73)
0,8586
(0,24-3,06)
2,0351
(0,85-4,87)

p
0,7332*
0,9110*
0,7733*
0,8141*
0,1106*

* - testul chi-ptrat

n studiul de fa calitatea analgezic a fost similar pentru ambele grupuri

(81,6% vs 82,8%) (tabelul nr. 22). Calitatea analgezic este definit ca fiind timpul
scurs pn la debutul aciunii, reflectat n creterea satisfaciei materne24,25. Acesta
este unul dintre principalele avantaje ale CSE, care face tehnica atractiv atunci
cnd analgezia rapid i eficient este necesar n travaliul avansat. Analgezia
ineficient semnific o poziionare greit a cateterului epidural, necesitnd
nlocuirea cateterului epidural, sau o concentraie inadecvat a anestezicului local.
Evaluarea blocului s-a realizat la 15 20 minute prin tehnica ciupirii laterale sau cu
tampon de eter. Dac nu s-a instalat blocul, s-a efectuat o nou puncie epidural i
s-a reintrodus cateterul. Dac blocul a fost asimetric cateterul s-a retras 0,5 1 cm
i s-a administrat nc 3 5 ml soluie de anestezic. n studiul de fa nu au existat
diferene clare din punct de vedere statistic.

24

Hughes D, Simmons S W, Brown J, Cyna A M. Combined spinal-epidural versus epidural analgesia in labour. Cochrane
Database Syst Rev 2003(4): CD003401.
25
Collis R E, Davies D W, Aveling W. Randomised comparison of combined spinal-epidural and standard epidural analgesia
in labour. Lancet 1995; 345: 14136.
26
Moschini V, Marra G, Dabrowska D. Complications of epidural and combined spinal-epidural analgesia in labour.
Minerva Anestesiol 2006; 72: 4758.
27
Norris M, Grieco W, Borkowski M, et al. Complications of labor analgesia: epidural versus combined spinal epidural
techniques. Anesth Analg 1994; 79: 52937.
28
Nageotte M P, Larson D, Rumney P J, Sidhu M, Hollenbach K. Epidural analgesia compared with combined spinalepidural analgesia during labor in nulliparous women. N Engl J Med 1997; 337: 17159.
29
G_mez P, Echevarria M, Calderon J, Caba F, Martnez A, Rodrguez R. Estudio comparativo de la eficacia y seguridad
de la analgesia epidural continua y la analgesia spinal-epidural para el trabajo de parto. Rev Esp Anestesiol Reanim 2000; 48:
21722.

Tabelul nr. 22
Analgezie ineficient
necesitnd nlocuirea
cateterului epidural
Analgezie
incomplet/neregulat
Durere la natere

CSE (n=38)

PCEA
(n=87)

Risc relativ
(IC 95%)

2 (5,2%)

5 (5,7%)

0,9158
(0,18-4,51)

0,9139*

1 (2,7%)

6 (6,9%)

4 (10,5%)

4 (4,6%)

0,3816
(0,04-3,16)
2,2895
(0,60-8,67)

0,3645*
0,2231*

* - testul chi-ptrat

Complicaiile la 24 de ore postpartum au fost cefaleea, retenia urinar i

durerea de spate (tabelul nr. 23). Retenia de urin a necesitat cateterizarea
vezical. Durerea de spate care apare postpartum se poate datora utilizrii de ace
groase, hematomului din ligamentul supraspinos, identificrii dificile a spaiului
epidural. Aceste complicaii nu au artat diferene semnificative statistic ntre
grupul CSE i grupul PCEA.

Tabelul nr. 23
Cefalee

CSE (n=38)

PCEA (n=87)

1 (2,7%)

6 (6,9%)

Retenia
1 (2,7%)
urinar
Durerea de
6 (15,7%)
spate
* - testul chi-ptrat

1 (1,2%)
9 (10,3%)

Risc relativ (IC

95%)
0,3816
(0,04-3,16)
2,2895
(0,14-35-65)
1,5263
(0,58-3,98)

p
0,3645*
0,5543*
0,3880*

Concluziile studiului
Analiznd rezultatele, concluziile acestui studiu sunt urmtoarele:
1. Toate parturientele luate n studiu au dezvoltat preeclampsie dup 36
sptmni de gestaie. Trebuie s menionez ca nici una dintre femei nu a
avut tensiune arterial crescut nainte de sarcin.
2. Inducerea travaliului s-a asociat cu un risc mai mic de complicaii materne
(hipertensiune arterial sever, proteinurie sever, sindrom HELLP, edem
pulmonar, embolie pulmonar, eclampsie) atribuite n principal progresiei
spre o boal sever, dect monitorizarea la termen. Prin urmare, mai puine
parturiente din grupul de inducie au dezvoltat hipertensiune arterial
sever, comparativ cu cele din grupul de monitorizare (23% vs 36%;
p=0,0041) i astfel un numr mai mare de paciente monitorizate la termen a

