Documente Academic
Documente Profesional
Documente Cultură
ceea
ce
privete
reactivitatea
farmacodinamic
comportarea
ultimele ase decenii. Aceast disciplin este n prezent recunoscut ca o specialitate medical,
dar i academic. n prezent, nici o facultate de medicin nu poate fi considerat complet fr un
departament sau subdepartament de farmacologie clinic. V. Stroescu consider farmacologia
clinic (uman) o specialitate medical situat la mijlocul drumului ntre tiinele fundamentale i
clinic, avnd drept preocupare principal medicamentul. Scopul principal este de a fundamenta
raional terapeutica, s creeze o gndire terapeutic tiinific, ceea ce va avea ca rezultat
prescrierea judicioas a medicamentelor. Obiectul farmacologiei clinice este studiul
medicamentului pe oameni (voluntari sntoi sau bolnavi), cuprinznd toate aspectele studiului
tiinific al medicamentelor administrate la oameni. H. Gold (1899-1972) de la Universitatea
Cornell (SUA), un pionier al farmacologiei clinice, considera c un farmacolog clinician trebuie
s fie un investigator special, deoarece trebuie s fie familiar att cu principiile i tehnicile
farmacologiei experimentale, ct i cu cunotine clinice. Activitatea de farmacologie clinic se
ntreptrunde cu activitatea terapeutic a clinicianului, cu acordarea asistenei medicale. Exist
deosebiri ntre farmacologie clinic i terapie. Astfel, spre deosebire de terapeut, care alege
anumite medicamente pentru tratamentul bolnavului aflat n ngrijirea lui, farmacologul clinician
studiaz medicamentele i alege dintre bolnavi subiecii pe care efectueaz studiile. Finalitatea
cercetrii de farmacologie clinic const n a oferi o eficacitate superioar farmacoterapiei
existente n acel moment.
Obiectivele farmacologiei clinice:
a) studiul
multilateral
al
medicamentelor:
cercetarea
farmacocineticii
medicamentelor;
studierea
mecanismelor
de
aciune,
studiul
Evaluare terapeutic
- dac un medicament are
valoare terapeutic
- cum poate fi utilizat cel mai
bine
- studii clinice terapeutice
-studii de supraveghere pentru
eficacitate i siguran:
farmacoepidemiologia i
farmacovigilena
Control
-prescrierea raional
-reglementrile
oficiale
privind medicamentele
-aspectele sociale ale
utilizrii neadecvate a
medicamentelor
- farmacoeconomia
substan ce nu a existat sau nu a fost folosit, sintetizat pe cale industrial sau extras
dintr-un drog vegetal
dezvoltai dup propranolol sau introducerea relativ recent n terapie a triptanilor pentru
tratamentul migrenei)
o substan activ care e obinut pe o alt cale dect cea folosit iniial
asocierea unor substane active existente ntr-o nou form (ex. preparatul comercial
Distonocalm)
o form farmaceutic nou a unei substane active (de exemplu metronidazol sub form
de perfuzie intravenoas)
Apariia unui nou medicament este un proces complicat i de durat. Evaluarea clinic a
unui nou medicament se face n 4 faze, fiecare faz avnd un scop diferit. Aceasta este o divizare
de convenien a unui proces continuu, n expansiune, care ns poate fi abandonat n oricare
stadiu din diferite motive, ca de exemplu o eficacitate insuficient a compusului testat. Alctuirea
programului de cercetare pentru o anumit faz se face n funcie de rezultatele obinute n fazele
anterioare. Evaluarea clinic a substanelor noi cu perspective de a deveni medicamente are
caracter prospectiv i presupune o planificare prealabil riguroas. Planul cercetrii pornete
dela indicaiile furnizate de studiile fcute pe animale de laborator. Cercetarea la om se
desfoar n mai multe etape, deosebite metodologic. De regul, evaluarea clinic n vederea
autorizrii medicamentelor se efectueaz n 3 faze.
Faza I de farmacologie clinic sau farmacologie uman este o cercetare clinicofarmacologic confirmatoare, care se poate efectua dac cercetrile preclinice au adus dovezi
suficiente n vederea tolerabilitii i eficacitii unui nou produs. Ea furnizeaz informaii de
ordin farmacodinamic, toxicologic i farmacocinetic, ca i date iniiale asupra eficacitii i
siguranei medicamentului. Obiectivele acestei faze sunt:
determinarea siguranei produsului (de exemplu dac compusul testat poate s induc
afectarea funciei hepatice, renale, cardiace, respiratorii, etc.) i a tolerabilitii (de exemplu dac
produce efecte adverse neplcute)
excreie)
hipotensiv)
Experimentarea se face obligatoriu de un farmacolog clinician n condiii de
supraveghere strict. Ea cuprinde un numr mic de persoane (20-80), internate n 1-2 clinici, de
obicei fiind vorba de voluntari sntoi (brbai cu vrste cuprinse ntre 18 i 45 de ani). Uneori
pot participa la studiu anumite categorii de bolnavi, dar acetia nu trebuie s prezinte suferine
ale principalelor organe de epurare (ficat, rinichi). Dac se suspicioneaz c substana testat are
o toxicitate semnificativ (de ex. medicaia citostatic), substana se administreaz unor pacieni
voluntari ce sufer a afeciunea respectiv. Studiile iniiale constau n administrarea unei singure
doze din substana de cercetat i observarea atent a subiectului ntr-un spital sau unitate de
farmacologie clinic dotat cu posibiliti de reanimare. Ulterior, doza este crescut progresiv,
pn se atinge un anumit nivel seric sau apar semne de toxicitate. Fiecare subiect este tratat
separat, trecerea la alt subiect fcndu-se numai dac rezultatele obinute o justific. n aceast
faz studiile sunt deschise, astfel c att investigatorul, ct i voluntarul cunosc substana
administrat. n aceast faz nu se vorbete de efect terapeutic. Dac prima faz are rezultate
pozitive, urmeaz faza a doua.
Faza a II-a sau primele ncercri terapeutice este denumit faza terapeutic
exploratorie. n aceast faz medicamentul este pentru prima dat studiat pe pacieni ce sufer de
afeciunea creia i se adreseaz compusul testat. Scopul principal este evidenierea eficacitii
terapeutice pentru indicaia dat, a dozei i a regimului terapeutic i de a evalua n continuare
sigurana compusului testat. O component a acestei faze sunt studiile privind relaia dintre doz
i rspuns. Cercetarea se face pe 50 pn la cteva sute de bolnavi internai, suferind de
afeciunea potrivit cu efectul terapeutic al substanei cercetate. n aceast faz se folosete de
obicei metoda simplu orb, folosindu-se placebo i un medicament de referin (control pozitiv).
El se efectueaz de ctre farmacologul clinician i medicii de specialitate, de obicei n spitale
universitare. Doar dup terminarea studiilor din aceast faz se poate stabili cu precizie dac
ipoteza iniial de la care s-a pornit n dezvoltarea compusului respectiv a fost corect. Dac o
7
aciune benefic este evident, dac s-a stabilit un interval optim de dozare, i dac incidena i
tolerabilitatea efectelor adverse este acceptabil, se intr n faza 3, ce implic un numr mai mare
de pacieni.
Faza a III-a de evaluare terapeutic extensiv sau confirmare terapeutic are ca scop
primar confirmarea eficacitii semnalate n faza anterioar. n faza a III-a se evalueaz extensiv
eficacitatea terapeutic i sigurana noului medicament n scopul autorizrii acestuia. Se studiaz
n continuare eficacitatea terapeutic n comparaie cu o medicaie folosit curent sau placebo,
sigurana i se pot aduce completri la tolerabilitate, efecte adverse, posologie, farmacocinetic,
stabilirea raportului beneficiu-risc. Pot fi extinse cercetrile privind relaia doz efect, poate fi
ncercat eficacitatea n diferite stadii ale bolii asupra unor populaii variate pe termen scurt sau
lung. Cercetarea se efectueaz pe 300 pn la cteva mii de bolnavi internai, eventual ambulator.
Se fac studii randomizate controlate dublu orb, care de obicei sunt multicentrice. Se realizeaz
colaborri ntre mai multe centre, sub coordonarea unui for adecvat. Cercetrile se efectueaz de
ctre clinicieni specialiti n domeniul respectiv. Sunt studii extrem de scumpe, dificil de
organizat, i care pot dura ani de zile, mai ales dac compusul testat are scopul de a ntrzia
progresia unei afeciuni cronice. Se ncheie primul prospect al medicamentului. La sfritul
acestei faze, dac compania farmaceutic reuete s demonstreze prin date preclinice i clinice
c medicamentul este eficient i sigur i c forma farmaceutic de prezentare corespunde
standardelor de calitate, forurile n drept (Food & Drug Administration n S.U.A sau Agenia
Naional a Medicamentului n Romania) elibereaz autorizaia de comercializare. De obicei,
n urma evalurii care dureaz n medie un an, dou treimi dintre cererile de autorizare pentru
introducerea unui nou medicament n terapie sunt aprobate.
Durata evalurii totale a substanelor noi n vederea autorizrii pentru fabricaie este de 68 ani. n ultimul timp au fost adoptate proceduri de urgen, care s permit folosirea terapeutic
nc din etapele investigaionale n cazul unor boli cu risc letal (SIDA, cancere metastatice).
Cererea pentru aprobarea unui anumit medicament naintat forurilor oficiale trebuie s
includ un dosar masiv (deseori sute de volume), cu o compilaie detaliat a tuturor datelor
clinice i preclinice obinute. De asemenea, compania farmaceutic trebuie s includ un sumar al
caracteristicilor produsului pentru medici (cuprinznd forma farmaceutic, indicaiile, dozajul
pentru copii, aduli i vrstnici, contraindicaiile, efecte adverse, supradozajul i modul de
tratament al supradozajului) i un material informativ adresat pacientului.
studii clinice
Tabel 2.Fazele clinice ale evalurii medicamentelor noi la om (dup V.Stroescu, 1999)
Faza
Lotul
Ce se evalueaz
Faza I
farmacologie
uman
20-80 voluntari
normali, eventual
bolnavi internai
Faza II primele
ncercri
terapeutice
50 - cteva sute
de bolnavi
internai
Faza III
evaluare
terapeutic
extensiv
-tolerana, proprietile
elementare
farmacodinamice i
farmacocinetice
-eficacitatea real i
sigurana medicamentului
(studii controlate), dozele i
regimul terapeutic
-confirmarea eficacitii
terapeutice, indicaiile
specifice, doza optim,
reaciile adverse, populaiile
de risc (studii controlate)
Responsabilul
cercetrii
Farmacologul
clinician
Farmacologul
clinician i
clinicianul
specialist
Clinicianul
specialist
Durata
cercetrii
1 an
2-3 ani
3-4 ani
Studiile clinice reprezint n prezent baza deciziilor terapeutice luate de ctre toi medicii,
care trebuie s fie capabili s evalueze critic rezultatele i concluziile acestor studii. Prin studiu
clinic se nelege orice investigaie ce implic subieci umani cu scopul de a descoperi sau
verifica efectele clinice, farmacologice i/sau alte efecte farmacodinamice a unui produs i/sau
pentru a identifica orice reacie advers i/sau de a studia absorbia, distribuia, metabolismul i
excreia unui produs cu scopul de a evalua sigurana i/sau eficacitatea produsului respectiv.
Studiul clinic (terapeutic) controlat este un studiu prospectiv randomizat, n care se compar un
grup experimental i un grup martor, referitor la diferena ntre dou tratamente sau la asociaia
ntre 2 variabile, folosind indici cuantificabili, pe ct posibil obiectivi. Aceast modalitate
tiinific de studiu a medicamentelor permite stabilirea ponderii reale a factorilor farmacologici
urmrii i a unor factori neeseniali, ntmpltori, care pot influena sau interfera rezultatul.
Numeroase studii efectuate n prezent, mai ales pentru confirmarea valorii terapeutice n
faza 3, sunt studii multicentrice, realizate dup acelai protocol, n mai mult de un centru, cu
participarea mai multor investigatori. Aceste studii au avantajul de a putea recruta un numr
suficient de mare de subieci ntr-o perioad rezonabil de timp pentru a ndeplini obiectivele
studiului i a de asigura o baz mai bun pentru generalizarea rezultatelor.
Elementele eseniale ale unui studiu clinic sunt: existena unei ipoteze testabile clar
definit, un protocol, selectarea unui grup omogen de pacieni, gsirea unui grup de control
corespunztor, alegerea pentru observaie a unor indici ai eficacitii medicamentului i
convertirea observaiilor n date i apoi n concluzii valide. Abordarea cercetrii clinice controlate
presupune formarea unui colectiv, care s cuprind farmacologul, clinicianul de specialitatea
corespunztoare i un statistician. Acetia stabilesc un plan foarte precis al cercetrii, care
marcheaz nc dinainte de nceperea investigrii calitatea acesteia. Se urmrete stabilirea
diferenei ntre rezultatele obinute la lotul tratat cu substana de cercetat i lotul martor care
primete medicament de referin sau placebo i a semnificaiei statistice a acestei diferene. Mai
rar ipoteza de lucru presupune asociaia dintre o variabil independent (medicamentul) i una
dependent (ex. o reacie advers), urmrind stabilirea mrimii, semnificaiei i probabilitii
asociaiei. La astfel de studii particip voluntari care sufer de afeciunea creia i se adreseaz
noul medicament.
Protocolul este un document care cuprinde obiectivul/obiectivele, design-ul, metodologia,
metodele statistice i organizarea unui studiu. Responsabilitatea pentru iniierea i/sau finanarea
10
studiului aparine sponsorului, care poate fi o persoan, o companie, o instituie sau o organizaie.
Studiul este realizat efectiv de ctre investigatori i subinvestigatori. Sponsorul poate transfera
unele sau toate ndatoririle legate de studiu unei organizaii profilat pe cercetare (Contract
Research Organization - CRO). Sponsorul numete monitori, cu rolul de a verifica dac sunt
respectate regulile de Good Clinical Practice, drepturile pacienilor i dac datele sunt corecte i
complete.
Investigatorul trebuie s stabileasc de la nceput ce doz va fi folosit i ct de des s fie
administrat medicamentul testat. Studiul va demonstra doar dac medicamentul administrat n
regimul de dozare ales este mai eficace sau mai puin eficace comparativ cu tratamentul de
control, fr s precizeze dac modificarea dozei ar fi mbuntit rspunsul (pentru a rspunde la
acest ntrebare trebuie realizat un nou studiu). Pentru a evita erorile, studiile clinice trebuie s
foloseasc un grup de control (s compare tratamentul A cu tratamentul B, nu s studieze doar
tratamentul A) i s fie randomizat (repartizarea subiecilor pentru a primi tratamentul A sau B se
realizeaz la ntmplare), de unde denumirea de studiu randomizat controlat (randomised
controlled trial), care este considerat n prezent ca fiind "standardul de aur" n evaluarea
eficacitii unui nou medicament. Pentru corectitudinea comparaiei trebuie ca bolnavii cuprini
n studiu s fie pe ct posibil similari, deci comparabili, de aceea populaia specific i persoanele
selecionate din aceast populaie trebuie stabilite cu rigurozitate. Planul cercetrii cuprinde
criteriile de admitere i excludere din studiu. Trebuie acordat o mare atenie contraindicaiilor
tratamentului. O condiie foarte important este aceea ca bolnavii s colaboreze cu medicul
(compliana). Selecionarea nejudicioas viciaz rezultatele, le face nereproductibile.
a.Termenii de comparaie: n planificarea studiului controlat trebuie stabilii termenii
comparaiei. Bolnavii martor vor primi un placebo sau un medicament de referin. Compararea
cu placebo se face cnd substana cercetat are o activitate moderat sau slab sau lipsesc criterii
obiective de apreciere a eficacitii. De exemplu, placebo se folosete n cazul studiului
substanelor antireumatice, antiulceroase, analgezice, fa de care exist o populaie placebo
reactiv semnificativ (30-40%). Cnd medicamentul investigat este foarte activ i exist criterii
obiective de apreciere a eficacitii sau n cazul bolilor grave (ex. meningit) nu se folosete
placebo. Atunci cnd studiul controlat urmrete rspunsul la ntrebarea dac substana cercetat
este mai eficace sau nu dect alte modaliti terapeutice existente i cnd nu se recomand
utilizarea placebo-ului, comparaia se face cu un medicament de referin, ales dintre
medicamentele cunoscute ca eficace pentru situaia clinic respectiv.
11
cercetat, lotul B primete tratament de referin sau placebo (martor). Este metoda cea
mai des folosit n studiile de faz 3. Substana de cercetat i tratamentul de referin
12
folosirea de perechi potrivite - acestea se obin prin cuplarea a cte 2 bolnavi, astfel
nct fiecare pereche s cuprind bolnavi ct mai asemntori ca sex, vrst, form de
boal.
studiate. Testele statistice se aleg n funcie de modul de msurare a indicilor urmrii date
nominale, ordinale sau continui - ca i de modul de repartizare a subiecilor n grupe. Se folosesc
teste de semnificaie statistic i se calculeaz intervalele de confiden (confidence intervals). n
cazul n care rezultatele se obin prin numrare se folosete testul 2 (Chi ptrat) de ex. numr
de vindecri/numr ameliorri/numr neinfluenai. Se raporteaz la numrul total de cazuri ce se
ncadreaz n cele 3 categorii, sau 2 categorii. n multe cazuri se folosete testul t Student, cnd
rezultatele se obin prin msurare. Principiul: se compar valoarea deviaiei cu deosebirea dintre
medii. Raionamentul: se urmrete dac modificarea constatat difer sau nu semnificativ fa de
ipoteza nul (null hypothesis), adic presupunerea c nu exist diferen semnificativ ntre
valoarea obinut dup tratament i placebo. Se calculeaz probabilitatea (p - probabilitatea
bazat doar pe ans) a ipotezei nule. Dac probabilitatea e sub 5%, adic p e mai mic dect
0,05, se vorbete de deosebire statistic semnificativ. Dac p e mai mic de 0,01 semnificaia este
i mai mare. Dac probabilitatea depete 5%, deosebirea nu e semnificativ. Semnificaia
statistic semnific faptul c rezultatul este improbabil s fi aprut dac nu exist o diferen
adevrat ntre cele dou tratamente, adic probabil exist o diferen. Deoarece valoarea p nu
ofer nici un fel de informaie privind dimensiunea diferenei observate (e posibil ca o diferen
observat, chiar dac e semnificativ statistic, s nu aib nici un fel se semnificaie clinic), se
calculeaz i intervalul de confiden (confidence intervals), adic un interval de valori mai larg
(indic nesiguran) sau mai ngust (indic siguran), care conine valoarea real cu o siguran
de 95 % - 95% CI. O ultim operaie const n extrapolarea rezultatelor la o populaie mai larg
dect cea care a fcut obiectul studiului.
Avantajele studiilor randomizate controlate sunt: reducerea la minim a posibilitii de
subiectivism, selecionarea atent a subiecilor i interpretarea uoar a rezultatelor. Aceste studii
au ns un caracter rigid i artificial, lotul de pacieni nu reflect pacienii obinuii ntlnii n
practic iar durata acestor studii este limitat. n astfel de studii pacienii sunt selectai astfel nct
s nu prezinte afeciuni i alte tratamente concomitente. Aceste studii evalueaz eficacitatea doar
a unui medicament sau a dou medicamente, se realizeaz pe un numr relativ mic de pacieni i
pe perioade care pot fi mai scurte dect cele necesare n practic. De asemenea, compliana
pacienilor la tratament este mai uor de controlat. n general, se apreciaz c studiul clinic
controlat este indispensabil, dar nu trebuie s fie singura modalitate de evaluare clinic a
medicamentului.
14
O metod foarte des folosit este metaanaliza, care const ntr-o trecere comprehensibil
n revist (systematic review) a tuturor studiilor randomizate controlate (publicate sau
nepublicate), care au avut accelai obiectiv i analizarea rezultatelor acumulate cu metode
statistice corespunztoare
O alt modalitate de evaluare, care reflect practica clinic obinuit o reprezint studiile
observaionale, care reprezint o evaluare prospectiv a pacienilor n timp ce sunt tratai n
practica clinic real. Studiul observaional este o cercetare nonintervenional, care se desfoar
n medii de asisten medical uzual i se pot realiza pe termen lung. n aceste studii medicul
curant ia deciziile n privina tratamentului. Dezavantajul acestor studii este faptul c
polipragmazia i comorbiditile pot s influeneze interpretarea rezultatelor.
Studiile controlate multicentrice se fac n centre de cercetare multiple (n aceeai ar sau
n ri diferite) dup un protocol unic. Pot fi necesare cnd diferenele ntre tratamente sunt mici
sau cnd variabila principal este un efect rar. Au avantajul unei asigurri statistice mari, al
cuprinderii unui numr mare de bolnavi, al diversitii populaiei i al timpului relativ scurt al
cercetrii.
Tabel 3. Elemente de protocol ale studiului clinic controlat evaluarea comparativ a
eficacitii i securitii unui medicament (dup V. Stroescu 1999)
1. Ipoteza i obiectivele evalurii
2. Tipul de studiu
3. Selecionarea bolnavilor de
cercetat
4. Repartizarea bolnavilor
5. Indicii folosii
6. Modul de nregistrare a
rezultatelor
7. Modul de prelucare statistic
8. Extrapolarea rezultatelor la
populaii mai largi
I.3.ASPECTELE ETICE ALE CERCETRILOR CLINICO-FARMACOLOGICE
promovarea tratamentelor eficace i sigure depete riscul. Prima cerin de ordin etic a
evalurii clinice a medicamentelor este obinerea consimmntului informat, de regul scris, al
participanilor la experiment. Acestora trebuie s li se dea explicaii asupra scopului cercetrii,
evevntualelor beneficii i riscuri, alternativelor i drepturilor de a se retrage oricnd din lotul din
cercetare. Fiind o form particular de experimentare pe oameni, studiile clinice trebuie s
primeasc autorizarea comitetelor de etic independente (Independent Ethics Committee- IEC),
care au responsabilitatea de a asigura protecia i sigurana subiecilor umani implicai n studiu.
n Romnia exist un comitet de etic al Academiei de tiine Medicale i comitete de etic
instituionale. n componena comitetelor de etic intr cel puin 5 persoane, cu diferite
perspective asupra problemelor ridicate de un anumit studiu clinic, care sunt familiari cu diferite
aspecte privind sntatea. Astfel, aceste comitete pot include profesioniti medicali (medici,
asisteni medicali, cercettori) dar i non-medicali (avocai, preoi, reprezentani ai comunitii
sau ai pacienilor). n cazul comitetului de etic instituional cel puin un membru trebuie s fie
independent de instituia respectiv
O problem important de etic o reprezint folosirea unui placebo n studii placebo
controlate. n cercetarea de farmacologie clinic efectul placebo poate modifica rezultatele crend
o imagine fals despre eficacitatea unui anumit medicament. Placebo este util n cazul studierii
unui nou medicament pentru afeciuni caracterizate prin rate crescute de pacieni placeboreactivi:
afeciuni dureroase, reumatice, afeciuni psihice. n alte cazuri (de ex. epilepsie, meningit,
tuberculoz) e inacceptabil din punct de vedere etic i inutil din punct de vedere tiinific
folosirea unui placebo. n aceste cazuri se folosete pentru comparaie doar medicaia de
referin. n anumite situaii medicamentul testat i placebo sunt adugate unui regim de
tratament de referin, astfel c pacienii care primesc placebo au acces la o terapie eficient
Codul de la Nrenberg, statuat dup cel de-al doilea rzboi mondial, prevede 2 condiii
principale de experimentare: consimmntul bolnavului i lipsa de nocivitate a tratamentului.
