Curs IMBF Farma

CURS DE INDUSTRIA
MEDICAMENTULUI SI
BIOTEHNOLOGII FARMACEUTICE
C1.
NOIUNI INTRODUCTIVE
Disciplina Industria medicamentului i biotehnologii

farmaceutice
activitilor specifice domeniului industriei
farmaceutice;
regulilor de Bun Practic de Fabricaie (B.P.F.) sau
GMP (Good Manufacturing Practice) i de Bun
Practic de Laborator (B.P.L.) sau GLP (Good
Laboratory Practice);
modului de preparare a diferitelor forme farmaceutice
i clase de medicamente la nivel industrial, a
condiiilor specifice de preparare, utilajele folosite i
parametrii de proces.
Industria medicamentului sau industria

farmaceutic
este aceea ramur a industriei care se ocup cu formularea, prepararea i
marketingul medicamentelor.
Industria farmaceutic are 2 subramuri principale:
prepararea de substane sau ingrediente farmaceutice active (IFA) sau API
(active pharmaceutical ingredients);
prepararea medicamentelor sub diferite forme farmaceutice.
Este guvernat de Regulile de Bun Practic de Fabricaie (R.B.P.F. sau GMP)

Ultima editie din martie 2012
Orice unitate industrial farmaceutic trebuie s aib autorizare de

funcionare de la ANM, respectiv s aib:
autorizaie de fabricaie pentru fiecare flux tehnologic de producere a medicamentelor;
autorizaie de B.P.F. pentru fiecare flux tehnologic de producere a unor IFA/API sau
medicamente.
Medicament
este orice substan sau combinaie de substane:
- care au proprieti pentru tratarea sau prevenirea bolilor la
om;
- care se poate administra la om pentru restabilirea,
corectarea sau modificarea funciilor fiziologice prin
exercitarea unei aciuni farmacologice, imunologice sau
metabolice, fie pentru stabilirea unui diagnostic medical.
Medicamentele preparate la nivel industrial trebuie s fie
autorizate pentru punerea pe pia de ctre ANM pe baza unei
documentaii foarte detaliate a asupra calitii, eficienei i
siguranei acestora.
Medicament
Medicamentul de origine vegetal este un medicament care
conine ca ingrediente active material exclusiv vegetal i/sau
preparate vegetale.
Medicamentul radiofarmaceutic este orice medicament care la
administrare conine ncorporat n scopuri medicale unul sau
mai muli radionuclizi (izotopi radioactivi).
Ingredientul farmaceutic activ (IFA) este orice substan sau
amestec de substane care se intenioneaz a fi folosite n
fabricaia unui medicament i care, cnd se folosete la
fabricaia unui medicament devine ingredientul su activ.
Trebuie s aib aciune farmacologic sau efect n
diagnosticare, vindecare, ameliorare, tratament sau prevenirea
unor boli sau s afecteze structura i funcionarea organismului.
ISTORICUL REGULILOR DE BUN PRACTIC DE FABRICAIE
Calitatea, eficacitatea i sigurana foarte importante

OMS emis ghid B.P.F. acceptat n peste 100 de ri
La nivel UE, EMEA a emis EU-GMP
1938 - Prima versiune n SUA, de ctre FDA

1968 Anglia, apoi Canada, Japonia, Australia
1999 Conferina Internaional de Armonizare ICH,
SUA + UE + Japonia
ISTORICUL REGULILOR DE BUN PRACTIC DE FABRICAIE Romnia

1997 Prima ediie
2001 revizuire
Anexe cu calificarea i validare
Modificarea semnificativ a glosarului
2003 revizuire
Certificarea de ctre persoana calificat
Anex cu IFA
2006 revizuire
Aliniere la noua legislaie
2009 revizuire
Managementul calitii
Managementul riscului
ISTORICUL REGULILOR DE BUN PRACTIC DE FABRICAIE Romnia

Septembrie 2010 - revizuire
Imbunatatirea Ghidului pentru fabricatia substantelor
farmaceutice active
Revizuirea anexelor cu Fabricatia gazelor mediv=cinale si
Medicamente pentru investigatie clinica
Martie 2012 - revizuire

Imbunatatirea capitolului Documentatie
Revizuirea anexelor cu Sisteme computerizate si Fabricatia
medicamentelor derivate din sange si plasma umana
Introducerea partii III Documente legate de BPF unde s-a
inclus si Managementul riscului in domeniul calitatii
Structura ultimului Ghid de B.P.F.
Glosar
Partea I Cerine de baz pentru

medicamente
Partea II Cerine de baz pentru substanele active folosite ca

materii prime
Cap. 1 Introducere
Cap. 1 Managementul Calitii
Cap. 2 Managementul Calitii
Cap. 3 Personal
Cap. 2 Personalul
Cap. 4 Cldiri i faciliti
Cap. 5 Echipamente de proces
Cap. 6 Documentaie i nregistrri
Cap. 4 Documentaia
Cap. 7 Managementul materialelor
Cap. 5 Fabricaia
Cap. 8 Producia i controalele n proces
Cap. 9 Ambalarea i etichetarea pentru identificarea IFA i a produselor

intermediare
Cap. 10 Depozitare i distribuie
Cap. 11 Controale de laborator
Cap. 12 Validarea
Cap. 8 Reclamaiile i retragerea

produsului
Cap. 13 Controlul schimbrii
Cap. 14 Respingerea i refolosirea materialelor
Cap. 9 Autoinspecia
Cap. 15 Reclamaii i retrageri
Cap. 16 Fabricani sub contract
Cap. 17 Ageni, intermediari, comerciani, distribuitori, reambalatori i

reetichetatori
Cap. 18 Reguli specifice pentru IFA fabricate prin culturi de celule / fermentaie
Cap. 19 IFA folosite n studii clinice
Cap. 20 - Glosar
Cap. 3 Localurile i echipamentele
Cap. 6 Controlul calitii

Cap. 7 Contractul de fabricaie i
control
Structura ultimului Ghid de B.P.F.
Partea III Documente legate de BPF

Cap. 1 Dosarul standard al locului de fabricatie
Cap. 2 managementul riscului in domeniul calitatii
Cap. 3 Ghid privind sistemele de calitate in domeniul

farmaceutic
Cap. 4 Certificatul seriei in cazul Acordului de
recunoastere mutuala
Structura
ultimului
Ghid
de
B.P.F.
anexe
Anexa 1 Fabricaia medicamentelor sterile
Anexa 11 Sisteme computerizate
Anexa 2 Fabricaia medicamentelor biologice

de uz uman
Anexa 12 Utilizarea radiaiilor

ionizante n fabricaia medicamentelor
Anexa 3 Fabricaia medicamentelor

radiofarmaceutice

pentru investigaie clinic
Anexa 4 Fabricaia medicamentelor de uz

veterinar, altele dect cele imunologice

derivate din snge i plasm umane

imunologice de uz veterinar
Anexa 15 Calificarea i validarea
Anexa 6 Fabricaia gazelor medicinale

Anexa 7 Fabricaia medicamentelor de origine
vegetal
Anexa 8 Prelevarea materiilor prime i a
materialelor de ambalare
Anexa 9 Fabricaia lichidelor, cremelor i

unguentelor
Anexa 10 Fabricaia medicamentelor sub form
de aerosoli presurizai pentru inhalat, cu valv
dozatoare
Anexa 16 Certificarea de ctre o

persoan calificat i eliberarea seriei
Anexa 17 Eliberarea parametric
Anexa 19 Probe de referin i
contraprobe
TERMENI SPECIFICI
Fabricantul este posesorul unei autorizaii de fabricaie conform art.748 din Legea
95/2006 privind reforma n domeniul sntii, titlul XVII Medicamentul. Orice
fabricant trebuie s dispun de un sistem de asigurarea calitii.
Fabricantul sub contract este un fabricant acre execut anumite etape ale fabricaiei
n numele fabricantului original.
Asigurarea calitii (AC) este un concept larg care cuprinde toate subiectele care,
individual sau colectiv, pot influena calitatea unui produs; reprezint un ansamblu
de msuri care urmresc obinerea de produse a cror calitate s corespund
scopului pentru care au fost concepute. Din punctul de vedere al IFA, AC este suma
acordurilor stabilite n scopul asigurrii c toate IFA au calitatea cerut de folosirea
lor i c toate sistemele de calitate sunt respectate.
Controlul calitii (CC) este acea parte din B.P.F. care se ocup de prelevarea
probelor, specificaii, testare i procedurile de organizare, documentare i eliberare
care garanteaz c testele necesare i relevante au fost efectuate, c materialele nu
sunt eliberate spre folosire i produsele finite nu sunt eliberate spre vnzare sau
distribuie pn cnd calitatea lor nu a fost declarat ca fiind corespunztoare.
Unitatea de calitate / control este o unitate organizaional independent de
producie care ndeplinete responsabilitile de AC i CC.
TERMENI SPECIFICI
Procedurile sunt documente care descriu operaiile care trebuie efectuate,

precauiile care trebuie luate i msurile care trebuie aplicate i care sunt direct sau
indirect legate de fabricaia unui medicament.
Specificaia este un document care descrie n detaliu cerinele pe care trebuie s le

ndeplineasc produsele sau materialele folosite sau obinute n timpul fabricaiei i
servesc ca baz pentru evaluarea calitii.
Criteriul de acceptabilitate este o limit numeric, interval sau orice alte msuri
corespunztoare pentru acceptarea rezultatelor testului.
nregistrarea este un document care furnizeaz istoricul fiecrei serii de produs,

incluznd i distribuia, precum i toate celelalte situaii relevante care influeneaz
calitatea produsului.
Semntura este nregistrarea persoanei care a efectuat o anumit operaie sau

verificare.
TERMENI SPECIFICI
Materialul este un termen general pentru materii prime, adjuvani, produse

intermediare, IFA, materiale de ambalare.
Materia prim este orice substan utilizat la fabricaia unui medicament,

excluznd materialele de ambalare.
Plant medicinal este planta ntreag sau pri ale acesteia care sunt utilizate n
scopuri farmaceutice.
Materia prim pentru IFA este o matrie prim, produs intermediar sau un IFA care
este folosit la fabricarea unui IFA i care este ncorporat ca un fragment structural
semnificativ n structura IFA.
Materialul de ambalare este orice material utilizat la ambalarea unui medicament,

excluznd ambalajul exterior destinat transportului sau expediiei. Ele sunt primare
acele materiale care intr n contact direct cu medicamentul respectiv secundare
acele materiale care nu intr n contact direct cu medicamentul.
TERMENI SPECIFICI
Produsul intermediar este un material parial procesat care mai trebuie s
treac i prin alte etape de fabricaie nainte de a deveni produs vrac.
Produsul vrac este orice produs care a trecut prin toate etapele de fabricaie
cu excepia ambalrii finale.
Produsul finit este un medicament care a trecut prin toate etapele de
producie incluznd i ambalarea n recipientul final.
Data de expirare este data inscripionat pe recipientul/eticheta unui
produs indicnd timpul n care produsul rmne n specificaiile stabilite
dac este pstrat n condiii corespunztoare i dup care nu mai trebuie
folosit.
Data de retestare este data la care un material trebuie reexaminat pentru a
asigura c este nc adecvat pentru folosire.
TERMENI SPECIFICI
Seria sau lotul este o cantitate definit dintr-o materie
prim, material de ambalare sau produs procesat ntrun singur proces sau serie de procese, astfel nct s
poat fi considerat omogen. Ex. toate unitile unei
forme farmaceutice, fabricate din aceeai cantitate
iniial de materie prim i care a suferit aceleai serii
de operaii de fabricaie.
Numrul de lot sau serie este o combinaie
caracteristic de cifre i/sau litere care identific n
mod specific o serie.
TERMENI SPECIFICI
Infectat nseamn contaminat cu ageni biologici externi,
capabil s rspndeasc o infecie.
Sterilitatea este starea caracterizat prin absena organismelor
vii.
Impuritatea este orice component prezent ntr-un produs care

nu este entitatea dorit.
ncrctura microbian este nivelul i tipul de microorganisme
care pot fi prezente n materii prime, produse intermediare i
finite i nu reprezint o contaminare, dect dac depete
anumite limite.
TERMENI SPECIFICI
Carantina este statutul materiilor prime, materialelor de ambalare,
produselor intermediare, vrac sau finite, separate fizic sau prin alte mijloace
eficiente, n ateptarea unei decizii asupra eliberrii sau respingerii lor.
Fabricaia reprezint toate operaiile privind achiziionarea de materiale i
produse, producie, ambalare, controlul calitii, eliberarea, depozitarea,
distribuia medicamentelor sau IFA, precum i controalele asociate.
Producia reprezint toate operaiile implicate n prepararea unui
medicament de la recepia materialelor trecnd prin procesare i ambalare
pn la obinerea produsului finit.
Ambalarea constituie toate operaiile, incluznd umplerea i etichetarea, pe
care le suport un produs vrac pentru a deveni un produs finit.
Critic este noiunea care descrie o etap din proces, o condiie din proces, o
cerin a unui test sau orice alt parametru sau articol relevant, care trebuie
s fie controlate n cadrul unor criterii predeterminate, pentru a asigura c
produsul i ndeplinete specificaiile.
TERMENI SPECIFICI
Controlul n proces reprezint verificrile efectuate n timpul
fabricaiei n vederea monitorizrii i, dac este necesar, a
adaptrii procesului , pentru a se asigura c produsul este
conform specificaiilor sale. Ex. controlul mediului ambiental,
controlul echipamentelor poate fi considerat tot un control n
proces.
Contaminarea este introducerea nedorit a impuritilor de
natur chimic, microbiologic sau a altor materiale strine
ntr-o materie prim, IFA, produs intermediar sau finit n timpul
produciei, prelevrii, ambalrii sau reambalrii, depozitrii sau
transportului.
Contaminarea ncruciat este contaminarea unui material sau
produs cu un alt material sau un alt produs.
TERMENI SPECIFICI
Deviaia este abaterea de la o instruciune sau un standard stabilit.
Recuperarea este introducerea unei serii de produs ntr-o alt serie i la un stadiu
definit al fabricaiei, n totalitate sau n parte, astfel nct la final s se obin un
produs calitativ corespunztor.
Reprocesarea este aciunea de a repeta anumite operaii de producie de la o

anumit etap de producie a unei serii de produs necorespunztor calitativ astfel
nct la final calitatea s poat fi considerat corespunztor.
Reprelucrarea este supunerea unui produs intermediar care nu se conformeaz

specificaiei la una sau mai multe etape de producie pentru a obine un produs
calitativ corespunztor.
Reconcilierea este o comparaie fcut, innd cont de variaiile normale, ntre

cantitatea de produs sau materiale teoretic i cea produs sau utilizat n mod real.
Este un tip de bilan.
Randamentul scontat este cantitatea de material sau procentul din randamentul

teoretic anticipat ntr-o etap de producie pe baza datelor anterioare.
Randamentul teoretic este cantitatea care va fi produs ntr-o etap de producie pe

baza cantitii de material care va fi folosit, n abesna unor pierderi sau erori de
producie.
TERMENI SPECIFICI
Validarea este aciunea prin care se dovedete, n concordan cu principiile de

B.P.F., c orice procedur, proces, echipament, material, activitate sau sistem
conduce n mod real la rezultatele ateptate.
Protocolul de validare este un plan scris care precizeaz modul n care va fi efectuat
validarea i definete criteriile de acceptabilitate.
Returnarea este napoierea la productor sau distribuitor a unui medicament care

prezint sau nu o neconformitate de calitate.
Calibrarea este un set de operaii sare stabilete, n condiii specifice, relaia dintre
valorile indicate de ctre un instrument sau sistem de msur sau valorile
reprezentate printr-o msur material i valorile corespunztoare cunoscute ale
unui standard. Demonstrarea c un anumit instrument sau dispozitiv produce
rezultate n limitele specificate, prin comparaie cu cele produse de o referin sau
un standard.
Calificarea este aciunea prin care se demonstreaz c un echipament funcioneaz

corect i conduce n mod real la rezultatele ateptate. Uneori este inclus n conceptul
de validare.
Sistemul computerizat este un sistem care include introducerea de date, procesarea

electronic i furnizarea informaiei destinat a fi utilizat pentru raportare sau
pentru control automat.
TERMENI SPECIFICI
Sasul este un spaiu nchis, cu dou sau mai multe ui, care este interpus ntre dou
sau mai multe camere, cu scopul de a controla fluxul de aer ntre acele camere cnd
trebuie s se intre. Ex. ntre spaii cu clase diferite de curenie, poate fi proiectat
pentru personal sau produse.
Zona curat este o zon cu control definit al mediului sub aspectul numrului de
particule i al contaminrii microbiene, construit i utilizat astfel nct s reduc
introducerea, generarea i reinerea contaminanilor n interiorul zonei.
Zona izolat este o zon construit i utilizat astfel nct s previn contaminarea
mediului extern cu ageni biologici din interiorul zonei.
ORGANIZAREA UNEI FABRICI DE

MEDICAMENTE
Departament de Aprovizionare
Depozite de materii prime i ambalaje
Sas la intrare/ieire
Zon de recepie
Zon de carantin
Zon de depozitare
Zon de produse respinse
Zone speciale pentru materii prime cu regim special (ex. toxice, stupefiante, etc.)
Zon de expediie
Zone de producie cu flux separat pentru fiecare form farmaceutic n parte
Sasuri la intrri i de comunicare ntre zone avnd clase de curenie diferite
Fiecare utilaj sau operaie n box separat
Condiii speciale ambientale n funcie de tipul de medicament
Fluxul de personal, cel de materiale i cel de produs nu trebuie s se intersecteze
ORGANIZAREA UNEI FABRICI DE

MEDICAMENTE
Depozit de produse finite Vnzri (cu depozit propriu-zis i birouri)
Sas la intrare
Zon de recepie
Zon de carantin
Zon de depozitare
Zon de produse respinse
Zon de expediie
Controlul calitii (laboratoare, camer contraprobe)
Asigurarea calitii (birouri)
Departament de Mentenan sau Asisten Tehnic (ateliere)
Departament de Cercetare-Dezvoltare +/- nregistrri
Departament de Marketing
Zon administrativ + Financiar-contabilitate
C2.
MATERII PRIME I AMBALAJE DE
UZ FARMACEUTIC
Materiile prime
IFA de origine chimic:

Ex. substanele medicamentoase de sintez paracetamol, aspirin, algocalmin,
enalapril, etc.
n cazul lor este foarte important s se verifice posibilele impuriti provenite

din sintez, produi de degradare, compui nrudii, etc. Nivelul acestora trebuie
s se situeze sub o anumit valoare (s existe n urme).
IFA de origine animal:

Ex. glande, organe, esuturi provenite de la anumite animale.
Recoltarea acestor materii prime trebuie efectuat n condiii speciale, ferit de

contaminare, animalele trebuie s fie sntoase clinic i trebuie pstrate astfel
nct s nu se altereze (ngheare, srare, prelucrare imediat, mai rar uscarea).
Materiile prime
IFA de origine vegetal:
Ex. plante sau pri de plante uscate sau proaspete, extracte lichide sau
uscate din plante, etc.
Plantele trebuie uscate la anumite temperaturi astfel nct s se
menin compuii activi. Plantele proaspete trebuie prelucrate imediat
sau n maxim 6 ore de la recoltare, altfel intr n aciune reacii
enzimatice de degradare.
Plantele trebuie recoltate dup ce s-a uscat roua, dar nu pe soare torid.
Solvenii i excipienii trebuie s respecte aceeai rigurozitate n ceea ce
privete calitatea ca i IFA. Este important s se verifice posibilele impuriti
care pot exista i care trebuie s fie sub anumite valori.
Toate trebuie s fie de calitate farmaceutic
APA
Folosit n industria farmaceutic pentru
Preparare
Igienizare
Fluid de rcire sau nclzire
Apa natural i potabil are anumite caracteristici fizico-chimice i

microbiologice care l fac impropriu pentru folosirea la preparare
Apa purificat
APA PURIFICAT
obinut din ap potabil prin distilare, deionizare i/sau osmoz invers.
va avea un nivel redus de ioni de Ca, Mg, azotai/azotii respectiv de
substane reductoare.
se mbuntete semnificativ i calitatea microbiologic.
trebuie s corespund cerinelor din Farmacopee.
APA PURIFICAT
Un sistem eficient de obinere a apei purificate conine
urmtoarele sisteme de purificare a apei:
prefiltre separarea particolelor n suspensie, reinerea majoritii
ionilor care dau duritatea, rein fierul i ali ioni;
membrana de osmoz invers reine ionii, siliciul i unele bacterii;
sistem de deionizare poate fi i electrodeionizare elimin ionii rmai
(mai ales de sodiu);
lamp UV bactericid;
tancurile de stocare sunt obligatoriu prevzute cu lamp UV
bacteriostatic;
bucl de recirculare
La 6 ore se formeaz film bacterian
La maxim 4 ore recirculare
APA PURIFICAT PENTRU INJECTABILE

Aceeai condiii plus apirogenitate
Se pstreaz la 80 grade C pentru meninerea apirogenitii
SINTEZE CHIMICE
Reacii de oxidare care se realizeaz sub

influena unor oxidani acizi, bazici sau
Reacii de halogenare
neutrii
Ex. de oxidani: oxigenul molecular O2,

ozonul O3, bioxidul de selen SeO2,
acidul azotic HNO3, permanganatul de
potasiu KMnO4, etc.
n multe cazuri se folosesc i catalizatori
ex. metale: Ag, Cu, Bi, Ti, Sn, Sb, Mo, W, V,
Fe, Co, Ni, Pt, Pd sau oxizi metalici: V2O5,
MoO3, WO3, etc.
Ca i ageni de halogenare se folosesc n

general halogenii X2, hidroacizii halogenilor
HX, tri- respectiv pentahalogenurile de
fosfor, hipocloriii alcalini, etc.
Reacii de nitrare mai ales cu acid azotic

sau amestec sulfonitric.
Reacii de transpoziie intra sau

intermoleculare
Reacii de reducere sau hidrogenrile
Ex. de ageni de reducere: hidrogenul H2,
acidul clorhidric cu fier (HCl + Fe), metale:

Na, Al, Zn cu ap sau alcooli, etc.
n multe cazuri se folosesc catalizatori

metalici, mai ales Ni Raney, dar i Pd, Os,
etc.
Transpoziia benzilic
Degradarea Hoffmann al amidelor care se

transform n amine
Reacii de condensare
Condensri carbonilice
Condensri esterice
Condensri nitrilice
REACTOARE
Reactoare n funcie de reacia realizat

De oxidare
De hidrogenare
De clorurare
De sulfonare
De nitrare
Reactoare n funcie de construcie

Tip autoclav
Tip turn
Tip schimbtor de cldur
Tip cuptor
Reactoare n funcie de procesul

tehnologic
Pentru procese n sisteme omogene
Pentru procese n sisteme eterogene
OPERATII UNITARE
Operaii mecanice
Divizarea = mprirea n uniti mai mici
Clasarea i sortarea = eliminarea prilor necorespunztoare calitativ
sau a impuritilor
Sedimentarea = separarea unei faze solide de o faz lichid

Se realizeaz n turnuri de sedimentare
Filtrarea = eliminarea depunerilor sau a particolelor solide dintr-o

soluie care astfel devine limpede
Se realizeaz cu filtre de diferite tipuri
Amestecarea = operaia de omogenizare a 2 componente

Se realizeaz cu omogenizatoare, agitatoare
OPERATII UNITARE
Operaii termice
Comprimare
nclzire-rcire
Se realizeaz de obicei cu un fluid care circul prin
mantaua ntre pereii dublii ai recipientului
Fierbere condensare
Presupune ca lichidul evaporat s se condenseze
Se folosesc condensatoare n echicurent,
contracurent, barometric
Evaporare concentrare
Evaporarea presupune eliminarea unui lichid
(solvent) care este adus la temperatura de
fierbere cnd trece din faza lichid n faza
gazoas, iar substana din soluie devine mai
concentrat
Se folosesc evaporatoare cu manta, orizontale,
verticale sau cu pelicul, cu efect simplu sau
multiplu
OPERATII UNITARE
Cristalizare
Precipitarea unei substane dintr-o soluie sau topitur
Se folosesc cristalizoare basculante sau rotative
Uscare
Eliminarea umiditii
Usctoarele pot fi de diferite tipuri: cu doi cilindrii, cu camer, tip tunel, atomizor
Distilare i rectificare
Este operaie de separare pe baza diferenei de volatilitate
Distilatoare
sublimare
OPERATII UNITARE
Operaii de difuziune
Adsorbie
Absorbie
Extracie
SINTEZA FENACETINEI
Fenacetina este un derivat de p-aminofenol, cu
aciune antipiretic i analgezic i care se
regsete n medicamente ca: FASCONAL,
CODAMIN P, ANTINEVRALGIC.
Fenacetina se obine pornind de la fenol prin:
nitrozare folosind azotit de sodiu n mediu de acid
sulfuric;
oxidare cu acid azotic (obinndu-se nitrofenolul);
etilare cu clorur de etilen n mediu bazic;
reducere cu hidrogen pe catalizator de nichel;
acilare cu anhidrid acetic
SINTEZA FENACETINEI
AMBALAJELE
Materiale de ambalare primare = cele care vin n contact direct
cu IFA sau medicamentul;
Materiale de ambalare secundare = cele care nu vin n contact
direct cu IFA sau medicamentul.
Ambalajul asigur integritatea produsului, l apr de factorii
duntori din mediul exterior.
AMBALAJELE
Materialele alese pentru confecionarea ambalajelor trebuie:
S protejeze preparatul de factorii externi,
S nu reacioneze cu produsul (inerie),
S nu i mprumute gust sau miros,
S fie netoxic,
S fie din materiale de uz farmaceutic,

S se preteze la aparatura de preparare a ambalajelor,
S fie rezistent.
dispozitive de administrare / dozare - ambalaje primare.
AMBALAJE PRIMARE
Materialul ambalajului primar trebuie s fie compatibil
cu produsul pe toat perioada de valabilitate a
acestuia, nu trebuie s cedeze particole sau s
adsoarb ceva din produs.
Cele mai folosite materiale pentru ambalaje primare
sunt:
Sticla,
Metale ca staniul i aluminiul,