avut nevoie de tratament antihipertensiv, dect cele la care s-a indus

travaliul (29% vs 18% antihipertensive orale, cu risc relativ (IC
95%)=0,6202 (0,43-0,88); p=0,0102 i 10% vs 3% antihipertensive
intravenoase, cu risc relativ (IC 95%)=0,2804 (0,11-0,67); p=0,0043).
3. Se tie c majoritatea clinicienilor consider c inducerea travaliului la
femeile cu preeclampsie crete riscul operaiei cezariene i din acest motiv
ei prefer monitorizarea pacientei. Surprinztor, n cadrul acestui studiu,
mai puine operaii cezariene au fost necesare n grupul de inducie a
travaliului dect n grupul de monitorizare, diferena ns fiind
nesemnificativ statistic. Cele mai multe operaii cezariene au fost efectuate
pentru pacientele cu oprirea travaliului n prima etap, eecul progresiei
acestuia i suferina fetal.
4. Evaluarea nou-nscutului s-a realizat cu ajutorul scorului Apgar la 1 minut
i la 5 minute post-natere i pH-ului n artera ombilical. Pornind de la un
scor Apgar < 7 dup 5 minute, un pH< 7,05 n artera ombilical i condiiile
clinice, care au impus internarea n secia de terapie intensiv a nounscutului, rezultatele neonatale nu difer semnificativ din punct de vedere
statistic ntre cele dou grupuri luate n studiu.
5. n absena contraindicaiilor (trombocite < 70000 100000/mm, datorit
riscului apariiei hematomului la locul de puncie lombar) analgezia
regional a travaliului a fost realizat prin dou metode: analgezie
combinat spinal-epidural (CSE) i analgezie epidural pacient controlat
(PCEA). CSE a fost indicat la parturientele n travaliu mai avansat
(dilataia cervical la inserare de 5 [4-7] cm vs 3 [2-6] cm; p< 0,0001).
6. Calitatea analgezic a fost similar pentru ambele grupuri (81,6% CSE vs
82,8% PCEA). Nu au existat diferene semnificative n incidena punciei
accidentale a durei sau cefaleei post-puncie dural ntre CSE i analgezie
epidural. De asemenea, retenia de urin i durerea de spate au nsoit att
CSE ct i PCEA post-partum.
7. n concluzie, ambele proceduri ofer acelai nivel de siguran i exercit
un efect similar asupra naterii.

STUDIUL II RELAIA DINTRE FACTORUL

PROANGIOGENIC VEGF (FACTOR DE CRETERE A
ENDOTELIULUI) I HIPOFUNNCIA TIROIDIAN N
PREECLAMPSIE
Scopul studiului
Pentru a compara funcia tiroidian la femeile care au dezvoltat
preeclampsie cu cele care au rmas normotensive n timpul sarcinii, am efectuat un
studiu n care am emis ipoteza ca femeile cu preeclampsie au o cretere mai mare a
concentraiei TSH-ului, dect cele cu sarcin normotensiv i aceast cretere se va
corela cu magnitudinea de soluble fms-like tyrosine kinase 1 receptor (sFlt-1) i
implicit scderea marcat a VEGF n timpul preeclampsiei.

Material i metode specifice

Acest studiu observaional, prospectiv, de cohort s-a desfsurat n cadrul
unitii de terapie intensiv a Spitalului Clinic de Obstetric Ginecologie Oradea
n perioada 2006 2009.
Criteriile de selecie pentru acest studiu au fost asemntoare cu cele din
studiul anterior (tabelul nr. 24). Pacientele (n=469) au fost mprite n dou loturi:
un lot cu parturiente preeclamptice (n=219) i un lot cu parturiente normotensive
(lotul control n=250). Trebuie s menionez c parturientele cu preeclampsie au
fost preluate din studiul anterior.
Tabelul nr. 24 Criterii de includere i excludere din studiu

Criterii de
includere

Criterii de
excludere

femei cu sarcin singleton la o vrst gestaional

cuprins ntre 36 i 41 sptmni de gestaie
preeclampsie uoar
normotensive
funcie tiroidian normal
istoric de HTA cu medicamente antihipertensive
boli de inima, boli renale
diabet zaharat
diabet gestational care a avut nevoie de tratament
cu insulin
seropozitivitate la HIV
suferin fetal

Datele referitoare la paciente au fost notate ntr-o baz de date pentru

studiul statistic n care s-au urmrit: datele demografice i clinice, monitorizarea
funciei tiroidiene prin determinarea nivelurilor plasmatice a hormonilor tiroidieni
T3, T4 i tireostimulinei hipofizare (TSH), monitorizarea procesului de
angiogenez ce st la baza apariiei preeclampsiei prin determinarea plasmatic a
factorului proangiogenic VEGF i relaia dintre acesta i hipofuncia tiroidian n
preeclampsie.
Toate testele au fost efectuate n cadrul LABORATOARELOR
BIOSTANDARD din Oradea. Trebuie menionat c pacientele luate n studiu au
avut cel puin o prob de snge recoltat nainte de 21 sptmni de gestaie i una
recoltat dup debutul preeclampsiei, nainte de natere, cu acordul scris al acestora
obinut n prealabil.