Cele mai importante documente internaionale care reglementeaz aspectele etice ale cercetrilor
clinico-farmacologice sunt: Declaraia de la
(WORLD MEDICAL ASSOCIATION - WMA) din 1964, care cuprinde principiile etice pentru
cercetrile medicale implicnd subieci umani, urmat de alte declaraii n diveri ani, ultima fiind
din Edinburgh, n 2000, completat la Washington n 2000 i Tokyo n 2002, Codul
Internaional al Eticii Medicale, la care se adaug legislaia din fiecare ar.
16
cercetarea
17
9. n cazul oricrei cercetri asupra omului, subiectul trebuie informat n mod potrivit asupra
obiectivelor, metodelor, beneficiilor scontate, surselor de finanare, orice posibil conflict
de interese, afilierea instituional a cercettorului, beneficiile ateptate ct i asupra
riscurilor poteniale ale studiului i neplcerilor care ar putea rezulta pentru el.
Consimmntul liber i informat al subiectului trebuie obinut, de preferin n scris.
Subiectul trebuie s fie informat despre dreptul lui de a se abine de la participarea n
studiu sau de a-i retrage consimmntul n orice moment, fr a suferi consecine.
10. Atunci cnd medicul solicit consimmntul subiectului, medicul trebuie s ia precauii
n cazul n care subiectul se gsete fa de el ntr-o situaie de dependen, sau dac i d
consimmntul fiind contrns. E preferabil ca obinerea consimmntului s se realizeze
de ctre un medic neangajat n studiu i s fie complet strin relaiei medic-subiect.
11. n caz de incapacitate legal sau n cazul minorilor, consimmntul trebuie solicitat
reprezentantului legal. n caz de incapacitate fizic sau mental, autorizaia rudelor
apropiate o nlocuiete pe cea subiectului.
12. Protocolul cercetrii trebuie s cuprind ntotdeauna o declaraie privind consideraiile
etice implicate n cercetare i va trebuie s indice c principiile enunate n declaraie sunt
respectate.
II. Cercetarea medical asociat cu ngrijirile medicale (cercetarea clinic)
1. Atunci cnd trateaz un bolnav, medicul trebuie s fie liber s recurg la o metod nou
de diagnostic sau terapeutic, dac consider c aceasta ofer o speran de salvare a
vieii, restabilirea sntii sau uurarea suferinelor bolnavului.
2. Medicul va trebuie s cntreasc avantajele poteniale ale unei metode noi n raport cu
metodele curente de diagnostic i de terapeutic cele mai bune.
3. n cazul oricrui studiu clinic bolnavul va trebui s beneficieze de cel mai bune metode
diagnostice i terapeutice disponibile.
4. Refuzul bolnavului de a participa la studiu nu va trebui s afecteze relaiile existente ntre
medic i bolnav.
5. Medicul nu poate asocia cercetarea bio-medical cu ngrijirile medicale n vederea
obinerii de cunotine medicale noi, dect n msura n care aceast cercetare biomedical este justificat printr-o utilitate diagnostic sau terapeutic potenial fa de
bolnav.
18
SUBIECTUL
BENEFICIILE
RISCUL
-efectuarea cercetrilor
trebuie s fie tiinific
fundamentat cu dovezi
preclinice (experiene pe
animale) din care s
reias oportunitatea i
riscul relativ redus al
utilizrii procedeului sau
substanei respective
-trebuie s existe
personal cu calificare
special pentru
evaluarea
medicamentelor noi
-responsabilitatea revine
persoanei care conduce
cercetarea
-cercettorul trebuie s
aib un plan aprobat de
un for independent.
-trebuie s fie
tiinifice, pentru
societate i individ.
-totdeauna
prevaleaz
interesul
subiectului.
Aspecte financiare
Spre deosebire de pacieni, care nu sunt pltii pentru participarea ntr-un studiu clinic,
voluntarii sntoi sunt pltii, motivul fiind faptul c acetia nu vor beneficia de pe urma
studiului, trebuind s primeasc o compensaie pentru disconfortul suportat. Costurile dezvoltrii
a unei noi molecule pentru folosirea acesteia ca medicament de la sinteza acesteia pn la
introducerea n terapie este estimat la aproximativ 500 milioane $, fiind un proces ce dureaz
pn la 15 ani, incluznd pn la 10 ani de studii clinice. n aceste costuri sunt incluse costurile
cutrii unor noi molecule poteniale de a fi folosite ca medicament. De obicei, se studiaz ntre
5000 i 10000 de molecule pentru fiecare nou medicament introdus n terpaie. Marea majoritate a
costurilor sunt datorate ns organizrii unor studii clinice pe scar larg ce implic sute sau mii
de pacieni n mai multe centre. n prezent marea majoritate a medicamentelor introduse n
terapie sunt dezvoltate de ctre companii farmaceutice n principal datorit aspectelor economice,
dar i a riscurilor pe care un astfel de proces le implic. Costurile sunt cu mult mai reduse n
cazul introducerii unui nou membru al unei clase de medicamente consacrate. Valoarea
terapeutic a unui nou medicament nu poate fi determinat dect pe baza folosirii pe termen lung,
putndu-se astfel evalua cu acuratee raportul dintre risc i beneficiu.
19
obiectivul final fiind sntatea public. Asemenea tip de cercetare este complementar studiului
clinic, care are caracter experimental i prospectiv. Studiile farmaco-epidemiologice efectuate
dup autorizarea medicamentelor urmresc descrierea populaiei utilizatoare, modul cum este
folosit medicamentul i interesul su terapeutic n condiii reale, naturale. Ele mai pot decela
reacii adverse rare sau neateptate ca i efecte terapeutice necunoscute. Cele 2 modaliti
metodologice ale farmaco-epidemiologiei sunt studiile de cohort i studiile caz-control.
Studiile de cohort au caracter prospectiv, monitoriznd o populaie expus la medicament
pentru decelarea unor evenimente i a stabilirii probabilitii de producere a acestora, pe ct
posibil comparativ cu un grup martor, numrul de persoane incluse este mare, iar timpul de
observare lung. Studiile de tip caz-control au caracter retrospectiv. Un grup de persoane
afectate de o anumit boal este comparat retrospectiv cu un anumit grup de persoane neafectate,
relativ la expunerea la un anumit medicament considerat factor de risc. Studiile de tip cazcontrol au avantajul c necesit un numr relativ mic de subieci i al posibilitii de a rspunde
repede la problematica cercetat. n studiile farmaco-epidemiologice sunt implicai medici
practicieni reprezentativi, iar un protocol stabilete modalitile de raportare. Mai este necesar un
comitet de coordonare care elaboreaz protocolul, monitorizeaz studiul, analizeaz datele
obinute i valideaz ipotezele de lucru.
Studiile
axate
pe
riscul
prezentat
de
medicamente
aparin
domeniului
23
24
Cheltuielile pentru sntate au nregistrat o cretere marcat de-a lungul anilor datorit progresului
tiinei i tehnologiei, precum i datorit creterii preteniilor populaiei pe msura sporirii gradului de
civilizaie. Latura economic a asistenei medico-sanitare oblig la evaluarea costurilor tratamentelor
medicamentoase. Pentru aceasta se pot face studii avnd drept scop analiza raportului dintre eficacitate sau
beneficiu i cost. Analiza cost/eficacitate const n studiul comparativ a 2 sau mai multe medicamente (sau
scheme terapeutice) din punct de vedere al raportului dintre costul tratamentului i eficacitate, exprimat
n termeni nemonetari - complicaii evitate, ani de via salvat. Analiza beneficiu/cost este mai dificil
mai dificil deoarece presupune exprimarea n termeni monetari privind costul direct al tratamentului,
costul spitalizrii, salariile personalului medico-sanitar, costul analizelor, costuri indirecte, ca valoarea
zilelor de incapacitate de munc evitate sau a anilor de supravieuire, costuri intangibile referitoare la
calitatea vieii (durerea, suferina evitate). Beneficiile se pot referi la indivizi, colectivitate, industria de
medicamente. Aspectele metodologice ale studiilor de farmacoeconomie prezint unele particulariti: n
majoritatea cazurilor sunt folosite date secundare metaanalize, opinii ale experilor. Actualmente se
prefer obinerea de date primare n condiii ct mai apropiate de realitate. Populaia studiat trebuie s fie
echilibrat din punct de vedere al omogenitii i reprezentativitii. Ca i n studiile clinice controlate
repartiia se face prin randomizare. Comparaia este obligatorie, iar produsul comparat trebuie s fie
pertinent (n cadrul patologiei sau indicaiei respective) i reprezentativ, att pe linie medical (n cadrul
uzanelor de prescripie) ct i n plan economic, este recomandabil ca dozele i durata tratamentului s
corespund condiiilor naturale. Costurile se msoar prin analiz microeconomic. Se includ costul
consumului farmaceutic, costul unei zile de tratament sau/i al perioadei de spitalizare, eventual costul
standard al unei intervenii, al ngrijirii unei boli. Este firesc ca medicii s cunoasc problemele de buget
ale meseriei lor pentru a putea alege n cunotin de cauz cea mai puin costisitoare dintre schemele de
tratament cu beneficiu clinic asemntor.
I.6.ASPECTE FARMACOCINETICE ALE FARMACOLOGIEI CLINICE
la medicamentele administrate oral (dar i intramuscular sau subcutanat), care ajung n proporii
diferite la locul de aciune. Dup administrarea oral a unui medicament numai o anumit
proporie este absorbit din lumenul digestiv i ajunge n circulaia portal. La primul pasaj
hepatic o parte din cantitatea absorbit este metabolizat, aa numitul efect al primului pasaj
hepatic sau metabolizare presistemic. Cu ct substana este mai liposolubuil cu att proporia
biotransformat la primul pasaj este mai mare. Pentru unele medicamente aceast proporie poate
depi 90%. Cunoaterea modificrilor produse la nivelul primului pasaj hepatic au importan
deosebit. Astfel se vor alege judicios cile de administrare ale medicamentelor: de ex.
nitroglicerina are un clearance al primului pasaj hepatic de 99%, deci biodisponibilitatea de 1%,
motiv pentru care se adminsitreaz sublingual sau transdermic. n insuficiena hepatic scade
clearance-ul hepatic, deci va crete biodisponibilitatea, ceea ce determin o supradozare i
apariia de efecte adverse. Biodisponibilitatea se determin cu ajutorul curbei concentraie-timp
pe baza msurtorilor sistemice sau din urin. Este un parametru specific fiecrui medicament.
Formulele dup care se calculeaz biodisponibilitatea:
Bd =
Cp.o.
100 , unde Cp.o. este concentraia plasmatic dup administrare oral, Ci.v.
Ci.v.
ASCp.o.
, unde ASC este aria sub curb sau suprafaa inclus ntre curba
ASCi.v.
concentraiei plasmatice i axa X; ASC p.o. este aria sub curb dup administrare per os, iar
ASCi.v. este aria sub curb dup administrare intravenoas. Dac absorbia e 100% raportul va fi
egal cu 1, dar de obicei valorile sunt subunitare.
2. Volumul aparent de distribuie (Vd) - reprezint volumul total de lichid n care s-a
dizolvat medicamnetul. Distribuia se poate face n 3 compartimente sau spaii hidrice:
intravascular, extracelular i intracelular. Volumul de distribuie se exprim prin raportul dintre
cantitatea total de medicament n organism i concetraia plasmatic la un moment dat.
Vd =
D
, unde D este doza administrat intravenos (mg), iar Co este concentraia plasmatic
Co
26
0,693
ke
D
, unde D este doza administrat (n mg) i ASC aria sub curba concetraiei
ASC
Fig.2. Tipuri de modele farmacocinetice (D-distribuie, E-eliminare, C-compartiment central, Pcompartiment periferic)
ln 2
0,693
=
, de
ke
ke
0,693
t1 / 2
administrare
extravascular
(oral,
subcutanat,
intramuscular)
concentraia
absorbie, caracterizat printr-o constant de absorbie (ka), ajungnd la o valoare maxim, dup
care descrete exponenial dup o cinetic de ordinul I, datorit procesului de epurare,
caracterizat printr-o constatt de epurare (ke). Calculul concentraiei teoretice C0 la momentul t0
se obine prin extrapolare, fiind valoarea obinut prin intersecia ordonatei cu prelungirea dreptei
care caracterizeaz procesul de eliminare.
Modele bicompartimentale
faza de distribuie sau faza alfa, succedat de o faz mai lent faza de eliminare sau faza
beta. Modelul bicompartimental include un compartiment central (plasma i unele esuturi) n
care distribuia se face repede, dar are loc i eliminarea, i un compartiment periferic (restul
esuturilor) n care substana difuzeaz venind din compartimentul central. Relaia care exprim
concentraia plasmatic a medicamentului n funcie de timp n cazul modelului bicompartimental
este urmtoarea: C = C1 x
e t
+ C2 x
e t
(citotoxice),
care
necesit
scheme
de
tratament
deosebite,
se
folosesc
modele
n cazul administrrii dozelor repetate conteaz intervalul de timp ntre doze, deoarece
dac intervalul ntre dou administrri este mare, iar substana este epurat rapid ea dispare din
snge naintea administrii dozei urmtoare. Dac intervalul dintre doze este mai mic dect cel
corespunztor epurrii totale, substana se acumuleaz. n momentul n care cantitatea
administrat devine egal cu cea eliminat, se realizeaz un nivel de echilibru. n condiiile
acumulrii concentraia plasmatic crete exponenial, pn se realizeaz un platou. Parametrii
platoului sunt :
- timpul necesar realizrii platolului
- valoarea concentraiei plasmatice n platou
- fluctuaiile ce urmeaz dup fiecare doz
Conform principiului platolului deplasarea ctre starea de echilibru depinde aproape
exclusiv de ritmul de epurare. Constanta vitezei de realizare a echilibrului este egal cu constanta
de epurare (ke), iar jumtatea timpului necesar instalrii timpului de echilibru este egal cu
timpul de njumtire a concentraiei plasmatice. Platoul este atins dup o perioad de
aproximativ 4 ori mai mare dect timpul de njumtire - perioada ce corespunde epurrii totale.
Css =
DF
, nlocuind Clt cu ke Vd, iar ke cu 0,693/t1/2 obinem:
Cl t
Css =
D F 1,44 t1 / 2
, unde Css concentraia n stare staionar, F fracia, Vd volumul
Vd
- apoi o doz de ntreinere, care corespunde cantitii de medicament epurate i eliminate din
organism: D = Css
Clt
unde F este fracia de medicament absorbit.
F
Fig.6. Evoluia concentraiei plasmatice a unui medicament n cazul administrrii de doze repetate
I.7.ELEMENTE DE FARMACODINAMIE GENERAL
MECANISMUL DE ACIUNE AL MEDICAMENTELOR
organitelor pot aciona unele antibiotice (cloramfenicol, macrolide) care interfer cu sinteza
33
Din punct de vedere al localizrii receptorii sunt situai la nivelul membranei plasmatice
sau sunt receptori nucleari.
35
asociat, prin modificacrea strii acestuia, favoriznd nchiderea sau deschiderea canalului. Ex.
receptorii N colinergici, serotoninergici 5-HT3, receptorii GABA A.
b) receptori nemembranari
Receptorii pentru steroizi - sunt receptori citosolici, de care se leag hormonii steroizi
care sunt lipofili i pot difuza uor prin membran. Complexul hormon steroid-receptor
citoplasmatic traverseaz membrana nuclear i ptrunde n nucleul celulei, legndu-se de ADN,
astfel este stimulat transcripia unor gene n nucleu, prin legarea de secvene de ADN din
apropierea genelor a cror expresie o controleaz. Secvenele de ADN influenate sufer
modificri conformaionale, activeaz transcripia unor gene specifice alturate locului de legare
a agonistului. Este iniiat transcripia, se sintetizeaz ARNm, iar apoi la nivel ribozomal este
activat sinteza proteic i formarea unor proteine specifice. Proteinele specifice poart numele n
cazul corticosteroizilor de lipocortine macrocortine, produse de macrofage i lipomoduline,
produse de neutrofile. Rolul lor este de a inhiba fosfolipaza A2, o enzim calciu-dependent.
Efectul steroizilor necesit un timp de laten de cel puin 30 minute necesar sintezei de noi
proteine, iar durata acestuia este lung (ore, zile), deoarece proteinele i enzimele sintetizate
rmn active mai mult timp.
MESAGERI SECUNZI. SISTEME EFECTOARE LA NIVEL CELULAR
Ionul de Ca2+
Ionul de Ca2+ este implicat n numeroase procese biologice, comportndu-se ca un
mesager secund. Creterea concentraiei calciului intraceluzlar se poate realiza prin 2 modaliti:
deschiderea canalelor membranare voltaj-dependente (canale lente), ca urmare a depolarizrii,
proces care determin creterea influxului intracelular i prin eliberarea din depozite
intracelulare. Creterea concetraiie calciului intracelular poate avea loc ca urmare a depolarizrii
(pentru mecanismele efectoare cu rspuns prompt) sau ca urmare a stimulrii unor receptori
specifici (pentru reaciile celulare de lung durat - n acest caz, ntre stimularea receptorilor i
mecanismele efectoare calcice, se intrepune un alt sistem transductor cu rol de mesager secund
sistemul fosfatidilinozitidic). Reaciile celulare imediate n care intervine creterea concentraiei
36
Conform teoriei ocupaionale a lui Clark efectul biologic este proporional cu numrul
receptorilor ocupai, fiind determinat de numrul de complexe medicament-receptor formate.
Interaciunea medicament-receptor se supune legii aciunii maselor:
[M ] + [R]
k1
[RM ]
k2
k1 [R ] [M ] = k2 [RM ] , unde: [R ] - numrul de receptori; [M ] - numrul de molecule de
medicament; [RM ] - numrul complexelor medicament-receptor; k1 constanta vitezei reaciie
directe; k2 constanta vitezei recii inverse.
La echilibru constanta de discociere KD va fi reciproca constantei de asociere Ka :
KD =
1
[R ] [M ]
=
Ka
[RM ]
Numrul de receptori liberi se poate considera ca fiind diferena dintre numrul total de receptori
Rt i numrul de receptori ocupai, care reprezint de fapt numrul complexelor [RM]:
[R] = Rt [RM]
38
innd cont de relaiile de mai sus putem determina numrul de complexe medicament
receptor: [RM ] =
Rt [M ]
- ecuaia obinut fiind asemntoare ecuaiei cineticii enzimatice a
K D + [M ]
lui Michaelis-Menten (vezi fig.6). n cazul particular n care constanta de disociere KD este egal
cu concentraia ligandului [M], ecuaia devine: [RM ] =
Rt [M ]
R [M ] 1
= t
= R . Deci, n
[M ] + [M ] 2 [M ] 2 t
momentul n care constanta de disociere este egal cu concentraia ligandului, se ocup jumtate
din numrul total de receptori.
Fig.6. Fraciunea din numrul total de receptori care formeaz complexe de tip medicament-receptor
Dac rspunsurile sunt de tip cuantal (tot sau nimic), parametrul farmacodinamic cel
mai important este DE50, reprezentnd doza de medicament care produce efectul farmacodinamic
respectiv la 50% din indivizii tratai. Dac rspunsul la medicament este de tip gradat,
intensitatea efectului se mrete dependent de doza administrat (in vivo) sau de concetraie (in
vitro). n acest caz parametrii DE50, respectiv CE50 reprezint doza, respectiv concentraia
necesar atingerii valorii de 50% din rspunsul biologic maxim.
Relaia de tipul cineticii Michaelis-Menten se poate transforma n relaie liniar,
modificnd valorile Rt i KD. O astfel de relaie este cea propus de Scatchard n care : [RM] = B
(Bound- concentraia ligandului legat de receptori); [M] = F (Free concentraia ligandului
nelegat de receptori); Rt = Bmax (Binding numr maxim de situsuri de legare, deci de receptori).
innd cont c numrul de receptori liberi este diferena dintre numrul total de receptori Rt i
numrul de complexe [RM] i plecnd de la relaia: KD [RM ] = [R ] [M ] din care rezult:
39
B
B
1
=
B + max . Reprezentarea
F
KD
KD
grafic a acestei ecuaii poart numele de grafic Scatchard. KD reprezint concentraia de ligand
necesar pentru a obine ocuparea a 50% din numrul total de receptori.
Acest tip de interaciuni au loc n diferite etape ale farmacocineticii (absorbie, distribuie,
metabolizare i eliminare), putnd avea consecine importante asupra efectelor farmacologice i
a eficacitii terapeutice.
1.Interaciuni n cursul procesului de absorbie
a) Inhibiia enzimatic este realizat de unele medicamente care inhib mai ales enzimele
microzomiale oxidative hepatice datorit competiiei pentru locurile de legare ale substratului
pentru enzim. Ca urmare cresc efectele farmacologice i riscurile toxice, ceea ce impune
ajustarea dozei. De exemplu, cimetidina, fenilbutazona, unele sulfamide, cloramfenicolul,
ketoconazolul, disulfiramul micoreaz metabolizarea fenitoinei, anticoagulantelor orale,
teofilinei, diazepamului i medazepamului.
b) Inducia enzimatic se realizeaz prin intervenia unor medicamente cu proprieti
inductoare asupra enzimelor microzomiale care metabolizeaz xenobioticele, cu accelerarea
metabolizrii substanelor cu care se administreaz concomitent i astfel scderea concentraiei
lor plasmatice i reducerea efectelor terapeutice. Urmtoarele substane au efect inductor
enzimatic: fenobarbitalul, glutetimida, fenitoina, carbamazepina, rifampicina, griseofulvina.
Fenobarbitalul induce citocromul P450 3A4 i 2B1, glucocorticoizii i macrolidele 3A, iar
alcoolul administrat cronic 2E1. Astfel, fenobarbitalul crete metabolizarea anticoagulantelor
orale,
antidepresivelor
triciclice,
propranololului,
blocanilor
canalelor
calciului,
n cazul n care n urma asocierii a dou sau mai multe medicamente au loc interaciuni la
nivelul biofazei este vorba de interaciuni de ordin farmacodinamic. Efectul asocierii poate fi de
cretere a eficacitii terapeutice, cnd se vorbete de un sinergism sau dimpotriv se poate
ajunge la o diminuare, anulare sau chiar inversare a efectului, cnd este vorba de antagonism.