Materiale plastice,
Elastomeri.
STICLA
Conform Ph. Eur.
material de ambalare cu multe
avantaje din care se confecioneaz
Sticla incolor;
flacoane de diferite capaciti:
Este inert,
Este transparent,
Se spal uor,
Asigur rigiditate,
Se pot nchide bine.
Dar este casant, fragil i greu.
Sticla colorat obinut prin

adugarea unor cantiti mici de
oxizi metalici;
Sticla neutr este sticla borosilicat
cu coninut mare de oxizi de bor,
aluminiu i alte metale alcaline sau
alcalino-pmntoase. Are
rezisten hidrolitic mare i
rezisten mare la ocuri termice.
Sticla sodic care conine oxizi de
metali alcalini (Na) i alcalinopmntoi (Ca), cu rezisten
hidrolitic moderat.
STICLA
Rezistena hidrolitic se refer la rezistena la eliberarea de
substane minerale solubile n ap i se evalueaz prin titrare.
Sticla cu clasa hidrolitic I din sticl neutr, cu rezisten hidrolitic
mare, folosit pentru orice tip de medicamente, inclusiv pentru cele de
uz parenteral;
Sticla cu clasa hidrolitic II din sticl sodic, cu rezisten hidrolitic

mare datorit tratrii suprafeei, folosit pentru soluii apoase, acide sau
neutre, inclusiv cele de uz parenteral;
Sticla cu clasa hidrolitic III din sticl sodic, cu rezisten hidrolitic
moderat, folosit pentru soluii neapoase de uz parenteral, pulberi de uz
parenteral i produse neparenterale.
STANIUL I ALUMINIUL
folosite pentru confecionarea de recipiente rigide, dar
i pentru folii de blisterizare.
Avantajul acestor materiale este impermeabilitatea
bun la mirosuri, umiditate, lichide, bacterii precum i
faptul c sunt rezistente la temperaturi extreme.
Aluminiul este folosit i pentru confecionarea de
tuburi pentru unguente, creme respectiv pentru
flacoane cu aerosoli.
MATERIALE PLASTICE
au o utilizare din ce n ce mai mare n

domeniul industriei farmaceutice.
se pot aduga diferii aditivi:
Antioxidani
Dezavantajul major a acestor materiale este

ineria mai sczut, ei pot extrage, adsorbi
anumite componente din produs respectiv
pot ceda compui n soluii.
Stabilizatori
Plastifiani
Lubrifiani
Unele materiale plastice au permeabilitate

relativ mare la gaze.
Colorani
Modificatori de impact.
Farmacopeea European prevede
urmtoarele tipuri de materiale plastice care
pot fi folosite pentru ambalaje primare:
Componenii folosii trebuie s fie netoxici.
Din materiale plastice se obin:
Polietilena cu i fr aditivi;
flacoane,
Polipropilena;
dopuri,
Policlorura de vinil;
aplicatoare,
Politereftalatul de etilen;
pungi,
Poliacetatul de vinil etilen.
filme, etc.
AMBALAJE
Ambalarea n blistere a comprimatelor i capsulelor are ca scop
mprirea unitilor n alveole individuale ajutnd astfel
administrarea.
Blisterizarea const n nchiderea unitilor ntre 2 filme.
Una are o plasticitate mai mare i sub influena cldurii i a unei matrie
va forma alveole n care intr unitile, iar a doua folie acoper prima,
nchiznd etan produsul.
Blisterele se confecioneaz din policlorur de vinil folia care formeaz
alveolele, iar folia de nchidere poate fi din aluminiu sau material plastic
(ex. poliester).
AMBALAJE
Ambalajele secundare sunt de obicei de hrtie sau carton, rar din material plastic.
Ele conin o serie de date necesare informrii asupra produsului i conin i un design
specific fiecrui produs.
Cutia externa
Eticheta
Prospectul
Principalele informaii referitoare la un medicament sunt furnizate de ctre etichet i
mai ales prospect.
Cerin uniformizat la nivel EU n ceea ce privete modul de ntocmire a prospectelor i
etichetelor pentru medicamente.
Prospecte nu mai sunt simple liste de informaii ci se ncearc s se adreseze ntr-un mod
mai direct pacienilor.
HCS nr. 2 din 2006
Etichetele sau cutia :
Pe un blister sau folie :
denumirea comercial a medicamentului
denumirea produsului
substana sau substanele active
data expirrii
excipienii
numele deintorului de APP
forma farmaceutic i concentraia
seria
modul i calea sau cile de administrare
instruciuni de folosire
aici se poate face referire la prospect
Pe ambalajele primare mici :
atenionri speciale
denumirea produsului
data expirrii
modul i calea sau cile de administrare
condiiile speciale de pstrare
data expirrii
precauii privind distrugerea sau eliminarea

medicamentului
seria
numele i adresa deintorului de APP
coninutul pe mas, volum sau unitate de

doz
numrul APP
seria
clasificarea privind modul de eliberare
instruciuni de utilizare
informaii n Braille
PROSPECTELE
informaii generale referitoare la importana prospectului, pot avea 2 formate
Citii cu atenie i n ntregime acest prospect nainte de a ncepe <s luai> <s utilizai> acest
medicament.
-
Pstrai acest prospect. S-ar putea s fie necesar s-l recitii.
Dac avei orice ntrebri suplimentare, adresai-v <medicului dumneavoastr> <sau> <farmacistului>.
<Acest medicament a fost prescris pentru dumneavoastr. Nu trebuie s-l dai altor persoane. Le poate face ru,
chiar dac au aceleai simptome cu ale dumneavoastr.>
Dac vreuna dintre reaciile adverse devine grav sau dac observai orice reacie advers nemenionat n acest
prospect, v rugm s-i spunei <medicului dumneavoastr ><sau> <farmacistului>.>
Citii cu atenie i n ntregime acest prospect, deoarece el conine informaii importante pentru
dumneavoastr.
Acest medicament este disponibil fr prescripie medical. Cu toate acestea, este necesar s <luai> <utilizai> X cu
atenie, pentru a obine cele mai bune rezultate.
-
Pstrai acest prospect. S-ar putea s fie necesar s-l recitii.
ntrebai farmacistul dac avei nevoie de mai multe informaii sau sfaturi.
Trebuie s v adresai medicului dac simptomele dumneavoastr se nrutesc sau nu se mbuntesc <dup
{numrul de}zile.>
Dac vreuna dintre reaciile adverse devine grav sau dac observai orice reacie advers nemenionat n acest
prospect, v rugm s-i spunei <medicului dumneavoastr> <sau> <farmacistului>.>
PROSPECTELE
coninutul
n acest prospect gsii:
1. Ce este X i pentru ce se utilizeaz
2. nainte s <luai> <utilizai> X
3. Cum s <luai> <utilizai> X
4. Reacii adverse posibile

5. Cum se pstreaz X
PROSPECTE
Redactare clar, propoziii
scurte, concise
Folosire de pictograme i
simboluri
Uor citibil
Caractere simple, nestilizate
Difereniere ntre i, l i 1
TNR min. 9, cu distana dintre
rnduri de min. 3 mm
I, l, 1
Nu se folosesc texte cursive sau

sublinieri, doar aldine
Dimensiune difereniat mai
ales pt. Titluri
Majuscule pt. evideniere, dar
nu excesiv
PROSPECTE
Organizare
Imprimare
Pe coloan, tip vedere
1 sau mai multe culori
Delimitri suficiente ntre texte

n diferite limbi
Contrast fond (deschis) i scris

(nchis)
Titluri aliniate uniform
Hrtie
Fr aliniere pe ambele margini
Limbaj
Dialog
Fr abrevieri sau acronime
La reacii adverse n ordinea

scderii frecvenei
Orice aciune se motiveaz
Nu transpare
Nu reflect lumina
La ndoire nu se distruge
informaie
ETICHETE
Caractere min. 7, cu min. 3 mm ntre rnduri
Denumirea, concentraia i calea de administrare ntr-un cmp vizual
Concentraiile exprimate uniform
INSCRIPIONAREA BRAILLE
Braille este:
un sistem internaional de scriere i citire pentru nevztori i persoane cu deficien de vedere.
un aranjament de puncte care alctuiesc literele alfabetului, numerele i semnele de punctuaie.
Obligativitatea incripionrii Braille a fost introdus prin Hotrrea Consiliului tiinific nr. 12 din 2007.
Pentru inscrpionarea Braille se recomand folosirea caracterelor Marburg Medium.
Elemente obligatorii s fie inscripionate Braille:
denumirea medicamentului cu concentraia sau doza
se mai pot inscripiona:

forma farmaceutic
clasa de vrst
data expirrii
n cazul medicamentelor din plant este suficient denumirea s fie inscrpionat Braille.
ambalajul este multilingv trebuie s fie inscrpionat Braille n fiecare limb.
Sunt scutite de obligativitatea inscripionrii Braille mostrele i medicamentele care se pot administra numai
de ctre profesioniti.
Firmele pot pune la dispoziia pacienilor, la cerere, i prospectele n limbaj Braille, dar nu sunt obligai s
pun n fiecare produs.
form imprimat
pe suport audio.
LIZIBILITATEA, CLARITATEA I
UURINA N FOLOSIRE
Hotrrea Consiliului tiinific nr. 8 din 2009 s-a aprobat un ghid
linii directoare referitoare la modul de redactare a prospectelor i
etichetelor, norme de care trebuie inut cont
STUDII DE LIZIBILITATE
Pe min. 10 persoane cu studii medii
Pe teste gril
Min. 80-90 % din subieci s neleag prospectul
Dac nu se propun modificri
C3.
DEZVOLTAREA DE MEDICAMENTE
NOI
AUTORIZAREA MEDICAMENTELOR
Medicamentul parcurge un drum lung de la concepere

pn ajunge s fie administrat pacienilor. Costurile legate
de cercetarea i dezvoltarea unui medicament nou
presupune resurse financiare imense i un timp foarte
lung, 10-12 ani de cercetare n laboratoare i dezvoltarea
industrial.
Etapele conceperii i produciei industriale a unui

medicament sunt:
cercetarea i dezvoltarea
realizare n faz pilot

producia industrial
Descoperirea, evaluarea i dezvoltarea unei noi

molecule presupune o platform tehnic complex. Pn
ce o molecul ajunge s fie medicament sunt testate sute
de compui izomeri, nrudii, derivai de la o anumit
entitate chimic.
Azi exist i posibilitatea de modelare a unor compui cu
potenial efect terapeutic folosind soft-uri de simulare.
Dezvoltarea unui medicament nou are dou etape:
dezvoltarea preclinic
dezvoltarea clinic
Preformularea
se definitiveaz, pe baza proprietilor fizico-chimice,
forma i compoziia medicamentului final.
Formularea i optimizarea
presupune alegerea compoziiei, formei farmaceutice i
a cii de administrare respectiv optimizarea modului de
formulare astfel nct s corespund cerinelor
prevzute de standarde, dar i a celor ale pacientului
sau medicului.
se contureaz tehnologia de producere a
medicamentului.
Dezvoltarea preclinic este reunit ca i documentaie n

modulele 3 i 4 ale dosarului de autorizare.
Dezvoltarea unor medicamente noi pe baz de plante

urmeaz aceeai etape.
studiile preliminare urmresc separarea i identificarea
diferitelor componente din diferitele pri de plant,
obinerea diferitelor tipuri de extracte i verificarea aciunii
lor terapeutice.
Azi se ncearc evidenierea compusului sau compuilor
responsabili de efectul terapeutic i eventual sinteza lor.
substanele sintetizate, dei au structur chimic identic, ar
putea avea efect terapeutic diferit, mai ales ca intensitate.
multe pete albe care urmeaz s fie studiate, majoritatea
plantelor ateptnd nc s li se deslueasc efectele
terapeutice i compusul sau compuii responsabili de
acestea precum i mecanismul de aciune.
Autorizarea de punere pe pia a medicamentelor este eliberat de

Agenia Naional a Medicamentului pe baza unei documentaii
detaliate. Documentaia const din 5 module:
modulul 1 conine
parte administrativ,
rezumatul caracteristicilor produsului

machete de etichete, cutii ambalaje secundare
prospectul i studiul de lizibilitate a prospectului
partea de impact asupra mediului
partea de farmacovigilen
modulul 2 conine raportul experilor la partea chimico-farmaceutic,

preclinic i clinic
modulul 3 reprezint partea de documentaie chimico-farmaceutic i
biologic conine
date referitoare la materii prime (compoziie, mod de obinere, specificaii,
buletine de analiz)
date referitoare la ambalajele primare
date referitoare la produsul finit (compoziie, procesul de obinere,
specificaie, buletine de analiz, excipieni i studii de stabilitate)
modulul 4 se refer la studiile farmacotoxicologice i

farmacologice conine
studii de toxicitatea acut i cronic, toxicitate asupra
aparatului genital, mutagenitate, carcinogenitate, etc.
studiile farmacologice se refer la studii farmacocinetice biodisponibilitate i farmacodinamice
modulul 5 se refer la studiile clinice
aceste studii trebuie aprobate ca i protocoale mai nti i
vizate de comisia de etic
n cazul medicamentelor generice trebuie efectuate i studii de
bioechivalen cu produsul princeps, adic trebuie demonstrat
dac au eficiena i sigurana asemntoare cu a primului
produs care a coninut molecula de medicament sau formula
respectiv.
n cazul medicamentelor pe baz de plante

metod simplificat dac planta are o aplicaie
tradiional.
studiile farmacotoxicologice, farmacologice i clinice
se pot baza exclusiv pe date de literatur.
n cazul medicamentelor homeopatice care nu au indicaii
metod de autorizare simplificat,
modulul 4 este nlocuit de date din literatur,

modulul 5 nu mai trebuie ntocmit, dac se
demonstreaz caracterul homeopat al suelor.
Ghiduri la nivel de EMEA care ajut productorii s

ntocmeasc documentaiile de autorizare.
Medicamentele care au fost autorizate i n alte ri ale
UE se autorizeaz prin metoda recunoaterii mutuale ntre
statele membre.
Unele medicamente se pot depune n aceeai timp n mai
multe ri prin procedura centralizat.
Medicamentele homeopate nu se autorizeaz prin
procedurile de recunoatere mutual sau centralizat.
C4.
ASPECTE PARTICULARE ALE
REGULILOR DE BUNA PRACTICA
DE FABRICATIE A IFA
ASPECTE PARTICULARE ALE REGULILOR DE BUN

PRACTIC DE FABRICAIE PENTRU IFA
Regulile care guverneaz sinteza de substane medicamentoase
active sunt similare cu regulile de B.P.F. de la medicamente,
dintre care cele mai importante sunt:
s existe un sistem de asigurarea calitii funcional implementat;
toate materiile prime folosite s fie calitativ corespunztoare
monografiilor din farmacopeele existente n vigoare;
trebuie luate toate msurile ca riscurile de contaminare s fie reduse la
minim;
toate etapele trebuie corespunztor documentate i verificate;
trebuie meninut o igien corespunztoare;
materialele de construcie ale instalaiilor de sintez i ambalajele
pentru IFA trebuie s fie inerte fa de compusul cu care vine n contact.

Existena unei uniti de calitate cu responsabilitile
CC i ale AC
Responsabilitile unitii/unitilor de calitate:
- trebuie s fie implicat/implicate n toate problemele
legate de calitate.
- trebuie s analizeze i s aprobe toate documentele
corespunztoare referitoare la calitate.
- principalele responsabiliti ale unitii/unitilor de

calitate independente nu trebuie s fie delegate

Posibilitatea de a lucra cu consultani pe diferite probleme
n cazul fabricaiei unui IFA trebuie definite zone sau alte
sisteme de control pentru urmtoarele activiti:
Recepie, identificare, prelevare i carantina materiilor prime pn la
eliberare sau respingere;
Carantin naintea eliberrii sau respingerii produselor intermediare i a
IFA;
Prelevarea de produse intermediare i IFA;
Pstrarea materialelor respinse pn la alt dispoziie (de ex. returnare,
reprocesare sau distrugere);
Depozitarea materialelor eliberate;
Operaii de producie;
Operaii de ambalare i etichetare; i
Operaii de laborator.

Apa pentru a fi utilizat trebuie s fie corespunztoare scopului pentru care e
folosit
Cel puin ap potabil de calitate corespunztoare legislaiei n vigoare
n funcie de IFA se stabilesc ce condiii fizico-chimice, microbiologice i
referitoare la endotoxine trebuie s aib apa ap purificat

Calibrarea este obligatorie pentru echipamentele de control, msurare,
cntrire, monitorizare i testare
Periodice
nregistrate
n caz de deviaii trebuie s existe procedur cu msurile de luat

La procesarea IFA
Este admis amestecarea seriilor
Ambele serii s fie admise
Seria rezultat s fie corespunztoare calitativ
Aplicare la serii mici pentru cresterea acestora
Prelucrarea cozilor de serii

Este nevoie de control riguros
nregistrare
Validare n cazul n care intervine la o etap sau intermediar critic

Data de expirare i retestare determinat pe baza studiilor de
stabilitate
De obicei se folosesc la IFA date de retestare (mai ales la cele de
origine chimic)
Studiile de stabilitate se realizeaz n condiii bine stabilite

legislaie la nivel UE
Studii accelerate
Studii intermediare
Studii pe termen lung

n recipientele de livrare sau care s fie asemntoare cu acestea
n general cel puin o serie pe an
Se realizeaz prima dat lunar, apoi la 3 luni, la 6 luni i anual

Etichetele au regim special datorit inscripionrilor
Trebuie reconciliate numrul de etichete emise
n caz de discrepane acestea trebuie atent investigate
Distribuia
Numai dup analiz i eliberare
Trebuie respectate condiiile de pstrare i pe parcursul
transportului

Trebuie s existe un sistem eficient de control al
schimbrilor
Orice modificare pe flux, n modul de analiz sau n vreun
proces care va afecta calitatea produselor este o schimbare
Orice schimbare trebuie s fie clasificat n critic, major sau

minor
Schimbrile trebuie implementate
Trebuie evaluate procesele implicate, documentaiile

implicate i dac sunt necesare eventuale revalidri,
recalificri

Trasabilitatea
Agenii, intermediarii, comercianii,
distribuitorii, reambalatorii i
reetichetatorii trebuie s menin
trasabilitatea complet a IFA i a
produselor intermediare pe care le
distribuie.
Trebuie demonstrate
Documentele care trebuie s fie

pstrate i disponibile includ:
Identitatea fabricantului original;

Adresa fabricantului original;
Ordine de achiziie;
Documentaia de transport;
Documente de recepie;
Fiecare serie a fost analizat i

eliberat conform specificaiilor i
regulilor de BPF
Numele IFA sau a produsului

intermediar;
S se poat urmrii toi clienii

unde a ajuns o anumit serie
pentru a putea lua msuri n caz
de nevoie (reclamaii, rechemri)
nregistrrile transportului i
distribuiei;
Seria produsului dat de fabricant;
Toate certificatele de analiz

autentice, inclusiv cele ale
productorului original
Data de retestare sau expirare.
C5.
DE FABRICATIE
Personalul, localurile,
echipamentele
ORGANIGRAMA I FIA POSTULUI
Organigrama unei organizaii este o

structur care se poate reprezenta
grafic printr-o schem n nodurile
creia sunt posturile, iar liniile care
unesc nodurile sunt relaiile (de
ordonare sau subordonare) dintre
membri.
Responsabilitile individuale trebuie s

fie clar descrise n fia postului i
trebuie s fie nelese i nsuite de
fiecare persoan.
Fia postului este un document care

descrie:
cerinele postului,
inter-relaiile postului pe vertical i
orizontal,
responsabilitile i atribuiile,
performanele ateptate,
materialele pe care angajatorul pune la
dispoziia angajatului n postul
respectiv,
aspecte legate de securitatea i

sntate n munc i responsabiliti
speciale n caz de situaii de urgen.
PERSONALUL CHEIE
Personalul cheie include:
eful produciei,
eful controlului calitii
persoana/persoanele calificat/calificate
desemnat/desemnate n acest scop conform legislaiei.
Posturile cheie trebuie s fie ocupate de personal cu

norm ntreag.
efii produciei i controlului calitii trebuie s fie

independeni unul fa de cellalt.
PERSOANA CALIFICAT
a)
trebuie s asigure c fiecare serie a fost fabricat i testat/verificat
n acord cu legislaia naional i autorizaia de punere pe pia;
b)
trebuie s asigure c fiecare serie importat a fost supus, n ara
importatoare, testrii specificate;
c)
trebuie s certifice ntr-un registru sau document echivalent, pe
msur ce operaiile sunt efectuate i nainte de orice eliberare, c fiecare serie de
produs ndeplinete cerinele.
Persoanele responsabile cu aceste sarcini trebuie s ndeplineasc cerinele de

calificare prevzute de art. 758 al Legii nr. 95/2006 i trebuie s fie permanent i
continuu la dispoziia deintorului autorizaiei de fabricaie pentru a-i ndeplini
responsabilitile.
Responsabilitile sale pot fi delegate, dar numai unei/unor alte persoane calificate.
EF PRODUCIE
s garanteze c produsele sunt fabricate i depozitate n concordan cu
documentaia adecvat, n vederea obinerii calitii cerute;
s aprobe instruciunile cu privire la operaiile de fabricaie i s asigure
stricta lor aplicare;
s se asigure c nregistrrile referitoare la fabricaie sunt verificate i
semnate de o persoan autorizat, nainte ca ele s fie trimise la controlul
calitii;
s verifice ntreinerea departamentului su, a localurilor i echipamentelor;
s se asigure c sunt efectuate validrile corespunztoare;
s se asigure c instruirea necesar, iniial i continu a personalului din
departamentul su este efectuat i este adaptat necesitilor.
EF CONTROLUL CALITII
s aprobe sau s resping, aa cum consider necesar, materiile prime,
materialele de ambalare, produsele intermediare, vrac i finite;
s verifice nregistrrile seriei;
s se asigure c toate testrile necesare au fost efectuate;
s aprobe specificaiile, instruciunile de prelevare a probelor, metodele de
testare i alte proceduri ale controlului calitii;
s aprobe i s verifice orice testare efectuat pe baz de contract;
s verifice ntreinerea departamentului su, a localurilor i a
echipamentului;
s se asigure c sunt efectuate validrile corespunztoare;
s se asigure c instruirea necesar, iniial i continu a personalului din
departamentul su este efectuat i este adaptat necesitilor.
INSTRUIREA
Asigurat de angajator
Iniial, periodic, continuu
Tot personalul trebuie s cunoasc regulile BPF
Instruire pe teme
Legislaie
Reguli BPF
Igien
Activitate specific postului
Planificate, nregistrate, eficiena evaluat

Instruiri specifice pentru
Personalul din zone curate
Personalul din zone cu risc de contaminare
Personalul care prelucreaz materiale toxice, radioactive, etc.
IGIENA
Trebuie s existe programe eficiente de igien, susinute de
conducerea societii
Trebuie respectate normele generale de igien i s fie trasate
ca responsabiliti clare
Sunt interzise: mncatul, butul, mestecatul, fumatul sau
depozitarea de alimente, butur, igri, medicaie personal n
zonele de fabricaie sau de depozitare.
n general, trebuie s fie interzis orice practic neigienic n
interiorul zonelor de fabricaie sau n orice alt zon unde
produsul poate fi afectat.
Trebuie evitat contactul direct ntre minile operatorilor i
produsul expus, ct i cu orice parte a echipamentului care
vine n contact direct cu produsul.
STAREA DE SNTATE
Examinare la angajare
Examene periodice n funcie de riscurile zonei de lucru
Trebuie luate toate msurile practice posibile care s asigure c n fabricarea
medicamentelor nu este angajat nici o persoan afectat de o boala
infecioas sau avnd leziuni deschise pe suprafaa expus a corpului.
ECHIPAMENT PERSONAL
Orice persoan care intr n zonele de fabricaie trebuie s poarte
mbrcminte de protecie adecvat operaiilor care se efectueaz.
Echipamentul de protecie i calitatea acestuia trebuie s fie
corespunztoare tipului de proces i gradului de curenie al zonei de lucru.
Trebuie s fie folosit de aa manier nct s protejeze produsul de
contaminare.
Echipamentul personalului trebuie s fie ct mai simplu posibil, cu minim de
buzunare unde se poate acumula murdrie, fr manete i cute, fr
gulere. De obicei se utilizeaz salopete sau costume (pantaloni i jachet).
Pe jachet se aplic modelul nasturilor ascuni sau se folosete fermoar.
Echipamentul trebuie s fie uor de mbrcat i dezbrcat.
Personalul implicat direct n producia de medicamente trebuie s poarte
echipamentul exclusiv n interiorul zonei de producie.
ECHIPAMENT PERSONAL
Clas D: Prul i, unde este cazul, barba trebuie s fie acoperite. Trebuie s
fie folosit un costum de protecie general i nclminte corespunztoare.
Trebuie luate msuri corespunztoare pentru a preveni orice contaminare
provenit din afara zonei curate.
Clas C: Prul i, unde este cazul, barba i mustaa trebuie s fie acoperite.
Trebuie s fie folosit un costum cu pantalon dintr-o singur pies sau din
dou piese, strns la ncheieturile minilor i cu guler nalt i nclminte
corespunztoare sau echipament protector pentru nclminte. Ele nu
trebuie s cedeze nici o fibr sau particul material.
Clas A/ B: Prul i, unde este cazul, barba i mustaa, trebuie s fie
acoperite complet cu o bonet; aceasta trebuie s fie introdus n gulerul
costumului; trebuie s se poarte o masc de fa pentru a preveni cderea
de picturi de transpiraie.
LOCALURILE
Zonele de fabricaie trebuie s fie
construite astfel nct s mpiedice
acumularea de murdrie, s fie uor de
curat i s fie compatibil cu procesul
care se va desfura n ncperea
respectiv.
Toate materialele trebuie s nu
elibereze particole i s fie antistatice.
Cteva reguli de baz:

pereii s fie acoperii cu material
plastic sau rin epoxidic;
s nu existe coluri unde murdria se
poate acumula i cura greu
realizarea de scafe la toate colurile;
podeau s fie acoperit de material

plastic sau rin epoxidic
antiderapant;
gurile de canalizare s fie mascate i
prevzute cu sisteme antireflux;
s nu existe conducte i cabluri
nemascate unde murdria se poate
acumula;
iluminatoarele s fie etanate;
n camerele curate uile i ferestrele
trebuie s fie speciale, fr asperiti;
ferestrele s fie fixe (nu se deschid);
gurile de intrare i evacuare a aerului s

fie etanate;
tot mobilierul trebuie s aib ct mai
puine asperiti i s fie pe roi astfel
nct s se poat deplasa uor pentru a
realiza igienizarea spaiului.
LOCALURILE
Iluminat, temperatura,
umiditate i ventilaie
adecvat
Protecie maxim
mpotriva ptrunderii
roztoarelor i insectelor
ZONE DE FABRICAIE
Pentru a reduce la minim riscul unor accidente medicale grave datorate
contaminrii ncruciate, fabricaia anumitor medicamente coninnd
materiale puternic sensibilizante (de exemplu penicilinele) sau preparate
biologice (de exemplu medicamentele obinute din microorganisme vii)
trebuie s se efectueze n localuri autonome dedicate.
Fabricarea altor medicamente cum ar fi: anumite antibiotice, anumii
hormoni, anumite citotoxice, anumite medicamente puternic active sau
produse nemedicamentoase nu trebuie s se efectueze n aceleai faciliti.
Fabricarea substanelor chimice periculoase, cum ar fi pesticidele i
erbicidele, nu trebuie s fie permis n localurile unde se fabric
medicamente.
Este preferabil ca localurile s fie amplasate astfel nct s permit
efectuarea fabricaiei n ordinea logic a etapelor de fabricaie i a
nivelurilor de curenie impuse.
ZONE DE FABRICAIE
Spaiile destinate fabricaiei i depozitrii n timpul fabricaiei trebuie s
permit amplasarea n ordine i n mod logic a echipamentelor i a
materialelor, astfel nct s se reduc la minim riscurile de confuzie ntre
diferite medicamente sau ntre constituenii acestora, s se evite
contaminarea ncruciat i s se reduc la minim riscul omiterii sau
aplicrii incorecte a unei etape de fabricaie sau de control.
Conductele, instalaiile de iluminat, de ventilaie i alte instalaii trebuie s
fie proiectate i situate astfel nct s permit, pe ct posibil, ntreinerea lor
din afara zonei de fabricaie.
Canalele de evacuare trebuie s fie de mrime adecvat i s fie prevzute
cu sifoane anti-retur. Canalele deschise trebuie s fie evitate, pe ct posibil,
dar, dac este necesar, trebuie s fie puin adnci pentru a permite
curarea i dezinfecia.
ZONE DE FABRICAIE
Cntrirea materiilor prime trebuie s se efectueze de obicei
ntr-o camer de cntrire separat, destinat acestui scop.
n cazurile cnd se elibereaz praf (de ex. prelevare de probe,
cntrire, amestecare i operaii de prelucrare, ambalare a
produselor uscate) trebuie luate msuri speciale pentru
evitarea contaminrii ncruciate i uurarea cureniei.
Zonele de fabricaie trebuie s fie bine iluminate, n mod
deosebit atunci cnd se efectueaz controale vizuale pe flux.
CLASE DE CURENIE
Fabricaia medicamentelor se realizeaz n zone numite zone
curate sau zone albe care sunt clasificate n funcie de
numrul maxim de particole i microorganisme admise n aer.
Zonele care nu sunt clasificate din acest punct de vedere se
numesc zone gri.
Fabricaia medicamentelor trebuie s se efectueze n zone
curate, accesul n aceste zone realizndu-se prin sas-uri pentru
personal i/sau pentru echipamente i materiale.
Zonele curate trebuie s fie meninute la un standard de
curenie corespunztor i alimentate cu aer care este trecut
prin filtre de eficien corespunztoare
CAMERE CURATE
Cele dou ui ale sas-ului nu trebuie s fie deschise simultan. Trebuie s
existe un sistem de blocare alternativ sau un sistem de avertizare vizual
i/ sau sonor pentru a preveni deschiderea a mai mult de o u la un
moment dat.
O surs de aer filtrat trebuie s menin o presiune pozitiv pentru toate
condiiile de operare, care s spele n mod eficient zona i un flux de aer
de un grad de curenie inferior pentru zonele nconjurtoare. ntre
camerele adiacente cu clase diferite de curenie trebuie s existe o
presiune diferenial de 10-15 pascali (valori orientative).
O atenie deosebit trebuie acordat proteciei zonei cu cel mai mare risc,
care este cea n care un produs i componentele curate care vin n contact
cu produsul sunt expuse.
CLASIFICAREA CAMERELOR CURATE