Rezultate i discuii
Din cele 219 paciente cu preeclampsie uoar, 98 (45%) au dezvoltat
preeclampsie sever. Comparativ cu lotul control, parturientele cu preeclampsie au
avut un indice de mas corporal mai mare n momentul nscrierii n studiu. n plus
un numr mai mare de sarcini complicate cu natere prematur sau cu nou-nscuti
mici pentru vrsta gestaional a fost observat n lotul pacientelor cu preeclamsie,
comparativ cu cele normotensive (tabelul nr. 26).
Tabelul nr.26

Lotul cu preeclampsie
(n=219)
29,1 (26,0 32,0)
32,3 (28,5 35,9)

Vrsta medie (ani)

Indicele de mas
Mam corporal
TAS (mmHg)
144 (140150)
TAD (mmHg)
100 (95110)
Media greutii la
2650 (2350 2950)
natere (g)
Nou- Nscui < 37
73
nscut sptmni
Mici pentru vrsta
24
gestaional
* - testul Student (t-test) pentru loturi independete
** - testul Mann-Whitney
*** - testul chi-ptrat cu corecia Yates

Lotul control
(n=250)
28,7 (17,0 40,0)
21,7 (18,5 24,9)

p
0,1306*
<0,0001*

120 (110130)
74 (7085)
3350 (3200 3500)

<0,0001**
<0,0001**
<0,0001*

<0,0001***

0,0008***

Un raport recent al unui studiu pe 27 de femei cu preeclampsie sever din

Iordania a artat c nu a existat nici o diferen semnificativ fa de nivelurile de
FT4, FT3 i TSH ntre parturientele cu preeclampsie i controalele sntoase30.

30

Qublan HS, Al-Kaisi IJ, Hindawi IM, Hiasat MS, Awamleh I, Hamaideh AH, et al. Severe preeclampsia and maternal
thyroid function. J Obstet Gynaecol 2003;23:244-6.

n studiul de fa valorile medii ale testelor funciei tiroidiene determinate

nainte de 21 de sptmni de gestaie nu au fost semnificativ diferite (tabelul
nr.27). Cu toate acestea, dup debutul preeclampsiei, concentraiile TSH-ului au
fost mai mari dect n lotul control [5,46 (0,83) vs 2,66 (0,67), p<0,0001*], la 105
(48%) de paciente depind intervalul de valori normale [5,46 UI/ml (0,27 4,2
UI/ml)]. Comparativ cu testele de referin, nivelurile de triiodotironin liber
(FT3) au fost mai mici dup debutul preeclampsiei, dar fr semnificaie statistic.
Dei concentraiile de tiroxin liber au fost mai mici n probele recoltate nainte de
natere dect n cele de referin, scderea a fost similar ntre loturi. Descoperirile
noastre sprijin faptul ca femeile cu preeclampsie au avut inciden mai mare de
hipotiroidism subclinic (48%) comparativ cu femeile gravide normotensive (tabelul
nr. 28).
Tabelul nr. 27

Variabile

Prob recoltat nainte de 21

sptmni de gestaie
Lotul
Lotul cu
control
preeclampsie
p
(n=250)
(n=219)

Prob recoltat dup debutul

preeclampsiei, nainte de natere
Lotul
Lotul cu
control
preeclampsie
p
(n=250)
(n=219)

TSH
(UI/ml)

1,11
(0,27)

0,98 (0,22)

0,0674*

2,66 (0,67)

5,46 (0,83)

<0,0001*

FT4
(pmoli/l)

14,34
(0,41)

14,22 (0,41)

0,1084*

13,30
(0,82)

13,17 (0,77)

0,0931*

FT3
(pmoli/l)

4,89
(0,14)

4,99 (0,15)

0,1174*

3,98 (0,23)

4,01 (0,22)

0,1511*

* - testul Student (t-test) pentru loturi independete

Tabelul nr. 28

Variabile

Prob recoltat dup debutul preeclampsiei,

nainte de natere
Lotul cu
Lotul control
preeclampsie
p
(n=250)
(n=219)

Nr.
0
105 (48%)
<0,0001**
paciente
TSH
2,66 (0,67)
5,46 (0,83)
<0,0001*
(UI/ml)
* - testul Student (t-test) pentru loturi independete
** - testul chi-ptrat cu corecia Yates

Risc relativ (IC 95%)

3,1629 (2,71-3,68)