1.Sinergismul const n intensificarea unor efecte farmacodinamice ca urmare a asocierii
a dou sau mai multe medicamente. n funcie de gradul de influenare deosebim 2 tipuri de
sinergism:
a) Sinergism aditiv (de sumare) atunci cnd efectul asocierii este egal cu suma aritmetic
a efectelor pariale. Apare n urma asocierii medicamentelor cu efecte similare, cu mecanisme de
aciune asemntoare. De exemplu, apare ntre medicamentele analgezice antipiretice care intr
n compoziia unor preparate de tip antinevralgic (Fasconal, Codamin, etc.). Avantajul acestui
fenomen este c permite reducerea dozei din fiecare ingredient i astfel reducerea efectelor
adverse.
b) Sinergism supraaditiv (potenializator) atunci cnd efectul global al combinaiei
depete cu mult suma efectelor pariale sau asocierea determin intensificarea unor efecte care
se observ numai la unul din medicamentele asociate. De exemplu, la asocierea dintre
clorpromazin i anestezice generale se observ intensificarea marcat a efectului narcotic, cu
prelungirea duratei i profunzimii narcozei. Aceasta permite folosirea unor doze mai mici de
anestezic general cu mai puine riscuri toxice.
Importana fenomenului de sinergism rezid n posibilitatea utilizrii de doze mai mici
de medicamente cu mai puine riscuri de efecte adverse. Dar sinergismul poate apare i ntre
efectele secundare, nedorite. De aceea nu se asociaz niciodat medicamente care au efecte
adverse similare (de ex. aminoglicozide cu polimixine, metotrexat cu cloramfenicol).
43
2.Antagonismul se produce cnd o substan scade, anuleaz sau chiar inverseaz efectul
unei alte substane cu care se asociaz. Exist mai multe mecanisme de producere a
antagonismului:
a) fizico-chimic - care se realizeaz prin reacii fizice sau chimice. De exemplu,
neutralizarea unui acid cu o baz; folosirea substanelor chelatoare (EDTA, dimercaptopropanol)
care leag metale grele; mpiedicarea absorbiei toxicelor prin folosirea de substane adsorbanate
(crbunele medicinal).
b) fiziologic - se produce ntre dou medicamente care acioneaz pe aceleai structuri
biologice, dar cu mecanisme de aciune contrare. De ex. admnistrarea concomitent de
parasimpatomimetice cu simpatomimetice sau de central-excitante cu central-deprimante.
c) farmacologic - se produce la nivelul receptorilor farmacologici. Dup mecanism este de
2 feluri:
c1) competitiv - apare cnd cele 2 substane administrate concomitent concureaz pentru
ocuparea aceluiai sediu de legare de la nivelul receptorului farmacologic.
Antagonismul competitiv este reciproc complet deoarece cele 2 substane i pot anula
reciproc efectele, reversibil i specific. De ex. antagonismul dintre acetilcolin (un
parasimpatomimetic) i atropin (un parasimpatolitic) sau dintre morfin i antagonistul
de opioide naloxon.
c2) necompetitiv - apare cnd medicamentele acioneaz pe diferite puncte de legare ale
aceluiai receptor, fr a intra n competiie sau acioneaz ntr-o alt verig, ntr-un alt
moment al mecanismului de aciune sau acioneaz pe receptori diferii. Antagonismul
necompetitiv este ireversibil. De ex. antagonizarea efectului acetilcolinei cu papaverin,
un antagonist funcional al acesteia.
Antagonismul este important n tratamentul intoxicaiilor acute medicamentoase prin
folosirea de antidoturi, dar i pentru reducerea sau anularea efectelor adverse ale unor substane
medicamentoase.
INCOMPATIBILITILE MEDICAMENTOASE
organism. Pentru soluiile injectabile sau perfuzii pot surveni complexri, precipitri, oxidri sau
reacii fizico-chimice cu apariia inactivrii.
Exemple:
1. Aminofilina nu se amestec cu nici un alt medicament n sering, iar n perfuzie nu se
lactat.
24. Nitroprusiatul de sodiu nu se amestec cu alte medicamente.
25. Oxacilina nu se amestec cu alte antibiotice, aminofilin, bicarbonat de sodiu.
26. Oxitocina nu se amestec cu aminofilin, bicarbonat de sodiu i vitamina C.
45
lactat.
29. Tetraciclinele nu se amestec cu alte medicamente.
30. Vitaminele B i vitamina C nu se amestec cu aminofilin, antibiotice.
b) Incompatibilitile farmacodinamice - au loc in vivo. De exemplu, nu se asociaz
- se pot efectua splturi gastrice, justificate pn la cel mult 7 ore de la ingestia toxicului. Se
contraindic n intoxicaia cu caustice i central-excitante. Se poate folosi i crbunele
medicinal sau crbunele activat, care are proprieti adsorbante, fiind considerat un aa numit
antidot universal. Are o suprafa foarte mare, de cca 1000 m2/g, putnd mpiedica
absorbia digestiv a unui mare numr de substane cu excepia fierului, litiului, cianurilor,
acizilor tari, bazelor puternice, solvenilor organici i agenilor corozivi.
- se pot administra purgative saline (sulfat de magneziu sau sulfat de sodiu).
- pentru creterea eliminrii urinare a toxicului se administreaz manitol sau se administreaz
o perfuzie cu furosemid.
- pentru substanele acide (aspirin, fenobarbital) eliminarea urinar poate crete prin
alcalinizarea urinii cu bicarbonat de sodiu, iar pentru substanele bazice (amfetamin) se
acidifiaz urina cu acid ascorbic (vitamina C).
- n intoxicaii masive se face dializ, iar uneori exsanghinotransfuzie.
- dac pielea a fost expus la toxic se fac splturi cu ap i se ndeprteaz mbrcmintea
contaminat, iar n cazul afectrii ochiului se face imediat irigaie cu ap timp de 5 minute.
2. Susinerea funciilor vitale (circulaia i respiraia) se face n servicii de terapie intensiv prin
ventilaie mecanic, masaj cardiac extern, administrare de vasoactive simpatomimetice,
oxigenoterapie, cu monitorizarea unor parametri ai funciei circulatorii, respiratorii i a unor
reflexe.
B) Msurile specifice - constau n administrarea de antidoturi - substane capabile s combat
specific fenomenele toxice induse de unele medicamente. Ele pot aciona prin antagonism
chimic, funcional sau farmacologic. De exemplu:
1. Nalorfina sau naloxona n intoxicaii cu morfin i alte opioide care deprim centrul respirator.
2. Atropina i obidoxima (Toxogonin) n intoxicaii cu inhibitori de acetilcolinesteraz (compui
organofosforici).
3. Fitomenadiona (Vitamina K1) n intoxicaii cu anticoagulante orale.
4. EDTA n intoxicaii cu plumb.
5. Bemegrid (Ahypnon) sau Karion n intoxicaii cu barbiturice sau anestezice generale.
6. Fenobarbital intramuscular sau diazepam intravenos n intoxicaii cu substane convulsivante.
7. Trihexifenidil (Romparkin) n intoxicaii cu neuroleptice care determin parkinsonism
medicamentos.
8. Acetilcistein n intoxicaii cu paracetamol.
9. Pilocarpin n intoxicaii cu atropin sau parasimpatolitice.
47
diverse. Medicaia antiepileptic trebuie folosit n timpul sarcinii, dar n dozele active cele mai
mici, deoarece i aceste substane pot produce malformaii.
Perinatal ocitocicele, beta-blocantele, purgativele antrachinonice pot fi cauz de avort sau
natere prematur. Administrarea n preajma naterii de beta 2-stimulatoare sau sulfat de
magneziu injectabil determin ntrzierea naterii sau oprirea travaliului. Morfina i opioidele pot
deprima centrul respirator al ftului i nou-nscutului.
b) Reaciile de tip mutagen reprezint apariia de mutaii genetice n celulele germinative
care
determin
efecte
mutagene
sunt
citostaticele,
fenotiazinele,
Reaciile alergice la medicamente sunt efecte nocive datorate interveniei unor mecanisme
imune. Apar la doze mici, farmacodinamic inactive de medicamente. Frecvena lor este de cca
10% din totalul reaciilor adverse. Alergia presupune o sensibilizare prealabil, deci o perioad de
timp pn la instalarea strii de hipersensibilitate. Sensibilizarea se dezvolt dup 5-14 zile de la
prima administrare. Contactul iniial uneori este greu de stabilit, iar riscul cel mai marcat de
sensibilizare apare dup aplicare local. Alergia este specific pentru o anumit substan
chimic, dar poate cuprinde i compui nrudii structural (alergie ncruciat). Pe lng
50
substana medicamentoas. Astfel, apare liza sau distrugerea esutului respectiv. De exemplu,
anemie i trombocitopenie dup antimalarice sau sulfamide sau granulocitopenia determinat de
antitiroidiene sau aminofenazon.
3. Reaciile de tip III sau mediate prin complexe imune se datoreaz formrii de
combinaii complexe ntre antigen i anticorp, care se fixeaz de membranele bazale i vase mici,
unde determin fenomene inflamatorii: erupii cutanate, febr, tumefieri articulare i artralgii,
nefrit. Exemple: penicilinele, sulfamidele.
4. Reaciile de tip IV sau mediate celular (ntrziate) se produc prin intervenia
limfocitelor sensibilizate, care determin fenomene inflamatorii n jurul vaselor, mai ales cutanat.
Ex. dermatita de contact dup neomicin i fotosensibilizarea produs de tetraciclin.
V. TOLERANA, TAHIFILAXIA, REZISTENA
a eficacitii medicamentelor.
a) Tolerana reprezint scderea eficacitii medicamentului n urma administrrii repetate.
Necesit creterea dozei pentru a determina acelai efect terapeutic ca la nceputul administrrii.
Mecanismul de producere poate fi cel mai frecvent farmacocinetic (ex. prin inducie enzimatic,
cum este cazul la fenobarbital) sau farmacodinamic, prin scderea sensibilitii neuronilor sau
prin intervenia unor mecanisme de tip contrar celui exercitat de medicament.
b) Tahifilaxia este o scdere a eficacitii n urma administrrii de medicamente n doze mai
53
54
clasa II: limitarea uoar a activitii fizice. Aceti pacieni nu prezint simptome n repaus.
Activitatea fizic uzual determin apariia fatigabilitii, a dispneei, a palpitaiilor sau a
anginei.
clasa III: limitare marcat a activitii fizice. Dei pacientul este asimptomatic n repaus, o
activitate fizic sub cea uzual determin apariia fatigabilitii, a dispneei, a palpitaiilor
sau a anginei.
clasa IV: simptomatic n repaus.
Aceast clasificare se poate realiza la patul bolnavului, innd cont de efortul pe care
pacientul l poate efectua fr s devin dispneic.
Tabel 5. Clasificarea funcional (NYHA) a insuficienei cardiace
Clasificarea funcional a IC
clasele NYHA
Clasa I : asimptomatic
Clasa I : asimptomatic
cu
Insuficiena cardiac congestiv este un sindrom cu cauze multiple ce afecteaz ventriculul stng,
drept sau ambele. Insuficiena cardiac poate fi rezultatul final aproape al oricrei afeciuni cardiace. Cele
mai frecvente cauze sunt afeciunile coronariene (infarc miocardic acut, complicaii ale infarctului,
ischemia cronic), afeciunile valvulare, hipertensiunea arterial, cardiomiopatiile. Alte cauze mai rare
sunt afeciuni cardiace congenitale, tumori cardiace, afeciuni ale pericardului, infecii sau hipertensiunea
pulmonar.
n insuficiena cardiac apar mecanisme compensatorii pentru creterea debitului cardiac:
mecanismul Frank-Starling - creterea presarcinii ajut la susinerea funciei miocardice
activarea sistemului simpatic - eliberarea de noradrenalin ce crete contractilitatea
miocardului, crete frecvena cardiac i menine tensiunea arterial prin creterea rezistenei
vasculare
activarea sistemului renin - angiotensin - aldosteron - scderea debitului cardiac determin
scderea fluxului sanguin renal cu eliberare consecutiv de renin i sintez crescut de
angiotensin II (cu creterea rezistenei vasculare periferice) i aldosteron (retenie de sodiu
55
ntreruperea
fumatului,
dieta
hiposodat,
scderea
ponderal
la
pacienii
pulmonare;
scderea rezistenei vasculare periferice (scderea postsarcinii) cu creterea
56
Compui care scad presarcina: nitraii organici, diureticele (scad volemia, reduc
n insuficiena cardiac este alterat excreia renal a apei i sodiului din cauza scderii
fluxului plasmatic renal i a disfunciei neurohormonale pe care le produce insuficiena cardiac.
Retenia hidrosalin determin creterea presarcinii, cu creterea presiunii de umplere
ventricular ce duce la creterea stresului hemodinamic al peretelui vetricular. De asemenea, sunt
activate sisteme neurohormonale care determin progresia bolii i creterea mortalitii n
insuficiena cardiac - remodelare ventricular, insuficien mitral, depolarizarea miocitelor din
esutul excitoconductor i favorizarea automatismului ectopic. Diureticele mbuntesc
57
aportului de sodiu i
59
Toi pacienii, chiar i cei cu insuficien uoar ar trebui s primeas un IECA ca tratament
de prim linie.
Se indic la toi pacienii cu disfuncie ventricular sistolic indiferent de prezena sau
absena simptomelor IC pentru creterea supravieuirii, ameliorarea simptomatologiei. Se
folosesc la cei cu insuficien cardiac fr retenie hidrosalin, iar la cei cu edeme se asociaz cu
diuretice. Se pot administra preventiv la pacienii fr IC, dar cu risc crescut de dezvoltare a
acesteia datorit prezenei afeciunilor cardiace sau a factorilor de risc (HTA, cardiopatie
ischemic, dislipidemie, diabet zaharat). Tratamentul se ncepe cu doze mici, care se cresc n
decurs de cteva zile. Monitorizarea tratamentului presupune msurarea TA, determinarea
electroliilor serici i a creatininei plasmatice. Se contraindic la bolnavii cu IC i stenoz
bilateral de arter renal. Reciile adverse sunt hipotensiunea arterial cu caracter ortostatic, mai
ales n caz de abuz de diuretice; hiperkaliemie prin inhibarea secreiei de aldosteron, agravat mai
ales dac se dau diuretice antialdosteronice, beta-blocante sau AINS; insuficien renal moderat
i reversibil (mai ales dac se dau concomitent AINS care inhib formarea de prostaglandine la
nivel renal). Alte efecte adverse: tuse seac, cefalee, rash, grea, diaree, tulburri de gust mai
ales la captopril, angioedem, neutropenie. Reprezentani: captopril, enalapril, lisinopril,
quinapril, ramipril, trandolapril, fosinopril, perindopril, benazepril, zofenopril, cilazapril.
2.Antagonitii receptorilor AT-1 ai angiotensinei II - angiotensina II are efecte nefaste
pulmonar. Are i un efect inotrop pozitiv moderat. Scade rezistena vascular i la nivel renal.
Se poate combina cu nitrai. Se administreaz oral sau i.v. n urgene. Doza 300 mg pe zi, dar se
ncepe cu 10-25 mg pe zi de 3-4 ori pe zi. Reaciile adverse: sindrom lupic, anemie hemolitic
autoimun, cefalee.
II.A.3. MEDICAMENTELE INOTROP POZITIVE
neselective
3. inhibitoarele fosfodiesterazei: teofilina, amrinona, milrinona
61
A.GLICOZIDELE TONICARDIACE
acest efect este proporional cu doza i este condiionat de existena unei rezerve
contractile
62
63
de proteinele plasmatice. Efectul apare repede dup injectare intravenoas n 15-20. Rata
epurrii zilnice este de 20-25%, t
1/2
elimin sub form nemetabolizat, astfel n insuficiena renal cronic poate duce la intoxicaii.
Posologia: D.atac: 0,5-1 mg/zi; D.satur.: 2 mg parenteral /2,5 mg oral; D.ntre.: 0,25-0,5 mg/zi.
n insuficiena cardiac cronic digoxina se administreaz per oral, folosindu-se de la nceput
doza de ntreinere, de regul 0,25 mg (un comprimat zilnic). n situaii de urgen (edem
pulmonar acut), cnd este necesar ncrcarea rapid, se administreaz intravenos lent. Este o
molecul polar, eliminarea realizndu-se pe cale renal. Digoxina este indicat la pacienii cu
funcie renal normal, la pacieni cu alterri ale funciei renale fiind indicat digitoxina, care are
inactivare hepatic. Determinarea concentraiei plasmatice poate fi util cnd se suspicioneaz o
lips a eficacitii sau apariia toxicitii. Pentru a fi eficace i a se evita toxicitatea concentraia
plasmatic a digoxinului trebuie s fie n intervalul 1-2,6 nmol/l.
Lanatozidul C se folosete mai ales oral, avnd o biodisponibilitate mai redus dect
digoxinul (40-50% din doza ingerat). T1/2, legarea de proteinle plasmatice, durata aciunii sunt
asemntoare cu ale digoxinei. Posologia: D. atac: 0,5-2 mg/zi; D. satur.: 5 mg; D. ntre.: 0,5
64
mg/zi. Deslanozidul se gsete numai sub form de fiole 0,4 mg pentru injectare intravenoas,
excepional intramuscular. Posologia: D.atac: 0,6-0,8 mg/zi; D.satur.: 2 mg; D.ntre.: 0,4 mg pe
zi din 2 n 2 zile
Digitoxina (Digitalin sol 1 (1 mg = 50 picturi) - este o glicozid foarte lipofil, se
absoarbe aproape complet din tubul digestiv (peste 95%), se leag n proporie mare de albumina
plasmatic (peste 90%), difuzeaz lent n esuturi, astfel latena dup injectarea intravenoas este
de 2 ore i de 6 ore dup administrarea oral. Efectul este persistent. Glicozidele sunt preluate de
esuturi n msur proporional cu irigaia acestora. Astfel 15% ajung n circulaia coronarian,
legndu-se de proteinele din miocard, restul fixndu-se n muchi, ficat, rinichi. La nceput sufer
hidroxilare hepatic, se elimin biliar i renal. Se poate reabsorbi parial din intestin prin circuitul
enterohepatic. Ritmul eliminrii zilnice este de 7% din cantitatea existent n organism. T 1/2 este
de 6-7 zile, persistena efectului dup ncetarea tratamentului este de 2-3 sptmni. Are o mare
tendin la acumulare. Preparatul produce o bradicardie marcat. Posologia: Doza de atac: 0,3-0,4
mg/zi, 3-5 zile; Doza de saturaie: 1,5 mg; Doza de ntreinere: 0,1 0,15 mg/zi. Digitoxina este
recomandat pacienilor cu afectarea funciei renale i la pacieni care urmeaz tratament
concomitent cu amiodaron, verapamil sau chinidin, care cresc riscul toxicitii digoxinei). Se
gsete i n preparatul Digitalis (pulberea de foi de Digitalis purpurea, 1 g de pulbere titrat
corespunznd ca activitate la 1 mg de digitoxin) administrat cte un comprimat de 100 mg zilnic
ca doz de ntreinere.
Acetildigitoxina (Nidacil) prezint o absorbie bun, rata epurrii zilnice este de 10%,
efectul persist 2 sptmni dup ncetarea tratamentului. Posologia: D. atac: 0,4 0,8 mg/zi ;
D.satur: 2 mg; D. ntre.: 0,2 mg/zi.
Interaciunile farmacologice ale digitalicelor
65
Fig. 8 Reprezentare schematic comparativ cu normalul (N) a aspectului ECG de efect digitalic
(ED) (dup Dudea C: Atlas de electrocardiografie clinic, Editura Medical, 1988).
Toxicitatea digitalic este datorat inhibrii excesive a ATP-azei Na/K dependente i este
una dintre cele mai frecvente reacii adverse. Perioada refractar efectiv a fibrelor miocardului
contractil se scurteaz, ceea ce favorizeaz aritmiile. Alt factor favorizant este bradicardia. Pe
electrocardiograma unei fibre miocardice se poate vedea scderea duratei potenialului de aciune
i scderea perioadei refractare efective. Depolarizarea devine mai rapid, ia natere
66
depolarizarea diastolic lent i postpoteniale oscilante. Efectele toxice sunt frecvente i pot fi
severe, observndu-se frecvent la aproximativ 10-20% din cazurile tratate. Aceast inciden
crescut se datoreaz zonei de siguran ngust a cardiotonicelor (indice terapeutic redus).
Reactivitatea individual prezint variaii mari, astfel c doza care la un anumit individ e
terapeutic, la altul poate fi supradoz. Doza terapeutic medie valabil la majoritatea populaiei,
este prea mare la 10% din pacieni. n urmtoarele situaii este favorizat apariia efectelor toxice,
n special riscul apariiei aritmiilor:
Fig. 9. Examen ECG al unui pacient ce prezint bigeminism n contextul unei intoxicaii
digitalice. Se observ unda T inversat i segmentul ST subdenivelat. (dup Katzung B (editor):
Basic and clinical pharmacology, Seventh edition, Appleton & Lange, 1998
toxicitatea digitalic se manifest prin tulburri vizuale sau intestinale poate fi suficient
reducerea dozei. n cazuri grave se administreaz atropin pentru combaterea vagotoniei. Dac
apare bigeminismul, poate fi suficient ntreruperea medicaiei i administrarea oral de potasiu,
iar administrarea parenteral de potasiu (soluie repolarizant) i un antiaritmic (fenitoin, xilin)
sunt necesare n caz de aritmii mai severe; se mai pot administra chelatoare de calciu (edetamina,
acid edetic) pentru scderea calcemiei. n intoxicaia digitalic grav, care de obicei apare n
scop de suicid, se insereaz temporar un pacemaker i se administreaz intravenos anticorpi
specifici (fragmente Fab purificate ale anticorpului) pentru digoxin care se comport ca un
antidot, leagnd i inactivnd digoxinul, complexul fiind ulterior excretat rapid renal.
67
Din punct de vedere farmacodinamic produc stimularea pompei cardiace (crete fora i
scade durata contraciilor), tahicardie, mrirea vitezei de conducere n sistemul excitoconductor.
Din punct de vedere toxicologic au efect proaritmogen cu apariia de aritmii ectopice, fibrilaie
ventricular, crete travaliul cardiac i consumul de oxigen. Sunt contraindicate n cardiopatia
ischemic. Se indic n oc cardiogen, sincop cardiac, asistolie, bloc A-V complet, insuficiena
cardiac acut (prin infarct miocardic - de elecie este dobutamina), n decompensarea acut.
Adrenalina sol 0,1% s.c, i.v., intracardiac n resuscitare.
Izoprenalina sol 0,2% s.c., i.v., perfuzie, intracardiac.
Dopamina clorhidrat sol. 0,5% diluat n perfuzie continu. Este medicamentul de
elecie n tratamentul ocului (cu excepia ocului anafilactic), mai ales la bolnavii oligurici. Se
indic n ocul traumatic, hipovolemic, cardiogen, infecios, edem pulmonar acut, insuficien
cardiac congestiv sever la pacieni oligurici. Dopamina, o catecolamin endogen, stimuleaz
att receptorii dopaminergici, ct i adrenergici, efectele hemodinamice fiind dependente de doz:
n doze mici (0,5-3 micrograme/kg/min) determin vasodilataie n teritoriul splahnic i
68
doze
mari
(10-20
microgrameg/kg/min)
determin
creterea
postsarcinii
aritmii
ventriculare
maligne,
efectului
antiremodelare
ventricular,
ameliorarea
71
tratamentul medicamentos, metod prin care se poate obine o supravieuire la 5 ani de 70-80% la
pacieni cu tripl imunosupresie.