Clasa A: Punct de lucru pentru operaii cu nalt grad de risc, ca
de exemplu zona de umplere, zona de aplicare a dopurilor, fiole
i flacoane deschise, realizarea conexiunilor aseptice. n mod
normal, aceste condiii sunt asigurate printr-o box cu flux de
aer laminar.
Clasa B: Pentru prepararea i umplerea aseptic, clasa B
reprezint mediul nconjurtor pentru zona de clas A.
Clasa C/D: Zone curate pentru efectuarea etapelor mai puin
critice, n fabricaia produselor sterile i a restului de
medicamente de uz intern sau oral (soluii, capsule,
comprimate, unguente, supozitoare, etc.)
CARACTERISTICI CAMERE CURATE
ZONELE DE DEPOZITARE
Capacitate adecvat
Aranjarea produselor pe clase, tipuri, statut de calitate i ordine
alfabetic
S pstreze n condiii corespunztoare produsele
Zonele de recepie i expediie s protejeze produsele de
intemperii
Zone speciale de carantin i produse respinse, expirate,
rechemate, returnate
Zon special de prelevare
Zone sigure pentru produse toxice
Materialele de ambalare imprimate s fie depozitate n condiii
de siguran
Condiiile de mediu trebuie monitorizate
CERINE SPECIALE PENTRU PRODUSE DE

ORIGINE VEGETAL
- Plantele brute (neprelucrate) trebuie s fie depozitate n zone separate. Zona de

depozitare trebuie s fie dotat astfel nct s ofere protecie mpotriva ptrunderii
insectelor sau a altor animale, n special a roztoarelor.
- Trebuie s fie luate msuri eficiente pentru a preveni rspndirea oricror animale
i microorganisme aduse de plantele brute i pentru a preveni fermentarea sau
creterea mucegaiului i a contaminrii ncruciate.
- Trebuie utilizate zone delimitate pentru carantina substanelor de origine vegetal

care intr i pentru substanele de origine vegetal aprobate.
- Zona de depozitare trebuie s fie bine ventilat iar recipientele trebuie poziionate
astfel nct s permit libera circulaie a aerului.
- O atenie deosebit trebuie s se acorde cureniei i bunei ntreineri a zonelor de

depozitare, n mod special atunci cnd se produce praf.
- Depozitarea substanelor i preparatelor de origine vegetal poate s necesite

condiii speciale de umiditate, temperatur sau de protecie mpotriva luminii;
aceste condiii trebuie s fie asigurate i monitorizate.
ZONELE DE LABORATOARE DE CC
Laboratoarele de control trebuie s fie separate de zonele de fabricaie.
Aceasta are o importan deosebit pentru laboratoarele de control a
produselor biologice, microbiologice i a radioizotopilor, care de asemenea,
trebuie s fie separate unele de altele.
Laboratoarele de control trebuie s fie proiectate corespunztor operaiilor
ce se vor
desfura n ele. Ele trebuie s fie suficient de spaioase pentru a se evita
amestecrile i contaminarea ncruciat.
Trebuie s fie prevzute cu un spaiu de depozitare corespunztor pentru
probe i nregistrri.
Pot fi necesare camere separate pentru a proteja aparatele sensibile la
vibraii, interferene electrice, umiditate etc.
ZONE ANEXE
Camerele de odihn trebuie s fie separate de celelalte zone.
Vestiarele i grupurile sanitare trebuie s fie uor accesibile i
adecvate numrului de utilizatori. Grupurile sanitare nu trebuie
s comunice direct cu zonele de fabricaie sau cu zonele de
depozitare.
Atelierele de ntreinere trebuie s fie izolate, pe ct posibil, de
zonele de fabricaie. Ori de cte ori sunt pstrate piese i
ustensile n zona de fabricaie, acestea trebuie s fie inute n
camere sau dulapuri destinate acestui scop.
Vivariul trebuie s fie bine izolat de celelalte zone, cu intrare
separat (accesul pentru animale) i cu faciliti de tratare a
aerului.
IGIENA SPAIILOR
Localurile trebuie s fie curate i, unde este cazul, dezinfectate conform unor
proceduri scrise, detaliate.
Program scris i efectuarea trebuie nregistrat.
Cnd sunt folosii dezinfectani, acetia trebuie s fie de mai multe tipuri.
Monitorizarea trebuie s fie efectuat cu regularitate, n vederea detectrii
dezvoltrii unor tulpini rezistente.
Dezinfectanii i detergenii trebuie s fie monitorizai cu regularitate din punct de

vedere al contaminrii microbiene; diluiile lor trebuie s fie pstrate n recipiente
curate n prealabil i trebuie pstrate numai pe perioade limitate, dac nu sunt
sterilizate. Dezinfectanii i detergenii folosii n zonele curate de clas A i B trebuie
s fie sterili nainte de folosire.
Fumigaia zonelor curate poate fi de folos pentru reducerea contaminrii microbiene

n locurile inaccesibile.
Igienizarea localurilor de preparare a remediilor homeopatice se va face cu un

dezinfectant fr agent de parfumare avizat de Ministerul Sntii. Mobilierul
trebuie s fie uor de ntreinut prin dezinfectare zilnic.
UTILAJELE I ECHIPAMENTELE folosite n

industria farmaceutic trebuie s fie construite din materiale
inerte/compatibile fa de produsele cu care vin n contact.
Ele nu trebuie:
- s elibereze particule n produsul medicamentos,
- s absoarb sau adsoarb din produsul medicamentos,
- s se corodeze sub influena solvenilor, adjuvanilor sau a altor
materiale auxiliare folosite pe parcursul procesului tehnologic.
Utilajele trebuie:
s se constituie din suprafee netede,
suprafee fr asperiti pentru a elimina orice surs unde s-ar putea
acumula murdrie, produs anterior, etc. ,
s aib ct mai puine zone critice unde curarea s se efectueze cu

dificultate;
s fie uor de curat i dezinfectat.
OELUL INOXIDABIL
oelul AISI 316 L care este foarte rezistent la coroziune,
nemagnetic, iar compoziia este: max. 0.03 % C, max. 2 % Mn,
max. 1 % Si, max. 0,045 % P, max. 0,03 % S, 10-14 % Ni, 16-18
%Cr i 2-3 % Mo.
Oelul inoxidabil este una dintre cele mai inerte materiale
rezistnd la condiii extreme de temperatur, pH, corozivitate,
etc.
Este folosit la construirea de reactoare, vase de depozitare,
utilaje de amestecare, mrunire, uscare, comprimare, divizare,
etc.
Dezinfectarea acestor utilaje se poate realiza att chimic ct i
termic.
FILTRELE
membrane din material plastic autoclavabile sau de unic folosin;
hrtie presat inclus sau nu n carcase;
material textil.
CONDIII GENERALE
Proiectat, instalat i ntreinut pentru a corespunde scopului
ntreinerea nu trebuie s fie un risc de contaminare
Din punct de vedere al echipamentelor de fabricaie trebuie folosite pe ct
posibil sisteme nchise de fabricaie i transfer, n vederea protejrii
produsului mpotriva contaminrii.
Zonele de fabricaie n care produsele sau recipientele curate, neacoperite,
sunt expuse trebuie, n mod normal, s fie ventilate eficient cu aer filtrat.
Rezervoarele, recipientele trebuie s fie proiectate i instalate astfel nct s
poat fi uor curate i, dac este necesar, igienizate, s includ un minim
de spaii moarte sau locuri unde s-ar putea acumula reziduuri care s
contribuie la proliferarea microbian.
Utilizarea aparaturii din sticl trebuie s fie evitat oriunde este posibil.
Oelul inoxidabil de calitate superioar este adesea materialul de elecie
pentru prile care vin n contact cu produsele.
CONDIII GENERALE
Pentru operaiile de fabricaie i de control trebuie s fie disponibile
balane i echipament de msurare, n domeniul i de precizia adecvat.
Echipamentul de msurare, de cntrire, de nregistrare i de control trebuie
s fie calibrat i verificat la intervale definite prin metode corespunztoare.
nregistrrile corespunztoare acestor teste trebuie s fie pstrate.
Conductele fixe trebuie s fie clar etichetate, indicndu-se vehiculul i, unde
este cazul, sensul de curgere.
Conductele de ap distilat i deionizat i, unde este necesar, alte conducte
de ap trebuie s fie dezinfectate conform unor proceduri scrise care s
detalieze limitele de aciune pentru contaminarea microbiologic i msurile
care trebuie luate.
Echipamentul defect trebuie s fie ndeprtat din zonele de fabricaie i de
control, dac este posibil, sau cel puin s fie clar etichetat ca defect.
CALIFICAREA
Trebuie s existe dovezi disponibile pentru a susine i verifica parametrii de
funcionare i limitele parametrilor critici ai echipamentului. Acestea se
realizeaz prin calificare.
CALIFICAREA
A. Calificarea proiectului este primul element n

validarea noilor faciliti, sisteme sau
echipamente, poate fi calificarea proiectului (CPr).
Trebuie demonstrat i documentat,
conformitatea proiectului cu BPF.
C. Calificarea operaional (CO) trebuie s urmeze dup

calificarea la instalare.
a) teste care au rezultat din cunoaterea

proceselor, sistemelor i a echipamentelor;
B.Calificarea instalrii (CI) trebuie efectuat att

pentru facilitile, sistemele sau echipamentele noi
ct i pentru cele modificate.
b) teste care s includ o condiie sau un set de

condiii care s cuprind limitele de operate
inferioare i superioare, denumite uneori
condiiile ,,celui mai ru caz.
Trebuie s includ, dar s nu se limiteze la,

urmtoarele:
a) instalarea echipamentului, a tubulaturii,
a utilitilor i instrumentelor prevzute n
proiectele i specificaiile curente;
Cazul cel mai ru este o condiie, sau un set de

condiii care include limitele superioare i inferioare
i circumstanele procesrii, prevzute n
procedurile standard de operare, care asigur cea
mai mare ans de eec a procesului sau a
produsului, n comparaie cu condiiile ideale. Astfel
de condiii nu induc neaprat un eec de proces sau
produs.
Efectuarea cu succes a calificrii operaionale

trebuie s permit finalizarea procedurilor de
calibrare, de operare i curare, a instruirii
operatorilor i a cerinelor de ntreinere
preventiv. Aceasta trebuie s permit o aprobare
oficial a facilitilor, sistemelor i a
echipamentelor.
b) colectarea i verificarea instruciunilor

de operare i utilizare de la furnizor i a
cerinelor privind ntreinerea;
c) cerinele privind calibrarea;
d) verificarea materialelor de construcie.
Trebuie s includ, dar s nu se limiteze la,

urmtoarele:
CALIFICAREA PERFORMANELOR
D. Calificarea performanei (CP) trebuie s urmeze
dup finalizarea reuit a CI i CO.
Trebuie s includ, dar s nu se limiteze la, urmtoarele:
a) teste, folosind materiale din fabricaie, substitueni calificai sau
produse simulate, care au rezultat din cunoaterea procesului i a
facilitilor, sistemelor sau echipamentelor;
b) teste care s includ o condiie, sau un set de condiii, care s
cuprind limitele de operare superioare i inferioare.
Dei CP este descris ca operaie separat, aceasta, n unele

cazuri, se poate desfura mpreun cu CO.
IGIENIZAREA ECHIPAMENTELOR
Echipamentul de fabricaie trebuie s fie proiectat astfel nct s permit o
curare uoar i complet. Acesta trebuie s fie curat conform unor
proceduri detaliate i scrise i trebuie pstrat numai curat i uscat.
Echipamentul de splat i de curat trebuie s fie ales i folosit astfel nct
s nu constituie o surs de contaminare.
Igienizarea spaiilor i a echipamentelor de proces presupune curarea i
dezinfecia acestora i se poate realiza:
- manual;
- automatizat.
Dac n trecut s-a folosit mult igienizarea manual, azi exist numeroase
echipamente speciale de igienizare, iar anumite echipamente de proces
sunt echipate cu dispozitive de igienizare proprii, aa-numitele dispozitive
clean-in place.
IGIENIZAREA ECHIPAMENTELOR
Indiferent de modul de realizare a igienizrilor eficiena acestora trebuie

demonstrat prin validare.
Aceast eficien depinde foarte mult de:

- detergentul-dezinfectantul folosit,
- eficiena instrumentelor de igienizare,
- apa folosit la splare respectiv cltire.
Operaiile de igienizare trebuie executate cu frecvena i n conformitate cu

metodele descrise n documentul specific pentru fiecare echipament tehnologic,
cuprinznd instruciunile care trebuie expuse ntr-un loc vizibil sau n orice caz la
ndemna personalului n sarcina cruia revin aceste operaii.
n mod special, nainte de nceperea operaiilor, trebuie verificat starea de

curenie a echipamentelor i zonelor respectiv nregistrrile legate de igienizare
unde se menioneaz care este ultimul produs prelucrat, pentru a aplica n
consecin procedeul specific prescris de metoda de igienizare.
Fiecare igienizare trebuie nregistrat i verificat de o a doua persoan.
DETERGENII - DEZINFECTANII
Detergenii dezinfectanii folosii n industria farmaceutic trebuie s fie avizate n acest sens.
Alegerea unui detergent-dezinfectant corespunztor va duce la o igienizare eficient a utilajelor.
Detergenii i dezinfectanii trebuie s corespund urmtoarelor cerine:
s fie avizai pentru industra farmaceutic;
s satisfac cerinele specifice ale domeniului de activitate al firmei (ex. n domeniul homeopatiei s nu
aib ageni de parfumare);
s nu prezinte aciune coroziv asupra materialelor supuse igienizrii;
absen sau nivel minim de reziduuri solide (care trebuie s fie n orice caz uor de ndeprtat prin
operaiile normale de limpezire);
stabilitate fizico-chimic;
nivel sczut de toxicitate pentru om;
timp de aciune ct mai scurt.
n ceea ce privete dezinfectanii, n mod special, se are n vedere:
viteza de aciune;
activitatea germicid ridicat (chiar i n prezena substanelor organice sau detergenilor);
spectru antimicrobian larg.
Dezinfectanii trebuie folosii pe baza unui program (aprobat de CC) care prevede utilizarea prin
rotaie a dou sau mai multe tipuri diferite.
S fie etichetate
INSTRUMENTE DE IGIENIZARE
Instrumentele de igienizare pentru igienizare manual sau automat sunt de

asemenea importante pentru o igienizare eficient. n cazul igienizrilor manuale se
folosesc:
- Mturi din material plastic care nu cedeaz particole sau scame
- Glei din material plastic de culori diferite pentru soluia de detergent (ex. albastru) i
apa de limpezire (ex. rou);
- Mop adsorbant, care nu cedeaz particole i scame;
- Material textil - lavete, care nu cedeaz particole i scame (pentru mobilier);
- Perii din material plastic de duritate medie, care nu cedeaz particole.
Ex. - pentru echipamente i recipiente din inox i aluminiu perii de duritate

medie;
- pentru echipamente din alte metale perii de duritate nalt;
- pentru echipamente din material plastic perii de duritate joas.
Se pot folosi pentru igienizare i anumite aparate mai mult sau mai pui
automatizate:
- Aspiratoare, mai ales cu filtrare n ap pentru a reduce emisiile de praf;
- Maini de igienizat spaiile;
- Dispozitive clean-in place (CIP) pentru echipamentele de process.
APA
Apa folosit la igienizarea utilajelor trebuie s fie ap potabil.
Acesta se folosete pentru diluarea detergenilor, dar i pentru splarea
grosier a reziduurilor precum i la primele cltiri.
n mod obligatoriu ultimele cltiri se efectueaz cu ap purificat.
PUNCTELE CRITICE ALE IGIENIZRII

Punctele greu de atins ale echipamentelor
Alegerea detergentului-dezinfectantului
Folosirea apei de calitate corespunztoare
Efectuarea corect a operaiilor de igienizare
Cunoaterea produsului anterior prelucrat
FABRICATIA
Fabricaia se efectueaz i se supravegheaz de
personal competent
Orice manipulare sau procesare se realizeaz pe baza
unor proceduri sau instruciuni scrise i se
nregistreaz
Orice recipient intr n secie trebuie igienizat, dac se
constat deteriorare acest fapt trebuie investigat dac
a influenat calitatea produsului aflat n acel recipient
Fiecare etap este urmat de calculul de randament
i/sau reconcilierea materialelor folosite
CONTAMINAREA NCRUCIAT
Se evit procesarea a 2 produse n aceeai zon
Se previne rspndirea prafului, mai ales cele de la
substane toxice sau sensibilizante
Toate echipamentele de lucru i zonele trebuie
etichetate pentru a fi identificate i trebuie marcat i
produsul prelucrat n fiecare moment
Folosirea de zone dedicate
Foarte important la produsele parenterale
MSURI ORGANIZATORICE SAU TEHNICE

DE PREVENIRE A CONTAMINRILOR
fabricarea n zone separate (cerut pentru produse ca: peniciline,

vaccinuri vii, preparate bacteriene vii i alte produse biologice) sau n
campanie (separare n timp), urmat de o curare corespunztoare;
existena unor sas-uri i sisteme de extracie a aerului, corespunztoare;
reducerea la minim a riscului de contaminare provocat de recircularea
sau reintrarea aerului netratat sau insuficient tratat;
purtarea echipamentului de protecie n zonele n care sunt fabricate
produsele cu risc major de contaminare ncruciat;
folosirea unor proceduri de curare i de decontaminare cu eficien
cunoscut, o curare insuficient a echipamentului fiind o surs
obinuit de contaminare ncruciat;
folosirea de ,,sisteme nchise de fabricaie;
verificarea absenei reziduurilor i folosirea de etichete privind starea de
curenie a echipamentelor.
ACCESUL I CNTRIREA
Au acces n zonele de producie numai persoanele autorizate
Cntrirea
Se realizeaz de persoane autorizate
Se verific de a 2-a persoan
Se nregistreaz riguros
NAINTE DE PROCESARE
trebuie luate msuri care s asigure c zona de fabricaie i echipamentele
sunt curate; orice materie prim, produs, reziduu sau document care nu
este necesar trebuie s fie ndeprtate.
Orice control n proces necesar i controlul mediului nconjurtor trebuie
efectuate i nregistrate.
DEVIAII DE LA SPECIFICAIE SAU

Recuperarea total sau
INSTRUCIUNE
Trebuie evitate
Dac apar trebuie aprobate i
implicat i CC
Chiar i un randament mai
sczut dect minimul admis
este o deviaie
Reprocesarea
Se realizeaz numai dac
calitatea produsului finit nu
este afectat
Se nregistreaz riguros
parial
Aplicabil doar seriilor calitativ

corespunztoare
Trebuie s existe procedur
care descrie modul de
recuperare i cantitatea
maxim
Trebuie evaluate toate riscurile
Produsele returnate, sunt

scpate de sub control
Se recupereaz doar dac este
foarte sigur calitatea
OPERAII DE AMBALARE
Trebuie evitat contaminarea ncruciat
Trebuie evitat ambalarea a 2 produse fr o separare fizic
naintea nceperii oricrei operaii de ambalare, trebuie s se
verifice dac zona de lucru, liniile de ambalare, mainile de
imprimat i orice alt echipament sunt curate i lipsite de orice
produse, materiale sau documente folosite anterior, care nu mai
sunt necesare pentru operaiunea curent. Eliberarea liniei de
ambalare se va face conform unei liste de verificri
corespunztoare.
Liniile de ambalare trebuie marcate
Materialele de ambalare trebuie verificate nainte de folosire
Inscripionrile trebuie verificate, nregistrate, rezistena validat
Sunt foarte importante controalele de pe parcursul ambalrii
AMBALAREA
Controalele produselor pe linia de ambalare trebuie s includ
cel puin urmtoarele verificri:
aspectul general al ambalajelor;
dac ambalajul este complet;
dac se folosesc produse i materiale de ambalare corecte;
dac orice supraimprimare este corect;
funcionarea corect a dispozitivelor de control de pe linie.
Orice produs prelevat de pe linia de ambalare nu se mai

introduce din nou pe linie, nici unitile obiecte a unor situaii
speciale
Orice diferene trebuie nvestigate
C6.
DE FABRICATIE
Validarea de proces si validarea
igienizarii echipamentelor
VALIDAREA
Pentru orice proces critic
Studiile de validare trebuie s consolideze buna
practic de fabricaie i trebuie s fie conduse n
conformitate cu proceduri definite.
Rezultatele i concluziile trebuie s fie nregistrate.

Orice modificare a unui proces duce la validare sau
revalidare
Orice proces trebuie revalidat periodic, chiar dac nu

exist modificri
TIPURI DE VALIDARE
n mod normal, validarea procesului trebuie s fie
terminat naintea distribuiei i vnzrii
medicamentului (validare prospectiv).
n cazuri excepionale, cnd acest lucru nu este posibil,
poate fi necesar s se valideze procesele n timpul
fabricaiei de rutin (validare concurent).
Procesele folosite de un anume timp trebuie de
asemenea validate (validare retrospectiv).
Orice validare ncepe cu calificarea echipamentelor de
lucru critice
Asigur rezultatele de ncredere
VALIDAREA PROSPECTIV
trebuie s includ, dar s nu se limiteze la, urmtoarele:
a)
descrierea pe scurt a procesului;
b)
rezumatul etapelor critice de procesare care trebuie s fie
investigate;
c)lista echipamentelor/facilitilor care trebuie s fie utilizate (incluznd
echipamentul de msurare/monitorizare/nregistrare), mpreun cu statutul lor
referitor la calibrare;
d)
specificaiile produsului finit, pentru eliberare;
e)
lista metodelor analitice, dup caz;
f) controalele n proces propuse, cu criteriile lor de acceptabilitate;

g)
testri suplimentare care trebuie s fie realizate, cu criterii de
acceptabilitate i validarea analitic, dup cum este cazul;
h)
planul de prelevare;
i) metode pentru nregistrarea i evaluarea rezultatelor;

j) funcii i responsabiliti;
k)
calendarul propus.
VALIDAREA CONCURENT
Trebuie justificat, documentat i aprobat
Documentaia este identic cu cea de la validarea prospectiv
VALIDAREA RETROSPECTIV
Se bazeaz pe date istorice
Se bazeaz dar nu se limiteaz la:
nregistrri de procesare i ambalare
Grafice de control n proces
Registre de ntreinere
Controlul schimbrilor
Studii de eficien i stabilitate
Se realizeaz pe 10-30 serii consecutive
VALIDAREA IGIENIZRII
Confirm eficacitatea igienizrii
Confirm alegerea corect a detergenilor
dezinfectanilor
Folosirea de metode de analiz validate pentru
demonstrarea eficacitii igienizrii
Se valideaz doar curarea zonelor critice, dei
igienizarea presupune curarea ntregului
echipament
Se monitorizeaz periodic pentru a asigura eficiena
continu
VALIDAREA IGIENIZRII
Validarea procesului de igienizare trebuie efectuat n mod
obligatoriu n urmtoarele situaii:
concomitent cu validarea unui utilaj nou sau validarea procesului de
fabricaie al unui produs nou;
cu ocazia oricrei modificri semnificative a unui utilaj sau proces de
fabricaie;
cu ocazia oricrei modificri semnificative a procedurilor de igienizare.
Validarea operaiilor de igienizare se bazeaz n principal pe

verificarea c, dup efectuarea igienizrii respective, pe prile
interesate ale aparaturii nu rmn resturi de produs sau de
detergeni (utilizai pentru igienizare) n cantitate mai mare
dect o limit prestabilit.
CRITERIUL ALEGERII POZIIILOR CELOR

MAI NEFAVORABILE
Pe parcursul probelor de validare trebuie identificate
prile cel mai dificil de curat, fie datorit
conformaiei, fie poziiei: pe acestea trebuie efectuate
probele destinate s verifice eficacitatea curirii; este
logic s se presupun c dac operaiile de curire i
igienizare se dovedesc eficiente fa de aceste pri
sau poziii (locuri) nefavorabile, cu att mai mult vor
avea eficiena fa de restul aparaturii.
CRITERIUL ALEGERII PRODUSULUI CEL

MAI NEFAVORABIL
n cazul aparaturii utilizate pentru mai multe produse diferite, trebuie s se

identifice acela care conine principiul activ cel mai greu de ndeprtat prin
operaia de curare prevzut: n acest scop se alege acela mai puin
solubil n ap (pe baza probelor experimentale directe sau a datelor
cuprinse n farmacopee sau publicaii similare).
VERIFICAREA EFICIENEI CICLULUI DE