Pentru a investiga mecanismele prin care preeclampsia poate fi asociat cu

dezvoltarea de hipotiroidism, diferenele dintre valorile testelor funciei tiroidiene,
nainte i dup debutul acesteia, au fost examinate n conformitate cu nivelurile

concentraiilor de VEGF165b nainte de 21 sptmni de gestaie i dup debutul

preeclampsiei, nainte de natere.
Se tie c n timpul sarcinii normale cresc nivele factorilor circulani
proangiogenici secretai de placent, VEGF i PlGF, cu rol n modelarea patului
vascular placental. n preeclampsie, datorit dezechilibrului ntre factorii
proangiogenici i antiangiogenici, soluble fms-like tyrosine kinase 1 receptor (sFlt1) crete marcat, ncepnd cu 2-3 luni anterior apariiei bolii clinic manifeste i
sechestreaz VEGF i PIGF, permind astfel reducerea nivelelor circulante libere
de VEGF i PIGF. Aceast constatare este observat i n studiul de fa, care arat
o scdere semnificativ statistic a nivelului de VEGF165b la cazurile cu
preeclampsie, comparativ cu cele normotensive, att n probele recoltate nainte de
21 sptmni de gestaie (457+/-205 pg/ml vs 4800+/-1500 pg/ml, p<0,0001*), ct
i n cele recoltate dup debutul preeclamsiei, nainte de natere (3670+/-2140
pg/ml vs 10460 +/-3570 pg/ml, p<0,0001*). Se constat, de asemenea, c scderea
nivelului VEGF165b nainte de 21 sptmni de gestaie prevestete debutul bolii
(tabelul nr. 29).
Tabelul nr.29

Variabile

VEGF165b
(pg/ml)

Prob recoltat nainte de 21

sptmni de gestaie
Lotul
Lotul cu
control
preeclampsie
p
(n=250)
(n=219)

Prob recoltat dup debutul

preeclampsiei, nainte de natere
Lotul
Lotul cu
control
preeclampsie
p
(n=250)
(n=219)

4800+/1500

10460
+/-3570

457+/-205

<0,0001*

3670+/-2140

<0,0001*

* - testul Student (t-test) pentru loturi independete

Concluziile studiului
Date limitate din literatura de specialitate sugereaz c preeclampsia poate
fi asociat cu hipotiroidism n timpul sarcinii. Studiul de fa vine s argumenteze
aceast constatare. Astfel, dei nainte de 21 sptmni de gestaie diferenele ntre
loturi au fost nesemnificative n ceea ce privete funcia tiroidian, dup debutul
preeclampsiei parturientele au avut inciden mai mare de hipotiroidism subclinic
comparativ cu femeile gravide normotensive [TSH 5,46 (0,83) vs 2,66 (0,67),
p<0,0001, risc relativ (IC 95%) 3,1629 (2,71-3,68)].
Ceea ce acest studiu adaug este c hipotiroidismul n preeclampsie poate
rezulta din starea de dezechilibru ntre factorii proangiogenici i antiangiogenici.
Astfel, prin determinarea nivelului seric al VEGF165b n sngele parturientelor
luate n studiu, s-a constatat o scdere semnificativ statistic a nivelului de

VEGF165b la cazurile cu preeclampsie, comparativ cu cele normotensive, att n

probele recoltate nainte de 21 sptmni de gestaie (457+/-205 pg/ml vs 4800+/1500 pg/ml, p<0,0001), ct i n cele recoltate dup debutul preeclamsiei, nainte
de natere (3670+/-2140 pg/ml vs 10460 +/-3570 pg/ml, p<0,0001). Scderea
nivelului VEGF165b nainte de 21 sptmni de gestaie indic o evoluie a cazului
spre pre-eclampsie, comparativ cu femeile ce nu dezvolt aceast afeciune. Astfel
testarea timpurie a acestuia ar putea fi folosit ca indicator predictiv pentru a ncepe
din timp tratamentul cu aspirin ce scade incidena pre-eclampsiei cu 15% - n
cazurile predispuse. n plus pacientele vor fi monitorizate mai atent, n special n
ceea ce priveste evoluia curbei tensiunii arteriale i efectuarea de ecografii fetale
regulate pentru decelarea eventualelor repercursiuni asupra ftului. De asemenea
nivlul sczut al VEGF165b se coreleaz cu nivelul crescut al TSH-ului n lotul cu
preeclampsie (VEGF165b = 3670+/-2140 pg/ml vs TSH = 5,46 (0,83) UI/ml).

STUDIUL III EFICIENA COMPARATIV A

TRATAMENTULUI ANTIHIPERTENSIV CU LABETALOL VS
METILDOPA N PREECLAMPSIE
Scopul studiului
Scopul acestui studiu este de a compara efectul antihipertensiv al
labetalolului cu cel al metildopei i tolerana acestor substane asupra mamei,
ftului i nou-nscutului n cazurile de preeclampsie din judeul Bihor. n literatur
exist studii asemntoare legate de hipertensiunea arterial n sarcin, dar nu i n
preeclampsie31.