Concluzii:
Ca urmare a unui numr mare de ample studii clinice realizate n ultimul deceniu,
tratamentul insuficienei cardiace a fost radical modificat. naintea acestor studii tratamentul
insuficienei cardiace cuprindea un compus digitalic i un diuretic. n prezent, se pstreaz
indicaia diureticului, dar IECA devin tratamentul de prim intenie al insuficienei cardiace,
naintea digitalicelor. Pe msur ce crete numrul interveniilor terapeutice dovedite a fi
eficiente n tratamentul insuficienei cardiace, ngrijirea acestor pacieni este din ce n ce mai
complex. De obicei, tratamentul insuficienei cardiace (vezi fig. 11) ncepe cu administrarea
unui IECA (chiar la pacieni asimptomatici care prezint dilatare sau hipertrofie cardiac), iar pe
msura agravrii se recomand reducerea aportului de sodiu i a activitii fizice, apoi o
combinaie ntre un diuretic, un vasodilatator i digoxin.
Fig. 11. Privire de ansamblu asupra tratamentului insuficienei cardiace n funcie de clasificarea NYHA
(dup Braunwald E: Insuficiena cardiac n Harrison. Principiile medicinei interne, ediia a 14-a, vol. 1,
Editura Teora, 2001).
72
Cardiopatia ischemic este o afeciune miocardic datorat unui dezechilibru ntre aportul
de snge la nivel coronarian i necesarul de oxigen miocardic. Cauzele cardiopatiei ischemice pot
fi organice (ngustarea aterosclerotic a coronarelor), funcionale sau mixte. Angina pectoral
este principala manifestare a cardiopatiei ischemice, simptomele fiind durerea sau constricia
toracic retrosternal sau precordial cu iradiere n umrul i membrul superior stng- faa ulnar,
mandibul sau epigastru. Angina pectoral poate s apar la efort (angina cronic stabil) sau n
repaus (angina instabil i angina vasospastic Prinzmetal).
Obiectivele tratamentului n angina pectoral stabil sunt:
Acioneaz prin dilatarea venelor, adic a vaselor de capacitan, mai ales la nivelul
membrelor, splanhnic, determinnd astfel scderea presarcinii, scderea presiunii de umplere
ventricular i reducerea dimensiunilor cordului, consecina fiind scderea consumului de
oxigen miocardic. Mai produc i dilataie arterial, reducnd astfel postsarcina. La doze mai
73
mari determin i arteriolodilataie cu scderea tensiunii arteriale i tahicardie reflex, care poate
agrava ischemia. Mai produc coronarodilataie, mai ales la nivelul vaselor mari epicardice,
mpiedicnd spasmul coronarian, favoriznd circulaia colateral. Nu dilat arteriolele coronare i
astfel nu produc fenomenul de furt, adic devierea sngelui din zona ischemic spre cea
sntoas. Mai corecteaz disfuncia endoteliului coronarian i mpiedic remodelarea patologic
a miocardului ventricular. De asemenea, au efect antiagregant plachetar i antispastic.
Mecanismul de aciune la nivel molecular: vasodilataia se produce prin relaxarea fibrelor
musculare netede de ctre oxidul nitric (NO) rezultat din transformarea metabolic tiol
dependent a nitrailor organici. NO este un metabolit activ farmacodinamic, care stimuleaz
enzima guanilatciclaz, ducnd la formarea de GMPc, care activeaz pompa de calciu (Ca-ATPaza), astfel se produce extruzia ionilor de calciu din mioplasm spre exterior i spre interiorul
reticului sarcoplasmic i sechestrarea calciului n fibrele musculare. Acest mecanism este identic
cu al unui factor vasodilatator endogen EDRF (endothel derived relaxing factor). NO inhib i
agregarea plachetar. Tolerana la nitrai a fost explicat prin scderea numrului de grupri
sulfhidrilice din muchiului neted vascular, ca urmare a expunerii ndelungate la nitrai.
Nitraii organici sunt molecule liposolubile care traverseaz uor membranele celulare. Se
absorb prin mucoasa bucal, intestinal i transdremic. Se metabolizeaz hepatic, se elimin
renal.
Indicaiile nitrailor:
preparate: cu aciune rapid care se folosesc n criz i cele cu aciune retard folosite ca medicaie
de fond a cardiopatiei ischemice. Preparatele cu aciune rapid sunt comprimatele sublinbguale
de 0,5 mg, spray sublingual cu 0,4 mg/puff, soluie oficinal 1%, din care se administreaz 3
picturi n criz. Pe cale sublingual efectul apare n 1-3 minute, este maxim n 10 minute i
dureaz 30 minute. Se folosete att n angina stabil, ct i cea vasospatic Prinzmetal.
Comprimatele au valabilitate 3 luni, trebuie pstrate n flacoane nchise, din sticl, fr vat,
deoarece aceasta absoarbe substana activ. Pentru profilaxia crizelor se folosesc comprimate i
capsule retard de nitroglicerin. Doza este de 10 ori mai mare dect pe acel sublingual datorit
inactivrii enzimatice la primul pasaj hepatic: adic 2,5-7,5 mg odat. Durata efectului este de 4-8
ore. Se dau n 2-4 prize pe zi, cu pauz nocturn pentru a preveni instatrea toleranei.
Preparatele care se aplic pe tegumente sunt unguente i plasturi. Unguentul 2% se aplic n
cantitate de 2-5 cm pe abdomen, toraec sau faa intern a braelor. Plasturele (TTS) se aplic
odat pe zi, elibernd lent i constant cca 5-15 mg de nitroglicerin n 24 de ore. Efectul apare n
o or. Pentru prevenirea toleranei noaptea se ntrerupe aplicarea. Nitroglicerina se poate
administra intravenos n situaii de urgen: infarct miocardic acut, angin instabil, angioplastie
coronarian, edem pulmonar acut, crize de hipertensiune arterial malign. Doza este de 5-20
microg/minut, diluat. Perfuzia se face sub control clinic i ECG. Se evit perfuzoarele din PVC
deoarece adsorb nitroglicerina.
Izosorbid dinitrat (Isodinit, Isomack, Maycor) este un nitrat cu aciune prelungit. Se
poate administra i n criz n doz de 2,5 mg, efectul avnd o durat mai lung dect
nitroglicerina. Pentru tratament de fond se d sub form de comprimate sau capsule retard de 20,
40, 60 sau 120 mg. Se d n 2-3 prize pe zi, cu realizarea de pauze pentru prevenirea instalrii
toleranei.
Izosorbid mononitrat (Mono-mack) este un metabolit activ al izosorbid dinitratului, dar
cu timp de njumtire mai lung. Se administreaz oral numai pentru prevenirea crizelor.
75
tratamentul de fond.
Molsidomina (Corvaton) are proprieti farmacodinamice asemntoare nitrailor
asemntor nitrailor. Prin desfacerea nucleului sidnoiminic se formeaz N-nitrozoaminoacetonitril, care stimuleaz guanilatciclaza, crescnd cantitatea de GMPc - mesager secund
responsabil de vasodilataie i inhibarea funciilor plachetare. Transformrile metabolice
responsabile de efectul farmacodinamic nu sunt tioldependente i de aceea nu se produce
toleran. Se administreaz oral, la mese n doz de 1-4 mg de 2-4 ori pe zi. Se poate administra
i sub form retard, iar n urgene intravenos. Este indicat pentru profilaxia de durat a crizelor
conductanei membranare pentru potasiu, fiind un activator al canalelor de potasiu. Are efect
coronarodilatator i cardioprotector. Se administreaz n doz de 10-20 mg de 2 ori pe zi. Nu
produce toleran.
II.B.2. BETA-BLOCANII ADRENERGICI
ntrerupe brusc, deoarece poate declana crize de angin pectoral, aritmii sau infarct miocardic
acut. Se contraindic n angina vasospastic Prinzmetal, bloc atrioventricular, astm bronic,
sindrom Raynaud, insuficien cardiac netratat, pruden la diabetici deoarece poteneaz
efectul antidiabeticelor cu risc de hipoglicemie. Reprezentani: Propranololul n doze de 10 mg
de 2 ori pe zi, apoi se crete la 40-60 mg de 2 ori pe zi. Atenololul este un beta-blocant selectiv
care are mai puine efecte adverse centrale deoarece nu este liposolubil. Se d n doz unic de
25-100 mg pe zi, seara.
Metoprololul este tot un beta-blocant selectiv, care scade mortalitatea postinfarct. Doza 50-100
mg de 2 ori pe zi.
Bisoprololul este tot selectiv care reduce riscul apariiei i progresiei insuficienei cardiace.
Carvedilolul (Dilatrend) este un beta-blocant neselectiv i alfa-1 blocant, putnd fi utilzat n boli
vasculospastice.
II.B.3. BLOCANII CANALELOR DE CALCIU
Inhib specific influxul ionilor de calciu n celulele miocardice prin canalele lente
membranare. Blocanii canalelor de calciu se leag de canalelele de calciu de tip L (lente), pe
care le blocheaz. BCC reduc consumul de oxigen al miocardului i amelioreaz ciurculaia
coronarian. Astfel scade fora de contracie a miocardului, frecvena cardiac i este ncetinit
conducerea cardiac. Ca urmare a deprimrii cordului scade necesarul de oxigen, ameliornd
raportul cerere-ofert de oxigen. Mai relaxeaz musculatura neted vascular, cu vasodilataie i
reducerea postsarcinii. Se mpart n cel puin 3 clase importante: dihidropiridine, care au
specificitate vascular ridicat, acionnd n mic msur asupra cordului, deci produc n special
vasodilataie, nu deprim cordul, nu au efect antiaritmic; fenilalchilaminele (verapamil,
galopamil) acioneaz predominat pe cord i mai puin asupra vaselor, deci au efect antiaritmic,
antianginos, dar efectul vasodilatator este mai slab dect al dihidropiridinelor; benzotiazepinele
cu reprezentantul diltiazem, este intermediar ntre cele 2 clase. Blocanii canalelor de calciu au i
efect antiaterogen (deprim procesele implicate n formarea plcilor de aterom, adic acumularea
de calciu i lipide n peretele arterial). Acest efect antiaterogen ntrzie evoluia leziunilor
aterosclerotice coronariene, fiind benefic n tratamentul cronic al cardiopatiei ischemice.
Indicaii: n angina pectoral stabil, angina vasospastic Prinzmetal (medicaie de
elecie), angina instabil, infarct miocardic acut la pacienii la care nu se pot da beta-blocani,
angina pectoral asociat cu HTA, angina pectoral asociat cu tahiaritmii supraventriculare
77
prefer formele retard deoarece cele obinuite produc stimulare simpatic reflex cu creterea
consumului de oxigen miocardic i declanarea de artimii.
Amlodipina (Norvasc) doz unic 5-10 mg pe zi. E bine tolerat.
Felodipina (Plendil) n doz unic, bine suportat. Se mai pot folosi nicardipina, nisoldipina,
nitrendipina.
Diltiazemul deprim moderat cordul, doza 30-90 mg de 3 ori pe zi. Poate produce edeme,
cefalee.
Verapamil (Isoptin) se d n doz de 80-160 mg de 2 ori pe zi. Scade marcat contractilitatea
(Preductal)
produce
vasodilataie
coronarian
amelioreaz
metabolismul celulei miocardice expuse la hipoxie. Este un modulator metabolic care reduce
oxidarea acizilor grai liberi i favorizeaz utilizarea glucozei n condiii de ischemie. Se
78
seara. Pot produce hepatotoxicitate i miopatie (manifestat prin dureri musculare intense,
slbiciune muscular, sindrom pseudogripal, rar se complic cu insuficien renal i deces).
Reprezentani: lovastatina (Mevacor); simvastatina (Zocor, Vasilip); pravastatina (Lipostat),
atorvastatina (Sortis). Sunt contraindicate n sarcin.
II.B.5. TERAPIA COMBINAT
II.C.MEDICAIA ANTIHIPERTENSIV
Hipertensiunea arterial este definit ca o cretere persistent a tensiunii arteriale
ssitolice i diastolice peste valorile de 140/90 mmHg. Este cea mai frecvent dintre bolile
cardiovasculare din ara noastr, fiind o important problem de sntate public. HTA
persistent duce la leziuni vasculare ireversibile la nivel renal, cardiac i cerebral. Mecanismele
patogenice implicate n producerea HTA eseniale sunt multiple: stimularea sistemului nervos
simpatic, alterarea homeostaziei sodiului, sistemul renin-angiotensin-aldosteron, disfuncia
79
HTA
sistolic
beta-blocant + alfa-blocant
Asocieri contraindicate:
Farmacotoxicologie:
-hipotensiunea ortostatic (postural) este un efect secundar ce poate apare frecvent. Se
recomand trecerea lent i gradat din poziia culcat n ortostatism, trecnd prin poziia eznd
1-2 minute.
-efectul rebound poate apare la ntreruperea brusc a unui tratament ndelungat i cu doze
mari de antihipertensive, n special simpatolitice (clonidin, beta-blocani). Se manifest prin
HTA exacerbat, tahicardie, palpitaii, tremor, anxietate, transpiraii. Cauza este sensibilizarea
receptorilor adrenergici (up regulation), ca o consecin a stimulrii deficitare prin
neuromediator. Efectul rebound cedeaz la reluarea tratamentului cu medicamentul respectiv.
Oprirea tratamentului nu se face brusc, ci prin reducerea treptat a dozelor. Prazosinul i
reserpina nu induc efect rebound.
afinitate mai redus pentru receptorii alfa-2 centrali, comparativ cu clonidina. Aciunea
antihipertensiv se realizeaz n urma stimulrii receptorilor imidazolinici bulbari I1, cu scderea
tonusului simpatic periferic i a concentraiei catecolaminelor. Nu produce sedare. Are timp de
njumtire lung, se indic n forme uoare i medii de HTA, n treapta a doua de tratament.
Produce xerostomie, cefalee. Doza este de 0,2-0,4 mg pe zi, n priz unic.
Rilmenidina (Tenaxum) are afinitate mai mare pentru receptorii imidazolinici. Se
administreaz odat pe zi n doz de 1-2 mg n HTA form medie. Poate produce astenie,
palpitaii, xerostomie.
Alfa-metildopa (Dopegyt) acioneaz ca analog metabolic al DOPA, determinnd
formarea de mediator fals (alfa-metilnoradrenalin) care stimuleaz formaiunile receptoare alfa2 adrenergice centrale, responsabile de inhibarea simpaticului periferic.Este sczut rezistena
vascular periferic, secreia de renin; debitul cardiac este mai puin influenat. Compensator
crete retenia de sodiu i volumul plasmatic. Efectul se instaleaz mai lent, dispare treptat dup
oprirea tratamentului. Menine eficient irigaia sangvin a rinichiului, iar n hipertensiunea
gravidelor prezint avantaj meninerea irigaiei uteroplacentare. Se folosete n cazuri mai
avansate de boal, fiind avantajoas la hipertensivii cu insuficien renal. Se administreaz n
doz de 250 mg odat, 0,5-1 g pe zi. Se asociaz cu diuretice i vasodilatatoare. Poate provoca
sedare, somnolen, depresie, constipaie. n doze mai mari apar leziuni hepatice, anemie
hemolitic autoimun, sindrom lupic.
b.PRIN ACIUNE PERIFERIC
Reserpina (Hiposerpil, Raunervil) este un alcaloid. Acioneaz la nivelul terminaiilor
nazal. Dozele mari pot provoca depresie i tulburri extrapiramidale. Este contraindicat la
bolnavii cu ulcer, colit ulceroas, stri depresive, epilepsie. Nu se folosete n timpul sarcinii i
alptrii.
Guanetidina are aciune mai selectiv asupra neuronilor adrenergici de la periferie,
nivelul musculaturii netede vasculare. El nu afecteaz receptorii alfa-2 presinaptici, care pot fi
acionai de noradrenalina eliberat de terminaiile simpatice, ceea ce are drept consecin
inhibarea eliberrii ulterioare a mediatorului. Astfel nu produce tahicardie reflex. Nu acioneaz
pe receptorii beta, astfel c renina nu e influenat. Compensator se poate produce creterea
volumului plasmatic i retenie de sodiu. Sunt dilatate mai ales arteriolele. Este un antihipertensiv
de treapta a doua. Se poate folosi i n insuficiena cardiac, efectul benefic datorndu-se
arteriolo-i venodilataiei care determin creterea debitului cardiac (prin diminuarea postsarcinii)
i descongestionarea plmnilor (prin diminuarea presarcinii). Are un efect favorabil asupra
potasiu.
Carvedilolul este beta-blocant neselectiv care are i aciune alfa-1 blocant, are un rol benefic
85
a.
ARTERIOLARE
medicamente, mai ales la bolnavii renali. Se folosete mai ales n SUA. Reaciile adverse sunt
frecvente i uneori severe.
86
Blocanii canalelor de calciu (BCC) care produc arteriolodilataia mai pregnant sunt
numai sub form de preparate cu eliberare ntrziat n doze de 30-120 mg pe zi. Preparatele cu
aciune rapid se folosesc numai pentru crize hipertensive pe cale sublingual (picturi), deoarece
altfel din cauza vasodilataiei puternice i a stimulrii simpatice pot agrava iscemia miocardic i
cresc riscul morii subite. Compensator crete cantitatea de renin, dar efectul angiotensinei
necesit mecanism calcic i astfel fenomenele de contrareglare sunt estompate. Are i efect
saluretic. Se poate asocia cu diuretice, beta-blocani. La vrstnici efectul este marcat, putndu-se
folosi ca medicaie de debut.
Amlodipina (Norvasc) este dihidropiridina cea mai utilizat n tratamentul HTA, deoarece are un
t1/2 lung, se d n doz unic i astfel nu produce dect n mic msur stimulare refelx simpatic
i tahicardie. Doza este de 5-10 mg pe zi.
Felodipina (Plendil, Auronal) are o specificitate vascular mai pronunat dect nifedipina i
amlodipina. Se d n doz unic sub form de preparat retard n doz de 2,5-10 mg pe zi.
Alte dihidropiridine: nitrendipina (Baypress), lercanidipina, isradipina, nicardipina.
Diltiazemul scade TA prin vasodilataie periferic i prin efectul de deprimare a cordului (efecte
87
b.
VENODILATATOARE MARCATE
Nitroprusiatul de sodiu este un compus instabil care elibereaz n organism oxid nitric
(ca nitraii), dilatnd mai ales vasele de capacitan). Astfel scade tensiunea arterial, debitul
cardiac, presiunea venoas i n crize hipertensive complicate cu insuficien ventricular i edem
pulmonar acut produce uurare rapid. Se administreaz numai intravenos sub form de perfuzie,
soluia preparndu-se instantaneu. Efectul este foarte scurt - cteva minute. Nu se recomand
repetarea frecvent a tratamentului, deoarece prin descompunerea nitroprusiatului se elibereaz n
organism radicali CN, care se transform n sulfocianur (SCN), aceasta putndu-se acumula n
organism i avnd efecte toxice.
II.C.3.ANTIANGIOTENSINICELE
Angiotensina I este o decapeptid care se formeaz n plasm i esuturi sub influena reninei. Ea
se transform n angiotensina II (o octapeptid) n urma aciunii unei dipeptidaze-enzima de
conversie a angiotensinei (ECA). Angiotensina II are roluri multiple n reglarea hemodinamic i
hidrosalin. Prin aciunea inhibitorilor enzimei de conversie a angiotensinei se produc
urmtoarele efecte importante: este inhibat efectul direct, vasoconstrictor al angiotensinei II,
astfel c se produce vasodilataie arteriolar i venoas, cu scderea presiunii arteriale, este
inhibat facilitarea inervaiei simpatice. Angiotensina II fiind agentul stimulator al secreiei de
aldosteron, responsabil de retenia de sodiu, prin inhibarea angiotensinei II se va favoriza
eliminarea de ioni de sodiu la nivel urinar. ECA este identic cu enzima care inactiveaz
bradikinina - o kinin cu efect puternic vasodilatator. Astfel prin inhibarea ECA, bradikinina nu
mai este inactivat i se produce efectul su vasodilatator. IEC scad TA crescut, n special cea
diastolic, fr o modificare semnificativ a frecvenei cardiace sau a debitului cardiac, au efect
de protecie vascular ntrziind evoluia procesului aterosclerotic, cresc stabilitatea plcii
ateromatoase, amelioreaz performanele cardiace ca urmare a scderi postsarcinii, au efect
protector miocardic prevenind hipertrofia ventricular stng i ntrziind apariia insuficienei
cardiace, scad incidena evenimentelor cardiovasculare majore (IMA, moarte subit, accident
vascular cerebral), acioneaz asupra funciei proliferative a vaselor i produc regresia
modificrilor structurale induse de HTA, stimuleaz eliberarea de oxid nitric de ctre endoteliul
88
n diferite asociaii. Se administreaz oral, tratamentul ncepnd cu doze mici care se cresc treptat
(12,5 100 mg pe zi). Produce tuse seac, erupii cutanate, tulburri de gust, edem angioneurotic.
Enalaprilul (Renitec) este un derivat de captopril, care acioneaz ca un pro-drug. Dup scindare
elibereaz metabolitul activ - enalaprilat. Are efect de durat mai lung, putndu-se administra n
doz de 10-40 mg pe zi n 1-2 prize. n urgene hipertensive se paote da i.v. 0,625-1,25 mg n 5
minute, repetat la 6 ore. Are mai puine efecte adverse, cu excepia tusei care e mai frecvent ca
la captopril.
Lisinoprilul (Medapril) este asemntor, are durat lung de aciune.
89
zi.
Indapamida (Tertensif) are efect diuretic slab, produce vasodilataie. Se poate folosi i n
renal sau la cei care nu rspund la tiazide. Datorit efectului de scurt durat sunt inferioare ca
eficacitate tiazidelor atunci cnd funcia renal este normal. Sunt de elecie la hipertensivii cu
funcie renal afectat.
Furosemidul se folosete mai ales n urgene hipertensive.
Torasemidul are efecte asemntoare, avnd un efect prelungit.
91
hiperaldosteronism. Se poate asocia cu tiazide n HTA sever. Se indic i atunci cnd tiazidele i
furosemidul sunt contraindicate: diabet zaharat, gut, precum i n HTA la vrstnici la care nivelul
reninei este sczut. Se mai administreaz pentru prevenirea remodelrii patologice post infarct
miocardic acut i n hipertrofia ventricular stng.
Triamterenul i amiloridul cresc eliminarea urinar de sodiu i economisesc potasiul. Se pot
asocia cu hidroclorotiazida.
Interaciunile medicamentoase ale diureticelor: tiazidele i diureticele de ans cresc
toxicitatea digitalicelor datorit hipopotasemiei; corticosteroizii cresc riscul de producere a
hipopotasemiei de ctre diuretice, antiinflamatoarele nesteroidiene scad eficacitatea diureticelor
(efectul antihipertensiv); beta-blocanii, inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei i AINS
scad concentraia plasmatic a aldosteronului i poteneaz hiperpotasemia produs de diureticele
care economisesc potasiul.