SPLARE
Proba de validare comport aplicarea unui ciclu de

splare redus fa de cel prevzut de procedeul
standard (de exemplu cu o cantitate mai mic de ap
i/sau o durat inferioar).
Experimentarea are drept scop de a pune la punct un
ciclu de splare redus, de aa natur nct dup
aplicarea acestuia pe prile i/sau piesele martor
murdrite conform celor descrise mai sus, cantitile
rmase din principiul activ mn i din detergentul
utilizat s se ncadreze n criteriile de acceptare
prevzute.
C7.
DE FABRICATIE
Achizitia, depozitarea, asigurarea
si controlul calitatii
FURNIZORII
Materialele se pot achiziiona de la furnizori autorizai
sau fabricant direct
Achiziiile se pot face pe baza specificaiilor cu
caracteristicile de calitate
Trebuie cunoscute de client condiiile de obinere i
modul de verificare a materialelor de ctre furnizor
Procedura de autorizare / confirmare a furnizorilor
descrie
Etapele procesului de autorizare
Periodicitatea i modul de evaluare a furnizorilor
Responsabilitile
TIPURI DE FURNIZORI
furnizori unici (se evit aceast situaie fiindc paote duce la o poziie de
monopol al furnizorului);
furnizori de ncredere;
furnizori cu antecedente de reclamaii.
n cazul furnizorilor de ncredere se pot efectua verificri pe

probe compuse, prelevate din fiecare recipient i amestecate.
n industria farmaceutic nici chiar n cazul unui furnizor de
ncredere nu se admite lipsa analizelor de controlul calitii la
fiecare serie livrat.
n cazul furnizorilor cu antecedente de reclamaii se efectueaz

analize pe fiecare recipient.
ETAPELE AUTORIZRII FURNIZORILOR

Faza de evaluare preliminar const n culegerea de
informaii generale despre furnizori (structur, situaia
economic, principalele produse furnizate, principalii
clieni, etc.) direct de la firmele respective sau
indirect.
Faza de evaluare, verificarea mostrelor, eventual
inspectarea firmei.
Faza de autorizare sau confirmare care presupune

pornirea unei relaii de colaborare.
RECEPIA
Recepia este ansamblul de operaii

efectuate cu toate produsele primite,
verificate i intrate n gestiunea firmei.
Existena eventualelor mostre

solicitate;
nainte de descrcarea mrfii trebuie s se

verifice urmtoarele:
Confruntarea identitii i cantitii

produselor prin compararea datelor din
documentele nsoitoare cu cele
nscrise pe ambalaje.
Conformitatea documentelor
nsoitoare
ntreaga documentaie tehnic (
certificat sau buletin de analiz,
certificat de calitate, declaraie de
conformitate, etc.) i administrativ (
factur, aviz de nsoire, declaraie de
transport, etc.) care nsoete produsul
trebuie preluat i pstrat n vederea
predrii ulterioare;
n ceea ce privete documentaia
tehnic (specificaii analitice, certificate
de analiz, certificate de conformitate,
etc.) trebuie verificat existena
documentelor nscrise n fia
furnizorului;
La descrcarea mrfii trebuie s se verifice

urmtoarele:
Orice anomalie ntlnit n cursul acestor

verificri va trebuie semnalat serviciilor
aprovizionare i controlul calitii, care vor
proceda conform competenelor respective.
VERIFICRILE DE LA RECEPIE
verificarea identitii;
verificare cantitii prin numrare i/sau cntrire;
controlul vizual al aspectului i gradului de curenie a
ambalajelor exterioare;
verificarea integritii;
verificarea condiiilor de depozitare.
Recepia trebuie nregistrat pe documente specifice,

fiecare produs intrat trebuie s aib un cod unic de
identificare sau serie intern.
RECEPIA
Dac exist mai multe serii intrate trebuie fiecare verificat
individual
Etichetele materiilor prime depozitate trebuie s conin cel
puin urmtoarele informaii:
numele desemnat al produsului i codul intern de referin, dac este
cazul;
numrul de serie atribuit la primire;
unde este cazul, statutul coninutului recipientului (de exemplu: n
carantin, n curs de testare, eliberat, respins);
unde este cazul, data de expirare sau o dat dup care se impune
retestarea.
Numai materiile prime eliberate, admise, pot fi folosite
MATERIALE DE AMBALARE
Se recepioneaz identic cu materiile prime
Materialele imprimate
Se depoziteaz securizat
Se evit orice amestecare cu materiale necorespunztoare

Cele necorespunztoare se distrug n mod controlat
Recepia i reconcilierea cantitativ foarte important
DEPOZITAREA
Materialele recepionate i produsele finite trebuie s fie puse
n carantin, fizic sau administrativ, imediat dup recepie sau
procesare, pn n momentul n care sunt eliberate pentru a fi
folosite sau distribuite.
Produsele intermediare i vrac, achiziionate ca atare, trebuie
tratate la recepie ca i cum ar fi materii prime.
Toate materialele i produsele trebuie depozitate:
n condiii corespunztoare, stabilite de fabricant,
ntr-un stil ordonat care s permit separarea seriilor i

rotaia stocurilor.
PRODUSELE FINITE, STUPEFIANTELE I

TOXICELE
Produsele finite
Carantin pn la eliberare
Depozitare n condiiile menionate de fabricant
Stupefiantele i toxicele
Depozitare separat, securizat
Acces doar a persoanelor autorizate
PRODUSE RESPINSE, EXPIRATE SAU

RETURNATE
Depozitare separat
Loc securizat cu acces doar a persoanelor autorizate
Produsele respinse pot fi returnate furnizorilor pe baza unor proceduri

aprobate
ASIGURAREA CALITATII
Fiecare unitate de producie din
Sistemul de asigurarea calitii
industria medicamentului trebuie
trebuie s fie:
s dispun de un sistem de
corect conceput i pus n practic,
management al calitii care s
bazat pe conceptele regulilor de
asigure ca produsele s nu prezinte
B.P.F, Controlul Calitii,
nici un risc pentru pacieni datorate
managementul riscului n domeniul
siguranei, calitii sau eficacitii
calitii,
necorespunztoare.
bine documentat,
trebuie s porneasc de la
eficient monitorizat.
managementul de vrf al unei
societi
Trebuie s aib:
resurse adecvate,
personal competent,
localuri, echipamente i faciliti

corespunztoare i suficiente
ASIGUR
conceperea i producerea medicamentelor

n conformitate cu cerinele Bunei practici
de fabricaie i ale Bunei practici de
laborator;
interdicia vnzrii sau distribuirii

medicamentelor nainte ca persoana
calificat s certifice c fiecare serie de
producie a fost fabricat i controlat
conform cerinelor din autorizaia de punere
pe pia i conform oricror alte
reglementri referitoare la producia,
controlul i eliberarea medicamentelor;
descrierea clar a operaiilor de producie i

control i respectarea Bunei practici de
fabricaie;
definirea clar a responsabilitilor

manageriale;
luarea msurilor corespunztoare astfel

nct depozitarea, expedierea i manipularea
ulterioar a medicamentelor s se realizeze
n condiii care s asigure pe ct posibil
meninerea calitii acestora pe perioada de
valabilitate;
existena unor prevederi privind fabricarea,

aprovizionarea i folosirea materiilor prime
i materialelor de ambalare corecte;
efectuarea tuturor controalelor necesare
pentru produse intermediare, efectuarea

controalelor n proces i a tuturor validrilor;
fabricarea i controlul produselor finite n

conformitate cu procedurile stabilite;
existena unei proceduri de autoinspecie

i/sau audit de calitate care evalueaz n
mod regulat aplicarea i eficacitatea
sistemului de asigurare a calitii.
ATRIBUII PRINCIPALE
conceperea i ntocmirea documentelor de baz care asigur buna
desfurare a proceselor de fabricaie conform unor standarde i norme
bine stabilite (Ghidul de BPF, autorizaiile de punere pe pia, etc.),
documente care stau la baza restului documentaiilor;
coordonarea i aprobarea ntocmirii documentaiilor specifice fiecrui
departament;
coordonarea proceselor de calificare i validare;
coordonarea tuturor investigaiilor legate de calitatea produselor, inclusiv a
reclamaiilor;
implementarea prin instruire i evaluarea implementrii sistemului de
asigurarea calitii prin inspecii la furnizori i interne;
coordonarea evalurilor legate de analiza periodic a calitii produselor;
evaluarea riscurilor legate de calitatea produselor i propunerea de msuri
corective i preventive pentru scderea riscurilor.
MANAGEMENTUL RISCULUI
este un proces sistematic pentru evaluare, control,
comunicare i trecere n revist a riscurilor asupra
calitii medicamentului
Fabricaia i utilizarea medicamentelor comport un
risc, care se poate scade prin meninerea calitii pe
perioada de valabilitate
Utilizarea adecvat a managementului riscului n
domeniul calitii poate uura ndeplinirea obligaiilor
industriei de a se conforma cerinelor de
reglementare, dar nu clarific i nu se substituie unei
comunicri adecvate ntre industrie i autoritile de
reglementare
PRINCIPII
Evaluarea riscului n domeniul
calitii trebuie s se bazeze
pe cunoatere tiinific i s
se raporteze n final la
protecia pacientului;
Nivelul de efort, formalizare
i documentare a procesului
de management al riscului n
domeniul calitii trebuie s
fie proporional cu nivelul de
risc.
DECIDENII
Activitile de management al riscului n domeniul
calitii se desfoar n cadrul unor echipe
multidisciplinare.
Decidenii trebuie:
s i asume responsabilitatea pentru coordonarea
managementului riscului n domeniul calitii transversal
prin diferite funciuni i departamente ale organizaiei;
s se asigure de definirea, implementarea i evaluarea
procesului de management al riscului n domeniul calitii
precum i de disponibilitatea resurselor adecvate.
ETAPE
definirea problemei i/sau a riscului, precum i
formularea de ipoteze pertinente pentru identificarea
potenialului de risc
strngerea de informaii de baz i/sau de date cu
privire la potenialul pericol, risc sau impact asupra
sntii publice relevante pentru estimarea riscului;
identificarea unui lider i a resurselor necesare;
specificarea unor termene, a tipului de rezultate
ateptate i a nivelului adecvat de luare a deciziilor
pentru procesul de management al riscului.
INSTRUMENTE DE EVALUARE
metode de facilitare a managementului riscului de baz
(diagrame de flux, foi de verificare etc.);
analiza efectelor modalitilor de eec (FMEA);
analiza efectelor i caracterului critic al modalitilor de eec
(FMECA);
analiza arborelui eecului (FTA);
analiza pericolelor i punctele critice de control (HACCP);
analiza operabilitii eecului (HAZOP)

analiza pericolelor preliminare (PHA);
ierarhizarea i filtrarea riscurilor;
instrumente statistice de sprijin.
ANALIZA CALITII PRODUSELOR
trebuie s se efectueze, periodic, n scopul
o evaluare a variaiilor la autorizaia de punere pe

pia propuse/aprobate/refuzate, inclusiv a celor
din dosarele pentru ri tere (numai pentru
export);
verificrii consistenei procesului existent,
corectitudinii specificaiilor curente, att

pentru materiile prime ct i pentru produsul
finit,
pentru a sesiza orice tendin i pentru a

identifica modalitile de mbuntire a
produsului i procesului
o evaluare a rezultatelor programului de

monitorizare a stabilitii i a oricror tendine
negative;
o evaluare a tuturor produselor returnate, retrase

i a reclamaiilor datorate neconformitilor de
calitate, precum i a investigaiilor efectuate la
momentul respectiv;
o evaluare a materiilor prime i materialelor de

ambalare folosite n fabricaia produsului, n
special n cazul celor care provin din surse noi;
o evaluare a justeii oricrei aciuni corective

ntreprinse privind procesul sau echipamentele
folosite pentru produsul anterior;
o evaluare a rezultatelor controalelor critice, n

proces i ale produsului finit;
o evaluare a tuturor seriilor care nu s-au ncadrat

n limitele specificaiei i a investigrii lor;
o evaluare a angajamentelor post-autorizare, n

cazul noilor autorizaii de punere pe pia i
variaii;
statutul calificrilor echipamentelor i utilitilor

relevante, de ex. nclzire, ventilaie, aer
condiionat (IVAC), ap, gaze comprimate, etc.
o evaluare a contractelor/acordurilor tehnice,

pentru a garanta c acestea sunt actualizate.
o evaluare a tuturor deviaiilor sau

neconformitilor semnificative, a investigrii lor i
a eficacitii rezultatelor aciunilor corective i
preventive ntreprinse;
o evaluare a tuturor schimbrilor survenite n
procese sau n metodele analitice;
RECLAMAIILE
Exist persoan responsabil cu coordonarea
investigrii reclamaiilor care implic persoana
calificat i CC
Exist procedur detaliat cu modul de rezolvare
nregistrat n detaliu
Presupune verificarea pe contraprobe chiar la o
suspiciune de neconformitate
Se evalueaz periodic pentru luarea de msuri

preventive
Presupune informarea ANM
RETRAGEREA PRODUSELOR
Operaie de urgent rapid i posibil n orice moment
Procedur scris
Se realizeaz pe baza nregistrrilor distribuiei
Se depoziteaz n zona de respinse

nregistrat
Se finalizeaz cu un raport care conine reconcilierea
cantitativ, msurile corective i preventive propuse
AUTOINSPECIA
Verificarea implementrii regulilor de BPF i poate propune msuri corective
AC sau auditori externi
nregistrrile
Rapoarte cu toate observaiile i eventualele msuri propuse
Planul de msuri
DOCUMENTATIA
Parte esenial a unui sistem de AC eficient
Forma scris previne erorile de comunicare verbal
Permite refacerea istoricului unui produs

Lizibile
Trebuie aprobate, semnate i datate
Exprimare clar i concis, ordonat i inteligibil

Revizuire periodic
Sistem eficient pentru evitarea folosirii ediiilor anterioare
Pe ct posibil nu trebuie s fie scrise manual
Corectura manual se realizeaz sub semntur i dat
permind citirea informaiei originale
PRINCIPALELE DOCUMENTE
nregistrrile
specificaiile
procedurile
instruciunile de procesare i ambalare
formulele de fabricaie
CONTROLUL CALITII
Efectueaz analizele de materii
prime, ambalaje, produse
intermediare, vrac i finite
Implicat n toate deciziile privind
calitatea produselor
Independent de Producie
asigurnd o bun funcionare a
fabricii
Trebuie
Personal competent i bine instruit
Spaiu pentru laboratoare
Mijloace pentru realizarea

activitilor
Evaluarea calitii produselor ia n

considerare toi factorii relevani:
condiiile de fabricaie,
rezultatele controalelor n proces,
verificarea documentelor de
fabricaie (inclusiv de ambalare),
conformitatea cu specificaia
produsului finit,
examinarea ambalajului final.
DOCUMENTAIA
- specificaii;
- proceduri de prelevare a probelor;
- proceduri de testare i nregistrri (incluznd documente de
lucru folosite n timpul testrilor i/sau caiete de laborator);
- rapoarte analitice i/ sau certificate;
- date cu privire la monitorizarea mediului, atunci cnd aceasta
e necesar;
- nregistrrile validrilor metodelor de testare, dac este cazul;
- proceduri i nregistrri cu privire la calibrarea instrumentelor
i ntreinerea echipamentelor.
Se pstreaz nc 1 an dup expirarea produsului, dar minim 5
ani
Sistemul de ASIGURAREA CALITII N

LABORATORUL DE CONTROL
asigure verificarea tuturor detaliilor legate de analize,

veridicitatea rezultatelor,
folosirea unor metode de analize validate i a unor
aparate calibrate,
existena unei documentaii bine ntocmite.
RBP pentru laborator (RBPL) = GLP (Good Laboratory
Practice) se refer la diferite activiti:
RBPL pentru laborator analitic
RBPL pentru studii clinice
Capitolele din RBPL

personal
sistemul de asigurarea calitii
localuri i echipamente (aparatur)
documentaie
reclamaii
LOCALURILE CC
Loc separat pentru fiecare echipament

analitic
Crearea de condiii de mediu specifice
Asigurarea unu flux normal i logic al

analizelor
n ceea ce privete localurile trebuie

avut n vedere:
balanele trebuie plasate pe mese
speciale, monobloc care contracareaz
trepidaiile, n zone lipsite de cureni de
aer
aparatele analitice trebuie plasate n
zone n care se poate menine
temperatura normal i umiditatea s
nu fie excesiv
aparatele care se nclzesc trebuie
plasate pe suprafee izolante
toate operaiile care degaj pulberi,
vapori trebuie efectuate sub ni de
exhaustare (protejnd astfel personalul
de iritaii, intoxicaii)
laboratoarele de microbiologie trebuie

s fie plasate n zone curate, clasele A
D
APARATURA ANALITIC
Trebuie calificat
Softurile s aib protocoale de siguran
Periodic trebuie verificate i verificrile nregistrate
Calibrare
Etalonare
Recalificare
ntreinere obligatorie la 6 luni

Vesela volumetric calibrat i certificat
METODELE ANALITICE
Validate exactitatea i
repetabilitatea
Reactivii
Calitate bine determinat
Folosirea, prepararea i
verificarea nregistrat
Determinarea valabilitii /
stabilitii soluiilor preparate
n laborator
Marcarea deschiderii
flacoanelor originale
Depozitare n condiii bine
stabilite
Animalele
inute n carantin
Supravegheate
S aib istoric i certificat de
sntate
NREGISTRRILE
Protocoale de control
Rapoarte de analiz
Buletine sau certificate de analiz emise n duplicat
Caiete
Registre
Verificarea tuturor operaiilor de o a 2-a persoan
PRELEVAREA PROBELOR
Procedur scris
- metoda de prelevare;
- echipamentul utilizat;
- cantitatea de prob prelevat;
- instruciuni cu privire la subdivizarea probelor, dac este necesar;

- tipul i statutul recipientului de prelevare utilizat;
- identificarea recipientelor din care s-au prelevat probe;
- oricare precauii speciale care trebuie respectate, mai ales cele cu
privire la prelevarea materialelor sterile sau periculoase;
- condiiile de depozitare;
- instruciuni pentru curarea i depozitarea echipamentului pentru
prelevare.
PROBE DE REFERIN I CONTRAPROBE

Prob de referin: o prob
dintr-o serie de materie
prim, material de ambalare
sau produs finit, care este
pstrat cu scopul de a fi
analizat n cazul n care
aceast necesitate apare n
timpul perioadei de
valabilitate a seriei
respective.
Contraprob: o prob
constnd ntr-o unitate
complet ambalat dintr-o
serie de produs finit.
Trebuie s fie reprezentative

pentru serie
S fie marcate corespunztor
Se pstreaz pe perioada de
valabilitate a produsului plus
1 an
Se pstreaz pe ct posibili n
ambalajul final
PRELEVAREA
Din fiecare recipient separat pt. identificare
Numai din o parte de recipiente
Necesar proces de prelevare validat
Acceptat doar n cazul furnizorilor de foarte mare ncredere
METODE DE PRELEVARE
Prelevarea N se poate aplica tuturor produselor care provin de la furnizori de

ncredere, avnd calificativul bun sau foarte bun. n acest caz de prelevare se
efectueaz analizele pe o prob compus, obinut prin amestecarea probelor
pariale, prelevate din zone sau recipiente diferite. Numrul de probe prelevate n
cazul acestei metode este N1/2+1, unde N este numrul de uniti. Dac rezultatul
este un numr fracionar se rotunjete valoarea n sus la un numr ntreg.
Prelevarea V se aplic produselor provenite de la furnizori nc netestai suficient.

De exemplu se poate aplica primelor 5 serii provenite de la un furnizor nou. n acest
caz identificrile se efectueaz pe fiecare prob parial, iar pe proba compus se
obin restul rezultatelor analitice. Numrul de probe de prelevat n cazul acestei
metode este 2xN1/2, unde N este numrul de uniti. Dac rezultatul este un numr
fracionar se rotunjete valoarea n sus la un numr ntreg.
Prelevarea R se aplic produselor preovenite de la mono-productori, de total

ncredere. n acest caz toate analizele sunt efectuate separat pe fiecare prob. Este
metoda aplicat determinrii greutilor pe recipient. Numrul de probe de prelevat
n cazul acestei metode este 0,4xN1/2, unde N este numrul de uniti. Dac
rezultatul este un numr fracionar se rotunjete valoarea n sus la un numr ntreg.
NREGISTRARE TESTRILOR
numele materialului sau produsului i, unde este cazul, forma

farmaceutic;
numrul seriei i, unde este cazul, numele fabricantului i/sau al
furnizorului;
referiri la specificaiile i la procedurile de testare relevante;
rezultatele testelor, incluznd observaiile i calculele, precum i referiri la
certificatele de analiz;
datele de efectuare a testrii;
identitatea persoanelor care au efectuat testarea/testrile;
identitatea persoanelor care au verificat testrile i calculele, dac este
cazul;
o decizie clar a acceptrii sau respingerii (sau orice alt decizie privind
statutul produsului), semntura persoanei responsabile desemnate i
data.
STATUTURI DE CALITATE
(1) Carantina (sau n curs de analiz) - GALBEN;
(2) Admis - VERDE;
(3) Respins - ROU;
CONTROLUL N PROCES
Se efectueaz conform metodelor aprobate de CC
Are ca scop principal executarea corect a operaiilor de producie i
ambalare
Independent sau parte a CC
ATRIBUII
trebuie s fie n permanen prezeni la locul unde se
desfoar fabricaia, acordndu-i acesteia toat atenia
necesar pentru verificarea executrii ei corecte ;
n cazul constatrii unor anomalii, trebuie s fie n msur s
evalueze posibilitile de intervenie imediat i fie s acioneze
n consecin, fie s anune imediat eful direct (toate situaiile
anormale precum i aciunile ntreprinse trebuie nregistrate n
dosarul de fabricaie) ;
rspund de corecta gestionare a nregsitrrilor de fabricaie pe
toat perioada procesului de fabricaie (sau ciclului de
producie de care rspund).
PRINCIPALELE CONTROALE
nainte de nceperea prelucrrii, trebuie verificat conformitatea
tuturor instrumentelor care urmeaz a fi folosite, prin consultarea
etichetelor de statut, iar, unde este cazul, prin verificare
metrologic i etalonare.
La trecerea prelucrrii de la o serie la alta se verific starea de
curenie a zonelor i a echipamentelor tehnologice. Se verific i
eliberarea zonei de materiale i documente care nu aparin seriei
prelucrate.
Controlul asupra microclimatului ambiental se refer la nregistrri sau
monitorizri de temperatur, umiditate i presiune din zonele de
fabricaie. Rezultatele acestor controale (manuale sau automate)
trebuie nregistrate.
Controale asupra produselor, indiferent de competena cui sunt,
trebuie efectuate pe baza unor condiii de admisibilitate i
metode de analiz stabilite n specificaie, care trebuie s fie la
dispoziia personalului executant.
CONTROALE PE FLUX
- Verificarea datelor de identificare a produselor prelucrate.
- Verificarea existenei talonului verde cu statutul admis pe materiile prime,
ambalajele folosite respectiv produse intermediare.
- Verificarea rezultatelor datelor analitice pentru a lua hotrri n ceea ce
privete evoluia ulterioar a procesului de producie pentru un anumit
produs.
- Verificarea aspectului produselor.
- n cazul controalelor n serie asupra produselor n uniti distincte
(umplere flacoane, ambalare, etc.) este indicat adoptarea unui sistem care
s permit, cu aproximaia minim posibil, identificarea diferitelor fraciuni
de serie de produse ntre un control (sau grup de controale) i urmtorul, n
aa fel nct s se poat stabili legtura dintre fiecare fraciune de serie i
secvena controalelor.
CONTROLUL DE LABORATOR
Analize de laborator specifice pe produse intermediare n etape critice
C8.
FABRICATIEI DIFERITELOR FORME
FARMACEUTICE LA NIVEL
INDUSTRIAL
DIZOLVAREA
se poate realiza la o anumit temperatur i presiune folosinduse recipieni cu mantale, ntre pereii dublii circulnd un agent
de nclzire sau rcire.
Recipienii de dizolvare trebuie prevzui i cu un sistem de
agitare omogenizare, cu design diferit.
n general vasele cu manta pot fi nclzite pn la 180 grade C i
supoart pn la 10 atm. Aceste vase i sistemul de agitareomogenizare trebuie s fie construite din oel inoxidabil de uz
farmaceutic.
AGITATOARELE
agitatoare mecanice cu palete,

grebl, elice, ancor, cadru, etc.
agitatoare electromagnetice
turbine cu raze plate sau curbe
agitatoare cu ultrasunete
Agitatoarele se aleg n funcie de:

cantitatea de solvent i substan de
dizolvat,
proprietile reologice ale lichidului
vscozitatea, densitatea,
grad de mrunire a componentei
solide.
FILTRAREA
este o etap de clarificare, de
limpezire. n industrie se practic:
filtrarea la presiune joas (vid)

se folosesc pompe de vid,
viteza de filtrare este mare;
filtrarea sub presiune.
Filtre industriale:
nuce filtrant filtrare la vid,
folosind ca material filtrant
material textil sau plci filtrante
din hrtie, ceramic sau
material fibros;
FILTRAREA
filtru pres filtrare sub
presiune sau sub vid, folosind
ca material filtrant plci de
hrtie sau alt material;
filtru rotativ filtrare sub vid;
filtru centrifugal.
Corectitudinea efecturii etapei de
filtrare este verificat de ctre
controlul n proces.
AMBALAREA PRIMARA A SOLUTIILOR

se realizeaz cu ajutorul dozatoarelor. Azi exist linii de ambalare cu
dozatoare automatizate legate de linii de ambalare secundar.
Umplerea flacoanelor se poate realiza prin:
metoda gravimetric (pentru lichidele vscoase);
metoda volumetric cu dispozitive cu piston;
umplerea la nivel constant, sub vid, vid-gravitaie, vid-presiune.
Metoda volumetric nu poate fi aplicat lichidelor prea vscoase sau foarte
fluide.
Toate etapele de preparare i ambalare sunt atent verificate de ctre

controlul n proces.
Uscarea materialelor solide umede
este procedeul de separare a unui

lichid, de obicei apa, dintr-un
material solid.
Apa poate fi prezent ntr-un solid n

form legat sau nelegat puternic.
Apa legat poate fi reinut:

mecanic (condensarea pe
suprafaa porilor solidului i n
capilare)
fizic (prin fore electrostatice,
van der Waals, osmoz)
chimic (prin legturi coordinative
sau covalente)
De obicei se ndeprteaz apa

liber, parial apa adsorbit i
reinut prin osmoz, respectiv o
mic parte a apei legate chimic (apa
de constituie).
Clase de higroscopicitate n
funcie de umiditate (U):
clasa I nehigroscopice U
n jur de 20 %;
clasa II uor higroscopice
U n jur de 40 %;
clasa III moderat
higroscopice U n jur de 50
%;
clasa IV foarte
higroscopice U n jur de 70
%.
Uscarea la aer se aplic mai

mult produselor vegetale care se
expun la temperatur
ambiental i se usuc n timp
lung.
Etuvele transform energia

electric n energie termic prin
nclzirea aerului.
Exist etuve cu convecie
natural sau cu convecie
forat (ventilatoare).
Aerul cald transport cldura
ctre material i produce
evaporarea umiditii.
Etuv cu vid
Avantajele usctoarelor n
pat fix:
economic;
adecvat i pentru
cantiti mici.
Dezavantajele:
uscare neuniform;
durata este mare;
n cazul produselor
colorate are loc o
migrare a culorii spre
suprafa.
Uscarea prin radiaii se

poate realiza cu:
radiaii infraroii (IR)
se absorb foarte uor,
dar nu au putere de
penetrare uscnd doar
suprafeele
cu microunde uscarea
se realizeaz datorit
micrii moleculelor
polarizate din interiorul
materialului, avnd
marele avantaj de a nu
nclzi produsul
Uscarea cu substane deshidratante se bazeaz pe adsorbia

umiditii de ctre substane avide de ap. Ex. clorura de calciu,
hidroxidul de sodiu, acidul sulfuric concentrat, silicagel, pentaoxid de
fosfor, etc.
MACINAREA - PULVERIZAREA
Este operaia de micorare a

granulaiei unui solid.
Operaia depinde de urmtorii

factori:
natura materialului de mrunit
duritatea, elasticitatea,
friabilitatea
nivelul de umiditate
sensibilitatea la cald
mrimea iniial a particulelor
respectiv a celor obinute
forma particulelor care trebuie
obinute
cantitatea de material de
prelucrat
probleme de securitate
Echipamentele sunt:
de fragmentare grosier
concasoarele, sfrm pn
la 1 mm,
de pulverizare mori
intermediare, divizeaz
materialul de la 1 mm la 1-10
microm,
de mcinare fin mori,
divizeaz la sub 1-10
microm.
Concasorul cu nuc
pentru fragmentarea
materialelor dure
Concasor cu cilindrii
sau moara cu valuri
Colergangul sau
tvlug, moar cu
pietre verticale, moar
chilian
Concasorul cu ciocane
Pentru pulverizare se folosesc

diferite tipuri de mori:
mori discontinui
mori cu circuit deschis
mori cu circuit nchis
mori pneumatice
Se mai pot folosi i aparate care
acioneaz prin:
comprimare, frecare sau
zdrobire:
mojare mecanice
moar cu discuri verticale
tip dizmembrator sau tip
dezintegrator
impact
moar cu ciocane
moara vibratoare
moara cu bile
moara cu dini
moara cu energie fluid
Echipamentele de micronizare produc o divizare

foarte fin:
mori pneumatice
mori coloidale
CERNEREA
Este operaia de separare a unor fraciuni
distincte a unui amestec pulverulent sau
granulat, n funcie de mrimea lor.
Aceast operaie determin uniformitatea

pulberilor.
n cazul materialelor grosiere se folosesc sitele

sau ciururile.
Farmacopeele clasific sitele.
Sitele industriale sunt:
n funcie de forma suprafeei de cernere

plane
Factorii care influeneaz operaia sunt:
cilindrice
diametrul deschiderilor individuale ale

sitelor
suprafaa util de cernere
viteza i acceleraia particulelor
sistemul de decolmatare a sitelor
lungimea traiectoriei pulberii deasupra

sitei
grosimea stratului de material
centrifugale
natura, forma, volumul aparent,

friabilitatea, abrazivitatea, umiditatea
produsului de cernut
cu vid
nclinarea sitei
Vibratoare electromagnetice
mediul ambiant
oscilante
pe band
n funcie de tipul de reea de cernere

grtare
cu plci perforate
cu mpletituri din fire
dup modul de funcionare
vibratoare mecanice
rotative
AMESTECAREA
Amestecarea este o operaie de omogenizare.
n cazul amestecrii pulberilor se ntlnesc 3

etape de amestecare:
separare complet
amestec ideal
amestec real
Amestecarea se poate
realiza prin:
convecie micri n
mas a grupelor de
particule
forfecare alunecarea
diferitelor straturi de
particule
difuziune micri
ntmpltoare,
individuale ale
particulelor
Factori care influeneaz

amestecarea:
Stabilitatea amestecului este

influenat de:
structura solidului
comportament fa de umiditatea
forma cristalin
formarea de amestecuri eutectice
distribuia granulometric
densitatea
volumul aparent i real
friabilitatea i duritatea
proporia dintre componente
comportamentul reologic
electricitatea static
umiditatea
capacitatea de oxidare
capacitatea de hidroliz
capacitatea de reacie chimic ntre
componente
Omogenizatoarele
sunt:
omogenizatoare cu
recipient mobil
Cilindric
Cubic
tronconic sau biconic

n form de V, Y sau cu form
de infinit
omogenizatoare cu recipiente
imobile, convective
omogenizatoare cu band
omogenizatoare cu lame n form S,