Material i metode specifice

Acest studiu prospectiv, intervenional, randomizat, de cohort s-a
desfsurat n cadrul unitii de terapie intensiv a Spitalului Clinic de Obstetric
Ginecologie Oradea n perioada 2006 2009.
n urma randomizrii, pacientele recrutate (n=219) au fost mprite n dou
loturi: un lot A (n=96) n care pacientele au urmat tratament cu Labetalol i un lot
B (n=123) n care pacientele au urmat tratament cu Metildopa (Dopegyt).
31

Sibai BA, Mabie WC, Shamsa F, et al. A comparison of no medication versus methyldopa or labetalol in chronic
hypertension during pregnancy. Am J Obstet Gynaecol 1990; 162: 960-7

Criteriile de includere i excludere din studiu sunt redate n urmtorul tabel:

Tabelul nr. 30 Criterii de includere i excludere din studiu

Criterii de
includere

Criterii de
excludere

femei cu sarcin singleton la o vrst gestaional

cuprins ntre 36 i 41 sptmni de gestaie,
preeclampsie
diabet zaharat
diabet gestational care a avut nevoie de tratament
cu insulin
astm bronic
BPOC
insuficien cardiac
suferin fetal

Pentru studiul statistic am elaborat o baz de date n care am urmrit: datele

demografice i clinice, monitorizarea tensiunii arteriale la nceputul i la finalul
tratamentului cu labetalol vs metildopa, precum i efectele adverse exercitate de
aceste medicamente asupra mamei i ftului.

Rezultate i discuii
Nu au existat diferene semnificative statistic ntre cele dou loturi n ceea
ce privete caracteristicele demografice materne: vrsta mamei, vrsta gestaional,
modul de natere i valorile tensiunii arteriale sistolice i diastolice n momentul
prezentrii (tabelul nr. 32). ns diferene semnificative statistic au existat ntre cele
dou loturi n ceea ce privete greutatea nou-nscutului (tabelul nr. 32). Astfel, mai
multe parturiente care au fost tratate cu labetalol au avut nou-nscui cu greutatea la
natere 2500 g fa de cele tratate cu metildopa (14 (36%) vs 3 (2%), p =
0,0021**). Nou-nscuii cu greutatea la natere 2650 g au predominat n lotul
parturientelor tratate cu metildopa comparativ cu cele tratate cu labetalol (120
(98%) vs 82 (64%), p = 0,0021**).
Dintre cele 219 paciente cu preeclampsie, 121 au avut preeclampsie uoar
(HTA > 140/90 mmHg, msurat de dou ori la interval de cel puin ase ore,
nsoit de proteinurie (prezena 1+ proteine pe jojeul de sondaj sau cel puin 300
mg de proteine n urin pe 24 ore sau raportul ntre proteinele din urin i
creatinin > 0,3)) i 98 au avut preeclampsie sever (TAS 160 mmHg sau TAD
110 mmHg msurate de dou ori la cel puin ase ore distan sau proteinurie > 5
g/24 h) (tabelul nr.32).

Lotul A
Labetalol (n=96)

Lotul B Metildopa
(n=123)

29,3 (26,1 32,0)

29,1 (26,0 31,8)

0,5931*

36 - 37

36 (38%)

34 (28%)

0,1597**

37 - 38

20 (21%)

32 (26%)

0,4627**

38 -39

22 (23%)

24 (19%)

0,6552**

39 - 40

10 (10%)

15 (12%)

0,9480**

40 -41

8 (8%)

18 (15%)

0,2225**

39,7 (38,640,2)

39,9 (38,940,4)

0,1007*

Natere
spontan

78 (81%)

100 (81%)

0,8689**

Seciune
cezarian

18 (19%)

23 (19%)

0,8689**

Preeclampsie uoar

54 (56%)

67 (54%)

0,9000*

Preeclampsie sever

42 (44%)

56 (46%)

0,9000*

140 - 159

53 (55%)

68 (55%)

0,8954*

160 - 179

39(41%)

47 (38%)

0,8232*

>180

4 (4%)

8 (7%)

0,6491*

95 - 109

54 (56%)

67 (54%)

0,9000*

110 - 115

34 (36%)

50 (41%)

0,5155*

>115

8 (8%)

6 (5%)

0,4480*

Sub 2500 g

14 (36%)

3 (2%)

0,0021**

2650 g sau
peste

82 (64%)

120 (98%)

0,0021**

Tabelul nr. 32
Vrsta mamei (ani)

Vrsta
gestaional
(sptmni)

Vrsta gestaional la
natere (sptmni)

Mam

Modul de
natere

TAS
(mmHg)

TAD
(mmHg)

Nounscut

Greutatea la
natere

* - testul Student (t-test) pentru loturi independete

** - testul chi-ptrat cu corecia Yates

Monitoriznd tensiunea arterial pe parcursul tratamentului cu labetalol sau

metildopa se constat o scdere semnificativ att a TAS ct i a TAD, ns fr
diferene semnificative ntre loturi (tabelul nr. 33).