III.DIURETICELE
Diureticele sunt substane care stimuleaz procesul de formare a urinii prin creterea
eliminrii de ap i electrolii. Exist dou grupe principale de diuretice n funcie de coninutul
n electrolii al urinei eliminate:
-diuretice saluretice care elimin o cantitate mare de urin bogat n sare;
- diuretice apoase care elimin o urin diluat, srac n electrolii.
Diureticele nu sunt medicamente ale bolilor renale, ci ale dezechilibrelor metabolismului
sodiului, fiind folosite n tratamentul edemelor, hipertensiunii arteriale.
Aciunea diureticelor se produce prin interferarea a 3 procese la nivel renal: filtrarea
glomerular, reabsorbia i secreia tubular. Filtrarea glomerular poate fi modificat prin
aciunea diureticelor prin mecanisme extrarenale - creterea presiunii de filtrare datorit creterii
presiunii arteriale, prin scderea presiunii coloidosmotice - sau prin mecanisme renale vasodilataia sistemului vascular aferent i mrirea suprafeei de filtrare. Dar cca 99% din
ultrafiltrat se reabsoarbe, atfel nct creterea filtrrii nu reprezint un factor eficient n mrirea
diurezei; reprezint ns un factor indispensabil pentru creterea efectului diuretic n
alte
segmente ale nefronului. La nivelul tubului contort proximal 2/3 din ultrafiltrat se reabsoarbe
(ioni de sodiu, potasiu, substane organice) prrin mecanisme active. La acest nivel acioneaz
carboanhidraza, o enzim care catalizeaz formarea acidului carbonic. Acesta disociaz n ioni H
+
i HCO3 - . Prin acest mecanism se faciliteaz secreia ionilor de H+ i reabsorbia ionilor HCO3 -
92
i Na+. Multe diuretice pot modifica funcia acestui segment prin inhibarea carboanhidrazei.
Ramura ascendent a ansei lui Henle (poriunea intramedular) este locul unde se reabsorb activ
ionii de Na+, Cl -, K+ fr ap. La acest nivel permeabilitatea pentru ap este foarte mic,
concentraia clorurii de sodiu scade progresiv, i se ajunge la diluarea urinii. Concentraia NaCl
crete n lichidul interstiial, astfel c interstiiul medular devine hipertonic fa de poriunea
ascendent a ansei lui Henle, unde se produce diluarea urinii Acest mecanism asigur
hipertonicitatea osmotic a medularei, mecanism implicat n procesul de concentrare a urinei de
la nivelul poriunii descendente a ansei lui Henle. La nivelul ansei lui Henle se absoarbe cca 25%
din ultrafiltrat. Diureticele care acioneaz la acest nivel se numesc diuretice de ans i sunt cele
mai puternice. Segmentul urmtor al nefronului situat n cortical este segmentul de diluie, locul
unde se reabsorb ioni de sodiu i clor i se realizeaz diluarea urinii. Acesta este locul aciunii
tiazidelor. La nivelul tubului contort distal i colector medicaia diuretic acioneaz prin
interferarea cu dou mecanisme hormonale: aldosteronul, care favorizeaz schimbul dintre ionii
de sodiu din ultrafiltrat cu ionii de potasiu i hidrogen care se secret prin membrana celulei
renale; prin interferarea acestui mecanism se realizeaz o eliminare sporit de ioni de sodiu
(antialdosteronicele); al doilea mecanism influenat este al hormonului antidiuretic (ADH) care
acioneaz la nivelul receptorilor din tubii colectori, fcndu-i permeabili pentru ap i
intervenind n concentrarea urinii, iar prin interferarea efectului su se realizeaz creterea
diurezei.
Autolimitarea efectului diureticelor
Prin administrarea diureticelor urmrim creterea eliminrilor de sodiu la nivel urinar, dar
unele saluretice produc spolierea organismului de potasiu. Apoi, n plus n timpul curelor cu
diuretice, compensator crete secreia de aldosteron (hiperaldosteronism secundar), care
determin i mai mult creterea eliminrilor de potasiu. Alt proces de autolimitare a efectului este
creterea secreiei de renin la nivel renal prin stimularea celulelor din macula densa a aparatului
juxtaglomerular de ctre urina mai bogat n ioni de sodiu. Astfel este crescut secreia de
aldosteron, cu acentuarea reabsorbiei ionilor de sodiu i reducerea eliminrilor (apare mai ales n
cure); hipovolemia este un alt factor care scade eficacitatea, de asemenea modificrile
echilibrului acido-bazic (acidifierea sau alcalinizarea mediului intern) limiteaz aciunea
diureticelor. Totui aceast autolimitare are importan n ceea ce privete eliminarea lichidului
de edem. Diureticele se administreaz n general intermitent, acest regul prevenind deplasarea
93
Eficacitatea diureticelor saluretice se exprim prin procentul de ioni de sodiu care nu este
reabsorbit din ultrafiltrat, sau capacitatea natriuretic.
a) Cu eficacitate nalt diureticele de ans, de ex. furosemidul care elimin cca 15-30%
indapamida, clopamida)- care elimin cca 5-10% din sodiul din ultrafiltrat.
c) Cu eficacitate joas diureticele care economisesc potasiul elimin cca 5 % din sodiul
din ultrafiltrat. Tot aici intr i inhibitorii de carboanhidraz, care elimin cca 1-4% din ionii de
sodiu din ultrafiltrat.
A.DIURETICE CU PLAFON RIDICAT (DE ANS)
Farmacodinamie: acioneaz la nivelul mai multor segmente, cel mai important fiind
ramura ascendent a ansei lui Henle, unde inhib reabsorbia activ a ionilor de sodiu i clor,
interfer cu procesele de diluare i concentrare a urinii. Eficacitatea maxim a eliminrii ionilor
de sodiu este de 15-30% din sodiul din ultrafiltrat. Elimin i ali ioni: potasiu, magneziu, calciu.
Are efect favorabil asupra hemodinamicii renale, crete irigaia sangvin a corticosuprarenalei,
irigaia glomerular. Are i efecte vasculare extrarenale, producnd relaxarea venelor i scznd
ntoarcerea venoas, efect favorabil n edemul pulmonar.
Indicaii terapeutice: se utilizeaz n cazuri de edeme grave, refractare la alte diuretice,
pentru efectul rapid n edeme acute (edemul pulmonar acut, edemul cerebral, hipertensiune
intracranian), n tratamentul HTA pentru tratamentul crizelor, n insuficiena renal, oligoanurie,
n intoxicaii pentru diurez forat, n hipercalcemii deoarece crete eliminarea calciului prin
urin.
Farmacocinetic: se absoarbe bine digestiv, timpul de laten a instalrii efectului fiind de
30 iar durata acestuia de 5-6 ore. Se administreaz i parenteral, n urgene i.v, i.m efectul
aprnd repede n 5-10, durata fiind de 3-4 ore.
94
Doza pe cale oral este de 40-80 mg, iar pe cale i.v, i.m de 20-40 mg. n insuficiena
renal acut de folosesc doze foarte mari de ordinul a sute de miligrame chiar pn la 1 g, sub
form de perfuzii pentru forarea diurezei.
Efecte
adverse:
tromboembolice
hipovolemie,
datorit
colaps
hemoconcentraiei;
la
vrstnici,
tulburri
aterosclerotici;
electrolitice:
accidente
hipopotasemie,
srii fr ap n poriunea ascendent a ansei lui Henle, se folosete mai rar, administrndu-se n
doz de 20 200 mg. Prezint ototoxicitate mai accentuat.
B.DIURETICELE
CU
EFICACITATE
MODERAT
(TIAZIDELE
ALTELE
CU
PROFIL
ASEMNTOR)
intervenia la nivelul segmentului de diluie i n poriunea incipient a tubului contort distal unde
inhib reabsorbia activ de ioni de sodiu i clor, avnd un efect saluretic marcat. Interfer i cu
procesul de diluare a urinii, astfel crete concentraia acesteia. Poate elimina cca 5-10% din
sodiul din ultrafiltrat. Crete i eliminarea de ioni de potasiu, de clor i bicarbonat n aceeai
proporie. Dintre cationii bivaleni magneziul se elimin sporit, dar scade eliminarea de ioni de
calciu. Fenomenele de contrareglare sunt reprezentate de creterea secreiei de urin i prin
ngustarea vasului aferent scderea filtrrii glomerulare i astfel apare limitarea eficacitii
terapeutice.
Indicaii terapeutice: n tratamentul edemelor (cardiace, nefrotice, cirotice); hipertensiune
nivelul tubului contort proximal i acioneaz dinspre lumen asupra celulelor renale.
Doza este de 25-100 mg pe zi (n tratamentul HTA 25 mg pe zi, iar n caz de edeme 50
mg pe zi). La nceput se poate administra zilnic, dar apoi se d intermitent (3 zile pe sptmn).
Efecte adverse i contraindicaii: poate produce alergie (ncruciat cu cea la sulfamide),
aterogene ale lipidelor plasmatice VLDL i LDL i scade fraciunea antiaterogen HDL, poate
produce acuze gastrice. Nu se folosete la bolnavii cu insuficien renal datorit scderii filtrrii
glomerulare.
Politiazida, ciclopentiazida, clorotiazida sunt tiazide cu durat mai lung de aciune
(peste 24 ore)
Indapamida (Tertensif) i clortalidona sunt diuretice asemntoare ca mecanism, cu
DIURETICELE
CARE
ECONOMISESC
POTASIUL
(ANTIALDOSTERONICELE)
Antagonizeaz competitiv aciunea aldosteronului la nivelul tubului distal sau au aciune contrar
hormonului mineralocorticoid (antagoniti funcionali). Efectul diuretic este util n edeme cu
hiperaldosteronism. Ele favorizeaz reinerea potasiului n organism.
Spironolactona (Aldactone)
sub
form
microcristalin
se
absoarbe
bine
digestiv,
dar
biodisponibilitatea este de numai 25% (efectul primului pasaj hepatic). Timpul de njumtire
este de 14 ore. Este metabolizat n ficat, unii metabolii cum ar fi canrenona, acidul canrenonic
fiind activi. Rspunsul terapeutic apare dup 3-4 zile de tratament i se menine 2-3 zile dup
oprirea caestuia.
Doza este de n doz de 25 - 50 200 mg pe zi, n 4 prize la nceput, iar pentru ntreinere
n 1-4 prize pe zi. Tratamentul se ncepe cu doz mai mare i se scade treptat.
Efecte adverse: hiperpotasiemie - de aceea nu se asociaz cu sruri de potasiu i este
Amiloridul are aciune mai rapid, efectul instalndu-se 2 ore i se menine 24 de ore.
Blocheaz canalele sodiului din membrana luminal a celulelor de la nivelul tubului contort i
canalului colector. Astfel, este mpiedicat trecerea ionilor de sodiu din urin n celulele
epiteliului tubular i secundar efluxul ionilor de potasiu i hidrogen din celule ctre urin. Se
administreaz oral n doz de 15-20 mg pe zi. Se folosete n asociere cu o tiazid sau furosemid
n edeme cu hiperaldosteronism secundar i pentru combaterea hipokaliemiei. Produce tulburri
gastrointestinale, slbiciune, crampe musculare. Se evit la copii i alergici.
Triamterenul i produce efectul n 2 ore i se menine 7-10 ore, dar eficacitatea este
maxim dup 2-3 zile de tratament. Se administreaz oral la nceput 100 mg de 3 ori pe zi,
crescnd pn la 600 mg pe zi. Pentru ntreinere 100 mg de 2 ori pe zi odat la 2 zile. Poate
provoca hiperkaliemie, grea, vom, anemie megaloblastic. Se contraindic n sarcin.
b) I.INHIBITORII DE CARBOANHIDRAZ
reabsorbia de Na, meninerea pH-ului, la nivelul celulelor epiteliale de pe corpul ciliar, la nivelul
urechii interne secreia de endolimf, la nivelul plexului coroid, eritrocitelor, mucoasei gastrice,
pancreasului i intestinului. La aceste nivele catalizeaz urmtorul proces: CO2 + H 2O = H2CO3;
H2CO3 = H+ + HCO3-. La nivelul rinichiului ionii de hidrogen se secret la nivelul tubului contort
proximal i distal i fac schimb cu ionii de sodiu, care trec n lichidul extracelular, mpreun cu
ionii de bicarbonat. Astfel scade eliminarea de ioni de sodiu prin schimb cu ionii de hidrogen,
care contribuie la acidifierea urinii. Inhibarea acestor procese se realizeaz prin acetazolamid,
ca urmare a inhibrii carboanhidrazei. Prin inhibarea carboanhidrazei este sczut secreia de ioni
de hidrogen i scade reabsorbia ionilor de sodiu. Se produce alcalinizarea urinii i crete secreia
de ioni de sodiu la nivel urinar. Dezavantajele acestui medicament subt reprezentate de
modificarea echilibrului acidobazic, astfel pH-ul urinar crete i apare o tendin la acidoz
metabolic. Totodat se produce i o cretere a kaliurezei, care este accentuat prin creterea
eliminrilor de potasiu datorit scderii secreiei de ioni de hidrogen, astfel c apar pierderi
importante de potasiu.
Indicaii terapeutice: se folosete n oftalmologie n tratamentul glaucomului (scade
Doza: oral 250 mg odat (se administreaz n asociere cu bicarbonat de potasiu i citrat de
sodiu).
Este contraindicat la bolnavii cu tulburri ale funciei hepatice, la care tendina la
acidoz este periculoas.
INDICAIILE TERAPEUTICE ALE DIURETICELOR SALURETICE
1.edeme (cardiace, renale, hepatice), edem pulmonar acut dup infarct miocardic.
2. hipertensiune arterial - se pot folosi ca medicaie de debut n formele uoare. Frecvent
se asociaz cu alte antihipertensive pentru a combate retenia de sodiu i creterea volumului
plasmatic, care sunt mecanisme compensatoare ntlnite la administrarea antihipertensivelor din
alte grupe. Mecanismul aciunii antihipertensive se explic prin eliminarea la nceput a ionilor de
sodiu, consecutiv scznd volumul plasmatic, debitul cardiac i valorile tensiunii arteriale. La
bolnavii cu HTA exist ns o tendin de reinere a ionilor de sodiu n peretele vascular, iar
diureticele elimin i sodiul intracelular i astfel scade reactivitatea vaselor la vasoconstricia
noradrenergic.
3. hipercalcemie - furosemidul reduce reabsorbia calciului la nivelul ansei lui Henle, deci
poate fi utilizat ca medicaie de urgen n acest caz.
4. hipercalciurie idiopatic - se administreaz diuretice tiazidice.
5. sindromul de secreie inadecvat de hormon antidiuretic furosemid
6.diabet insipid nefrogen hidroclorotiazid, deoarece interfer cu procesul de diluare a
urinii.
EFECTELE ADVERSE ALE DIURETICELOR
medie. Hipopotasemia poate cauza aritmii cardiace la pacienii care primesc digoxin.
Depleia de potasiu depinde de tipul de diuretic i de circumstanele n care acesta este
utilizat.
- diureticele de ans cauzeaz o mai mic scdere a potasemiei dect tiazidele n
cazul unui efect diuretic echivalent, dar au o eficacitate mai crescut mai ales la
doze mari.
- aportul alimentar insuficient de potasiu predispune la hipokaliemie. Riscul este
mai marcat la vrstnici, care au un aport foarte sczut.
- hipopotasemia poate fi agravat de asocierea cu alte medicamente de ex. beta-2
agoniti adrenergici, teofilin, glucocorticoizi, amfotericin.
98
hiponatremia- poate apare la pacienii care care inger o cantitate mare de ap atunci
cnd iau diureticele. Probabil poate apare i o cretere a secreiei de hormon antidiuretic.
Se recomand administarea intermitent i restricia aportului de ap. De asemenea,
combinarea de inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei cu diuretice care
economisesc potasiu poate duce la hiponatriemie sever.
toleran sczut la glucoz - este cauzat de acele diuretice care produc hipokaliemie
prelungit, adic de ans i tiazidele. Potasiul intracelular este necesar pentru formarea
insulinei. i probabil apare o deficien de insulin. Crete necesarul de insulin la
pacienii diabetici, dar efectul este reversibil dup cteva luni.
99
anorexie nervoas. Astfel poate apare o depleie sever de potasiu i sodiu cu leziuni tubulare
renale datorit hipopotasemiei cronice.
ALTE DIURETICE (APOASE)
DIURETICELE OSMOTICE
intern. Clorura de amoniu este un diuretic slab, care atrage eliminarea unei cantiti sporite de
ap; se folosete i pentru acidifierea urinii. Doza 2-4 g/zi. Este contraindicat n leziuni hepatice
i n insuficiena renal.
METILXANTINELE
prin vasodilataie renal, mresc suprafaa de filtrare i interfer cu reabsorbia ionilor de sodiu.
Nu produc dereglri electrolitice.
100
CEAIURILE DIURETICE
for the Study of Pain) n 1989, care definete durerea ca "o experien senzorial i emoional
neplcut, asociat cu o leziune tisular veritabil sau potenial sau descris cu termeni ce se
refer la o astfel de leziune". Importana acestei definiii este c un pacient se poate plnge de
durere sever n absena unor leziuni majore evidente. Durerea este o experien complex care
implic procese fizice, mentale, comportamentale i sociale, care compromite calitatea vieii a
pacientului cu durere. Afectarea calitii vieii pacienilor cu dureri cronice poate fi chiar mai
sever comparativ de exemplu cu calitatea vieii pacienilor supui dializei sau a pacienilor ce
urmeaz oxigenoterapie pentru o bronhopneumopatie obstructiv cronic.
Durerea e o experien subiectiv, ce induce rspunsuri afective i cognitive, fiind un
fenomen dificil de descris de ctre pacieni, dificil de evaluat de ctre clinicieni i dificil de studiat
de ctre cercettori. Durerea este prima linie de aprare mpotriva unor situaii din mediu care
amenin existena persoanei, durerea fiind esenial deoarece permite organismului s
minimalizeze expunerea la stimulii nocivi din mediu.
American Pain Society consider intensitatea durerea ca fiind al cincilea semn vital,
subliniind astfel importana evalurii pacienilor n privina prezenei durerii de fiecare dat cnd
evalueaz celelalte semne vitale (pulsul, tensiunea arterial, temperatura i respiraia). Evaluarea i
tratamentul durerii trebuie s reprezinte o prioritate n practica clinic zilnic. Tratamentul
durerii este responsabilitatea oricrui medic. Scopul n terapia durerii este reducerea intensitii
101
n ultimii ani s-au realizat progrese majore n fiziologia durerii, n medicaia analgezic i
modalitile de administrare a acestora, care au revoluionat modul n care tratm n prezent
durerea, mai ales durerea cronic.
Suportul neuroanatomic i neurofiziologic al durerii
Segmentul de recepie
Toi receptorii de durere (nociceptorii) sunt terminaii nervoase libere i sunt activai de stimuli care
au potenialul de a cauza o leziune tisular. Leziuni tisulare pot s apar dup stimulare mecanic puternic,
temperaturi extreme, deprivare de oxigen sau expunerea la anumite substane chimice, etc. Majoritatea
nociceptorilor pot fi stimulai de o varietate de stimuli, motiv pentru care sunt denumii nociceptori
polimodali. Totui, unii nociceptori sunt mai susceptibili s reacioneze la ntindere mecanic excesiv
(nociceptori mecanici), alii la cldur sau frig n exces (nociceptori termici) i altii la substane specifice
din esuturi (nociceptori chimici). Nociceptorii sunt larg rspndii n straturile superficiale ale pielii i de
asemenea n anumite esuturi interne, cum ar fi periostul, muchii, pereii arteriali, majoritatea organelor
interne, dar sunt abseni n creier. Spre deosebire de majoritatea celorlali receptori senzoriali din organism,
receptorii pentru durere se adapteaz foarte puin i uneori de loc.Stimulii mecanici sunt variai i pot
influena suprafaa receptoare a organismului prin presiune, vibraie, neptur, distensia sau traciunea
organelor interne,etc. Stimulii termici determin o senzaie dureroas cnd temperatura radiant ajunge la
45oC. Unele din substanele chimice care stimuleaz tipul chimic de durere sunt bradikinina, serotonina,
histamina, ionii de potasiu, acizii, acetilcolina i enzimele proteolitice. Prostaglandinele, rezultatul
degradrii enzimatice a lipidelor membranare, nu determin singure durere, ci cresc semnificativ
sensibilitatea nociceptorilor la stimuli. Inhibarea formrii de prostaglandine explic efectul analgezic al
antiinflamatoarelor nesteroidiene.
SEGMENTUL DE CONDUCERE
Durerea a fost clasificat n dou tipuri majore diferite: durerea rapid i durerea lent. Durerea
rapid este resimit cam la 0,1 sec. dup aplicarea stimulului, n timp de durerea lent ncepe numai dup
o secund sau mai mult i apoi se intensific ncet vreme de mai multe secunde i uneori chiar minute.
Dei toi receptorii durerii sunt terminaii nervoase libere, ei folosesc dou ci diferite de transmitere a
impulsurilor durerii ctre sistemul nervos central care corespund cu cele dou tipuri de durere, o cale a
durerii rapide i o cale a durerii lente. Impulsurile durerii rapide se transmit prin nervii periferici ctre
mduv prin fibre mici tip A iar tipul lent de durere se transmite prin fibre tip C. Dup intrarea n mduv
pe calea rdcinii posterioare a nervului spinal, fibrele durerii urc sau coboar unul pn la 3 segmente n
zona lui Lissauer (aflat imediat posterior de cornul posterior al substanei cenuii medulare), apoi fac
sinaps cu neuronii din coarnele posterioare medulare n substana gelatinoas. Totui, i aici exist dou
sisteme diferite de procesare a impulsurilor dureroase n drumul, lor spre creier. Impulsurile durerii iau
dou ci diferite ctre creier, prin tractul neospinotalamic i prin tractul paleospinotalamic. Axonii celui de-
102
al doilea neuron ncrucieaz imediat i trec de partea opus a mduvei i formeaz tractul spinotalamic,
care conduce nu numai durerea, ci i senzaia termic. Fibrele spinotalamice strbat apoi mduva spinrii,
bulbul, puntea i mezencefalul, fr sinapse, ajungnd n talamus. Durerea cu origine la nivelul capului i
gtului este transmis spre talamus de la nucleul spinal trigeminal din trunchiul cerebral spre talamus prin
lemniscusul trigeminal. Unii axoni se termin n nucleul ventral posterior, iar alii n nucleii intralaminari ai
talamusului.
SEGMENUL DE PERCEPIE
Informaiile nociceptive primite de la etajele subcorticale sunt proiectate n cortexul somatosenzorial. Durerea de tip rapid poate fi localizat cu mult mai mare exactitate n diferite pri ale corpului
dect durerea lent. Localizarea durerii transmise pe calea paleospinotalamic este foarte slab.