Z sau sigma
omogenizatoare cu brzdar
omogenizatoare cu palete sau

planetare
omogenizatoare imobile, verticale,

tronconice sau cilindrice i agitator
n spiral
omogenizatoare granulatoare cu
vitez nalt
omogenizatoare cu pat fluidizat
CAPSULELE
Etapele fabricrii capsulelor goale:

prepararea soluiei de gelatin
soluie 35-40 %, la cald 65-70
grade C, agitare cca 1 or
imersarea barelor n soluia
cald de gelatin barele au
cca 22 grade C, iar soluia 5055 grade C
rotirea barelor pentru formarea
peliculei timpul de depunere a
filmului cca 12 sec
uscarea celor dou jumti ale
capsulei n tunel timp de 2030 minute n aer la 25-30 grade
C
scoaterea de pe bare
fixarea jumtilor de capsule pe
suporturi i tierea lor
mbinarea celor dou jumti
Gelulier manual
Aparate semiautomate
maini automate
cu funcionare discontinu
alimentare cu capsule goale
nchise i orientarea
capsulelor
separarea corpurilor
dozarea materialului de
umplere
aplicarea capului peste corp
cu funcionare continu
Umplerea se face dup o

presare a pulberilor n
form de bare care se
introduc n corpul
capsulelor.
CAPSULE GELATINOASE MOI

Metoda prin presare:
se folosesc alveole n
care se formeaz o
parte din capsul, iar
dup umplere se
acoper cu al 2-lea strat
de mas gelatinoas i
se sudeaz
procedeul Accogel
procedeul Scherer
Metoda prin picurare

procedeul Globex
complet automatizat, se obin
doar capsule sferice
cele 2 lichide soluia
medicamentoas i soluia de
gelatin ajung din injector ntr-o
coloan care conine parafin
lichid, rcit la 4-5 grade C i
unde exist tendina de formare
a picturilor
picturile de soluie
medicamentoas se acoper cu
soluia gelatinoas doar dac
densitile i vscozitile celor
2 lichide sunt corespunztoare
se aplic la uleiuri vegetale i
animale
GRANULAREA
Granulele sunt agregate solide uscate ale particulelor pulverulente.
Granularea este procesul de cretere a mrimii particulelor pulverulente prin aglomerare i aderare.
Procesul presupune cteva operaii:
amestecarea pulberii pentru omogenizare
agregarea cu formarea granulelor
uscarea (n cazul granulrii umede)
clasificarea sau sortarea
Granularea se poate realiza prin:
cale umed folosind soluii de liani, solveni sau vapori de solveni;
cale uscat prin comprimare (brichetare) sau compactare;
dac substanele pot fi aduse n stare de topitur

extrudere
amestecare cu forfecare nalt
congelare
Exist 2 mecanisme de formare a granulelor:
prin asociere
prin dispersare
Brichetarea este operaia de comprimare a pulberilor la

presiuni foarte mari. Brichetele se obin n matrie mult mai
mari ca i comprimatele. La brichetare se adaug de obicei un
lubrifiant, dar nu se adaug aglutinani. n cazuri extreme se
mai adaug liant.
Brichetele obinute se macin n granulatoare mecanice cu
ciocane sau de tip oscilant i se cern prin site, obinndu-se
astfel granulele necesare prelucrrii ulterioare.
Dezavantajele brichetrii sunt:
umplerea defectuoas a matrielor
variaii ale duritii
uzura mare a utilajelor
Compactarea are avantajele

posibilitii automatizrii i are
randamente mari, iar granulele
obinute au proprieti reologice
superioare celor obinute prin
brichetare.
Comprimarea depinde de:
suprafaa, diametrul i viteza
periferic a valurilor
fora de presare
sistemul de alimentare
natura materialului de
compactat
Compactarea are loc n 2 etape:
alimentarea cu pulbere
compactarea n zona de
prindere
Compactoarele au 2
componente principale:
sistemul de alimentare
valurile
Materialul ajunge la valuri
datorit forei gravitaionale
sau cu ajutorul unor uruburi
melcate. Un urub hidraulic
va exercita presiune asupra
valului mobil determinnd
compactarea n foliole.
Granularea umed are o serie de

avantaje pentru care este mai larg
folosit:
uniformitatea coninutului
obinere de granule cu densiti
diferite
asigur coeziune particulelor
De obicei se realizeaz prin
asociere. Mecanismele elementare
de cretere a dimensiunii granulei
sunt:
formarea nucleelor
coalescena
stratificarea
transferul prin abraziune
Granularea umed convenional are 4 etape:

umectarea amestecului de pulberi
Este important cantitatea de lichid adugat pentru a se
realiza o umectare uniform, dar s nu fie nici n exces
astfel nct s astupe gurile sitei sau s se obin granule
neuniforme.
Granularea propriu-zis
Dimensiunile ochiurilor sitei este de 0,5 -1,5 mm
Uscarea
De obicei se realizeaz la temperaturi de sub 50 grade C i
maxim 80-90 grade C.
Viteza de uscare trebuie s fie reglat astfel nct s nu se
realizeze crust superioar.
Umiditatea rezidual admis este de cca 3-5 %.
Selecionarea cernere
granulare n pat fluidizat
pulberea se fluidizeaz n curent de aer cald,

iar soluia de granulare se introduce
aerosolizat
uscarea se realizeaz n aceeai recipient
avantaje
amestecare mai bun
evitarea pierderii datorit transferului de
materiale
eliminarea riscului migrrii componentelor
solubile la suprafa
timp de procesare scurt
forme uniforme, aproape sferice

materialul are curgere liber
automatizabil
dezavantaje
cost mare al utilajelor
optimizarea parametrilor este destul de
dificil
variabile multiple care pot influena
procesul
rotogranulatoare n pat fluidizat

peletizoare / sferonizatoare
granulare prin rulare

asemntoare cu tobele de
drajefiere
pulberea se umecteaz
aerosolizat, iar prin rotaia
tobei se formeaz nuclee, care
apoi cresc prin adugarea
succesiv de pulbere i lichid de
granulare
COMPRIMAREA
Procesul de comprimare const n compactarea pulberii sau
granulelor sub o presiune mare cu obinerea unui solid
compact, coerent, cu rezisten mecanic.
Procesul este determinat de 2 procese fizice:
compresibilitatea capacitatea unei pulberi de a-i micora

volumul sub aciunea unei presiuni
compactibilitatea capacitatea materialului pulverizat de a
fi presat ntr-un solid compact, cu rezisten mecanic mare
la manipulare
Procesul de compresie are 2 etape:

rearanjarea particulelor solide
particulele curg una peste alta, particulele mai fine ptrund n porii
particulelor mai mari ceea ce duce la creterea densitii, o mpachetare
mai strns i porozitate redus
pot avea loc i procese de fragmentare mic datorit curgerii una peste
alta a particulelor
dac se crete presiunea au loc fragmentri i deformri
deformarea particulelor n punctele de contact

deformarea poate fi elastic sau plastic
Procesul de compactare are 3

etape:
legarea particulelor solide n
comprimate
ca urmare a comprimrii patul de
pulbere se micoreaz i se creeaz
noi suprafee de contact, iar aceste
suprafee noi de contact se vor suda
n punctele de contact
legturile care se realizeaz sunt:
puni solide
puni de lichide
puni de aglutinani
fore electrostatice i
intermoleculare
legare mecanic
deformarea corpului solid

rezistena mecanic a comprimatelor
se datoreaz legturilor dintre
particule i reducerii porozitii
se definesc urmtorii parametrii:
rezistena la rupere
friabilitatea sau rezistena la uzur
ejecia comprimatului
Comprimarea se realizeaz n maini de comprimat care pot fi de diferite tipuri, dar toate au cteva
componente importante:
matria
spaiul n care granulele
sau amestecul de pulbere
se comprim
este din oel inoxidabil

are forma comprimatelor
la punctul de compresie
maxim determin
grosimea comprimatelor
exist mai multe tipuri
rectilinie, tronconic,
form de butoia, form
de vas
poansoanele
exist 2 unul inferior care delimiteaz
spaiul de umplere i cel superior care
se introduce n matri i preseaz
materialul
sunt din oel inoxidabil, cu suprafee
perfect lucioase
nu permit aderarea pulberii sau
granulelor
cele 2 poansoane realizeaz presiunea
i formeaz comprimatele respectiv dau
forma suprafeelor comprimatelor
are 3 pri:
capul
extremitatea activ vine n contact
direct cu pulberea sau granulele de
comprimat
corpul
Comprimarea se realizeaz cu prese cu excentric sau rotative, etapele fiind:

umplerea cu material
comprimarea materialului
evacuarea comprimatului
Procesul depinde de cteva proprieti cheie:

curgerea bun a particulelor
capacitatea acestora de a se uni i coeziunea s se menin i dup
nlturarea forei de comprimare
capacitatea de eliminare dup comprimare
Tehnici de acoperire:
acoperirea cu zahr drajefierea
acoperirea cu film
acoperirea cu topituri fierbini
acoperirea prin pulverizare uscat
acoperirea prin comprimare
acoperiri funcionale
Ambalarea comprimatelor
Ambalarea se poate realiza n:
flacoane, pungi, saete, cutii, tuburi ambalare multidoz
blistere, folii tip benzi ambalare unidoz
Blisterele de obicei au o folie PVC care se muleaz dup o matri i se

nchid cu o folie de aluminiu.
Azi, n majoritatea cazurilor de ambalare multidoz se realizeaz n
flacoane/borcane de plastic.
Tipuri de omogenizatoare
folosite la creme:
moar cu 3 valuri
omogenizatoare laminare
turboagitatoare
omogenizare tulbulent
agitatoare cavitare aspir
masa i o disperseaz prin
deschideri foarte nguste
omogenizatoare cu vid
omogenizatoare centrifugale
Ambalarea unguentelor i a cremelor se realizeaz n:

tuburi flexibile
metalice foarte important este acoperirea intern cu rin care e compatibil cu
produsul, nchiderea se realizeaz prin rulare i presare
plastic nchiderea realizndu-se prin presare la cald, important este lipsa permeabilitii
pentru IFA din unguent sau crem
cutii de plastic
Azi la nivel industrial exist 3

tehnici de topire-turnare folosite:
metoda manual n 2 etape
prepararea i ambalarea
metoda automatizat n 2
etape prepararea i
ambalarea
metoda automatizat ntr-o
singur etap matria este
ambalajul primar
Ambalarea supozitoarelor se
realizeaz n:
folii de material plastic
folii de aluminiu
CERINE SPECIALE
Pentru produse sterile
Banda transportoare nu poate s treac de la o clas
inferioar n clas A sau B dect dac este continuu sterilizat
Tehnologia izolatorului
Reduce la minim intervenia uman ca urmare i contaminarea
n interior are clas A sau B i este plasat n zon cel puin D
Tehnologia suflrii/umplerii/nchiderii etane

Folosete un utilaj care formeaz ambalajul pe care l umple
Totul este automatizat cu risc sczut de contaminare
Este de clas A sau B plasat n clas cel puin C
C9.
FABRICATIEI EXTRACTELOR
VEGETALE LA NIVEL INDUSTRIAL
MONOGRAFII DE EXTRACTE
Extracte lichide
Tincturi
Extracte moi
Oleorezine
Extracte uscate
Uleiuri grase vegetale

Uleiuri volatile
EXTRACTE LICHIDE
Se obin n raport de 1 parte extract la 1 parte materie prim.
Se obin prin extracie din materiale vegetale sau animale sau
dizolvarea extractelor moi sau uscate.
Pot prezenta slabe depuneri care nu afecteaz calitatea lor.
Teste obligatorii:
densitatea relativ
coninutul de etanol
coninutul de metanol i izopropanol
reziduu la evaporare
Se pstreaz ferit de lumin.

Pe etichet se marcheaz concentraia alcoolic.
TINCTURI
Se obin prin extracie n raport
Percolarea const n introducerea
materie prim solvent 1 la 10 sau
unui amestec de materie prim i
1 la 5.
solvent n percolator n care se
realizeaz extracia cu un debit de
Se pot obine prin:
extract i ntr-un timp bine definit.
macerare
Teste obligatorii:
percolare
dizolvarea de extracte moi sau

uscate
densitatea relativ
coninutul de etanol
coninutul de metanol i
Solventul de extracie sau dizolvare
izopropanol
este alcool etilic de o anumit
concentraie stabilit.
Macerarea se realizeaz prin
amestecarea plantei cu solventul
Pe etichet se marcheaz
un timp definit. Extractul se separ
concentraia alcoolic i raportul
prin decantare sau presare.
materie prim extract final.
EXTRACTE MOI i OLEOREZINE

Se obin prin evaporarea
parial a solventului de
extracie.
Teste obligatorii:
solvenii reziduali
Sunt extracte semisolide

formate din rin n amestec
cu ulei volatil sau ulei gras i
se obin prin evaporarea
solventului folosit la extracia
lor.
Teste obligatorii:
umiditatea
solvenii reziduali
Se pstreaz ferit de lumin,

bine nchise.
EXTRACTE USCATE
Se obin prin evaporarea solventului de extracie. Pierderea la evaporare
maxim poate fi de 5 %.
Teste obligatorii:
umiditatea
solvenii reziduali
pierdere la evaporare
Se pstreaz ferit de lumin, bine nchise.
ULEIURI VOLATILE
Sunt produse cu miros persistent, avnd compoziie complex,
obinute din plante prin distilare cu vapori, distilare uscat sau
proces mecanic fr nclzire.
Exist:
ulei volatil deterpenizat: s-au separat parial sau complet hidrocarburile
monoterpenice
ulei volatil deterpenizat i desescviterpenizat: s-au separat parial sau
complet hidrocarburile monoterpenice i sescviterpenice
ulei volatil rectificat: uleiul volatil s-a supus distilrii fracionate pentru
eliminarea anumitor componente
ulei volatil liber de x: s-au separat parial sau complet anumite
componente
ULEIURI VOLATILE
Uleiurile volatile se obin:
prin distilare cu vapori folosind un

generator extern de vapori de ap sau
materialul vegetal se imerseaz n ap, din
vaporii condensai se separ prin decantare
apa de uleiul volatil
prin distilare uscat se nclzete materialul
vegetal fr adaos de vapori de ap
prin proces mecanic presare la rece (ex.

Citrice)
Pstrare:
din material vegetal uscat sau proaspt,

ntreg sau fragmentat
bine umplute i nchise, protejat de lumin
Etichetare:
denumirea tiinific a plantei, inclusiv tipul

sau chemotipul dac se poate
metoda de obinere
antioxidani adugai (dac este cazul)
Teste obligatorii:
caracteristicile organoleptice
identitatea cromatografie pe strat subire i

de gaze
densitatea relativ
indice de refracie
rotaia optic
uleiuri grase i uleiuri volatile rezinificate
punctul de ngheare
indicele de aciditate
indicele de peroxid
esteri strini
apa
solubilitatea n alcool
eventuale falsificri (gaz-cromatografic)
PRINCIPALA MATERIE PRIM = PLANTA
Calitatea este esenial
n funcie de plant se stabilete

metoda i solventul
Tierea i uscarea plantelor, algelor,

fungilor, lichenilor i exudatelor
Aspectele importante pentru calitate

sunt prevzute de ghidul de Bun
Practic Agricol i de Colectare =
B.P.A.C.
Presarea plantelor i distilarea

Pulverizarea, procesarea exudatelor,
extracia din plante, fracionarea,
purificarea, concentrarea sau
fermentarea substanelor de origine
vegetal
Operaii sub incidena BPAC

Cultivarea, colectarea i recoltarea de
plante, alge, fungi i licheni i
colectarea de exudate
Presarea dac numai aa se menine
calitatea plantei
Operaiile din cmp bine documentate
Operaii sub incidena BPF i BPF-IFA
Operaii sub incidena BPF

Procesarea ulterioar ntr-o form
dozat inclusiv ambalarea ca
medicament
BPAC plante cultivate
- selectarea materialului sditor care trebuie s

provin de la un furnizor autorizat care poate
certifica identitatea botanic a acestuia i calitatea
de dezvoltare a plantelor din acestea;
- nu se admite pesticidarea dect cu pesticide

naturale exist plante cu proprieti antibiotice
ex. tutun, crizanteme, etc. care pot ine la
deprtare anumii duntori;
- trebuie avut grij ca utilajele mecanice folosite la

diferite activiti agricole s nu aib scurgeri de
ulei sau material combustibil care ar putea
impurifica plantele;
- irigarea trebuie realizat cu ap potabil;
- recoltarea trebuie realizat n perioada optim de

dezvoltare a plantei, cnd principiile active sunt la
maxim de concentraie;
- selectarea solului potrivit pentru cultivare;
- materialele sditoare trebuie s fie nsoite de

documentaii care s susin calitatea acestora
- zona de cultivare trebuie s fie la minim 1 km de

zone intens circulate i s nu aib n mprejurime
poteniale surse de poluare
- se pot aplica doar anumite tipuri de ngrminte

pentru industria farmaceutic se prefer
ngrmintele naturale, provenite de la ferme Bio
(pe ct posibil), altfel va trebui determinate
eventualele reziduuri de ngrminte sintetice
care se vor regsi n plante;
- recoltarea se realizeaz pe timp frumos, dup ce

roua s-a uscat de pe plante i nainte ca soarele s fie
dogoritor;
- nu se realizeaz recoltare pe timp ploios;
- toate activitile legate de cultivare trebuie

documentate ntr-un document de tipul dosarului
de serie.
BPAC pentru plante recoltate din flora

spontan
- selectarea zonei de recoltare presupune anumite verificri
- zona la minim 1 km deprtare de zone intens circulate;
- se verific lipsa potenialelor surse de poluare din zon;
- se verific periodic nivelul de reziduu de pesticide, metale grele,
contaminarea radioactiv a solului, astfel nct s se evite colectarea de
plante dac a intervenit poluare;
- se inventariaz toate speciile existente n zon, inclusiv se

apreciaz cantitativ;
- recoltarea va trebui efectuat astfel ca ecosistemul s nu fie afectat i
nici specia respectiv s nu ajung sa dispar;
- se respect regulile de recoltare de la plantele cultivate.
USCAREA PLANTELOR
Uscarea are loc de obicei la
temperatura camerei sau la
maxim 40 grade C, astfel se
elimin riscul de pierdere sau
degradare a unor principii
active.
Uscarea poate avea loc:
natural
la soare
usctoare cu aer cald
PLANTELE USCATE
Umiditatea plantei va influena calitatea lui i procesul de extracie. Se
admite o umiditate de 3 15 %. n cazul unor umiditi mai mari
contaminarea fungic i microbian poate fi semnificativ.
Gradul de mrunire a plantei va influena procesul de extracie. Plantele
trebuie suficient de fin mrunite ca suprafaa de contact plant solvent s
fie mare, dar nu att de fin ca la final s nu poat fi uor filtrat extractul.
Conform FR X gradul de mrunire a plantelor trebuie s fie astfel:
flori, frunze, ierburi, rdcina de Althaea: sita I
rdcini, rizomi, scoare: sita II
fructe, semine: sita III
produse cu alcaloizi i glicozide: sita V
Umectarea produsului vegetal mrunit poate avea un rol esenial deoarece

va favoriza difuzia i solubilizarea compuilor care se extrag.
EXTRACTE INDUSTRIALE
Se supun cerinelor anexei 7 Documentaia trebuie s dea
din BPF
detalii referitoare la:
Temperatur
Documentaie clar i
detaliat a tuturor operaiilor
Timpi
la care este supus planta
Metode de extracie
Important verificarea
Cernere
fiecrui recipient pentru
Selectare
eliminarea materialelor
Solventul folosit
strine i a impuritilor
Filtrare
Selectarea plantei
Numai cu materiale compatibile,
procedurat, documentat i
care nu afecteaz compoziia
verificat
extractelor
PARAMETRII CRITICI
raportul de produs vegetal solvent extracia este un proces care tinde spre
echilibru, are loc pn cnd concentraia compuilor din soluie este mai mic dect
n produsul vegetal, adic n celule. Solventul trebuie s fie n cantitate suficient
astfel nct s se realizeze o extracie ct mai complet a compuilor, materialul
vegetal s fie ct mai bine epuizat i astfel randamentul este suficient de mare.
timpul de extracie/agitare difuzia compuilor din plant n solvent se realizeaz

foarte lent dac nu exist agitare i acesta datorit saturrii cu compui de extracie
a stratului de lichid din vecintatea particulei de plant. Agitarea va aduce n contact
cu planta poriuni de solvent nou care nu e saturat cu compui de extracie i poate
extrage o cantitate nou de compui.
temperatura de extracie: temperatura crescut accelereaz procesul de difuziune,

dar temperaturile prea mari pot duce i la degradarea unor compui activi. De obicei
se urmrete folosirea unei temperaturi ct mai sczute, apropiat de normal pentru
a scade riscul de degradri. Se poate folosi temperatura n cazul extraciei unor
compui termostabili sau cnd pereii celulari sunt greu de impregnat cu solvent.
TINCTURILE
Sunt extracte hidroalcoolice, cu concentraie

mare de principii active, dozabile, cu
stabilitate mare de la 1-2 la 5 ani.
Raportul material vegetal solvent: 1:10

sau 1:5 (n cazul plantelor cu principii
puternic active).
Solveni: alcool etilic 96 % vol., alcool etilic

70 % vol., alcool acidulat, alte concentraii
de etanol.
Metode de preparare:
macerare
macerarea repetat
percolarea
percolarea repetat sau cu alte modificri
extracia n contracurent
extracia n curent continuu
TINCTURILE
Mrunirea produsului vegetal se realizeaz de obicei n mori coloidale sau
alte tipuri de mori prevzute cu site adecvate pentru obinerea fragmentrii
corespunztoare.
Umectarea poate fi realizat n prealabil, de obicei cu alcool etilic de diferite
concentraii. Este o etap obligatorie la percolare, extracia n contracurent
i n curent continuu.
Dizolvarea extractiv
Dizolvarea se realizeaz prin contactul direct al solventului cu compuii eliberai
din celulele sfrmate.
Extracia propriu-zis este un proces mai complex, solventul acionnd asupra
celulelor integre. Solventul mbib i permeabilizeaz peretele celular n scopul
extragerii compuilor din interior. Solventul ptrunde n celule, dizolv compuii
i apoi difuzeaz prin peretele celular n afara celulei. Extracia este favorizat de
agitaie care va ajuta meninerea la nivelul peretelui celular a diferenei de
concentraie de compui n sensul difuziei n afara celulei.
MACERAREA SIMPL
Macerarea simpl se aplic la tincturi i extracte i are loc la
temperatura camerei. Planta mrunit se ine n contact cu
alcool de anumit concentraie un timp variabil, ntr-un
container nchis.
De obicei timpul de macerare este ntre 4 i 10 zile, amestecul agitnduse zilnic.
Dup acest timp lichidul se decanteaz, planta se preseaz pentru
finalizarea extraciei, lichidul obinut adugndu-se la lichidul decantat.
Tinctura obinut se pstreaz n repaus cteva zile (2-5 zile).
Ultima etap este filtrarea.
Dac este necesar tinctura se mai poate dilua pentru a fi adus n
parametrii prevzui de concentraie a principiilor active.
Randamentul nu este foarte bun.
MACERAREA REPETAT
Macerarea repetat se poate realiza ca macerare dubl sau macerare
multipl. Practic planta mrunit este tratat cu cantiti succesive de
solvent. Dup fiecare etap de macerare are loc separarea lichidului i
presarea plantei, urmat de adugarea peste plant a unei noi cantiti de
solvent.
MACERARE PRIN AGITARE

Agitarea din timpul macerrii
va ajuta extracia mai rapid
i cu randament mai bun.
Macerarea cu agitare se
realizeaz n extractoare cu
agitatoare:
extractor cu agitator mecanic
Extractor centrifugal
MACERARE PRIN AGITARE

turboextractor extractor cu
turaie mare 10.000 12.000
turaii/minut a unor cuite fixate pe
axul agitatorului
vibroextractor agitarea se
realizeaz prin vibraii
electromagnetice de frecven
mare i amplitudine mic
extracia n Ultra-turax are loc
aspiraia amestecului ntr-o camer
de turbulen care produce vibraii,
deci agitare
extracia cu ultrasunete agitarea

este realizat de ultrasunete
PERCOLAREA
Se urmrete epuizarea
progresiv a plantei prin
scurgere repetat, lent i
regulat a solventului prin
materialul vegetal.
Are randament mai bun ca
macerarea i epuizeaz mai
bine planta.
Percolatoarele industriale pot
fi cilindrice sau cilindroconice.
PERCOLAREA
Materialul vegetal mrunit trebuie umectat cu o cantitate mic de solvent astfel

nct s rmn pulverulent i se las n repaus timp de 2-4 ore. Raportul optim de
umectare este de 1:1 sau 1:2.
Materialul umectat este introdus pe placa perforat a percolatorului peste un

material filtrant. Materialul vegetal este presat uor pentru a forma un strat uniform
prin care solventul va putea curge uniform. Apoi se acoper cu un filtru, cu o alt
plac perforat peste care se depune un strat de nisip sau granule de sticl.
Se ncepe adugarea de solvent cu robinetul de scurgere a percolatului / extractului

deschis. Dup ce se observ c ncepe s se scurg extract se nchide robinetul i se
mai adaug solvent astfel nct s acopere stratul de plant cu 2-3 cm. Se nchide
percolatorul i se las la macerat totul pentru 24-48 ore.
Percolarea propriu-zis ncepe cu deschiderea robinetului i reglarea debitului.