Lotul A Labetalol
(n=96)

Tabelul nr. 33

Lotul B Metildopa
(n=123)

TAS (mmHg) la nceput de

tratament

147 (140 159)

145 (140 159)

0,0530*

TAS (mmHg) la final de

tratament

136 (120 139)

135 (120 139)

0,2567*

TAD (mmHg) la nceput de

tratament

100 (95 110)

99 (95 110)

0,1801*

TAD (mmHg) la final de

tratament

89 (75 93)

87 (74 89)

0,0654*

* - testul Mann-Whitney

Monitoriznd tolerana la aceste medicamente antihipertensive se constat

c ambele grupuri au acuzat ameeli, grea i cefalee, fr diferene semnificative
statistic. Bradicardia ns, s-a manifestat majoritar n lotul preeclampticelor tratate
cu metildopa (9 (22%) vs 0, p=0,0181*) (tabelul nr.34).

Lotul A Labetalol
(n=96)

Tabelul nr. 34

Efecte
adverse

Lotul B Metildopa
(n=123)

Ameeli

19 (40%)

17 (45%)

0,3177*

Grea

24 (50%)

26 (63%)

0,6077*

Cefalee

5 (10%)

6 (15%)

0,8409*

Bradicardie

9 (22%)

0,0181*

Concluziile studiului
Tratamentul antihipertensiv este asociat cu o reducere a crizelor
hipertensive severe i o reducere n continuare a nevoii de terapie antihipertensiv;
cu toate acestea, se pare c exist o mic reducere a greutii la natere a nounscutului32. Astfel, mai multe parturiente care au fost tratate cu labetalol au avut
nou-nscui cu greutatea la natere 2500 g fa de cele tratate cu metildopa (14
(36%) vs 3 (2%), p = 0,0021**). Nou-nscuii cu greutatea la natere 2650 g au
32

Tuffnell DJ, Shennan AH, Waugh JJ, Walker JJ. The management of severe pre-eclampsia/eclampsia. London (UK):
Royal College of Obstetricians and Gynaecologists; 2006 Mar. 11 p. (Guideline; no. 10(A)).

predominat n lotul parturientelor tratate cu metildopa comparativ cu cele tratate cu

labetalol (120 (98%) vs 82 (64%), p = 0,0021**).
Eficacitatea tratamentului antihipertensiv a fost similar pentru ambele
medicamente, labetalol vs metildopa, tensiunea arterial fiind meninut la o
valoare medie de 136/89 mmHg vs 135/87 mmHg, fr diferene semnificative
statistic ntre cele dou loturi.
n ceea ce privete tolerana acestor medicamente antihipertensive ambele
grupuri au acuzat ameeli, grea i cefalee, fr diferene semnificative statistic.
Bradicardia ns, s-a manifestat majoritar n lotul parturientelor preeclamptice
tratate cu metildopa (9 (22%) vs 0, p=0,0181*).

Capitolul IV CONCLUZII FINALE

Privind cele trei studii peransamblu putem sintetiza rezultatele acestora
ajungnd la urmtoarele concluzii generale:
1. Inducerea travaliului la parturientele preeclamptice dup 36 sptmni de
gestaie s-a asociat cu un risc redus de complicaii materne (hipertensiune
arterial sever 23% vs 36%; p=0,0041, proteinurie sever, sindrom
HELLP, edem pulmonar, embolie pulmonar, eclampsie) atribuite n
principal progresiei spre o boal sever comparativ cu monitorizarea la
termen a acestor paciente i prin urmare necesitatea tratamentului
antihipertensiv a fost redus (18% vs 29% antihipertensive orale, cu risc
relativ (IC 95%)=0,6202 (0,43-0,88); p=0,0102 i 3% vs 10%
antihipertensive intravenoase, cu risc relativ (IC 95%)=0,2804 (0,11-0,67);
p=0,0043).
2. Se tie c majoritatea clinicienilor consider c inducerea travaliului la
femeile cu preeclampsie crete riscul operaiei cezariene i din acest motiv
ei prefer monitorizarea pacientei. Surprinztor, aceast procedur
terapeutic s-a asociat cu mai puine operaii cezariene, acestea realiznduse la pacientele cu oprirea travaliului n prima etap, eecul progresiei
acestuia i suferina fetal.
3. Evalund nou-nscutul cu ajutorul scorului Apgar la 1 minut i la 5 minute
post-natere i pH-ului n artera ombilical s-a constatat c nu au existat
diferene statistice ntre inducerea travaliului i monitorizarea la termen,
mortalitatea neonatal fiind nul n ambele cazuri.