MODULAREA DURERII
Cu mult timp n urm s-a observat c percepia durerii este variabil. Modul n care fiecare persoan
reacioneaz la durere variaz extrem de mult. n prezent este stabilit c asupra mesajelor dureroase
ascendente acioneaz o serie de mecanisme complexe, cu rol n controlul i modularea vehiculrii
stimulilor nociceptivi. Controlul durerii se exercit nc de la nivel medular, fiind cunoscut c activitatea
fibrelor A- (groase) blocheaz aici transmisia impulsurilor nociceptive vehiculate de fibrele A- i C
(subiri). Dintre ipotezele care ncearc s explice acest mecanism se detaeaz cea a controlului de
poart (gate theory of pain), propus de Ronald Melzack i Patrick Wall (1968), care are meritul de a
postula existena unor mecanisme endogene de suprimare a durerii. Potrivit acestei teorii, la nivelul
cornului medular posterior exist un mecanism care acionez ca o poart capabil s permit o
cretere sau o scdere a impulsurilor purtate de ctre rdcinile dorsale. Totodat, exist capacitatea de
control a impulsurilor dureroase care ptrund n sistemul nervos central prin activarea unui sistem de control
al durerii din care fac parte: substana cenuie periapeductal, nucleul raphe magnus (ce conine neuroni
serotoninergici) i un complex inhibitor al durerii la nivelul cornului posterior medular.
Durerea nu este doar o simpl percepie, fiind un fenomen/sindrom complex, doar o component
fiind senzaia de durere. n fiecare caz, dar ntr-un grad variabil, se disting urmtoarele aspecte ale durerii
(vezi fig. 13):
nocicepia este procesul senzorial care asigur semnalele care declaneaz durerea; este o consecin a
leziunii tisulare ce determin eliberarea de mediatori chimici, care la rndul lor activeaz nociceptorii;
durerea poate s apar i fr nocicepie (de ex. nevralgiile), iar nocicepia nu cauzeaz ntotdeauna
durere
percepia durerii - este un proces dinamic i apare cnd stimulul nociceptiv ptrunde n sistemul
nervos i este fie amplificat sau inhibat de activitatea sistemului nervos central
suferina -este o consecin a durerii i implic anxietate (mai ales n durerea acut) sau depresie (mai
ales n durerea cronic), deprivare de somn; suicidul este mai frecvent la pacienii cu dureri cronice;
103
cnd durerea devine excesiv sau continu, cnd determin un handicap fizic sau determin o afectare a
activitii sociale i a situaiei financiare, crete probabilitatea asocierii durerii cu suferina
modificarea comportamentului este o consecin a celorlalte aspecte ale durerii i reprezint acele
comportamente, observate de ctre alte persoane, care sugereaz existena durerii la un anumit pacient
(de ex. expresia facial, agitaie, izolare, disperare, administrarea de medicamente) .
104
Fig. 13. Diferitele aspecte ale durerii i influenarea acestora de ctre mijloacele terapeutice.
(adaptat dup Loeser i Cousins, 1990)
n funcie de durat, durerea poate fi clasificat n durere acut i durere cronic. Durerea acut
(imediat) (de ex. durerea din ulcer perforat, traumatisme, fracturi, infarct miocardic acut, pleurezie,
durerea postoperatorie, arsuri, plgi, etc.) are o durat mai scurt de 3 luni i este subdivizat n durere
rapid (transmis prin fibre A i prin tractul neospinotalamic) i durere lent (transmis prin tractul
paleospinotalamic). Acest tip de durere este semnalul de alarm pe care l primete creierul i care
semnalizeaz faptul c exist o leziune sau c o astfel de leziune este iminent. Este rspunsul fiziologic
normal predictibil, adaptativ i benefic, la un stimul nociv (chimic, termic sau mecanic), tipic asociat cu o
afeciune, un traumatism, proceduri invazive i care este n general limitat n timp, rezolvndu-se o dat cu
vindecarea leziunii. Reprezint un rspuns adaptativ i benefic necesar pentru pstrarea integritii tisulare.
De obicei cauza este cunoscut iar tratamentul este de scurt durat i de obicei curativ, cu AINS,
acetaminofen sau opioizi.
Durerea cronic (prelungit) este definit ca durerea cu o durat mai mare de 3 luni, nsoind o
multitudine de afeciuni cronice (deseori inflamatorii) (de ex. durerea din poliartrita reumatoid, osteoartrit,
fibromialgie, sindromul de colon iritabil, migrene, durerea ce nsoete afeciunile neoplazice, etc.) i nu are
nici un fel de efect benefic. Este mai greu de tratat comparativ cu durerea acut, clinicienii concentrndu-se
n special pe tratamentul afeciunii generatoare de durere. Tratamentul este de obicei multidisciplinar
(specialiti n terapia durerii, chirurgi, oncologi, psihologi, asisteni sociali, etc.) Prin tratarea eficient a
durerii cronice, se poate obine o mbuntire considerabil a calitii vieii pacientului. Durerea cronic
poate fi considerat o afeciune separat. Durerea cronic este unul dintre cele mai frecvente motive pentru
care pacienii solicit ajutorul unui medic.
105
Obiectivele tratamentului difer n funcie de tipul durerii. n durerea acut obiectivele principale
sunt reprezentate de analgezie rapid i eficient i tratamentul cauzei, spre deosebire de durerea cronic n
care se poate doar reduce durerea i trebuie abordate alte aspecte precum depresia, invaliditatea funcional
sau probleme psihosociale.
n funcie de etiologie, durerea poate fi clasificat astfel:
vase) care transmit semnale nociceptive prin nervii periferici spre mduva spinrii i
creier
durerea visceral tinde s aib un caracter paroxistic i s fie mai slab localizat,
durere neuropatic
neuropatice
este deseori cronic i are un rspuns mai slab la opioizi, ns prezint un rspuns mai
durere psihogen
106
paraanalgezice medicamente care, pe lng efectul lor de baz determin ndeprtarea sau
ameliorarea durerii
n general, durerea este tratat la nceput cu analgezice neopiodie. Dei analgezicele neopioide
sunt mai puin eficiente n controlul durerii, acestea nu produc toleran sau dependen ca
analgezicele opioide.
n funcie de structura chimic, analgezicele neopioide sunt clasificate astfel:
ketoprofen, dexketoprofen
Clasificarea analgezicelor neopioide n funcie de structura chimic este mai dificil este
mai puin util n practic, motiv pentru care considerm mai util clasificarea n analgezice
antipiretice i antiinflamatoare nesteroidiene (AINS).
ANALGEZICE, ANTIPIRETICE
puine efecte adverse comparativ cu aceasta. Fenacetina n prezent nu se mai folosete datorit
potenialului de a induce apariia methemoglobinemiei. Paracetamolul este un analgezic eficient
pentru muli pacieni. Eficacitatea analgezic este similar cu a aspirinei. Mecanismul de aciune
ar consta n inhibarea selectiv a COX-3, recent descris. Unii autori (Rang i colab., 2003,
Bennet i Brown, 2003) clasific paracetamolul ntre celelalte antiinflamatoare nesteroidiene.
Efectul antiinflamator al paracetamolului este slab, motiv pentru care nu este recomandat n
afeciuni inflamatorii, de tipul poliartritei reumatoide. n schimb, este recomandat de ctre
107
durerii, paracetamolul poate fi combinat cu alte medicamente, de exemplu cu un AINS. Recent sa introdus n practic o form perfuzabil de paracetamol (Perfalgan), care are efect analgezic
rapid, fiind indicat n controlul durerilor postoperatorii, singur sau n combinaii. n doze
terapeutice, este bine tolerat, efectele adverse fiind rare. Principalul motiv pentru care
paracetamolul este preferat fa de AINS, este tolerabilitatea bun gastric. Folosirea pe termen
lung poate predispune la apariia unei toxiciti renale. Ingerarea (uneori n scop de suicid) a unei
doze de 150 mg/kg (10-20 tablete, de 2-3 ori doza zilnic maxim recomandat) determin
necroz hepatic (cu evoluie posibil spre insuficien hepatic acut n 2-7 zile de la supradoz)
i necroz tubular renal. Pe lng msuri de terapie intensiv, este necesar administrarea
comparativ cu aspirina (acidul acetil salicilic). Este eficace i n durerea visceral. Este
condiionat sub form de tablete sau supozitoare. De asemenea, deoarece este un derivat de
aminofenazon bine solubil n ap, se preteaz la prepararea de soluii injectabile.Metamizolul
este asociat cu o inciden redus de agranulocitoz potenial letal, motiv pentru care
metamizolul este indicat n tratamentul durerii refractare la alte analgezice. Din acelai motiv,
nici nu este acceptat n unele state (de ex. n S.UA) i nici nu mai este menionat n tratate
moderne de farmacologie.
ANTIINFLAMATOARELE NESTEROIDIENE (AINS)
Mecanismul de aciune al AINS a fost descris pentru prima dat de ctre Vane n 1971.
Antiinflamatoarele nesteroidiene au n comun capacitatea de a inhiba ciclooxigenaza, cu inhibarea
consecutiv a sintezei de prostaglandine, ceea ce se reflect, att n apariia efectelor benefice, dar
i a efectelor adverse. Ciclooxigenaza (COX) are dou izoforme, majoritatea AINS tradiionale
inhibnd ambele izoforme. COX-1 este constitutiv, cu funcii homeostatice (de ex. citoprotecie
gastric) fiind exprimat n majoritatea esuturilor, inclusiv n trombocite. COX-2 este indus n
108
timpul inflamaiei (sub aciunea citokinelor) i tinde s faciliteze rspunsul, deci este implicat n
n funcie se specificitatea pentru cele dou izoforme a ciclooxigenazei, AINS se clasific astfel:
INHIBITORI SELECTIVI AI COX-2 (COXIBII)
pentru COX-1
o din aceast clas fac parte: celecoxib, etoricoxib,
parecoxib, meloxicam,
nimesulid
o eficacitatea este similar cu cea a inhibitorilor nesectivi ai COX, ns sunt mai
bine tolerai, motiv pentru care sunt n special indicai la pacieni cu risc crescut de
toxicitate gastrointestinal; un alt avantaj este timpul de njumtire mai lung, ceea ce
are ca rezultat o durat mai lung de aciune
o avantajul major a acestei clase de medicamente fa de inhibitorii neselectivi ai
cardiovascular
o din aceast clas fac parte toate celelalte AINS (inclusiv aspirina i salicilaii
neacetilai)
o aspirina (acidul acetil salicilic) este unic ntre AINS, prin faptul c acetileaz
109
Fig. 14. Mecanismul de aciune al AINS (adaptat dup Neal MJ: Medical
pharmacology at a glance, Third edition, Blackwell Science, 1997).
afeciunilor reumatice: dureri de origine vascular sau muscular, dureri dentare, dismenoree,
dureri postpartum, dureri postoperatorii, dureri datorate metastazelor osoase. Efectule analgezic i
antiinflamator nu sunt paralele. Astfel, de exemplu, acidul acetil salicilic amelioreaz rapid durerea
la doze care nu reduc semnificativ inflamaia. Efectul analgezic apare rapid, spre deosebire de
efectul antiinflamator care este ntrziat. Nu sunt eficiente n tratamentul durerilor viscerale (de ex.
110
infarct miocardic, colici, etc.). Pentru multe AINS dozele necesare n tratamentul afeciunilor
cronice inflamatorii sunt mai mari dect cele necesare pentru efectul analgezic iar tratamentul este
pe termen lung, motiv pentru care i efectele adverse sunt frecvente.
n ameliorarea durerii acute sunt de preferat acidul acetilsalicilic, paracetamolul i
ibuprofenul. n tratamentul durerii cronice se prefer AINS cu durat mai lung de aciune (de ex.
naproxen, piroxicam, diflunisal). Deseori, pentru identificarea AINS cel mai eficient pentru un
anumit pacient, sunt necesare ncercri cu diferite AINS. Derivaii acidului propionic (ibuprofen,
naproxen) sunt considerai a fi de prim intenie n afeciunile reumatice inflamatorii, datorit
incidenei sczute a reaciilor adverse.
Sunt toate probabil eficace n diversele afeciuni reumatice (datorit efectului
antiinflamator, cu efect analgezic secundar reducerii inflamaiei): poliartrita reumatoid,
osteoartrita, artrita acut gutoas, spondilita anchilozant, artrita psoriazic, artrita din boli
inflamatorii intestinale, etc. AINS nu au efect asupra acelor procese ce determin distrucie tisular
n afeciunile cronice inflamatorii.
Reprezentani ai acestei clase de medicamente au i alte indicaii terapeutice:
indometacinul este folosit n tratamentul ductului arterial persistent la nou nscut
aspirina (acidul acetil salicilic)
folosirea regulat i susinut a acidului acetil salicilic reduce riscul de cancer de colon i
de cancer rectal
n studiile clinice pentru tratamentul poliartritei reumatoide i a osteoartritei, rareori s-au
gsit diferene substaniale n rspunsul la dozele medii ale AINS, indiferent de structura lor
chimic, ceea ce ar reflecta mecanismul lor comun de aciune. Deci, eficacitatea
antiinflamatoarelor nesteroidiene este relativ egal, cu unele excepii (de ex. acidul acetilsalicilic
este mai puin eficace n spondilita anchilozant), motiv pentru care aceste preparate se difereniaz
pe baza toxicitii i a costurilor. n privina toxicitii, exist diferene mari ntre diferitele AINS.
111
Efectele adverse ale AINS, datorate n mare parte inhibrii COX-1, sunt frecvente,
deoarece aceste medicamente sunt administrate n doze mari pe perioade lungi de timp i datorit
folosirii frecvente de ctre pacieni vrstnici, care sunt mai susceptibili la apariia efectelor adverse.
Efectele adverse gastrointestinale sunt cele mai frecvente efecte adverse i sunt rezultatul
inhibiiei COX-1, care e responsabil de sinteza prostaglandinelor care inhib secreie acid
gastric i care au rol protector la nivelul mucoasei (efect sistemic). Mai puin efectul este datorat
unei aciuni directe erozive asupra mucoasei (efect topic). Astfel de efecte adverse gastrointestinale
frecvente sunt dispepsia, diareea, greaa i voma. Un dezavantaj semnificativ al AINS este riscul
crescut de ulcere gastroduodenale, cele gastrice avnd o frecven aproximativ dubl comparativ
cu cele duodenale. Pot s apar complicaiile severe (perforaia sau hemoragia). Gastropatia
indus de AINS reprezint una dintre cele mai severe complicaii ale tratamentelor
medicamentoase n general, fiind cauza unor numeroase spitalizri i chiar decese la pacienii cu
poliartrit reumatoid i osteoartrit. Majoritatea pacienilor dezvolt unele eroziuni n stomac dup
fiecare doz de AINS. Aproximativ 15-25 % dintre pacienii care au urmat tratament regulat cu un
AINS, vor prezenta la examenul endoscopic un ulcer discret, de obicei de dimensiuni mici.
Urmtoarele strategii pot fi folosite n scop preventiv:
recomandarea unui AINS doar cnd este strict necesar (se poate indica i
paracetamol cnd este posibil) i n cea mai mic doz eficient (efectul ulcerigen este dependent
de doz)
administrarea concomitent de misoprostol sau a unui inhibitor al pompei protonice
(omeprazol, esomeprazol)
recomandarea unui inhibitor selectiv al COX-2
Efectele adverse renale sunt relativ rare i uoare n cazul persoanelor sntoase.
112
nceperea tratamentului
O alt complicaie rar dar sever este nefrita interstiial alergic. Un al treilea tip de
nefrotoxicitate asociat cu administrarea cronic a unui AINS este nefropatia analgezic cu debut
insidios i evoluie spre insuficien renal cronic.
Alte efecte adverse sunt cele cutanate (erupii, urticarie, fotosensibilitate), mai ales n cazul
acidului mefenamic i a sulindacului, bronhospasm (mai ales la pacieni cu astm bronic) sau
disfuncii hepatice.
IV.2.ANALGEZICE OPIOIDE
considerate ca fiind ultima speran pentru uurarea durerii cronice, reprezentnd tratamentul
esenial al durerii somatice sau neuropatice refractar la tratamentul cu alte analgezice, inclusiv
adjuvante.
Analgezicele opioide reprezint o familie de compui care fie sunt derivai naturali ai
opiului (derivaii fenantrenici: morfin, codein), fie sunt derivai semisintetici (dionina,
hidrocodon, oxicodon, hidromorfon, oximorfon, buprenorfin) sau derivai sintetici (petidin,
fentanil, metadon, propoxifen, pentazocina).
Eficacitatea opioizilor n tratamentul durerii deriv din afinitatea pentru receptorii asupra
crora acioneaz n mod obinuit opioizii endogeni (enkefaline, dinorfine, -endorfine). Receptorii
opioizi sunt receptori cuplai cu protein G localizai n principal n regiunile creierului i mduvei
113
n funcie de afinitatea pentru receptorii opioizi, analgezicele opioide sunt clasificate astfel:
agoniti puri (morfina, hidromorfon, codeina, fentanil, petidin, metadon) - au afinitate
receptorii
antagoniti (naloxon, naltrexon)
terapeutic transdermal) cu fentanil (DURAGESIC) au cel mai lung interval de dozare (la 3 zile).
Aceti plasturi asigur nivele plasmatice stabile cu un control mai bun al durerii cu evitarea
administrrii repetate parenterale. Pentru episoadele scurte de durere care pot s apar brusc pe
114
fondul unei dureri cronice bine controlate - breakthrough pain (BTP) - se poate folosi o form de
administrare oral transmucoas a fentanilului.
Opioizii pot fi administrai intratecal sau epidural (analgezie spinal), modalitate de
administrare rezervat durerii care nu poate fi controlat prin administrare sistemic a opioizilor
datorit efectelor adverse. O alt modalitate de administrare este prin supozitoare (pentru morfin),
modalitate preferat la pacienii la care nu poate fi folosit calea oral sau parenteral. Un alt
sistem folosit, mai ales pentru durerea postoperatorie, este analgezia controlat de pacient (patientcontrolled analgesia, PCA), care const n controlul de ctre pacient a dozei de opioid administrat
de obicei intravenos n parametrii stabilii de medic. Butorfanolul este singurul opioid care poate
fi administrat intranazal. O alt modalitate de administrare este cea bucal transmucoas,
disponibil pentru fentanil citrat.
Prezentm n continuare numai analgezicele opioide nregistrate n Romnia.
AGONITI PUTERNICI
este folosit pe larg n tratamentul durerii acute i cronice (mai ales din cancer).
Se poate
puternic (poten analgezic de 50-100 de ori mai mare comparativ cu morfina), dar de scurt
durat. Principala utilizare este n anestezie (neuroleptanalgezia), dar i n cadrul analgeziei
controlat de pacient (patient controlled analgesia) datorit n special duratei scurte de aciune. Se
poate administra intravenos, epidural, intratecal i transdermal sub form de plasturi. Plasturii
(DURAGESIC) sunt indicai n tratamentul durerii cronice din cancer care necesit terapie continu
cu opioizi, fiind aplicai timp de 72 de ore, dup care se nlocuiesc cu un alt plasture, aplicat n alt
loc. Din aceeai clas mai fac parte sufentanilul, alfentanilul i remifentanilul.
AGONITI CU ACIUNE UOAR SAU MODERAT
Codeina (metilmorfina) este un alcaloid din opiu care are efect analgezic relativ slab
(aproximativ de 10 ori mai slab comparativ cu morfina), proprieti antitusive marcate i deprim
respiraia mai puin dect morfina. Efectul analgezic al codeinei se datoreaz demetilrii unei
mici proporii (aprox. 10 %) n morfin. Spre deosebire de morfin, nu determin euforie, sau
determin euforie uoar i rareori determin dependen. Terapeutic se folosete per oral ca
analgezic pentru dureri uoare sau moderate n preparate compuse (deseori combinat cu
paracetamol sau aspirin), ca antitusiv i pentru controlul simptomatic al diareei uoare. Doza
uzual pentru efect analgezic este de 15-60 mg. la 4 ore. Efectul antitusiv apare la doze mai mici
dect cele necesare pentru efect analgezic.
Dihidrocodeina (DHC CONTINUS) este din punct de vedere farmacologic foarte similar cu
codeina i nu are avantaje sau dezavantaje substanial diferite de codein. Deseori se combin cu
paracetamol sau cafein.
Oxicodona este un derivat semisintetic asemntor chimic i farmacologic cu morfina i se
administreaz oral n doze de 5 mg. o dat sau n asociere cu acid acetilsalicilic sau paracetamol n
tratamentul durerii uoare sau moderate.
OPIOIZI CU ACIUNE MIXT AGONIST-ANTAGONIST
disponibil pentru administrare parenteral i nazal (sub form de spray nazal). Aciunea
analgezic este intens,fiind indicat mai ales n durerea sever acut.
Tramadolul este un analgezic opioid sintetic cu aciune central cu o afinitate redus
pentru receptorii opioizi, dar care inhib recaptarea serotoninei i noradrenalinei. Este util n
tratamentul durerilor postoperatorii (eficacitate similar cu petidina), al durerilor lombare joase i a
durerii din artrit moderat sau sever neresponsiv la AINS sau paracetamol. Nu are efecte
semnificative clinic asupra respiraiei sau a sistemului cardiovascular.
n timpul terapiei cu analgezice opioide pot s apar urmtoarele efecte adverse
caracteristice:
tolerana - -const n necesitatea creterii dozei pentru a obine acelai efect analgezic; dei
ncepe cu prima doz de opioid, devine manifest clinic dup 2-3 sptmni; se dezvolt o
toleran marcat pentru efectul analgezic, sedativ i deprimant respirator, dar nu i pentru
efectul miotic sau constipant
(datorit euforiei, indiferenei fa de stimuli i a sedrii produse, mai ales dup administrare
intravenoas);-abuzul de opioizi este foarte rar la pacienii cu dureri cronice, fr abuz de
substane n antecedente; abuzul de substane n antecedente reprezint o contraindicaie
relativ pentru administrarea opioidelor
constipaia este cel mai frecvent efect advers; se recomand administrarea concomitent a
unui laxativ
sedarea frecvent la nceputul terapiei, ns dispare ntr-o sptmn dup atingerea unei
doze stabile
deprimare respiratorie foarte rar dac doza a fost crescut corect la nceputul tratamentului
greaa i voma este frecvent la nceputul tratamentului (pn la 40% dintre pacieni), dar este
temporar i dispare n timp; se pot administra antiemetice (de ex. metoclopramid sau
prometazin)
alte efecte adverse: prurit, senzaia de gur uscat, vertij, disforie, euforie, mioz, hipotensiune,
retenie urinar.