Debitul de adugare de solvent respectiv de colectare de extract trebuie astfel reglat
nct s se colecteze zilnic o cantitate de extract egal cu 1,5 ori cantitatea de
material vegetal.
Durata extraciei prin percolare este de de cca 6 zile, urmat de un repaus de 2-6 zile
apoi extractul se filtreaz.
TIPURI DE PERCOLRI
Pentru randamente mai bune se poate

folosi percolarea fracionat sau
repercolarea.
Repercolarea se folosete la obinerea

extractelor fluide din plante cu ulei
volatil. Practic se mparte cantitatea de
plant n mai multe fraciuni i se
introduce n 3 percolatoare separate,
iar extractul de la percolatorul
precedent este folosit ca i solvent
pentru percolatorul urmtor.
n industrie acest principiu se folosete

la percolatoarele n curent continuu i
contact multiplu.
Repercolarea se poate realiza i cu

solvent nclzit.
EXTRACIA N CONTRACURENT
Este o metod cu randament mare. Materialul vegetal i
solventul de extracie se deplaseaz n sens contrar realiznd
un contact multiplu. Extracia n contracurent se poate realiza
n:
sistem baterie ca i repercolarea
sistem spiral materialul vegetal este transportat de un sistem n
spiral
EXTRACIA N CURENT CONTINUU

Se folosete mai ales cnd
principiile active sunt termolabile.
Funcioneaz pe principiul
aparatului Soxhlet.
Practic se realizeaz o distilare
continu a solventului care intr
ntr-un circuit.
Randamentul este mare i se
folosesc cantiti mici de solvent
(recirculrii). Practic solventul se
recircul de 10-15 ori pentru
epuizarea produsului vegetal, care
anterior se umecteaz i se
macereaz 24 ore.
ULEIURILE VOLATILE
Se obin de obicei din frunze i flori, pri de plant avnd
concentraii semnificative de ulei volatil. Ele au compoziie
complex format din compui ai clasei terpenelor.
Obinerea clasic se realizeaz prin antrenare cu vapori de ap
sau hidrodistilare, dar uleiul volatil astfel obinut are
caracteristicile aromatice modificate fa de cea din planta
proaspt datorit degradrilor care au loc n perioada de
uscare a plantei respectiv sub efectul termic al distilrii.
Metodele industriale de antrenare cu vapori de ap sunt:
distilarea cu ap
distilarea cu vapori de ap
distilarea cu vapori de ap din generator de aburi
ULEIURI VOLATILE
Antrenarea cu vapori de ap sub
100 grade rezultnd 2 lichide
nemiscibile care distil mpreun
Rezult o ap aromatic i parial
separat uleiul volatil
Consumul vaporilor depinde de
compoziia plantei
Se poate scade consumul prin
umectare cu alcool ap care va
ajuta difuzia compuilor din plant
Etapa de macerare poate dura 6
24 ore i se poate realiza cu 1-2
pri de alcool - ap
APARATURA
Aparatele de antrenare cu vapori

de ap sunt construite din oel
inoxidabil, dar mai exist i
instalaii vechi din cositor sau fier
galvanizat. Componentele:
distilatorul forma i dimensiunile
sunt n funcie de planta folosit
condensatorul eav n spiral din

aluminiu mbrcat n oel
inoxidabil, funcioneaz pe
principiul schimbtorilor de cldur
vasul colector funcioneaz pe
principiul vasului florentin
DISTILAREA CU AP sau METODA

RURAL
Planta se introduce direct n blazul de distilare, n ap, iar blazul

se nclzete direct.
Dezavantaje:
planta poate adera de pereii vasului i datorit nclzirii se carbonizeaz
dizolvarea unor compui n ap duce la formarea de amestecuri
azeotrope
temperatura ridicat poate duce la hidroliza unor compui care vor
altera mirosul i vor modifica compoziia uleiului volatil obinut
este un proces discontinuu cu consum energetic mare
Pentru a reduce degradrile datorate supranclzirii plantei

acesta se poate aeza pe o plac perforat situat deasupra
pereilor i astfel nu vine n contact direct cu suprafeele
nclzite.
DISTILARE CU VAPORI DE AP
Materialul vegetal se introduce
ntr-un co sau sac care este
introdus n n blaz, deasupra apei
care prin nclzire va genera aburi.
Doar vaporii de ap vor intra direct
n contact cu planta, nu i apa, iar
planta nu va veni n contact cu
suprafee nclzite.
Dezavantaje:
condensarea vaporilor de ap pe
plant poate duce la extracia unor
compui nedorii
proces discontinuu
DISTILARE CU VAPORI DE AP DE LA
UN GENERATOR
Avantaje:
un generator de aburi
poate alimenta o baterie
de distilatoare
se nltur pericolul
supranclzirii plantei
proces continuu
SEPARAREA I AMBALAREA ULEIULUI

VOLATIL
dac uleiul formeaz picturi sau emulsie serie de colectoare

sau separatoare speciale multisecionali
uleiul este parial dizolvat n apa
cohobaia distilare repetat
extracia cu solvent nevolatil i distilarea cu vapori de ap

adsorbia pe crbune activ urmat de desorbia prin distilare cu vapori de
ap sau extracia cu solveni volatili
Ambalarea uleiurilor volatile se realizeaz n flacoane de sticl,

la fel ca i soluiile. De obicei se folosesc flacoane de capacitate
mic pn la 1000 ml.
EXTRACTE MOI i USCATE

Extractele moi i uscate nu
sunt folosite ca atare ci
transformate ntr-o form
farmaceutic soluii,
comprimate, capsule, forme
pentru administrare
parenteral sau de uz extern.
Extractele moi conin maxim
20 % material volatil, iar cele
uscate maxim 5 %.
CONCENTRAREA
Etapa de concentrare este cea care
se regsete doar la obinerea
extractelor moi i uscate. De obicei
concentrarea are loc prin
evaporarea solventului i eventual
uscarea reziduului.
Extractele fluide se obin prin
percolare, cnd se pot obine la
concentraia dorit direct.
Extractele moi i uscate dup
obinerea soluiei extractive prin
macerare sau percolare sunt
supuse unei distilri pe presiune i
temperatur redus (sub 50 grade
C).
ALTE SISTEME
liofilizatoarele folosesc
principiul criodesicrii
nebulizatoarele
pulverizarea se realizeaz
sub presiune sau
centrifugare
EXTRACTE SELECTIVE
Azi se urmrete s se obin pentru diferitele aplicaii
extracte selective, care s concentreze doar anumite
principii active din plante. Aceste extracii se
realizeaz prin metode speciale i echipament special,
complex.
Se poate realiza o extracie selectiv prin presare sau
extracie cu solveni, dar solvenii folosii ar putea s
fie destul de toxici. De aceea s-au dezvoltat chiar i la
nivel industrial diferite metode noi de extracie care s
nu foloseasc solveni toxici.
EXTRACIA CU FLUIDE N STARE

SUPERCRITIC
Starea supercritic este cea de-a patra

stare de agregare cunoscut azi. Este o
stare caracterizat att prin fluiditatea
unui lichid ct i prin permeabilitatea
unui gaz.
Dioxidul de carbon la o temperatur de

peste 32 grade C i presiune de peste
73 bari se gsete n stare supercritic.
Avantajele dioxidului de carbon:

nu este toxic
se poate uor elimina din extract prin
scderea presiunii, fr a lsa urme n
reziduul rmas
EXTRACIA CU FLUIDE N STARE

SUPERCRITIC
Metoda s-a aplicat pentru

decofeinizarea cafelei, denicotinizarea
igrilor, obinerea de oleorezine sau
alte uleiuri vegetale speciale.
Avantajele metodei:
solventul folosit este relativ ieftin i
lipsit de impuriti periculoase
temperatura folosit este sczut
extractul obinut nu are reziduu de

solvent
proprietile principiilor active separate
sunt meninute, nu sunt deteriorate
este posibil extracia selectiv i
fracionarea extractului primar
solventul se poate recircula parial
Dezavantajul este costul mare al

instalaiei.
EXTRACIA ASISTAT DE MICROUNDE
Apa coninut de plante absoarbe radiaia

de microunde i l transform n energie
termic.
Emisia de energie termic difuzeaz prin

masa de produs vegetal realiznd un
gradient din mijloc spre exterior, adic n
sens invers fa de conducia termic.
nclzirea mijlocului particulelor de plant

explic difuzia rapid a componenilor din
interior spre exterior. Acesta este contrar
extraciei clasice solid-lichid i astfel
gradientul dinspre plant n solvent nu mai
constituie un factor limitativ.
n acest caz cantitatea de solvent care

trebuie folosit este mic.
Se poate aplica pentru obinerea de compui

pentru cosmetice, parfumuri, aditivi
alimentari i compui bioactivi pentru
suplimente alimentare sau industria
farmaceutic.
HIDRODISTILAREA LA VID ASISTAT DE

MICROUNDE
Aceast extracie se bazeaz tot pe absorbia radiaiei de microunde de
ctre apa din plante. nclzirea asistat de microunde combinat cu
aplicarea vidului duce la evaporarea apei la temperaturi joase. Odat cu
evaporarea apei compuii volatili din plant sunt antrenai formnd un
amestec azeotrop.
Avantajele metodei:
folosete planta proaspt, ngheat
profilul aromatic a uleiului volatil separat este cvasi identic cu cel din planta
proaspt, alterrile datorat temperaturii fiind minime
solventul folosit este chiar apa de constituie a plantei
Metoda se aplic mai ales aromelor din industria alimentar i uleiurilor

volatile pentru industria cosmetic.
Practic se obine n prima faz o ap aromatic foarte concentrat.
CERINE LEGATE DE PERSONAL

Trebuie avut n vedere protejarea personalului cu echipament special de
protecie (mnui, masc) cnd se lucreaz cu plante toxice, iritante,
potenial alergene.
CERINE LEGATE DE ZONE

Zonele n care se realizeaz
Plantele
operaii conform ghid BPF-iFA
Depozitare separat
zone neclasificate
Zonele n care extractele se
transform n medicamente
zone clasifiacte
Zone de producie
Prevenirea rspndirii prafului
Folosirea de zone dedicate
Protecie mpotriva insectelor i

roztoarelor
Prevenirea rspndirii
impuritilor
Prevenirea contaminrii i
infestrii
Bine ventilate
Curate
Respectarea condiiilor de
temperatur, umiditate i
lumin
DOCUMENTAIA
Auditarea furnizorilor
Trasabilitatea substanei active = planta
Documentarea tratamentelor pt. reducerea contaminanilor fungici /
microbieni sau a altor tipuri de infestri
CONTROLUL CALITII
Prelevare care s in cont de heterogenitatea materialelor vegetale
Fiecare serie verificat i documentat
Pstrarea de probe de referin
Personal cu experien specific n domeniul plantelor
Verificri bazate pe monografii din farmacopei
C10.
FABRICATIEI REMEDIILOR
HOMEOPATICE LA NIVEL
INDUSTRIAL
GENERALITI
Remediile homeopatice sunt medicamente care

conin cantiti foarte mici de principii active
(cantiti infinitezimale) obinute prin diluri
succesive i potenare. Datorit cantitilor mici de
compus activ practic n medicament rmne doar
amprenta energetic a acestuia, preluat de ctre
solvent, i din aceast cauz produsele finite nu
pot fi analizate prin metode analitice.
forme farmaceutice clasice pentru remedii

homeopatice
soluii
granule
comprimate (obinute prin impregnare)
trituraii
forme farmaceutice noi
practic exist medicamente homeopatice n orice

form farmaceutic
soluii injectabile
comprimate obinute prin metode clasice de comprimare
unguente
supozitoare
picturi pentru ochi
picturi pentru nas, etc.
dup numrul de sue din compoziie
remedii homeopatice unitare
remedii homeopatice complexe
dup scala de potenare
remedii decimale D, DH sau X
remedii centezimale C, CH (hahnemannian) sau CK

(korsakowian), M (mile)
remedii cincizecimilezimale - LM
FARMACOPEEI
Farmacopeea Homeopat German peste 600 monografii, peste 50 de metode generale
Farmacopeea Francez peste 150 monografii
Farmacopeea Herbal a Marii Britanii
La introducerea capitolului de Preparate homeopatice n Ph. Eur. s-au

preluat cele mai importante metode i forme farmaceutice din
Farmacopeea Homeopat German.
MONOGRAFII DIN PH.EUR.

Exist 4 monografii generale i mai multe monografii
individuale reunite n capitolul Preparate homeopatice
din Ph. Eur. Monografiile generale se refer la:
plante pentru remedii homeopatice

tincturi mam homeopatice
preparate homeopatice
metode de preparare a suelor i diluiilor homeopatice
Suele sunt extractele primare care constituie materii

prime pentru obinerea diluiilor homeopatice.
TINCTURILE MAM
sunt extracte lichide obinute de obicei din plante proaspete cu un solvent
adecvat.
Prepararea se poate realiza prin macerare, digestie, infuzie, decocie sau
fermentaie folosind un alcool de concentraie determinat.
De obicei se folosete un raport plant solvent influenat de umiditatea
plantei.
Tincturile mam pot prezenta depuneri care se accept, dac compoziia
extractului nu este modificat.
Cea mai utilizat metod de obinere a tincturilor mam este macerarea
care se realizeaz prin amestecarea plantei cu solventul, meninerea
acestora n contact un timp definit sub agitare periodic, urmat de presare i
filtrare.
Dac este necesar se poate aduga solvent sau alt tinctur mam din
aceeai plant pentru a aduce extractul la concentraia necesar (= reglaj).
TINCTURILE MAM
Teste obligatorii:
identitatea CSS
densitatea relativ
coninut de etanol
coninut de metanol i izopropanol
reziduu la uscare
reziduu de pesticide
dozarea principiilor active

Pe etichet se marcheaz faptul c extractul este
tinctur mam prin TM sau .
PREPARATE HOMEOPATICE
sunt produse obinute din sue printr-o metod de

obinere homeopatic. Etapele de obinere a unui
medicament homeopatic respect etapele formei
farmaceutice respective.
Materiile prime pot fi de origine:
chimic
animal
Etapele specifice preparrii homeopate sunt:
ageni infecioi
prepararea suei
organe i lichide din organism
prepararea diluiei homeopatice sau a seriei

de diluii din su i solvent
esuturi
potenarea, 100 x succusare
impregnarea (dac este vorba de granule sau

comprimate)
exudate i organe afectate patologic
vegetal
Solventul poate fi:
Potenarea este procesul de diluare sau triturare

succesiv i succusare prin care din sue se obin
diluiile sau trituraiile.
ap purificat
alcool etilic de diferite concentraii
Exist urmtoarele scale de potenare:
glicerin
lactoz
decimal = 1 parte su + 9 pri solvent, se

noteaz cu D, X sau DH
centezimal = 1 parte su + 99 pri solvent,

se noteaz cu C sau CH
cincizecimilezimale, notate LM
Suele pot fi:
tincturi mam
macerate glicerinice
materii prime de origine animal
materii prime de origine chimic
PREPARATE HOMEOPATICE
Forme dozate de remedii homeopatice:
soluii
granule granulele pot fi obinute din zahr, lactoz sau
amestecul lor i devin granule homeopatice prin impregnare
cu diluie homeopatic, se administraz oral sau sublingual
tablete pot fi obinute prin comprimare sau impregnare,
iar tabletele inerte pot fi obinute din zaharoz, lactoz sau
alt excipieni, se administreaz oral sau sublingual.
n Farmacopeea Homeopat German exist i alte

forme farmaceutice de remedii homeopatice.
SUE DE ORIGINE VEGETAL

plante ntregi sau pri de plant (rdcin, herba,
frunze, flori, fructe, semine). Din acestea se pot
obine tincturi mam sau trituraii.
ex.: Valeriana officinalis (rdcin),Calendula
officinalis, Arnica montana (herba nflorit), Betula
alba (frunze), Rosa canina (flori), Crataegus
oxyacantha (fructe), Foeniculum (semine), etc.
Exist aproximativ 1500 sue de origine vegetal,
folosite pn n prezent, cu o patogenezie mai mult
sau mai puin studiat.
TINCTURILE MAM VEGETALE
Se pot folosi plante proaspete sau uscate, ntregi

sau pri de plante. Acestea trebuie s conin ct
mai puini contaminani: murdrie, sol, praf, etc.
Plantele trebuie s fie sntoase, fr insecte,
fungi, etc. Dac este necesar plantele se spal cu o
cantitate minim de ap. Plantele proaspete pot fi
conservate n etanol pn la prelucrare, dar
aceast cantitate va trebui sczut din cantitatea
necesar prelucrrii.
Plantele proaspete se pot conserva fr

mrunire sau dup o mrunire parial sau
o mrunire corespunztoare prelucrrii.
Dac din plante trebuie obinut suc atunci
acestea trebuie prelucrate imediat.
Conservarea plantelor n alcool se realizeaz

cu etanol 90 % vol., la 1 parte plant 0,5
pri de alcool etilic 90 % vol. Aceast
conservare se poate realiza maxim 180 zile,
n containere bine nchise i la temperatura
camerei.
Plantele uscate trebuie, n general, s

corespund unei monografii.
Tincturile mam din plante proaspete i

uscate se obin, n general, prin macerare, cu
agitri periodice, timp de 10 30 zile, urmat
de decantare i presare, stabilizare (repaus)
i filtrare.
Perioada de recoltare a diferitelor pri de plante:
- plante ntregi sau herba la nflorire;
- frunze i tulpin dup dezvoltarea plantei;
- flori imediat dup deschidere;
- scoare tot anul;
- rdcinile, rizomii plantelor anuale la

maturarea seminelor;
- rdcinile, rizomii plantelor perene

primvara;
- fructe i semine la maturare (coacere);
- ciuperci dup dezvoltarea complet a

corpului ciupercii.
MACERATELE GLICERINICE
Din aceast clas fac parte i
maceratele glicerinice
obinute din esuturi tinere
de plante (muguri, mldie,
etc.) i care se extrag n
raport 1 parte plant uscat
la 20 pri amestec glicerin
etanol. Aceste pri de plante
se prelucreaz proaspete.
SUE DE ORIGINE ANIMAL

- animale ntregi: Apis (albin), Tarentula (pianjen), Formica rufa (furnica roie);
- pri de animal: Lapis cancri (ochi de crab);
- excreii: Mephitis putorius (excreia dihorului);
- secreii: Sepia (cerneala de sepie). Bufo rana (serozitatea galben din pustulele
de pe broasca rioas cnd animalul este supus la ocuri electrice);
- veninuri de erpi: Naja, Lachesis, Vipera;
- Ambra grisea: produs morbid al caalotului (probabil un calcul biliar).
Exist i materii prime de origine animal din care se obin tincturi mam.
Aceste materii prime trebuie s fie atent verificate pentru a nu fi
contaminate cu ageni patogeni. Lipsa acestora trebuie documentat. Dac
este necesar folosirea de insecte sau animale vii acestea se trateaz nainte
cu dioxid de carbon. Se evit folosirea de eter etilic sau cloroform.
SUE DE ORIGINE CHIMIC
Substane chimice: organice,

anorganice:
- Calcarea carbonica (ostrearum) sau

Calcium carbonicum Hahnemannii
triturat din cochilie de stridie;
- Arsenicum album (anhidrida

arsenioas);
- Causticum hahnemanni se obine

din hidroxid de calciu (ap de var
preparat extempore) i bisulfit de
potasiu prin distilare;
- Mercurius vivus (mercur);

- metale: Ferrum metallicum, Cuprum
metallicum, Aurum metallicum, Zincum
metallicum;
- sruri ale metalelor: Cuprum

arsenicosum, Zincum valerianicum,
Aurum muriaticum.
Acestea trebuie s corespund unor

monografii.
Minerale (homeopatie de orientare

antropozofic): Apatit, Argentit, Quarz,
Pyrit, Fluorit, etc.
Substane nedefinite chimic:
- Hepar sulfuris calcinarea n pri

egale de floare de sulf i cochilie de
stridie.
Substane farmaceutice: patologii

declanate de medicament sau cu un
tablou asemntor: Diazepam,
Haloperidol, Fenilbutazon, etc.
BIOTERAPICE I NOSODE
produse nedefinite chimic (secreii, excreii
patologice sau nu, produse de origine microbian.

Se mpart n trei categorii:
- bioterapice clasice obinute din seruri,

vaccinuri, toxine, anatoxine
ex. Vaccinotoxinum vaccin antivariolic,
Staphylotoxinum anatoxin stafilococic,
Diphterotoxinum toxin difteric,
Influenzinum vaccin antigripal
- bioterapice simple obinute din culturi

microbiene pure
ex. Enterococcinum lizat de culturi de
Streptococcus fecalis, Streptococcinum
lizat de culturi de Streptococcus pyogenes,
Staphylococcinum lizat de culturi de
Staphylococcus aureus, Colibacillinum lizat de culturi de Escherichia coli
- bioterapice complexe (Nosode) - obinute plecnd de la

secreii sau excreii patologice. Dintre acestea eseniale sunt cele
patru nosode care definesc miasmele sau diatezele
homeopatice:
Luesinum lizat de seroziti de Treponema pallida
Medorrhinum lizat de secreii uretrale blenoragice
Psorinum - lizat de seroziti din leziuni de rie
Tuberculinum K tuberculin brut (culturi de

Mycobacterium tub. de origine bovin sau uman)
Un alt nosod foarte studiat din punct de vedere

homeopatic: Carcinozinum esut canceros mamar
Alte ex.:
- Pertussinum lizat de expectorat de tuse convulsiv
Morbillinum lizat de exudat buco-faringian de la om
bolnav de rujeol
Anthracinum lizat de ficat de iepure crbunos
Tuberculinum Aviare tuberculin brut de origine
aviare
Tuberculinum R (residum) soluie glicerinic cu care se
extrag principiile insolubile n ap ale bacilului Koch
Pyrogenium autolizat brut de carne de vac, porc sau
placent uman dup un proces de descompunere.
BIOTERAPICE I NOSODE
Tot n grupa bioterapicelor intr produsele patologice sau nepatologice
(snge, urin) recoltate de la bolnav pentru a i se administra lui nsusi.
Aceste preparate se numesc isoterapice. Prepararea isoterapicelor
presupune conditii deosebite de asepsie si o filtrare aseptic a dilutiei
homeopatice la un anumit grad de deconcentrare pentru ca remediul ce se
obtine s nu fie toxic.
Nosodele sunt obinute din secreii patologice sau organe patologice de la
om sau animale.
Prelucrarea acestora trebuie realizat n condiii de igien corespunztoare,
astfel nct s nu se produc infectare.
Culturile de microorganisme care se prelucreaz trebuie s fie inactivate nainte.
De obicei solventul folosit la aceste produse este glicerina 85 %, iar tincturile
mam se sterilizeaz la autoclav timp de 20 minute la 133 grade C.
ORGANOTERAPICE
organe, tesuturi, glande (realizeaz n homeopatie o terapie de substitutie).
SOLVENI I SUBSTANE AUXILIARE
alcool etilic de diferite concentraii,

glicerina,
celuloza microcristalin
drojdie
lactoza
clorura de sodiu
parafina lichid
uleiuri
zaharoza
dioxid de siliciu
amidon
ap purificat
ap purificat pentru produse injectabile
lanolina sau alcooli de ln
CERINE LEGATE DE PERSONAL

Instruit
Echipat cu halat, bonet, masc, nclminte de interior
Nefumtor
Fr cosmetice parfumate
CERINE LEGATE DE ECHIPAMENTE I