4. Utiliznd dou metode de analgezie regional (analgezia combinat spinalepidural (CSE) i analgezia epidural pacient controlat (PCEA)) s-a
constatat c ambele proceduri ofer acelai nivel de siguran i exercit un
efect similar asupra naterii.
5. Monitoriznd funcia tiroidian s-a constatat c preeclampsia se asociaz cu
un risc crescut de hipotiroidism subclinic comparativ cu un status
normotensiv (TSH 5,46 (0,83) vs 2,66 (0,67), p<0,0001, risc relativ (IC
95%) 3,1629 (2,71-3,68)) i aceast entitate rezult tocmai din starea de
dezechilibru ntre factorii proangiogenici i antiangiogenici. Astfel,
determinarea nivelului seric al VEGF165b n sngele parturientelor
preeclamptice s-a asociat cu o scdere semnificativ statistic a nivelului
acestuia, comparativ cu statusul normotensiv, att n probele recoltate
nainte de 21 sptmni de gestaie (457+/-205 pg/ml vs 4800+/-1500
pg/ml, p<0,0001), ct i n cele recoltate dup debutul preeclamsiei, nainte
de natere (3670+/-2140 pg/ml vs 10460 +/-3570 pg/ml, p<0,0001), iar
aceast scdere se coreleaz cu nivelul crescut al TSH-ului n preeclampsie
(VEGF165b = 3670+/-2140 pg/ml vs TSH = 5,46 (0,83) UI/ml). Scderea
nivelului VEGF165b nainte de 21 sptmni de gestaie indic o evoluie a
cazului spre pre-eclampsie, comparativ cu femeile ce nu dezvolt aceast
afeciune. Astfel testarea timpurie a acestuia ar putea fi folosit ca indicator
predictiv pentru a ncepe din timp tratamentul cu aspirin ce scade
incidena pre-eclampsiei cu 15% - n cazurile predispuse. n plus pacientele
vor fi monitorizate mai atent, n special n ceea ce privete evoluia curbei
tensiunii arteriale i efectuarea de ecografii fetale regulate pentru decelarea
eventualelor repercursiuni asupra ftului.
6. Comparnd eficiena tratamentul antihipertensiv cu labetalol vs metildopa

s-a constatat o reducere a crizelor hipertensive severe i o reducere n

continuare a nevoii de terapie antihipertensiv, tensiunea arterial fiind
meninut la o valoare medie de 136/89 mmHg vs 135/87 mmHg; cu toate
acestea, se pare c exist o mic reducere a greutii la natere a nounscutului33. Astfel, mai multe parturiente care au fost tratate cu labetalol au
avut nou-nscui cu greutatea la natere 2500 g fa de cele tratate cu
metildopa (14 (36%) vs 3 (2%), p = 0,0021**). Nou-nscuii cu greutatea la
natere 2650 g au predominat n lotul parturientelor tratate cu metildopa
comparativ cu cele tratate cu labetalol (120 (98%) vs 82 (64%), p =
0,0021**). n ceea ce privete tolerana acestor medicamente
antihipertensive s-a observat c ambele s-au nsoit de ameeli, grea i
cefalee, fr diferene semnificative statistic. Bradicardia ns, s-a
manifestat majoritar la parturientelor preeclamptice tratate cu metildopa (9
(22%) vs 0, p=0,0181*).
33

Tuffnell DJ, Shennan AH, Waugh JJ, Walker JJ. The management of severe pre-eclampsia/eclampsia. London (UK):
Royal College of Obstetricians and Gynaecologists; 2006 Mar. 11 p. (Guideline; no. 10(A)).

Capitolul V IMPORTANA PRACTIC A TEZEI DE

DOCTORAT
Necesitatea unei astfel de lucrri n contextul multiplelor controverse care
exist n ceea ce privete managerierea parturientei preeclamptice, devine absolut
justificat.
Aducerea n prim plan a monitorizrii hemodinamice a pacientei cu
preeclampsie permite nu numai monitorizarea n dinamic a efectelor terapiei
administrate, dar i diagnosticarea timpurie a acestei afeciuni cu posibilitatea de
prevenie i tratament timpuriu dup instalarea acesteia. Acest lucru ne ajut s
obinem o mbuntire a prognosticului pe termen lung.
n acest sens subliniem importana alegerii optime a metodei terapeutice de
gestionare a naterii, prin inducerea travaliului la parturientele cu preeclampsie
uoar la o vrst gestaional peste 36 sptamni versus monitorizarea la termen a
acestora, a tehnicii de analgezie folosite n cursul travaliului, fcnd o comparaie
ntre analgezia epidural i analgezia combinat spinal-epidural.
Studii din literatur susin rolul dezechilibrului moleculelor angiogenice n
patogeneza preeclampsiei, iar determinarea timpurie a acestora ar putea constitui o
msur de prevenire a bolii. n acest sens lucrarea de fa vine s completeze
aceast constatare i mai mult dect att s sublinieze rolul acestor molecule n
apariia hipotiroidismului subclinic la pacienta preeclamtic.
Alegerea optim a tratamentului antihiprtensiv este un alt aspect discutat pe
parcursul acestei teze de doctorat. Dei nevoia de a trata hipertensiunea arterial
uoar ( 140/90 mm Hg) nu reduce riscul de a dezvolta preeclampsie mai trziu
n gestaie i crete riscul de ntrziere n creterea intrauterin, tratamentul imediat
al hipertensiunii severe ( 160/110 mm Hg) mbuntete n mod evident
rezultatele att materne ct i fetale i cele mai multe autoriti sunt de acord c
tratarea hipertensiunii arteriale moderate este, de asemenea, benefic cel puin
pentru mam34. Comparnd eficiena tratamentului antihipertensiv cu labetalol vs
metildopa s-a constatat o reducere a crizelor hipertensive severe i o reducere n
continuare a nevoii de terapie antihipertensiv, ns tolerana acestor medicamente
antihipertensive nu a atins pragul semnificaiei statistice.