117
efectul
analgezic nereprezentnd principala lor indicaie. Dei sunt folosite i ca medicamente de prim intenie
(motiv pentru care unii autori consider termenul de "adjuvant" incorect), deseori aceti compui sunt
coadministrai mpreun cu alte analgezice (acetaminofen, AINS, opioizi). Din aceast clas fac parte
medicamente
din
diverse
clase
(antidepresive,
anticonvulsivante,
neuroleptice,
simpatolitice,
118
(carmamazepina,
fenitoina,
valproatul,
gabapentina,
lamotrigina,
topiramatul, tiagabina, pregabalin, levetiracetam) sunt considerate ca fiind tratamentul de prim linie
pentru tratamentul durerilor neuropatice (de ex. nevralgie trigeminal, nevralgie postherpetic, neuropatie
diabetic, nevralgie glosofaringian), dei pot fi indicate i n tratamentul cefaleei migrenoase sau a altor
tipuri de durere. Sunt recomandate doze similare celor folosite n tratamentul epilepsiei. Tratamentul se
ncepe cu cea mai mic doz posibil cu creterea ulterioar la intervale de 3-7 zile, n msura n care
aceast cretere este tolerat, pn la obinerea efectului analgezic.
Neurolepticele - rolul neurolepticelor tipice n tratamentul durerii este limitat, putnd fi ns
utilizate n tratamentul durerilor neuropatice refractare la alte modaliti terapeutice, precum i pentru
anumii pacieni cu durere de natur neoplazic. O serie de neuroleptice atipice (tiaprida, olanzapina,
risperidona i quetiapina) au artat efecte analgezic promitoare n studii clinice, ns nivelul actual al
cunotinelor n acest domeniu este relativ redus.
Miorelaxantele (baclofen, clorzoxazon) sunt printre cele mai prescrise adjuvante pentru dureri
musculoscheletale cronice, mai ales dureri de spate i pentru spasme musculare ce afecteaz gtul i
umerii.
secret 20-25 mg de hidrocortizon. Cantitatea cea mai mare este secretat ntre orele 5 i 9 i un
minim n timpul nopii.
Mecanismul de aciune al glucocorticoizilor este complex. Ei acioneaz primar la nivelul unor
receptori intracelulari specifici, care aparin superfamiliei de receptori care controleaz transcripia
genic. Complexul glucocorticoid-receptor trece n nucleu i se fixeaz de ADN, unde acioneaz ca factor
de transcripie, reglnd activitatea ARN polimerazei, enzim responsabil de iniierea transcripiei i
formarea de ARN mesager. Reglarea pozitiv a unor gene de ctre glucocorticoizi determin sinteza de
proteine enzimatice i alte proteine importante pentru metabolismul celular. Lipocortina, numit acum
anexina 1, o protein a crei sintez este comandat de hidrocortizon i ceilali glucocorticoizi controleaz
inhibitor funcia fosfolipazei A2, enzim responsabil de iniierea cascadei metabolice a acidului
arahidonic, cu formarea de eicosanoide - prostaglandine i leucotriene - i de sinteza PAF. Att derivaii
eicosanoidici ct i PAF sunt metabolii proinflamatori, mpiedicarea formrii lor determinnd atenuarea
inflamaiei. Complexul glucocorticoid - receptor provoac, de asemenea, creterea expresiei unor
nucleaze care desfac ADN-ul, ceea ce ar putea contribui la apoptoza celulelor limfatice. Reglarea
negativ a unor gene intervine de asemenea n mecanismul aciunii antiinflamatorii i imunosupresive a
glucocorticoizilor.
Deci, etapele care au loc n cadrul aciunii glucocorticoizilor la nivel molecular sunt urmtoarele:
etapa de legare a moleculelor de glucococorticoizi de receptorii specifici intracelulari, etapa legrii
receptorului activat de ADN, etapa de reglare a transcripiei genice. De aceea corticoterapia necesit un
timp de laten pentru instalarea efectului. Dar exist i unele efecte ale acestora care se produc aproape
instantaneu, cum ar fi inhibarea influxului de calciu n neuronii din hipocamp. n doz foarte mare exercit
o aciune membran-stabilizatoare, interfernd cu liza membranelor celulare i lizozomale prevenind
eliberarea hidrolazelor, mediatorilor alergiei din mastocite i favoriznd meninerea structurii
membranelor celulare n condiii neprielnice.
EFECTELE PRINCIPALE
A. Efecte metabolice
Aciunea asupra metabolismului glucidic, proteic i lipidic
tolerana la glucide. La doze mari i n funcie de secreia de insulin, poate apare glicozurie
(diabet steroidic); diabetul manifest i cel latent se agraveaz, nevoia de insulin crete.
Paralel cu gluconeogeneza, scade anabolismul i se accentueaz catabolismul proteic,
crendu-se un bilan azotat negativ. Crete eliminarea urinar a metaboliilor azotai, iar n mai
120
multe esuturi, mai ales esutul limfatic, conjunctiv, osos i muscular, apar fenomene atrofice. Ca
urmare a descompunerii nucleoproteinelor crete i eliminarea de acid uric. n ficat ns, sinteza
proteinelor crete, favoriznd inducia enzimatic.
n domeniul metabolismului lipidic, glucocorticoizii faciliteaz lipoliza indus de
catecolamine, ridicnd nivelul acizilor grai liberi n plasma sangvin; concomitent cu sporirea
secreiei de insulin grsimile resintetizate se depun cu predilecie n anumite regiuni,
distribuindu-se dup tipul cushingoid (fa de lun plin). Obezitatea este favorizat i prin faptul
c majoritatea derivailor cortizonici mresc pofta de mncare.
Metabolismul electrolitic. La doze farmacoterapeutice toi glucocorticoizii naturali au i
exsudative cu roea, cldur, edem, durere, dar i n cele cronice, proliferative. Aciunea se
explic prin influenarea celulelor inflamatoare, dar i asupra mediatorilor inflamaiei i
rspunsurilor imune. Aciunea asupra celulelor inflamatoare include scderea ieirii neutrofilelor
din vasele sangvine precum i reducerea activitii neutrofilelor i macrofagelor, datorit
reducerii transcripiei genelor pentru factorii de adeziune celular i citokine; scderii aciunii
celulelor T hepler, reducerii funciei fibroblatilor, scderii produciei de colagen i
glucozaminoglicani, reducerii funciei osteoblastelor i creterii activitii osteoclastelor.
Aciunea se produce i prin inhibarea eliberrii unei serii de substane mediatoare a inflamaiei:
prostaglandine (PG), leucotriene (LT), i factorul de agregare plachetar (platelet activating
factor - PAF), inhibarea eliberrii de histamin din mastocite, inhibarea eliberrii i formrii de
citokine IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, TNF gamma i factorilor de adeziune celular,
inhibarea eliberrii unor peptide active (bradikinina), scderea generrii de oxid nitric i inhibarea
activrii sistemului complementului (factorul C3). Interleukina 1 este o substan pirogen, iar
interleukina 2 are rol n formarea limfocitelor T (citotoxice) importante n procesele imunitare.
121
Cortizonii inhib att fenomenele exsudative ct i cele proliferative ale inflamaiei indiferent de
cauza acesteia. n faza precoce - vascular - ei atenueaz dilataia i permeabilizarea capilarelor,
extravazarea plasmei, diapadeza granulocitelor neutrofile, migrarea macrofagelor spre focarul
inflamator (prin inhibarea MIF - factorul inhibitor al migrrii macrofagelor), diminund formarea
infiltratului in interstiii.n
tratamentul bolilor imunopatologice, dar totodat, ele determin i scderea capacitii de aprare
fa de infecii.
Aciunea limfolitic a cortizonilor produce involuia ganglionilor limfatici, a timusului, a
splinei. Dei la om acest efect este de mai mic intensitate, n tabloul sangvin se manifest prin
limfopenie, care este nsoit de eozinopenie, n timp ce numrul granulocitelor neutrofile crete.
De asemenea crete moderat numrul eritrocitelor i trombocitelor, crendu-se o uoar
hipercoagulabilitate sangvin. Glucocorticoizii sunt medicamente importante
n tratamentul
concomitent a altor factori nocivi pentru mucoasa gastric : medicamente antireumatice, cafein,
alcool.
La nivelul sistemului nervos central cortizonii produc deseori un efect excitant uor, cu
insomnie, nervozitate, senzaie de bun dispoziie, uneori chiar euforie. Mai rar pot apare stri
psihotice cu caracter maniacal-depresiv, fiind facilitat apariia crizelor epileptice, i chiar
psihoza cortizonic.
123
oprirea brusc a medicaiei. n timpul tratamentului cu doze mari se instaleaz, uneori, o stare de
hipercorticism prin inundarea organismului cu cortizoni.
(O = )
HO
OH
17
11
16
9
5
6
O
Denumirea
Structura chimic
6
9
11
1-2
Cortizon
Hidrocortizon
Prednison
Prednisolon
Metilprednisolon
Triamcinolon
Parametazon
Dexametazon
=O
- OH
=O
- OH
- OH
- OH
- OH
- OH
1
1
1
1
1
1
-H
-H
-H
-H
- CH3
-H
-F
-H
-H
-H
-H
-H
-H
-F
-H
-F
Betametazon
- OH
-H
-F
16
-H
-H
-H
-H
-H
- OH
- CH3
- CH3
(
)
- CH3 (
)
Denumirea
Aciune
antiinflamatorie
Cortizon
Hidrocortizon
Prednison
Prednisolon
Metilprednisolon
Triamcinolon
Parametazon
Dexametazon
Betametazon
0,8
1
4
5
5
10
25
25
Retenie
hidrosalin
0,8
1
0,8
0,8
0,5
0
0
0
0
Inhibiie
hipotalamohipofizar
+
+
++
++
++
++
++++
++++
++++
125
Durata
efectului
Aciune
local
Doze
echivalen
-te
scurt
scurt
intermediar
intermediar
intermediar
intermediar
lung
lung
lung
++
++
++
++
++
++
++
25
20
5
5
4
4
2
0,75
0,75
COMPUI I PREPARATE
Aciunea
antiinflamatoare
este
paralel
cu
activitatea
asupra
metabolismului glucoproteic. Preparatele pot fi administrate oral, parenteral (cu efect rapid i cu
efect de durat) i local. Din punct de vedere al duratei de aciune preparatele sunt de 3 tipuri : cu
aciune relativ scurt, avnd t1/2 de 60-90 min iar t1/2 biologic de 6-12 ore (cortizonul i
hidrocortizonul); cu durat de aciune medie- t1/2 a concentraiei plasmatice de 2-4 ore, iar cel
bilogic de 12-36 ore (prednison, metilprednisolon, triamcinolon); preparate cu durat lung t1/2
plasmatic peste 4 ore, iar cel biologic de 36-72 ore (dexametazona i betametazona).
Farmacocinetica: preparatele administrate oral au o biodisponibilitate de 80%,
concentraia plasmatic maxim se atinge dup 1-2 ore. n plasma sangvin se leag de
transcortin, se stocheaz n esuturi ( timpul de njumtire plasmatic fiind mai mic dect timpul
de njumtire biologic). Se metabolizeaz n ficat. Cortizonul inactiv, prin hidrogenare se
transform n forma activ (hidrocortizon sau cortizol), fiind apoi inactivat prin reacii de
hidroxilare i glucuronoconjugare.
Cortizonul este un glucocorticoid fiziologic. Posed toate aciunile caracteristice
ori mai mare dect hidrocortizonul i de 5 ori mai fa de cortizon, iar efectul mineralocorticoid
este slab. Durata de aciune este ceva mai lung, t1/2 plasmatic fiind de 1-2 ore, iar t1/2 biologic de
12-26 ore. n terapie se administreaz pe cale oral, fiind ineficace local. Este larg folosit pentru
efectele antiinflamator, antiialergic i imunosupresor. Posologia: tratamentul se ncepe cu doze
de atac de 30-60-100 mg pe zi, reducndu-se progresiv doza (cu 25% din 5 n 5 zile), pn la
doza de ntreinere de 5-15 mg pe zi, care se poate administra pe o perioad lung. Dozele
echivalente sunt: 5 mg prednison la 25 mg hidrocortizon.
Prednisolonul (Supercortizol) sau deltahidrocortizonul are proprieti asemntoare
prednisonului, fiind utilizat n special pentru efectul antiinflamator. Exist sub form de preparate
ce se pot administra oral, n aplicaii locale (unguente sau colire), n injecii locale, n injecii
intravenoase (preparatul hidrosolubil sub form de prednisolone sodium succinate.
Metilprednisolonul are aceleai proprieti ca prednisolonul. Se administreaz
funcie
este mai mare, dozele echivalente fiind 4 mg triamcinolon: 5 mg prednisonolon. Este practic
lipsit de efecte mineralocorticoide. Durata de aciune este ceva mai lung. Dozele de atac sunt 832 mg pe zi i de ntreinere 2-8 mg pe zi (ntr-o singur priz dimineaa). Nu corespunde pentru
tratament de substituie. Se folosete ca antiinflamator i antialergic. Are activitate local
marcat. Efectele secundare cele mai suprtoare sunt osteoporoza i miopatia cortizonic.
Triamcinolonul acetonid (Volon A) este o form cu efect prelungit. Poate fi folosit i parenteral
(forme retard), dar i sub form de preparate dermatologice, creme, loiuni, care conin 0,025 0,5 % substan activ.
127
mare, efectul antiinflamator al unei doze de 0,75 mg este echivalent cu cel produs de 5 mg
prednison. Nu produce retenie hidrosalin. Este cel mai activ antiinflamator antialergic (fiind de
25 de ori mai activ ca hidrocortizonul). Are aciune de lung durat, timp de njumtire biologic
36-54 de ore. Principala aciune secundar o constituie inhibiia puternic a secreiei de ACTH.
Nu se utilizeaz pentru tratamente de lung durat. Dozele de atac sunt ntre 2-10 mg pe zi, oral
sau parenteral, i dozele de ntreinere 0,5-1,5 mg pe zi. Este indicat n cazurile care necesit
tratament cortizonic de urgen (edem cerebral). Exist i preparate pentru uz oftalmologic sau
dermatologic soluii sau unguente (0,05-0,1%).
Betametazona este un izomer al dexametazonei, are proprieti similare i se folosete
n aceleai scopuri i aceleai doze, avnd o disponibilitate mai bun la administrare oral.
Formele solubile se administreaz parenteral n urgene. Se poate utiliza i sub form de preparate
cu absorbie lent i durat lung de aciune prin injectare intramuscular sau intraarticular
(Diprophos suspensie).
Unii derivai bifluorai ai dexametazonei (flumetazona) i ai triamcinolonei (fluocinolon)
se utilizeaz sub form de creme i unguente pentru aplicaii pe tegumente datorit
liposolubilitii marcate, avnd aciune antiinflamatoare, antialergic i antipruriginoas
intens.Un alt derivat numit fluocortolon (Ultralan) se utilizeaz n acelai scop .
Preparatele (delta)-hidrocortizon-fluorate, sub form de flumetazon pivalat
(Locacorten), fluocinolon acetonid (Synalar) i fluocortolona au proprieti liposolubile
marcate i sunt cele mai active forme pentru aplicare local n dermatologie.
Beclometazona i budesonidul sunt preparate sub form de aerosoli folosite n astmul
bronic. Cca 90% din doza administrat prin inhalare este nghiit i este inactivat la primul
pasaj hepatic, restul este absorbit din cavitatea bucal i plmni i determin concentraii
plasmatice foarte mici. Riscul deprimrii axului hipotalamo-hipofizo-suprarenalian este minim,
dar totui posibil.
INDICAII TERAPEUTICE
tratament.
-Hipercorticismul secundar (sindromul Cushing);
-Hipocorticismul secundar endogen (iatrogen), care poate apare la oprirea tratamentului
130
-La copii nu este recomandabil s se fac tratamente prea ndelungate, deoarece pot
produce tulburri de cretere;
-La gravide cantitatea administrat s nu depeasc cantitatea fiziologic secretat de
corticosuprarenal, doze mari pot avea efect teratogen.
-La nivelul ochiului poate apare cataract la administrarea ndelungat, iar glaucomul
impune oprirea tratamentului.
-Creterea eliminrii urinare de calciu poate duce la apariia calculozei renale.
Aceste fenomene nedorite apar, de obicei, dup tratamente de durat.Se constat c
organismul suport mai bine doze mici timp ndelungat i doze mari un timp scurt. De aceea, se
impune o alegere judicioas a preparatelor, deoarece n funcie de tipul de preparat difer i
incidena tulburrilor menionate.
Contraindicaiile sunt relative, depinznd de avantajele care sunt preconizate. Totui
trebuie s fie folosite numai cu o justificare bine argumentat. Contraindicaiile sunt diabetul,
antecedente de boli psihice, ulcer gastric, epilepsie, tuberculoz, hipertensiune arterial sau
insuficien cardiac. Prezena oricrei infecii necesit administrarea de chimioterapice naintea
glucocorticoizilor. Aplicarea la nivelul ochiului n caz de infecie cu virusul herpetic poate fi
dezastruoas.
Precauii n timpul tratamentului cronic cu glucocorticoizi
Este foarte important s fim n alert n legtur cu apariia unei retenii hidrosaline
(cretere n greutate), hipertensiune arterial, glicozurie, hipokaliemie i dureri la nivelul coloanei
(posibil osteoporoz). Pacientul trebuie ntotdeauna s aib un card pe care s fie nscrise detaliile
tratamentului, s fie convins de importana complianei sale, s tie ce s fac dac apare o
afeciune intercurent sau alt stres sever i s anune medicul su.
Tratamentul unor afeciuni intercurente:
- n infecii trebuie s se dubleze doza i apoi s se reduc gradat dup ce starea
hidrocortizon mpreun cu premedicaia. Doza se repet la 6 ore pentru 24-72 ore i apoi
se reduce la jumtate la fiecare 24 ore pn ce se ajunge la nivelul normal.
131
Histamina este o amin biogen, care joac un rol important n procesele fiziologice i
stimularea secreiei glandelor exocrine, mai ales a secreiei gastrice, n special de acid
clorhidric. Acest efect este mediat prin receptorii H2.
Generaia I
Prometazina (Romergan) derivat fenotiazinic nrudit cu neurolepticele. Antihistaminic
puternic, durata aciunii 10-12 ore. Are efect deprimant central marcat, produce somn. Este un
antihistaminic de noapte. Se indic pentru efect antialergic, dar i ca somnifer, ca premedicaie n
antestezia general, pentru potenarea aciunii narcoticelor, hipnoticelor, analgezicelor, ca
antivomitiv. Are efect anticolinergic puternic. Doza 20-60 mg (draj, sirop, fiole). Ca efecte
adverse poate produce sedare excesiv, tulburri extrapiramidale, hipotensiune arterial. Se
contraindic la oferi, dispeceri, n sarcin, alptare. Nu se asociaz cu alcool.
Cloropiramina (Nilfan) este un antihistaminic eficace, nu provoac somn. Se poate
admininstra i ziua. Este bine tolerat. Aciunea 4-6 ore. Doza 25-50 mg de 3-4 ori pe zi.
Clorfeniramina slab sedativ, poten mare, doza este de 4 8 mg odat.
Clemastin (Tavegyl) antihistaminic energic. Se utilizeaz i ziua. Are efect prelungit,
de 10 mg odat pe zi la aduli.
Desloratadina (Aerius) este izomerul dextro al loratadinei. Nu se folosete n sarcin,
asocierea cu macrolide.
Cetirizina (Zyrtec) nu are efect anticolinergic i antiserotoninergic. Doza este de 5-10
mg odat pe zi, fiind indicat n rinita alergic, urticaria cronic idiopatic, nepturi de nari.
Azelastina local n rinite, conjunctivite alergice.
V.3.MEDICAIA ANTIASTMATIC
Astmul bronic este o boal inflamatorie cronic, determinat de obstrucia variabil i
reversibil a cilor aeriene, care se manifest clinic, periodic prin crize de dispnee expiratorie,
133
Simptome
Simptome nocturne
< 2 crize/lun
Treapta 2
PERSISTENT UOR
> 2 crize/lun
Treapta 3
PERSISTENT MODERAT
Zilnic
Crizele afecteaz activitatea
> 1 criz/sptmn
Continuu
Limitarea activitii fizice
frecvente
Treapta 1
INTERMITENT
Treapta 4
PERSISTENT SEVER
asigurarea unei farmacoterapii optime cu efecte adverse minime sau chiar absente
134
1. INTERMITENT UOR
- nu este necesar
2. PERSISTENT UOR
3. PERSISTENT MODERAT
4. PERSISTENT SEVER
Tratament simptomatic
- la nevoie: bronhodilatator cu
durat scurt - beta 2adrenergic inhalator
- la nevoie bronhodilatator cu
durat scurt - beta 2
adrenergic inhalator
- la nevoie bronhodilatator cu
durat scurt - beta 2
adrenergic inhalator
- la nevoie bronhodilatator cu
durat scurt - beta 2
adrenergic inhalator
A. MEDICAMENTELE BRONHODILATATOARE
grupa
bronhodilatatoarelor
intr
urmtoarele
grupe
de
medicamente:
135
- beta-stimulatoare neselective
- alfa- i beta-stimulatoare
a) Simpatomimeticele beta-2 stimulatoare selective
criza de astm bronic. Are durata de aciune de 4-6 ore dup administrare inhalatorie. Efectele
cardiovasculare sunt reduse. Doza maxim este de 8-10 puff-uri.
Terbutalina (Bricanyl) - aerosoli 250 microg/doz, sol. inj. 0,5 mg/ml, comprimate de
2,5 mg. Dup inhalare efectul apare rapid i dureaz 4-6 ore.
Fenoterol (Berotec) - aerosoli 100 i 200 microg/doz, compr. 5 mg, sol. inj. 0,5 mg/ml.
Are durat ceva mai lung de aciune (6-8 ore). Exist un preparat combinat care conine
fenoterol i bromur de ipratropiu numit Berodual.
Pirbuterol (Maxair) se d numai inhalator.
136
lung durat (8-12 ore). Se folosete numai pentru profilaxia crizelor. Se poate asocia cu
glucocorticoizi inhalatori n astmul moderat persistent i persistent. Exist un preparat combinat
de salmeterol cu fluticason numit Seretide. Se administreaz 2 puffuri la 12 ore.
Formoterol (Oxis Turbuhaler) sub form de pulbere pentru inhalare. Are efect rapid de
receptorii beta-2. n SUA are denumirea de metaproterenol. Se administreaz 1-2 puffuri n criz.
c) Simpatomimeticele alfa- i beta-stimulatoare
aciune bronhodilatatoare mai lent dect a beta-2 stimulatoarelor, dar de durat mai lung.
Efectul bronhodilatator se datoreaz blocrii receptorilor M3. Se indic n astmul bronic
persistent n asociere cu beta-2 stimulatoare, n astmul bronic asociat cu bronit cronic, astmul
bronic psihogen, BPCO. Se administreaz regulat de 3-4 ori pe zi. Efectele adverse: creterea
uoar a hiperreactivitii bronice la ntreruperea tratamentului. Exist un preparat combinat cu
fenoterolul numit Berodual, cu efect bronhodilatator marcat i de durat lung.
Bromura de tiotropium (Spiriva) - capsule pentru inhalaie. Este un analog structural al
137
III. METILXANTINELE
Teofilina este o trimetilxantin extras din frunzele arborelui de ceai negru (Thea sinesis).
Aminofilina este sarea teofilinei cu etilendiamina (conine 86% teofilin), fiind un derivat
hidrosolubil, care asigur o absorbie complet din intestin i prepararea soluiilor injectabile.