ZONE
Preparatele de uz oral i extern clase D sau C

Preparatele parenterale clase B sau A
Lipsa cuenilor de aer i miros
Temperatur constant
Detergeni neparfumai avizai de MS
Mobilier uo i zilnic dezinfectat
Echipamente din sticl neutr sau inox, dedicate
Distrugerea urmelor de produs anterior la etuv 30
min, 180 grade
Dezinfectare la autoclav 20 min, 121 grade
PRODUCIA
Prepararea seriilor de diluii diluteca
Flacoane etichetate pe corp i capac
Primele diluii , pn la D4, au valabilitatea dat de su
Materiile prime de puritate nalt, calitate farmaceutic
Impregnarea trebuie s asigure acoperire uniform i penetrare n
profunzime
Ambalajele folosite de uz farmaceutic
METODA HAHNEMANNIAN
metoda prin cntrire sau metoda flacoanelor multiple
este cea mai mult folosit metod
este o metod precis deoarece se realizeaz prin cntrire
se folosete pentru scala D i C
practic se cntrete solventul, apoi diluia anterioar celei pe care se dorete s se prepare. Se adaug
diluia anterioar peste solvent i nu invers. Dup adugare urmeaz etapa de succusare (potenare)
care const n agitri repetate, de 100 ori, n ritmul natural al inimii. Agitarea se realizeaz prin bti pe
o suprafa tare, dar i puin elastic.
Etapa de cntrire, adugare diluie anterioar peste solvent i succusare se repet pentru fiecare
diluie n parte. Fiecare diluie se prepar n flacon separat.
METODA KORSAKOVIAN
metoda flaconului unic
metod mai simpl, care nu necesit cntrire
este mai puin precis
se aplic doar la scala C, diluiile fiind notate cu CK
practic se arunc soluia din flaconul n care exist diluia anterioar i acesta se reumple cu solvent.
Etapa de reumplere se continu cu o etap de succusare, n mod identic ca la metoda hahnemannian.
Pentru fiecare diluie se repet aruncarea soluiei anterioare, reumplerea cu solvent i succusarea.
Diluiile repetate se obin n aceeai flacon. Operaia se poate efectua manual sau automatizat.
POTENAREA
Potenarea se poate realiza
manual sau automatizat,
existnd aparate de
dinamizare (sin. Potenare).
La potenarea manual
succusarea se realizeaz de
100 ori. Pentru o potenare
corect flacoanele trebuie s
fie umplute 2/3.
COMPRIMATELE
Comprimatele homeopatice se pot obine prin impregnare cu diluii
preparate cu alcool etilic 70 % vol. sau prin comprimare. Impregnarea se
realizeaz pe comprimate inerte de lactoz.
Comprimatele pot conine:
amidon max. 10 %
behenat de calciu sau stearat de magneziu max. 2 %
celuloz microcristalin max. 7,5 %
dioxid de siliciu max. 3 %
Dac comprimarea trebuie realizat prin granulare atunci se folosete

lactoz, amidon i alcool etilic.
Comprimatele uzuale sunt de 100 mg sau 250 mg.
Diluiile din comprimate se obin prin triturare, iar gradul de diluie trebuie
s corespund scalei decimale sau centezimale.
GRANULELE
Impregnare
Granulele sunt de obicei din zaharoz (Farmacopeea Homeopat German)
sau amestec de zaharoz lactoz (Farmacopeea Francez) obinute prin
granulare umed, n mai multe straturi.
Conform Farmacopeei Homeopate Germane se folosesc granule de zahr
avnd mrimea ntre 1 i 10, cel mai adesea cele nr. 3 (cca 100-110 buc./g)
sau nr. 6 (cca 22 26 buc. /g).
Impregnarea se realizeaz cu diluia corespunztoare preparat cu alcool
etilic 70 % vol. n raport de minim 1 % fa de cantitatea de granule.
Granulele se ususc astfel c alcoolul etilic din diluie este eliminat n
procesul de impregnare.
Impregnarea se realizeaz prin pulverizarea repetat a diluiei peste
granulele care se nvrt ntr-un vas de sticl, vas care este nclzit slab cu
ajutorul unei suflante de aer cald (max. 35-40 grade C).
Se poate realiza manual sau automatizat
PRODUSE PARENTERALE
Aceste produse se obin n ser fiziologic, la pH de
stabilitate.
Practic diluiile alcoolice se poteneaz i se amestec
cu ap pentru preparare injectabile. Se adaug apoi
clorur de sodiu pentru a se izotoniza soluia.
Se pot prepara diluii decimale sau centezimale.
Pentru substane insolubile se poate aduga glicerin
85 % pn la o concentraie de 30 %.
Soluiile injectabile se ambaleaz n fiole de sticl
DILUIILE LM
Diluiile LM se obin pornind de la trituraii CH3 i au raportul de diluarea 1
la 50.000.
LM1:
60 mg trituraie CH3 se dizolv n 20 ml etanol 18 % vol. (cca 500 picturi)
1 pictur de soluie (cca. 0,04 ml) se amestec cu 2,5 ml alcool etilic 90 % vol. (cca 100
picturi) i se poteneaz energic de 100 ori
Se impregneaz cu aceast soluie 100 g de granule nr.1 (cca 50.000 buc.) = granule LM1
1 granul LM1 se dizolv n 10 ml alcool etilic 18 % vol. i se poteneaz de min. 10 ori=
soluie LM1
LM2:
1 granul LM1 se dizolv n 1 pictur ap purificat (cca 0,04 ml), se adaug 2,5 ml
alcool etilic 90 % vol. (cca 100 picturi) i se poteneaz energic de 100 ori
Se impregneaz cu aceast soluie 100 g de granule nr.1 (cca 50.000 buc.) = granule LM2
1 granul LM2 se dizolv n 10 ml alcool etilic 18 % vol. i se poteneaz de min. 10 ori=
soluie LM2
Se procedeaz identic pentru potenele urmtoare.
PARAMETRII CRITICI DE PROCES
folosirea de sue calitativ bune acesta i solventul vor conferi calitatea remediilor
homeopatice finale
numai solvenii i suele se pot verifica analitic, produsul finit coninnd cantiti foarte
foarte mici de compus nu mai poate fi identificat analitic
pstrarea corespunztoare a seriilor de diluii astfel nct s fie uor identificabile

(dilutec)
verificarea atent a fiecrei etape de preparare i ambalare pentru a se asigura

calitatea corespunztoare a medicamentului finit
la preparare se va verifica prin metoda triplei verificri identitatea suei care se folosete
(etichet corp flacon, etichet dop, poziie din dilutec)
etichetarea tuturor flacoanelor pentru identificare fr ambiguiti
igienizarea vaselor
vasele de preparare trebuie corect igienizate, toate urmele de produs anterior sau
detergent trebuie complet ndeprtate pentru a nu impurifica diluiile n cantiti
infinitezimale
distrugerea amprentelor produsului anterior se realizeaz prin etuvare la 1800C timp de 30
minute
seriile de diluii se prepar n flacoane complet noi, sterilizate
ambalarea produselor se realizeaz n flacoane noi, sterilizate
AMBALAREA
Remediile homeopatice n form de soluie se ambaleaz n flacoane de
sticl brune, de calitate farmaceutic, clasa hidrolitic III.
Toate componentele aparatelor de divizare care vin n contact direct cu produsul
homeopat trebuie s poat fi sterilizate corespunztor.
Remediile homeopatice sub form de granule sunt ambalate n flacoane /

tuburi de plastic sau flacoane de sticl cu sistem de dozare a granulelor
astfel nct pacientul s nu le ating.
Divizarea n flacoane se poate realiza manual, la volum, pe plci de divizare n
care se introduc tuburile.
Plcile de divizare sunt asemntoare gelulierelor.
Divizarea se poate realiza i automat cu aparate de divizat granule la gramaj sau

la numr.
Toate componentele aparatelor sau dispozitivelor de divizare care vin n contact
direct cu produsul homeopat trebuie s poat fi sterilizate corespunztor.
C11.
SUPLIMENTELE ALIMENTARE IN
CONTEXTUL INDUSTRIEI
FARMACEUTICE
SUPLIMENTELE ALIMENTARE
produse alimentare al cror scop este s completeze dieta
normal i care sunt surse concentrate de nutrieni sau alte
substane cu efect nutriional ori fiziologic, separat sau n
combinaie, comercializate sub form de doz, cum ar fi:
capsule, pastile, tablete, pilule i alte forme similare, pachete
de pulbere, fiole cu lichid, sticle cu picurtor i alte forme
asemntoare de preparate lichide sau pulberi destinate
consumului n cantiti mici, msurabile
Nutrieni se consider: vitaminele i mineralele
CATEGORII DE SUPLIMENTELE ALIMENTARE

Vitaminele
Mineralele
Pre- i probioticele
Lipide, acizi grai
Proteine, aminoacizi
Enzime
Glucide, polizaharide, oligozaharide
Fibre
Produse din plante medicinale i aromatice
SUPLIMENTELE ALIMENTARE - avizare
Notificare
Ministerul Sntii prin Autoritatea de Sntate Public (ASP)
Vitamine, minerale, pre- i probiotice, lipide, glucide, aminoacizi, etc.
Ministerul Agriculturii, Pdurilor i Dezvoltrii Rurale prin Institutul de
Bioresurse Alimentare (IBA)
Produse pe baz de plante medicinale i aromatice
SUPLIMENTELE ALIMENTARE - avizare
Orice firm care produce sau comercializeaz suplimente alimentare trebuie s fie
avizat de ctre Agenia Naional Sanitar Veterinar i de Sigurana Alimentelor
Documentaie de susinere a existenei spaiului adecvat, a utilajelor, facilitilor
adecvate
Fluxul de fabricaie sau comerializare
Dovada existenei de proceduri adecvate pentru controlul punctelor critice i a

igienei
Inspeciile se fac anual sau mai des n funcie de gradul de risc stabilit la inspecia
anterioar
Risc mic 1 inspecie/an, cu creterea riscului se nmulesc numrul inspeciilor
Trebuie autorizate i depozitele farmaceutice care comercializeaz suplimente

alimentare i chiar i farmaciile
Se autorizeaz i mainile care transport astfel de produse
SUPLIMENTELE ALIMENTARE - legislaie

Regulamentul UE 1924 din 2006
Promoveaz reglementri unitare n ceea ce privete suplimentele alimentare la nivel UE
Propune posibilitatea existenei de meniuni de sntate pe alimente, dar care s fie
aprobate iniial de autoritatea european de sigurana alimentelor (EFSA) pe baza unor
documentaii depuse de statele membre
2007-2008 s-a depus i de ctre Romnia
S-au putut evalua i ajunge la concluzii numai n cazul vitaminelor, mineralelor, nutrienilor
(nu i n cazul plantelor)
Regulamentul UE 432 din 2012

Precizeaz clar lista de meniuni de sntate admise a fi trecute pe eticheta suplimentelor
alimentare cu diferite vitamine, minerale, enzime, glucide, lipide i acizi grai, aminoacizi,
pro- i prebiotice, fibre

Ord. MS 1069 din 2007 cu normele privind suplimentele alimentare
Definete lista de vitamine i minerale precum i forma sub care se pot folosi
Vitamina A (micrograme RE)
Vitamina D (micrograme)
ex. retinol, acetat de retinil, palmitat de retinil, beta-caroten

Vitamina E (mg alfa-TE)
Vitamina K (micrograme)
Vitamina B1 (mg)
Vitamina B2 (mg)
Niacina (mg NE)
Acid pantotenic (mg)
Vitamina B6 (mg)
Acid folic (micrograme)
Vitamina B12 (micrograme)
Biotina (micrograme)
Vitamina C (mg)

Calciu (mg)
Magneziu (mg)
Fier (mg)
Ex. carbonat de calciu, clorur de calciu, sruri de calciu ale acidului citric, gluconat de calciu,
glicerofosfat de calciu, lactat de calciu, sruri de calciu ale acidului ortofosforic, hidroxid de calciu,
oxid de calciu
Cupru (micrograme)
Iod (micrograme)
Zinc (mg)
Mangan (mg)
Sodiu (mg)
Potasiu (mg)
Seleniu (micrograme)
Crom (micrograme)
Molibden (micrograme)
Fluor (mg)
Clor (mg)
Fosfor (mg)

Ord. MS 1069 din 2007
Date privind etichetarea compoziie, doza zilnic recomandat, avertisment de a nu se
depi doza, nu nlocuiesc un regim alimentar variat i echilibrat, a nu se lsa la ndemna
copiilor
Eticheta, prezentarea i reclama nu trebuie s atribuie suplimentelor alimentare
proprieti de prevenire, tratare sau vindecare a unor boli
Materialele publicitare trebuie avizate de ctre ASP

Ord. MS i MAPDR 244 401 din 2005 prelucrarea, procesarea i
comercializarea plantelor medicinale i aromatice utilizate ca atare, parial
procesate sau procesate sub form de suplimente alimentare predozate
3 liste
Lista nr. 1 plante periculoase pentru consumul uman
Lista nr. 2 ciuperci comestibile
Lista nr. 3 plante admise pentru consumul uman
Eticheta trebuie s conin denumirea tiinific i popular a plantei

Ord. MS i MAPDR 1228 din 2005 suplimente alimentare din plante i
vitamine, minerale i ali nutrieni
Ord. MS, ANSVSA i ANPC 369-61-291 din 2010 privind notificarea
nscrierilor pe ambalajele suplimentelor alimentare i ale alimentelor care
conin adaos de vitamine i minerale
Hot. 723 din 2011 privind meniunile de sntate nscrise pe alimente

Reglementeaz ntocmirea registrului naional cu aceste meniuni
C12.
COSMETICELE IN CONTEXTUL
INDUSTRIEI FARMACEUTICE
COSMETICELE
Orice substanta sau amestec destinate punerii in contact cu
partile externe ale corpului uman (epiderma, zonele cu par,
unghii, buze si organe genitale externe) sau cu dintii si
mucoasele cavitatii orale, cu scopul exclusiv sau principal de a
le curata, de a le parfuma, de a schimba aspectul acestora, de a
le proteja, de a le mentine in bune conditii sau de a corecta
mirosurile acestora
COSMETICELE legislatia in vigoare

Regulamentul UE nr. 1223 din 2009
Tipurile de produse cosmetice
Modul lor de avizare
Conditiile de siguranta si eficienta
Substantele interzise sau cu exceptii
COSMETICELE - tipuri
Crme, emulsii, lotiuni, geluri si uleiuri pt. piele
Masti de fata
Fond de ten (lichid, pudra sau pasta)
Pudre de machiaj, dupa baie, igienice
Sapunuri de toaleta
Ape de colonie
Preparate pentru baie si dus (saruri, spume, uleiuri, geluri)
Preparate depilatoare
Deodorante si antiperspirante
Coloranti pentru par
Produse pentru ondulare, intindere si fixarea parului
Produse pentru aranjarea parului
Produse pentru curatarea parului (lotiuni, pudre, sampoane)
Produse pentru conditionarea parului, balsamuri (lotiuni, crme, uleiuri)

Produse pentru coafat (lotiuni, lacuri, briantine)
Produse pentru barbierit (crme, spume, lotiuni)
Produse pentru machiere si demachiere
Produse destinate aplicarii pe buze
Produse pentru igiena buco-dentara
Produse pentru ingrijirea si vopsirea unghiilor
Produse pentru igiena intima externa
Produse pentru plaja
Produse pentru bronzare artificiala

Produse pentru albirea pielii
Produse antirid
COSMETICELE conditii de indeplinit
Siguranta in conditiile de utilizare normala, fara risc pentru sanatatea omului
Se poate asigura prin cunoasterea sigurantei componentelor
Produsele cancerigene, mutagene, toxice clasificate in categoriile 1A, 1B si 2 nu pot fi folosite in

produse cosmetice
Evaluat inainte de punerea pe piata a produselor cosmetice luand in considerare

Utilizarea preconizata
Expunerea sistemica anticipata la ingredientele din formula
Dovada efectului declarat, daca este cazul
Teste pe animale pe cat posibil de evitat folosind metode alternative
Aspectul, culoarea, ambalajul, eticheta sa nu creeze confuzie cu alimentele
Asigurarea trasabilitatii pe lantul de distributie
Fabricatia in conditii de buna practica conform standardelor europene si controale periodice
Notificate pe platforma comuna la nivel UE
Existenta persoanei responsabile
COSMETICELE persoana responsabila

Producatorul sau o persoana desemnata de acesta
Distribuitorul
Daca pune pe piata un produs propriu sau este importator
Importatorul
COSMETICELE persoana responsabila

Asigura conformitatea produsului cu legislatia in vigoare
Asigura accesul usor al autoritatilor la dosarul produsului
Notifica produsele sau modificarile la produsele cosmetice
Comunica efectele nedorite, grave autoritatilor
COSMETICELE - distribuitorul
Asigura prin verificare
Informatiile de pe eticheta sunt conforme cu legislatia in vigoare
Respectarea datei minime de durabilitate (valabilitatea)
Respectarea conditiilor de depozitare
COSMETICELE - anexe
II substantele interzise in produsele cosmetice
III substantele restrictionate
IV colorantii (mai putin cele pentru par)
V conservantii
VI filtre UV
COSMETICELE Regulamentul UE
Informatii asupra potentialelor substante cancerigene, mutagene sau toxice
si cazurile exceptionale cu aceste
Informatii despre posibilitatea si conditiile de folosire a nanoparticolelor in
produse cosmetice
Reglementarea folosiri testelor pe animale
COSMETICELE - etichetarea
Denumire comerciala
Adresa persoanei responsabile unde se afla dosarul
Continutul produsului la greutate sau volum
Nu trebuie in cazul ambalajelor sub 5 g sau 5 ml
Data durabilitatii luna, anul sau ziua, luna si anul

Nu este obligatoriu la cele cu peste 30 luni valabilitate
Inserare de icoane speciale
Precautii speciale
Lot
Functia produsului cosmetic
Lista ingredientelor in ordine descrescatoare
COSMETICELE - etichetarea
Daca nu se poate incadra textul pe eticheta se poate atasa si fluturas
Nu trebuie folosite texte, nume, marci, poze sau semne figurative care
sugereaza caracteristici sau functii pe care produsul nu le poseda
COSMETICELE - notificarea
Electronic
Informatii
Categoria de produs
Denumirea
Nume si adresa persoana responsabila unde se pastreaza si dosarul
Tara de origine
Stat membru in care se introduce pe piata
Coordonate persoana de contact
Eventuala prezenta a unor nanomateriale, substante restrictionate
Formulare-cadru care permite un tratatment medical adecvat si promt in situatii dificile
In caz de traducere sau modificare a textului etichetei de catre distribuitor

sau importator necesitatea notificarii la autoritatile competente
COSMETICELE evaluarea sigurantei raportul

Partea A
Compozitia calitativa si cantitativa
Caracteristici fizico-chimice si stabilitatea
Calitatea microbiologica
Impuritati, urme, informatii despre materialul de ambalare
Utilizarea normala si rationala previzionata
Expunere la produsul cosmetic (zona, suprafata, cantitatea, durata, frecventa, calea de
expunere, populatia vizata)
Expunere la substante
Profil toxiologic
Efecte nedorite si efecte nedorite grave
Informatii despre produsul cosmetic
COSMETICELE evaluarea sigurantei raportul

Partea B
Concluzia evaluarii
Avertismente si instructiuni care trebuie sa apara pe eticheta
Rationamentul
Calificarea evaluatorului si aprobarea partii B
C13.
PROCESE FERMENTATIVE
ANTIBIOTICELE
Biotehnologia farmaceutic este tiina care studiaz

metodologia fabricrii produselor industriale n care
intervin microorganisme, celule, enzime purificate. n
urma acestor procese se obin produse biologice,
bioterapice, biotehnologice sau biopreparate.
Biotehnologia a luat avnt n a doua parte a secolului
XX cnd s-a demonstrat c peste 10.000 de afeciuni
sunt determinate genetic (arterioscleroza,
hipertensiunea arterial, diabetul, etc.) i pentru care
terapia genic este rspunsul cel mai simplu.
Ageni biologici sunt microorganismele, inclusiv cele obinute prin inginerie

genetic, culturi de celule i endoparazii, patogene sau nepatogene.
Banca de celule mam este o cultur de celule, complet caracterizat,
divizat n flacoane n cursul unei singure operaii, procesate mpreun
astfel nct s se asigure omogenitatea i pstrate n condiii care s
garanteze stabilitatea (sub -70 grade C).
Banca de celule de lucru este o cultur de celule obinut din banca de
celule mam i destinat pregtirii produciei de culturi de celule (sub -70
grade C).
Biogeneratorul este un sistem nchis, cum ar fi un fermentator, n care se
introduc germenii biologici mpreun cu alte materiale pentru a permite
multiplicarea sau producerea de alte substane, prin reacie cu alte
materiale. Acestea prezint de obicei sisteme de reglare, control, conectare,
adugare i ndeprtare de materiale.
Cultur de celule rezult din creterea in vitro a celulelor izolate din
organisme pluricelulare.
Izolarea este aciunea de izolare a unui agent biologic sau a

unei entiti ntr-un spaiu definit.
Izolarea primar reprezint un sistem de izolare care previne trecerea
unui agent biologic n mediul imediat nvecinat lucrului.
Izolarea secundar este un sistem de izolare care previne trecerea unui

agent biologic n mediul extern sau n alte zone de lucru.
Lotul de smn mam este o cultur de microorganisme

distribuit dintr-un singur vrac n recipiente, n cadrul unei
singure operaiuni, astfel nct s se asigure uniformitatea,
stabilitate i s se previn contaminarea.
Lotul de smn de lucru este o cultur de microorganisme
obinut din lotul de smn mam destinat utilizrii n
producie. Acestea sunt divizate n recipiente i pstrate ca i
loturile de smn mam.
Istoric
nc din antichitate se cunotea procesul biologic al fermentaiei obinerea
vinului i a berii.
Evoluia biotehnologiei a avut 3 etape:
biotehnologii de generaia I tehnici convenionale, extracte din plante
i organe animale, fermentaia
biotehnologii de generaia II bazate pe metabolismul nemodificat al
unor microorganisme vii cu obinerea antibioticelor
biotehnologii de generaia III bazate pe inginerie genetic
n cadrul ultimei clase de biotehnologii primele produse apar n secolul XX i
sunt proteinele. De la nceputul anilor 1970 ncepe dezvoltarea principalelor
tehnici, cea a ADN-ului recombinat i a anticorpilor monoclonali (proteine
produse de celulele corpilor plasmatici limfocitele B).
Primul produs biologic disponibil a fost insulina uman recombinat, n
1982.
Azi mare parte din produsele obinute prin biotehnologie folosesc tehnica
ADN-ului recombinat.
Produse de fermentatie
sunt substane farmaceutice active sau inactive produse prin fermentaie
controlat ca i produse genetice indirecte.
sunt metabolii primari sau secundari ale unor microorganisme de tip
bacterii, drojdii, fungi sau microalge, care nu au fost modificate genetic.
vitamine, aminoacizi, antibiotice, alcaloizi sau polizaharide.
Procesul de fermentaie este urmat, n general, de etape de:
extracie,
concentrare,
purificare i izolare.
Trebuie s existe un istoric al microorganismelor folosite n producie i
acestea trebuie s fie complet caracterizate prin teste macro- i
microscopice, biochimice i de genetic molecular.
Banca de celule mam trebuie s fie verificat sub aspectul viabilitii i
posibilitii de a iniia un proces corespunztor. Din acesta se obine banca
de celule de lucru.
Produse de fermentatie
Fermentaia poate fi o perioad pentru creterea culturilor fermentator.
Materiile prime, toate deviaiile i modificrile, toate etapele de
proces trebuie eficient controlate. Dac este cazul se impune
revalidarea procesului.
La finalul fermentrii microorganismele trebuie inactivate.
Trebuie demonstrat c se reduce la minim reziduul de microorganism,
mediu de cultur, substrat i precursori precum i reziduul de compui
secundari de sintez.
Procesul de fermentaie are 3 etape:

treapta de prelucrare fizic A
treapta de prelucrare biochimic B (se
desfoar n zone curate, aer steril)
treapta de prelucrare fizic C
Treapta de prelucrare fizic A este etapa

prefermentativ i include:
pregtirea mediilor de cultur i
sterilizarea lor
sterilizarea aerului tehnologic i a

aparaturii
dozarea mediilor de cultur
Treapta de prelucrare biochimic B este

etapa fermentativ n care are loc sinteza
biochimic prin fermentaie aerob sau
anaerob. Este etapa critic a procesului.
Treapta de prelucrare fizic C este etapa

postfermentativ i include:
separarea sau izolarea produselor de
biosintez
purificarea
ambalarea
Tulpinile de microorganisme folosite n procesele de biosintez sunt supuse

unui proces de selecie pentru a se obine aa numitele sue active.
Selecia se face, de obicei, sub influena factorilor mutageni i selecia celor
mai viguroi mutani. Prin aceast metod s-a realizat creterea
randamentului de obinere a produselor de biosintez.
Tratamentele mutagene se fac cu:
ageni fizici: raze UV, raze X, raze ionizante
ageni chimici: ageni alchilani ex. metil-etil sulfonat
Microorganismele care se pot folosi sunt de tip procariot sau eucariot, pot
fi:
fungi,
bacterii i actinomicete
virui
Bacteriile se folosesc pentru obinerea

de vitamine, antibiotice, hormoni,
steroizi, aminoacizi, proteine, enzime.
Bacteriile Pseudomonas,
Micrococcus, Micobacterium,
Nocardia steroizi prin oxidare
microbian
Bacteria Bacillus antibiotice
polipeptidice i enzime
Bacteria Streptomyces antibiotice
aminoglicozidice, macrolide,
tetracicline, vitamian B12
Bacteria Propionibacterium
vitamina B12, acid propionic
Bacteriile Lactobacillus,
Streptococcus acid lactic
Bacteriile Arthrobacter,
Corynebacterium aminoacizi
Bacteria Acetobacter vitamina C
Fungii sunt folosii pentru obinerea de

vitamine, enzime, proteine, aminoacizi,
acizi organici i antibiotice de tipul
peniciline, cefalosporine, griseofulvin.
Cei mai folosii sunt: Penicillinum,
Aspergillus, Candida, Cephalosporinum,
Rhizopus.
Actinomicetele sunt microorganisme

asemntoare bacteriilor, dar i
fungilor. Au cea mai larg utilizare n
biotehnologie, mai ales pentru
antibiotice. Cele mai folosite sunt:
Mycobacterium, Actinomyces,
Streptomyces, Micromonospora,
Nocardia. Se obin antibiotice
aminogligozidice, macrolide,
tetracicline, rifamicine, cloramfenicol,
lincomicina, novobiocina, antifungice
polienice, etc.
Mediile de cultur trebuie preparate, sterilizate i dozate. Microorganismele

active trebuie cultivate pe un mediu nutritiv steril. Mediile de cultur sunt
soluii apoase cu substane nutritive i precursorii necesari biosintezei.
Mediile de cultur pot fi: sintetice, semisintetice sau naturale (organice),

avnd n compoziie C, N, P, sruri minerale i oligoelemente.
Cel mai mult se folosesc mediile semisintetice pe baz de extract de porumb
cu adaos de carbohidrai i sruri minerale.
Mediile de cultur se pregtesc n bioreactoare prevzute cu agitatoare, cu

sisteme de nclzire i rcire prin transfer de cldur.
Sterilizarea se realizeaz cu aer cald la 140-200 grade C, cu vapori sub
presiune la 120 140 grade C sau nclzire repetat la 70 100 grade C.
Procedeele de fermentaie se clasific:

dup modul de realizare a culturilor microbiene
culturi de suprafa microorganismele se cultiv la suprafaa unui
mediu solid, semisolid sau lichid; productivitatea este mic i costurile
mari
culturi n profunzime cultivarea se realizeaz n fermentatoare de
capacitate mare, mediul fiind aerat i agitat continuu; randamentul este
mare
dup necesarul de oxigen
sisteme aerobe
sisteme anaerobe
dup modul de funcionare a instalaiei
discontinue microorganismele parcurg n bioreactor toate etapele de
dezvoltare dup care procesul se reia de la capt; consum mare de
utiliti, sterilizare dup fiecare ciclu
continue folosete bioreactoare de capacitate redus, transferul de
cldur e mai eficient, productivitate mare, randament de sintez mare
Fermentaia n profunzime, continu i aerob se realizeaz n 3 etape:

fermentaia n fermentatorul inoculator aclimatizarea microorganismelor la condiiile de
dezvoltare
fermentaia n fermentatorul intermediar creterea exponenial a microorganismelor
fermentaia n fermentatorul de regim maturizarea microorganismelor i elaborarea
metabolitului de interes
Creterea microorganismelor are loc n 7