34

American Association of Clinical Endocrinologists medical guidelines for clinical practice for the diagnosis and treatment
of hypertension. National Guideline Clearinghouse. Accessed June 1, 2009.

BIBLIOGRAFIE
1

American Society of AnesthesiologistsTask Force on Obstetric Anesthesia.

Practice guidelinesfor obstetric anesthesia: an updatedreport bytheAmerican
Society of
AnesthesiologistsTask
Force
on
Obstetric
Anesthesia.
Anesthesiology2007 Apr;106(4):843-63.Updated in 26 feb2009
2

Nassar AH, Adra Am, Chakhtoura N, et al: Severe preeclampsia remote from
term: Labor induction or elective cesarean delivery? Am J Obstet Gynecol 1998;
179:1210-1213.
3

James DK, Steer PJ, Weiner CP, Gonik B. High Risk Pregnancy-Management
Option. Saunders 2005-third edition 36-772-809.
4

Hauth JC, Ewell MG, Levine RJ, et al. Pregnancy outcomes in healthy nulliparas
who developed hypertension. Calcium for Preeclampsia Prevention Study
Group. Obstet Gynecol. Jan 2000;95(1):24-8.
5

Buchbinder A, Sibai BM, Caritis S, et al. Adverse perinatal outcomes are

significantly higher in severe gestational hypertension than in mild
preeclampsia. Am J Obstet Gynecol. Jan 2002;186(1):66-71.
6

American Association of Clinical Endocrinologists medical guidelines for clinical

practice for the diagnosis and treatment of hypertension. National Guideline
Clearinghouse. Accessed June 1, 2009.
7

Committee on Obstetric Practice of the American College of Obstetricians and

Gynecologists. Diagnosis and management of preeclampsia and eclampsia. ACOG
practice bulletin. Number 33, January 2002. Int J Gynaecol Obstet 2002; 77: 67
75.
8

Ahn H J, Choi D H, Kim C S. Paraesthesia during the needle-throughneedle and

the double segment technique for combined spinal-epidural anaesthesia.
Anaesthesia. 2006; 61: 6348.
9

Borgeat A, Ekatodramis G, Schenker C A. Postoperative nausea and vomiting in

regional anesthesia: a review. Anesthesiology 2003; 98:53047.
10

Asokumar B, Newman L M, McCarthy R J, Ivankovich A D, Tuman K J.

Intrathecal bupivacaine reduces pruritus and prolongs duration of fentanyl
analgesia during labor: a prospective, randomized controlled trial. Anesth Analg
1998; 87: 130915.

11

Hughes D, Simmons S W, Brown J, Cyna A M. Combined spinal-epidural versus

epidural analgesia in labour. Cochrane Database Syst Rev 2003(4): CD003401.
12

Collis R E, Davies D W, Aveling W. Randomised comparison of combined

spinal-epidural and standard epidural analgesia in labour. Lancet 1995; 345: 1413
6.
13

Moschini V, Marra G, Dabrowska D. Complications of epidural and combined

spinal-epidural analgesia in labour. Minerva Anestesiol 2006; 72: 4758.
14

Norris M, Grieco W, Borkowski M, et al. Complications of labor analgesia:

epidural versus combined spinal epidural techniques. Anesth Analg 1994; 79: 529
37.
15

Nageotte M P, Larson D, Rumney P J, Sidhu M, Hollenbach K. Epidural

analgesia compared with combined spinal-epidural analgesia during labor in
nulliparous women. N Engl J Med 1997; 337: 17159.
16

G_mez P, Echevarria M, Calderon J, Caba F, Martnez A, Rodrguez R.

Estudio comparativo de la eficacia y seguridad de la analgesia epidural continua y
la analgesia spinal-epidural para el trabajo de parto. Rev Esp Anestesiol Reanim
2000; 48: 21722.
17

Qublan HS, Al-Kaisi IJ, Hindawi IM, Hiasat MS, Awamleh I, Hamaideh AH, et
al. Severe preeclampsia and maternal thyroid function. J Obstet Gynaecol
2003;23:244-6.