etape:
faza staionar de aclimatizare, de
acumulare de metabolii eseniali n
celul, dureaz cteva ore
faza de cretere accelerat dureaz
cca 2 ore
faza de cretere exponenial
dublarea brusc a numrului la
intervale regulate, dureaz cca 2-3 ore
faza de retardare scade viteza de
cretere, se epuizeaz substanele
nutritive, se acumuleaz catabolii,
ncepe faza de biosintez
faza staionar celulele sunt mature,
rmn constante, dureaz de la cteva
ore la cteva zile
faza morii accelerate scade numrul
de microogranisme
faza morii logaritmice scdere
progresiv
Factorii care influeneaz viteza proceselor

fermentative:
Separarea i purificarea produselor de

biosintez
precursorii dirijeaz sinteza ctre un

anumit metabolit
Produsele de biosintez se pot acumula:
extracelular, n faza lichid a mediului
oxigenul mai ales n cazul proceselor

aerobe
agitarea favorizeaz meninerea

concentraiei egale n toat masa de
lichid, asigur dispersarea i dizolvarea
oxigenului, mpiedic creterea
vscozitii, uniformizeaz temperatura

concentraia substartului influeneaz
viteza de cretere a masei celulare sau
de elaborare a produsului de interes
temperatura mai ales reaciile

enzimatice sunt sensibil dependente de
temperatur
pH-ul anumite enzime au activitate
maxim la anumite valori de pH
extracia lichid-lichid avem solvent

fa de care produsul de biosintez are
afinitate mare
adsobia pe schimbtori de ioni
intracelular, n biomas
separarea prin centrifugare, filtrare i
uscare a biomasei
distrugerea membranei celulare
procedee mecanice mcinare n

mori coloidale
procedee fizice ngheare lent, oc
osmotic sau vibraii ultrasonice
procedee chimice detergeni,
solveni
procedee enzimatice digestie

enzimatic
extracia cu solveni a produsului de
biosintez
Biosinteza penicilinelor
Microorganisme folosite: Penicillinum i Aspergillus. cretere rapid 30 ore
Structura penicilinelor este format din: acid 6amino penicilanic i un rest acil.
Etape de sintez pt. penicilina G:
fermentaia biochimic
producia de penicilin G 130 200 ore
oprirea sintezei
filtrarea soluiei native

sinteza cisteinei i valinei din care se va forma
pentru a reduce inactivarea produsului mediul se
sistemul biciclic tiazolidin beta-lactamic
rcete i se menine la 5-10 grade C
se pornete sinteza de la glucoz
separarea i purificarea
sinteza sistemului biciclic tiazolidin beta separare
lactamic
extracie acid cu acetat de butil, pH de 2-2,5
Etapele de obinere:
realizat cu acid mineral, n extractoare
pregtirea tulpinilor de microorganisme
centrifugale rezult 20.000 25.000 UI/ml
Penicillinum chrysogenum
extracia bazic cu acetat de butil, pH de 7-7,2
pregtirea i sterilizarea mediului de cultur
realizat cu fosfat acid de sodiu i carbonat de
sodiu rezult 40.000 45.000 UI/ml
mediul conine: glucoz, lactoz, extract de
porumb, ulei de floarea soarelui, carbonat de
extracie acid cu acetat de butil, la pH de 2calciu, microelemente, acid fenilacetic
2,5 realizat cu acid sulfuric 5 % - rezult 80.000
90.000 UI/ml
prepararea are loc la 50-70 grade C n 0,5-1
or
filtrare prin crbune activ i deshidratare
sterilizarea se realizeaz la 124 126 grade C cristalizare cu acetat de sodiu sau potasiu
n 10-12 minute, dup care mediul se rcete
uscare la 50-60 grade C, sub vid uor, 4-5 ore
la 27 grade C
ANTIBIOTICELE - clasificare
1.Betalactamice din care fac parte:
1.1.penicilinele - meticiline (meticilina), fenoximetilpeniciline (penicilina V),
peniciline naturale (penicilina G), peniciline retard (benzilpenicilina)
peniciline antipseudomonas (azlocilina), peniciline rezistente la penicilinaze
(nafcilina), izoxazolil penicilina (cloxacilina), aminopeniciline (amoxicilina,
ampicilina), carboxipeniciline (carbenicilina), acilpeniciline (piperacilina)
Penicilinele naturale pot s fie utilizate contra unui numr destul de mare germeni Gram
pozitivi Streptococcus pneumoniae, S. pyogenes i Streptococi de tip viridans), Gram
negativi (Neisseria), germeni anaerobi (Bacteroides, Clostridium). Carboxipeniciline sunt
utilizate n combaterea germenilor Gram negativi ca Salmonelle, Shigella, Proteus, germeni
anaerobi.
1.2. peniciline i inhibitori de betalactamaze (amoxicilina clavulanat)
Aminopenicilinele sunt utilizate contra S. aureus , Enterococcus, Proteus mirabilis, etc.
1.3.cefalosporine-cefalosporine orale (cefalexin), cefalosporine generaia I a

(cefalexina), cefalosporine de generaia aII a (cefaclor),cefalosporine de
generaia a III a (ceftibuten), cefalosporine de generaia a IV a (cefepima),
cefalosporine diferite (ceftizoxima)
se utilizeaz contra unor bacili periculoi ca Pseudomonas aeruginosa i a altor asemenea
germeni.
1.4.carbapeneme (imipenem) sunt antiobiotice ce sunt administrate

parenteral cu indicaie n infecii oculare i n pancreatite. Ex. doripenemul
1.5.monobactame (cefoperazona-sulbactam, ampicilina-sulbactam)
eficace contra germenilor Gram negativi aerobi ca Enterobacterii: E.coli, K. pneumoniae, P.
mirabilis, S. marcescens, Enterobacter, Citrobacter, Providencia, Morganella, Salmonella,
Shigella i n infecii pulmonare (pneumonii) abdominale i chiar osoase i articulare.
II. macrolide 1.eritromicina, roxitromicina sunt substane ce cuprind
structuri ciclice complexe, mari, i care se absorb pe cale digestiv i se
utilizeaz contra infeciilor respiratorii.
III. aminoglicozide streptomicina, spectinomicina, kanamicina, neomicina
sunt o clas de antibiotice ce pot fi utilizate n cazul septicemiilor i care nu
se adsorb pe cale digestiva.
Se administreaz contra S aureus, K pneumoniae, Proteus, inclusiv Mycobacterium ,
Neisseria gonorrhoeae rezistent la penicilin
IV. glicopeptide (vancomicina, teicoplanina, oritavancina, dalbavancina,

daptomicina)
pot s fie utilizate i contra Staphylococcus aureus meticilin rezistent i contra infeciilor cu
Clostridium difficile.
V. (tetra) cicline (tetraciclina, doxiciclina)
sunt active fa de ricketsii, clamidii, micobacterii.
VI. rifamicine (rifampicina, rifabutina, rifaximina) actioneaz asupra ADN

ului i ARN ului microorganismelor.
XII. polipeptide ciclice (polimixina E, polimixina A, polimixina B, bacitracina)
Se folosesc local n infecii externe oculare i cutanate
C14.
METODE DE INGINERIE GENETIC
Biotehnologii de generaia III bazate pe inginerie genetic

Aceste tehnologii se dezvolt la sfritul sec. XX cnd se recunoate c peste 10.000 de afeciuni sunt
determinate genetic i c o posibilitate de terapie ar fi terapia genetic.
Tehnici:
Produsele biologice obinute prin aceste tehnici

sunt:
tehnologia ADN-ului recombinat
produse anticoagulante
anticorpii monoclonali (Mabs =

monoclonal antibodies)
nucleotide antisens
factori de coagulare
reacii de polimerizare n lan (PCR

= polymerase chain reaction)
factori de stimulare a coloniilor
eritropoetine
chimia de combinaie
inhibitori ai fuziunii celulare
screeningul de nalt precizie
factori de cretere
hormonul de cretere uman
cristalografia cu raze X
interferoni
interleukine
terapia celular
anticorpi monoclonali
terapia genic
activatori ai plasminogenului tisular
inhibitori ai tirozin-kinazei
vaccinuri, etc.
tehnica transgenic
Aceste produse se pot administra de obicei pe cale parenteral sunt

produse sterile, dar i prin ci neinvazive:
oral
la nivelul mucoaselor bucale, rectal, vaginal, ocular, nazal,
pulmonar
transdermic
Datorit masei moleculare mari i a stabilitii reduse la formulare sunt
probleme deosebite de rezolvat. De aceea majoritatea acestor produse sunt
injectabile, sterile, izoosmotice, apirogene i lipsite de particule, stabile
fizico-chimic i microbiologic.
Subtanele active ale acestor produse sunt, n majoritatea cazurilor,
proteinele.
Tehnologia ADN-ului recombinat
Are 5 etape:
identificarea proteinei izolarea i

determinarea structurii primare, secundare
i teriare
izolarea genei responsabile de sinteza

proteinei n organism
determinarea genei care recunoate
secvena de aminoacizi
stabilirea celulei umane care produce
proteina cu izolarea ARN mesager
determinarea genei din ADN-ul uman
replicarea ADN-ului helicaza care
duce la despiralarea ADN-ului
transcrierea pe ARN mesager ARN
polimerazei care acioneaz la locul
specific de sintez, la promotorul
numit operon
translaia sinteza proteinei pornind
de la ARN mesager, riboz,
aminoacizi, aminoacil ARNtransfer
sintetaz
clonarea i expresia genei
clonarea implic separarea genei specifice

sau a unui segment de ADN i ataarea de
o molecul vector urmat de replicarea
acestui ADN modificat de milioane de ori
clonarea are loc n organisme gazd care

poate fi E. coli sau drojdiile care produc
apoi cantiti mari de ARN mesager i
proteina de interes
clonarea se realizeaz n 5 etape:

clivarea ADN-ul vector, bacterian sau
plasmida trebuie tiat de ctre enzimele
de restricie, tierea trebuie realizat la o
secven specific care s se potriveasc
cu captul genei umane
legarea genei umane sub influena ADNligazei i obinerea ADN-ului recombinat
selecionarea moleculei de ADN
recombinat care este capabil de
autoreplicare
inserarea ADN-ului recombinat n celula
gazd unde acesta va avea posibilitatea
de replicare
identificarea i selectarea celulelor
gazd care conin ADN recombinat
producerea la scar mare a

proteinei
inocularea folosirea celulelor
copii, banca de celule
specializate
fermentarea faza de
multiplicare
purificarea
centrifugare
extracie
separare cromatografic
formularea alegerea
substanelor auxiliare
asigurarea calitii proteinei
realizate
Producia de anticorpi monoclonali

MAbs sunt complexe proteice cu structur uniform, format din lanuri
uoare i grele. Sunt proteine de specificitate nalt pe care celulele
umane le produc mpotriva unor antigene sau materiale strine.
MAbs sunt obinui la oareci prin procese biotehnologice. Sinteza lor
pornete de la celule de mielom care fuzioneaz cu o celul plasmatic
de la oarece. Astfel se obin celulel hibride care vor putea produce
anticorpi specifici antigenelor umane specifice tumorii. Utilizarea lor ca
atare este limitat datorit posibilitii de a induce sinteza unor proteine
cu aciune antigenic. Ca urmare aceti anticorpi sunt modificai la nivel
de laborator formndu-se molecule himerice.
Tehnologii genetice
molecule antisens molecule ARN
complementare unor segmente de ARN
mesager aberant sau care au suferit o
mutaie, acestea prin legare de
ARNmesager defect va mpiedica
manifestarea bolii
terapia genic gena este agent
terapeutic, poate avea rol de:
reactivare a unei gene inactivate,
nlocuirea unei gene inactive
anularea expresiei unei gene care

cauzeaz o boal
adugarea unei gene
activarea de gene protectoare
Pentru aceste tipuri de terapii este nevoie de

cantiti mari de material genetic care se
poate obine prin:
reacie de polimerizare n lan
presupune denaturarea termic a
ADN-ului i replicarea selectiv a
segmentului de ADN
screening de nalt performan
chimia combinatorie
folosirea bazelor azotate, purinice ca
i elemente constructive de baz
folosirea celor 20 de aminoacizi
eseniali
folosirea celor 4 tipuri de acizi
nucleici
Exemple de produse biologice obinute prin aceste tipuri de biotehnologii:

hormoni: insulina uman, hormonul de cretere (somatotropina),
hormonul foliculostimulator se folosete tehnologia ADN-ului
recombinat, E. coli ca i gazd
interferoni tehnologia ADN-ului recombinat folosind ca i gazd E. coli,
drojdii sau viermi de mtase
factori de cretere i interleukine ADN recombinat
enzime i factori de coagulare a sngelui ADN recombinat

vaccinurile
Cerine legate de personal
Tot personalul (incluznd pe cel destinat pentru curenie, ntreinere sau Control al calitii)
folosit n zonele n care se fabric produse biologice trebuie s primeasc suplimentar o
instruire specific produselor fabricate i activitii lor. Personalul trebuie s fie informat i
instruit n domeniul igienei i microbiologiei.
Persoanele responsabile cu producia i Controlul calitii trebuie s aib o pregtire adecvat

n discipline stiinifice relevante, cu suficient experien practic, care s le permit s-i
exercite funcia de conducere a activitii respective.
Pentru sigurana produsului, trebuie s fie luat n considerare statusul imunologic al

personalului. Tot personalul angajat n producie, ntreinere, testare i ngrijirea animalelor (i
inspectorii) trebuie s fie vaccinai dac este necesar, cu vaccinuri specifice corespunztoare i
starea sntii lor trebuie s fie controlat periodic. Separat de problema expunerii
personalului la ageni infecioi, toxine puternice sau alergene, este necesar evitarea riscului
contaminrii lotului de producie cu ageni infecioi. Vizitatorii trebuie s fie n general exclui
din zonele de producie.
Orice schimbare n statusul imunologic al personalului, care poate afecta negativ calitatea
produsului exclude activitatea acestuia n zona de producie. Producerea vaccinului BCG i a
produselor tuberculinice trebuie s fie restricionat la personalul specializat, care este
monitorizat atent prin controale periodice ale statusului imunologic sau prin control radiologic
pulmonar.
n cursul unei zile de lucru, personalul nu trebuie s circule din zonele n care este posibil
expunerea la microorganisme vii sau animale, n zone unde sunt manipulate alte produse sau
diferite alte microorganisme. Dac o astfel de circulaie este inevitabil, se vor lua msuri de
decontaminare clar definite, incluznd schimbarea mbrcmintei i nclmintei i, unde este
necesar, splarea sub du a personalului implicat n astfel de procese de producie.
Cerine legate de localuri i echipamente
Gradul de control al mediului nconjurtor din punct de vedere al contaminrii cu particule i al

contaminrii microbiene a spaiilor de producie va fi adaptat produsului i etapelor de
producie, avnd n vedere nivelul de contaminare al materiilor prime i riscul pentru produsul
finit.
Riscul contaminrii ncruciate ntre produse biologice, n special pe parcursul etapelor

procesului de fabricaie, n care se folosesc organisme vii, poate necesita precauii suplimentare
privind localurile i echipamentele, cum ar fi utilizarea facilitilor i echipamentelor dedicate,
producerea n campanie i folosirea sistemelor nchise. Natura produsului ca i echipamentele
folosite vor determina nivelul de segregaie necesar pentru a evita contaminarea ncruciat.
n principiu, trebuie s fie folosite localuri dedicate pentru producerea vaccinului BCG i pentru
manipularea organismelor vii folosite n fabricaia produselor tuberculinice.
Trebuie s fie folosite localuri dedicate pentru manipularea lui Bacillus anthracis, a lui
Clostridium botulinum i a lui Clostridium tetani pn cnd procesul de inactivare este terminat.
Producia n campanie poate fi acceptat pentru alte organisme cu form sporulat cu condiia
utilizrii facilitilor dedicate acestui grup de produse i procesarea ntr-un timp dat, numai a
unui singur tip de produs.
Producia simultan, n aceeai zon, folosind sistemele nchise ale biofermentatoarelor poate fi
acceptat pentru produse de tipul anticorpilor monoclonali i a produselor preparate prin
tehnici ADN .
Etapele procesului dup recoltare pot fi efectuate simultan n aceeai zon de producie,
respectnd precauiile adecvate pentru prevenirea contaminrii ncruciate. Pentru vaccinurile
omorte i toxoizi, o astfel de procesare paralel va fi efectuat numai dup inactivarea culturii
sau dup detoxificare.
Zonele cu presiune pozitiv vor fi folosite pentru prepararea produselor sterile, dar presiunea negativ n zone
specifice n faza expunerii germenilor patogeni este admis pentru evitarea rspndirii lor.
Acolo unde sunt folosite zonele sau cabinetele de siguran cu presiune negativ pentru procesarea aseptic a
germenilor patogeni, acestea trebuie s fie nconjurate de o zon steril cu presiune pozitiv.
Unitile de filtrare a aerului trebuie s fie dedicate zonei de procesare respective i nu trebuie s se produc
recircularea aerului din zonele n care se manipuleaz organisme patogene vii.
Localizarea i proiectarea zonelor de producie i al echipamentelor trebuie s permit curenia eficient i

decontaminarea (ex. prin fumigaie). Procedurile de curenie i decontaminare vor fi validate.
Echipamentele folosite pe durata manevrrii microorganismelor vii trebuie s fie proiectate pentru meninerea
culturilor n stare pur i necontaminate prin surse externe pe timpul procesrii.
Sistemele de conducte, valvele i filtrele de ventilaie trebuie s fie proiectate corespunztor pentru uurarea
currii i sterilizrii. Trebuie s fie ncurajat folosirea sistemelor de curare ,,clean in place i sterilizare ,,sterilise
in place. Valvele recipientelor de fermentaie trebuie s fie sterilizabile complet cu vapori de ap. Filtrele de
ventilaie trebuie s fie hidrofobe i validate pentru durata de funcionare programat.
Efluenii care pot conine microorganisme patogene trebuie s fie decontaminai eficient.
Datorit variabilitii produselor sau proceselor biologice, unii aditivi sau ingrediente trebuie s fie msurate sau
cntrite n cursul procesului de producie (de ex. soluiile tampon). n aceste cazuri, cantiti mici din aceste
substane pot fi depozitate n zona de producie.
Animalele sunt folosite pentru fabricaia unui numr de produse biologice, de ex. vaccin polio (maimue), seruri
antivenin de arpe (cai i capre), vaccin rabic (iepuri, oareci i hamsteri) i gonadotrofina seric (cai). n plus,
animalele pot fi, de asemenea, folosite n Controlul calitii multor seruri i vaccinuri, de exemplu vaccin pertussis
(oareci), pirogenitate (iepuri), vaccin BCG (cobai).
Spaiile de cazare a animalelor folosite n producia i controlul produselor biologice trebuie s fie separate de
zonele de producie i control. Starea de sntate a animalelor de la care provin unele materii prime i a acelora
care se folosesc pentru Controlul calitii i teste de siguran va fi monitorizat i nregistrat. Personalul folosit n
astfel de zone trebuie dotat cu mbrcminte special i trebuie s existe spaii pentru schimbarea acesteia. Acolo
unde se folosesc maimue pentru producia sau Controlul calitii produselor biologice, se recomand respectarea
normelor din Cerinele OMS pentru produse biologice.
Cerine legate de producie

Sursa, originea i calitatea materiilor prime trebuie s fie clar definite.
Atunci cnd testele necesare iau mult timp, poate fi permis utilizarea
materiilor prime nainte ca rezultatele testelor s fie disponibile. n
asemenea cazuri, eliberarea produsului finit este condiionat de rezultatele
satisfctoare ale acestor teste.
Atunci cnd este cerut sterilizarea materiilor prime, aceasta va fi efectuat,
ori de cte ori este posibil, prin cldur. Cnd este necesar, alte metode
corespunztoare pot fi, de asemenea, folosite pentru inactivarea
materialelor biologice (ex. iradierea).
n scopul prevenirii producerii de modificri nedorite ale proprietilor, care

pot aprea prin subcultivri repetate sau generaii multiple, producia
produselor biologice obinute prin cultura microbian sau pe culturi de
celule provenite din embrioni sau animale, se va baza pe un sistem de loturi
de smn mam sau de lucru i/ sau bnci de celule.
Numrul de treceri ntre lotul de smn sau banca de celule i produsul finit va fi n
concordan cu cel consemnat n dosarul pentru autorizarea de punere pe pia.
Extinderea la scar industrial a procesului nu trebuie s schimbe aceast relaie
fundamental.
Loturile de smn i bncile de celule vor fi caracterizate adecvat i testate pentru

contaminani. Compatibilitatea lor pentru folosire trebuie s fie demonstrat ulterior
prin meninerea caracteristicilor i calitii seriilor succesive de produs. Loturile de
smn i bncile de celule vor fi stabilite, depozitate i folosite astfel nct s se
reduc la minimum riscul de contaminare ori alterare.
Stabilirea lotului de smn i al bncii de celule va fi efectuat ntr-un mediu

controlat adecvat pentru a proteja lotul de smn i banca de celule i, dac este
cazul, personalul care manipuleaz acestea. n timpul stabilirii lotului de smn i a
bncii de celule nici un alt material viu sau infecios (de ex. virusuri, linii celulare sau
tulpini de celule) nu trebuie s fie manevrat simultan n aceeai zon ori de ctre
aceleai persoane.
Se va pstra evidena stabilitii i remprosptrii loturilor de smn i a bncilor

de celule i va fi nscris n documente. Containerele de pstrare vor fi ermetic
nchise, clar etichetate i inute la o temperatur corespunztoare. Va fi inut cu
meticulozitate un inventar. Temperatura de pstrare va fi nregistrat continuu
pentru congelatoare i monitorizat corespunztor pentru azot lichid. Orice abatere
de la limitele stabilite i orice aciune corectiv ntreprins trebuie s fie nregistrat.
Numai personalul autorizat trebuie s fie admis s manipuleze materialul i

aceast manipulare trebuie fcut sub supravegherea unei persoane
responsabile. Accesul la materialul pstrat trebuie s fie controlat. Diferitele
loturi de smn sau bnci de celule vor fi pstrate astfel nct s se evite
confuzia sau contaminarea ncruciat. Este recomandat s se porioneze
loturile de smn i bncile de celule i prile s se pstreze n diferite
locuri, pentru a reduce la minimum riscul de a pierde totul.
Toate containerele cu loturi de smn mam sau de lucru sau cu bnci
de celule vor fi tratate identic pe durata pstrrii. Odat mutate din locul de
pstrare, containerele nu vor mai fi returnate la stoc.
Proprietile de cretere a mediilor de cultur trebuie s fie demonstrate.
Cerine legate de Controlul calitii

Controalele interfazice au o importan special n asigurarea consistenei
calitii produselor biologice. Acele controale care sunt cruciale pentru
calitate (de ex. ndeprtarea virusurilor), dar care nu pot fi efectuate pe
produsul finit, trebuie s fie efectuate ntr-o faz corespunztoare a
produciei.
Poate fi necesar s se pstreze probe ale produilor intermediari n cantiti
suficiente i n condiii corespunztoare, pentru a permite repetarea ori
confirmarea unui control al seriei.
Este necesar monitorizarea continu a anumitor procese de producie (de
ex. fermentaia). Astfel de date vor forma o parte a nregistrrilor seriei.
Atunci cnd se folosesc culturi continue, trebuie s se acorde atenie
special cerinelor Controlului calitii ridicate de acest tip de metod de
producie.

Curs IMBF Farma

Încărcat de

Informații document

Drepturi de autor

Formate disponibile

Partajați acest document

Partajați sau inserați document

Opțiuni de partajare

Vi se pare util acest document?

Este necorespunzător acest conținut?

Drepturi de autor:

Formate disponibile

Curs IMBF Farma

Încărcat de

Drepturi de autor:

Formate disponibile

CURS DE INDUSTRIA

Disciplina Industria medicamentului i biotehnologii

Industria medicamentului sau industria

Este guvernat de Regulile de Bun Practic de Fabricaie (R.B.P.F. sau GMP)

Orice unitate industrial farmaceutic trebuie s aib autorizare de

ISTORICUL REGULILOR DE BUN PRACTIC DE FABRICAIE

Calitatea, eficacitatea i sigurana foarte importante

1938 - Prima versiune n SUA, de ctre FDA

ISTORICUL REGULILOR DE BUN PRACTIC DE FABRICAIE Romnia

ISTORICUL REGULILOR DE BUN PRACTIC DE FABRICAIE Romnia

Martie 2012 - revizuire

Structura ultimului Ghid de B.P.F.

Partea I Cerine de baz pentru

Partea II Cerine de baz pentru substanele active folosite ca

Cap. 1 Managementul Calitii

Cap. 2 Managementul Calitii

Cap. 4 Cldiri i faciliti

Cap. 5 Echipamente de proces

Cap. 6 Documentaie i nregistrri

Cap. 7 Managementul materialelor

Cap. 8 Producia i controalele n proces

Cap. 9 Ambalarea i etichetarea pentru identificarea IFA i a produselor

Cap. 10 Depozitare i distribuie

Cap. 11 Controale de laborator

Cap. 8 Reclamaiile i retragerea

Cap. 13 Controlul schimbrii

Cap. 14 Respingerea i refolosirea materialelor

Cap. 15 Reclamaii i retrageri

Cap. 16 Fabricani sub contract

Cap. 17 Ageni, intermediari, comerciani, distribuitori, reambalatori i

Cap. 19 IFA folosite n studii clinice

Cap. 3 Localurile i echipamentele

Cap. 6 Controlul calitii

Structura ultimului Ghid de B.P.F.

Partea III Documente legate de BPF

Cap. 3 Ghid privind sistemele de calitate in domeniul

Anexa 11 Sisteme computerizate

Anexa 2 Fabricaia medicamentelor biologice

Anexa 12 Utilizarea radiaiilor

Anexa 3 Fabricaia medicamentelor

Anexa 13 Fabricaia medicamentelor

Anexa 4 Fabricaia medicamentelor de uz

Anexa 14 Fabricaia medicamentelor

Anexa 5 Fabricaia medicamentelor

Anexa 15 Calificarea i validarea

Anexa 6 Fabricaia gazelor medicinale

Anexa 9 Fabricaia lichidelor, cremelor i

Anexa 16 Certificarea de ctre o

Procedurile sunt documente care descriu operaiile care trebuie efectuate,

Specificaia este un document care descrie n detaliu cerinele pe care trebuie s le

nregistrarea este un document care furnizeaz istoricul fiecrei serii de produs,

Semntura este nregistrarea persoanei care a efectuat o anumit operaie sau

Materialul este un termen general pentru materii prime, adjuvani, produse

Materia prim este orice substan utilizat la fabricaia unui medicament,

Materialul de ambalare este orice material utilizat la ambalarea unui medicament,

Impuritatea este orice component prezent ntr-un produs care

Deviaia este abaterea de la o instruciune sau un standard stabilit.

Reprocesarea este aciunea de a repeta anumite operaii de producie de la o

Reprelucrarea este supunerea unui produs intermediar care nu se conformeaz

Reconcilierea este o comparaie fcut, innd cont de variaiile normale, ntre

Randamentul scontat este cantitatea de material sau procentul din randamentul

Randamentul teoretic este cantitatea care va fi produs ntr-o etap de producie pe

Validarea este aciunea prin care se dovedete, n concordan cu principiile de

Returnarea este napoierea la productor sau distribuitor a unui medicament care