Inhib fosfodiesterazele (enzimele responsabile de degradarea AMPc i GMPc), ca urmare crete
cantitatea de AMPc i GMPc intracelular, fiind amplificat transducia pe aceste ci. Prin
inhibarea fosofosdiesterazei de tip 4 inhib eliberarea mediatorilor inflamatori din mastocite. De
asemenea, este un antagonist competitiv al receptorilor pentru adenozin, care determin
vascoconstricie i stimuleaz procesul de degranulare mastocitar. Efectele farmacologice:
relaxarea muchilor netezi bronici cu bronhodilataie. Mai stimuleaz miocardul, are efect
diuretic uor, efect analeptic bulbar, crete contractilitatea diafragmului i a muchilor striai.
Inhib reacia alergic imediat i cea tardiv. Poteneaz efectul glucocorticoizilor. Se
administreaz oral,i.v. sau intrarectal. Se absoarbe rapid i aproape complet pe cale oral, se
distribuie larg, se metabolizeaz hepatic. Timpul de njumtire este crescut la pacienii cu ciroz
hepatic, insuficien cardiac i la cei care primesc cimetidin. La fumtori datorit induciei
sistemului microzomial hepatic dozele sunt mai mari. Se indic pentru tratamentul de fond
(profilaxia crizelor) al astmului bronic n treapta a 2-a de tratament la aduli i la cei care nu
rspund la simpatomimetice; tratamentul crizelor severe (i.v.), astm bronic nocturn, apnee la
prematuri. Reaciile adverse: anorexie, vom, tahicardie, artimii, anxietate, insomnie. La
injectarea intravenoas prea rapid pot apare artimii severe, hipotensiune arterial, convulsii,
moarte subit. Dup administrarea repetat pot apare convulsii. Se contraindic la epileptici, n
cardioaptia ischemic, la hipertensivi. Se gsete sub form de preparat retard teofilina retard
(Teotard)- capsule care se administreaz la 12 ore interval i sub form de sare cu etilendiamina aminofilin (Miofilin) compr. 100 mg i f 240 mg. Posologia: n profilaxia de durat a astmului
persistent uor i moderat per os 300-600 mg n 3 prize preparatele obinuite sau la 12 -24 ore
preparatele retard.. La aminofilin doza de atac la aduli este de 6-8 mg/kg i.v. lent n aproximativ
15 minute sau n perfuzie 30 minute, continund cu doza de ntreinere 0,2-0,6 mg/kg/or n
perfuzie i 0,7 mg/kg/or la fumtori. Este contraindicat asocierea cu simpatomimetice betastimulatoare neselective (pot apare aritmii grave).
B. MEDICAIA ANTIINFLAMATOARE
medicaie n astmul bronic. Un important progres al terapiei astmului s-a produs n anii 70 prin
introducerea glucocorticoizilor inhalatori. Acetia reprezint medicaia de prim linie pentru
tratamentul de fond n toate formele de astm bronic. Mecanismul de aciune al
glucocorticoizilor: aciune antiinflamatoare, antiexsudativ, imunosupresoare (scad sinteza de
IgE), scad sinteza histaminei i a lipidelor biologic active cu rol proinflamator, diminu sinteza
citokinelor, a interleukinei-5, cresc sinteza i numrul de receptori adrenergici, cu aciune
permisiv pentru beta-2 stimulatoare, refcnd sensiblitatea acestora fa de substrat. Mecanismul
molecular: inhib sinteza eicosanoidelor proinflamatoare (PG i LT) prin inhibarea fosfolipazei
A2 de ctre lipocortin, protein a crei sintez este stimulat de ctre glucocorticoizi.
Glucocorticoizii se pot administra pe cale inhalatorie, oral sau injectabil.
Glucocorticoizii inhalatori - au eficacitate crescut i efecte adverse reduse. Preparate:
beclometazona dipropionat (Becotide, Beclomet) aerosoli; fluticasona (Flixotide inhaler)
aerosoli i pulbere pentru inhalaii; triamcinolon acetonid (Azmacort inhaler) sol pentru
inhalare; budesonid (Pulmicort turbuhaler) aerosoli i pulbere pentru inhalaii; mometazon
pulb. ptr.inhalaii. Realizeaz un control superior al simptomelor fa de beta-2 stimulatoarele
selective i scad necesarul folosirii acestora. Amelioreaz funciile pulmonare i calitatea vieii
pacientului. Dup utilizare mai ndelungat pot reduce hiperreactivitatea bronic. De asemenea,
scad necesarul folosirii de glucocorticoizi pe cale oral. La bolnavii care au nevoie de peste 4 ori
pe sptmn de aerosoli cu beta-2 stimulatoare se vor administra glucocorticoizi inhalator. Nu se
folosesc n criza de astm bronic i n astmul sever corticodependent. Se administreaz de obicei
cte 2 puffuri odat de 2-4 ori pe zi. Reaciile adverse: candidoz bucal (se previne prin cltirea
cavitii bucale cu soluie de bicarbonat de sodiu dup inhalare); disfonie, reducerea densitii
osoase la femei. Se indic n forme medii i severe de astm bronic pentru profilaxia crizelor.
Glucocorticoizii orali - se folosesc n astmul sever care nu rspunde la beta-stimulatoare
i n astmul corticodependent. Se administreaz pe perioade scurte pentru a preveni
hipocorticismul endogen. Se poate folosi prednisonul iniial n doze mari de 30-40 mg/zi n priz
unic matinal, iar dup ameliorarea simptomelor se reduce cu 5 mg la 5 zile pn la 15 mg pe zi,
iar apoi cu 2,5 mg la 10 zile pn la doza eficient minim de 10 mg pe zi. Se prefer
metilprednisolonul care are efect mineralcorticoid minim n doz de 0,5 mg/kg. Reaciile adverse:
retenie hidrosalin, HTA, edeme, osteoporoz, diabet steroidic, obezitate, miopatie cortizonic,
vergeturi, cataract, oprirea creterii la copii. Se recomand o diet hiposodat, hipoglucidic,
139
provoca reacii adverse. Pentru prevenirea ulceraiilor peptice gastroduodenale se dau antiacide
sau antisecretoare gastrice. Preparatele sistemice care se injecteaz intramuscular se folosesc ca
alternativ la terapia per os n tratatment de maximum 3 luni sau la corticodependeni, ns riscul
deprimrii corticosuprarenalei este mare. Un exemplu este metilprednisolonul acetat suspensie
injectat i.m. n doz de 40-80 mg la 4 sptmni.
C. ANTIALERGICE
I.INHIBITORII
DEGRANULRII
MASTOCITARE
mai mare. Nu se folosete dect la copii peste 12 ani. Doza este de 4 mg de 4 ori pe zi. Efecte
adverse: cefalee, gust amar, grea.
Ketotifenul (Frenasma, Zaditen) este un antihistaminic H1 i inhibitor al degranulrii
mastocitare. Se d oral, mai ales la copii. Efectul apare dup 2-3 luni de tratament. Efecte
140
LTD4, LTE4, care au efect bronhoconstrictor puternic, stimuleaz secreia de mucus, favorizeaz
formarea edemului. Montelukastul se folosete n tratamentul de fond n astmul cronic,
profilaxia bronhospasmului indus de efort, astm sensibil la aspirin. Se poate asocia cu beta-2
stimulatoare sau glucocorticoizi inhalatori. Zafirlukastul are o biodisponibilitate mare i se leag
peste 99% de proteinele plasmatice. La administrarea concomitent cu warfarin se
monitorizeaz atent timpul de protrombin.
Zileutonul este un inhibitor al sintezei leucotrienelor prin inhibarea lipoxigenazei, care
hemoragic. Este un pro-drug, care sub aciunea bacteriilor din colon este convertit n 2
metabolii: sulfapiridina i acidul 5-aminosalicilic (mesalamina). Sulfapiridina are activitate
antibacterian, iar acidul 5-aminosalicilic are efect antiinflamator. Activitatea sulfasalazinei n
poliartrtita reumatoid este n legtur i cu capacitatea ei de a crete nivelul de adenozin, cu
efectul su inhibitor asupra eliberrii de IL-1 i TNF-alfa. Provoac ameliorare clinic i
paraclinic dup 1-3 luni de tratament. Tratamentul se ncepe cu 0,5 g odat pe zi, se crete n
fiecare sptmn cu cte 0,5 g pn la o doz de 2-3 g pe zi, fracionat n cteva prize. Efecte
adverse: grea, vom, dureri abdominale, diaree, anorexie, cefalee. Mai puin frecvent apar rash,
depigmentri, febr, creterea enzimelor hepatice. Agranulocitoza, anemia aplastic sau anemia
hemolitic pot apare rar, dar pot fi fatale. Se contraindic la cei cu hipersensibilitate la salicilai,
sulfamide, copii sub 2 ani, la mame care alpteaz. Poate inhiba absorbia digestiv a digitalicelor
i acidului folic. Poate deplasa de pe proteinele plasmatice warfarina, fenitoina, tolbutamida.
III.Antimalaricele - hidroxiclorochina (Plaquenil) i clorochina (Aralen) sunt derivai
aplastic, alopecie. Se acumuleaz n plmni, ficat, rinichi. Pot crete concentraia plasmatic a
penicilaminei i deci toxicitatea hematologic i renal. Nu se administreaz concomitent cu
compuii de aur datorit riscului mare de a produce dermatite.
IV.Leflunomida (Arava) este un prodrog care se transform n metabolitul
maloniltrilamid (M1), care inhib proliferarea celulelor T prin inhibarea sintezei de novo de
pirimidine i prin inhibarea tirozinkinazelor asociate cu receptorii pentru unele citokine i factori
de cretere. Secundar inhib interleukina 2 i TNF-alfa, mpiedicnd proliferarea limfocitelor T i
B, i producia de anticorpi. Amelioreaz funcionalitatea articular mai rapid dect metotrexatul
sau sulfasalazina. Se administreaz la pacieni peste 18 ani n doz de 20 mg pe zi. Poate produce
diaree, grea, vom. Mai determin cefalee, rash, prurit, alopecie reversibil, creterea enzimelor
hepatice. Dei acioneaz ca un imunosupresor nu produce deprimare semnificativ medular.
Are efect teratogen, nu se administreaz n perioada de alptare. Poate determina hepatotoxicitate
mai ales dac se asociaz cu metotrexat. Are un timp de njumtire foarte lung, rmnnd n
organism cca 2 ani. Nu se recomand la copii. Inhib citocromul CYP2C9, enzima responsabil
pentru metabolizarea a numeroase medicamente. Rifampicina induce enzimele responsabile
pentru transformarea leflunomidei n metabolitul M1.
V.Inhibitorii factorului de necroz tumoral alfa (TNF-alfa): etanerceptul (Enbrel) i
infliximab n asociere cu metotrexat (Remicade). Etanerceptul este o protein de fuziune care
conine o poriune care leag ligandul receptorului TNF-alfa uman, unit cu poriunea Fc a IgG1
umane. Legndu-se de TNF-alfa previne interaciunea acestuia cu receptorii. Se administreaz
subcutanat de 2 ori pe sptmn. Poate produce eritem moderat, durere, prurit la locul injectrii,
cefalee, dureri abdominale. La unii pacieni apar anticorpi antinucleari i anticardiolipin. Poate
crete riscul de infecii, fiind citate cazuri de infecii serioase, septicemie, unele mortale. Nu se
administreaz la pacienii care au infecii. Infliximabul este un anticorp monoclonal himeric al
TNF-alfa care conine o regiune Fc constant uman (75%) i o regiune variabil murin (25%).
Se leag de TNF-alfa i mpiedic legarea citokinei de receptorul su. Se administreaz
intravenos la intervale de 4-8 sptmni. Poate produce o reacie acut dup perfuzie
caracterizat prin febr i frisoane, la 20% din pacieni. Alte efecte adverse sunt cefaleea, greaa,
diareea. Cei care primesc infliximab cu metotrexat prezint o cretere mai semnificativ a
nivelului enzimelor hepatice dect cei care primesc numai metotrexat. Este mai imunogen dect
etanerceptul. n cursul tratamentului se dezvolt autoanticorpi i anticorpi fa de medicament
(anticorpi umani antihimerici). ns terapia concomitent cu metotrexat scade acest risc.
143
Infliximabul poate crete incidena bolilor autoimune i a cancerelor. Exist un risc sczut de
infecii serioase, citndu-se cazuri de septicemie i tuberculoz diseminat la pacienii care au
luat acest medicament. Nu se d la pacienii cu hipersensibilitate la proteine murine, vaccinurile
cu virusuri vii sunt contraindicate.
VI. Antagonitii de interleukin: anakinra (Kineret) este un antagonist recombinant al
formei neglicozilate a receptorului IL-1 uman, care blocheaz activitatea biologic a IL-1 prin
inhibarea competitiv a legrii IL-1 la receptorul IL-1 de tip 1. Este indicat n artrita reumatoid
moderat-sever n monoterapie sau terapie combinat n doz de 100 mg pe zi s.c. Poate crete
incidena infeciilor severe, neutropenia putnd apare la combinarea cu agenii blocani ai TNFalfa. Produce reacii locale la locul injectrii, eritem, inflamaie, echimoze, durere. Reaciile de
hipersensibilitate sunt rare.
VII. Compuii de aur (chrysoterapia) sunt cei mai vechi folosii n tratamentul artritei
prim linie, deoarece au eficacitate sczut sau produc efecte adverse serioase.
144
a)Corticosteroizii - produc efecte adverse grave pe termen lung sau dup doze mari.
Totui folosirea de doze mici reduce riscul edemelor, osteoporozei, sngerrilor gastrointestinale,
imunosupresiei, dar nu controleaz complet boala. Este o alternativ la medicamentele mai toxice
n caz de graviditate, la vrstnici, persoane debilitate. Injectarea intraarticular poate controla
inflamaia acut fr a cauza efecte adverse sistemice. Dup ntreruperea tratamentului
deteriorarea articular evolueaz.
b)Imunosupresoarele: azatioprina (Imuran) este un prodrug care este metabolizat ntr-
VII.IMUNOSUPRESOARE I IMUNOMODULATOARE
145
A.IMUNOSUPRESOARELE
I.AGENI IMUNOSUPRESORI NESPECIFICI
realizeaz mai ales prin interferarea rspunsului imun celular. Ei blocheaz diferite rspunsuri
imune mediate de limfocitele T. GC induc apoptoza limfocitelor, reduc coninutul limfoid al
ganglionilor limfatici i al splinei, dar nu au efecte toxice pe celulele stem din mduva osoas. Se
folosesc n combinaie cu alte imunosupresive n prevenirea i tratamentul rejetului organului
transplantat (de mduv hematogen, de cord). Se mai indic n boli autoimune, n special pentru
efectul imunosupresiv, dar i pentru cel antiinflamator: poliartrit reumatoid, lupus eritematos,
polimiozita, dermatomiozita, vasculitele sistemice, boala Crohn, afeciuni autoimune oculare,
scleroza multipl, miastenia gravis. Se pot administra sistemic sau topic. Corticoterapia sistemic
se poate face i.v. de ex. pulsterapia prin administrarea de metilprednisolon i.v. n doze mari
cteva zile (1 g pe priz 3-4 zile succesive), care se repet dup o sptmn. Minipulsterapia
presupune administrarea metilprednisolonului 250 mg pe zi, cteva zile succesiv. Se
monitorizeaz greutatea corporal, excreia de lichide, TA, potasemia, glicemia, coagulabilitatea
sngelui.Tratamentul nu se ntrerupe brusc, dozele se reduc treptat cu 10%. Se dau dimineaa.
II.AGENI CARE BLOCHEAZ SPECIFIC FUNCIA LIMFOCITELOR T
folosete n asociere cu ciclosporina pentru prevenirea rejetului alogrefei renale. Poate produce
hipercolesterolemie, hipertrigliceridemie, crete riscul de penumonie interstiial.
Acidul micofenolic produs de Penicillium stoloniferum, face parte din grupa
predilecie aceast cale metabolic i n prezena leflunomidei este blocat proliferarea lor.
Secundar leflunomida inhib interleukina-2, mpiedicnd proliferarea limfocitelor T i B i
producia de anticorpi. Are efect bun n poliartrita reumatoid, ameliornd funcionalitatea
articular. Se d la pacieni peste 18 ani n doz de 20 mg pe zi. Este bine tolerat, produce
creterea tensiunii, rash, ulceraii bucale, dureri abdominale, afectare hepatic, leucopenie,
alopecie. Se contraindic n caz de imunodepresie sever, infecii grave, insuficien renal,
hepatic, sarcin, alptare.
III.ANALOGI STRUCTURALI, ANTIMETABOLII I ALI AGENI IMUNOSUPRESORI
CITOTOXICI
Azatioprina (Imuran) este un agent citotoxic din grupa antimetaboliilor, analog purinic.
purinelor.
Se
folosete
anemia
hemolitic
autoimun,
glomerulonefrite,
purpur
lor sunt i sunt anticorpi tipici sau derivai din molecula de anticorp.
Anticorpi mpotriva proteinelor imune
Anticorpii policlonali sunt preparai prin imunizarea animalelor cu limfocite umane.
Dac sunt utilizate celule din timus se numesc globuline antimiocite, iar dac sunt utilizate
limfocite din snge se obin globuline antilimfocite. Se utilizeaz n inducerea imunosupresiei i
tratamentul rejetului acut al transplantului de organ. Efecte adverse: febr, guturai, hipotensiune,
glomerulonefrit, eritem la locul injectrii.
Anticorpi monoclonali murini antilimfocitari induc o stare corespunztoare unei lipse
selective de rspuns imun sau tolerane imunologice, fr a distruge nedifereniat toate celulele
proliferative, aa cum acioneaz citotoxicele. Morumonab este un anticorp monoclonal murin
anti CD3, folosit n episoadele acute de rejet rezistente la glucocorticoizi din transplantul renal. n
primele zile poate apare sindromul eliberrii de citokine proinflamatorii manifestat prin febr
nalt, guturai, tremor, grea, dureri abdominale. Rar produce meningit aseptic, edem
pulmonar sever sau cerebral. Poate crete incidena infeciilor i a neoplasmelor
limfoproliferative.
148
anticorpii monoclonali murini au fost umanizai ori s-au creat anticorpi monoclonali himerici.
nlocuirea din anticorpul monoclonal murin a unui fragment care conine regiuni care leag
antigenul de oarece cu un alt fragment cu structur Ig G uman i pstrarea fragmentului de
anticorp care are aciune pe receptorii celulelor T, a dus la crearea anticorpilor monoclonali
himerici. Aceste preparate nu induc anticorpi de neutralizare i deci utilizarea lor nu este limitat
n timp. Ei determin imunomodulare, fr toxicitatea ntlnit la anticorpii monoclonali anti
CD3 convenionali. Anticorpii umanizai reprezint o etap superioar deoarece doar zona de
fixare din anticorp a antigenului este de origine murin, tot restul moleculei fiind de origine
uman. Rituximab este un anticorp monoclonal himeric murin/uman care se leag de limfocite
pre B- i B normale i maligne. Se folosete n tratamentul limfoamelor foliculare avansate
rezistente la chimioterapie i al limfoamelor nehodgkiniene difuze cu celule mari B.
Alemtuzumab este un anticorp monoclonal care produce liza celulelor leucemice, indicat n
un titru ridicat de anticorpi mpotriva antigenului Rho (D) de pe suprafaa hematiilor. Se folosete
profilactic la o gravid Rh-negativ pentru a nu forma anticorpi fa de hematiile fetale Rh pozitiv,
care pot trece n circulaia matern. Obiectivul este de a preveni apariia bolii hemolitice a nounscutului n cazul unei sarcini ulterioare. Se administreaz dup orice episod sensibilizant, de
ex. avort spontan sau provocat, preferabil n primele 72 ore.
B.IMUNOSTIMULATOARELE
149
umorale. Nu sunt ageni specifici, ci produc o stimulare general a sistemului imun. Printre ei
sunt extracte din bacterii, fungi, peptide, citokine, compui sintetici.
Citokinele reprezint un un grup larg i heterogen de proteine cu diferite funcii. Unele
rspuns la o infecie viral sau la un inductor biologic ori sintetic. Inhib proliferarea celular,
stimuleaz fagocitoza macrofagelor, au efect imunomodulator, inhib replicarea viral n celulele
infectate. Administrai concomitent cu antigenul interferonii au efect imunosupresor, iar dup
sensibilizarea sistemului imunitar la antigen au efect imunostimulator. IFN umani se clasific n
IFN alfa i IFN beta indui de infecii virale i bacteriene i IFN gama produs de limfocitele T
stimulate de antigen sau mitogene. IFN-alfa 2a este o protein obinut din E. coli prin inginerie
genetic, folosit n hepatita cronic cu virus C, SIDA. IFN-alfa 2b se folosete n leucemia cu
celule proase, melanom malign, sarcom Kaposi la bolnavi cu SIDA. Efectele adverse: febr,
guturai, cefalee, hipotensiune, aritmii, cardiomiopatie, depresie, confuzie. IFN-beta 1a i 2b se
utilizeaz n scleroza multipl, pentru a reduce frecvena exacerbrilor clinice. IFN-gama are
efecte de activare fagocitar genernd metabolii toxici ai oxigenului, capabili s medieze
distrugerea intracelular a Stafilococului auriu, Chlamydiei trachomatis, Toxoplasma gondii,
Mycobacterium avium intracelular.
Interleukinele sunt citokine cu rol de mediatori sau reglatori ai rspunsului imun.
150
monocitelor.
Factorii timici sunt factori naturali, care determin diferenierea limfocitelor T i
diferenierea celulelor stem n protimocite. Preparatele sunt mixturi de polipetide izolate din
extract din timus, se folosesc pentru a crete funcia limfocitelor T. Se indic n sindromul di
George, n infecii virale. Pot produce reacii alergice.
Timozin este un preparat de proteine hormonale timice purificate, care transport
viabil atenuat de Mycobacterium bovis. Stimuleaz celulele natural killer, care pot ucide
celulele maligne. Imunoterapia cu BCG este indicat n tratamentul cancerului de vezic urinar
se injecteaz direct intravezical i se menine urina n vezic cca 2 ore. Poate produce
hipersensibilizare i oc. Alte efecte adverse: frisoane, febr, afectare renal. Se contraindic n
sarcin, alptare, tuberculoz activ sau n antecedente, infecie HIV. Cantastim, produs de
institutul Cantacuzino dintr-o tulpin patogen de Pseudomonas aeruginosa, este folosit pentru
prevenirea infeciilor postoperatorii, la copii cu deficit imun i infecii grave.
Imunostimulatorii polimicrobieni - de ex. vaccin polimicrobian este un amestec nn
pri egale de culturi de streptococ, stafilococ i bacil piocianic. Stimuleaz rezistena nespecific
a organismului i are efecte proinflamatorii. Se indic n procese supurative, metrite, anexite.
Polidin este un imunomodulator polimicrobian produs de Institutul Cantacuzino, fiind un
amestec de 13 tulpini microbiene omorte prin cldur, suspendate n ser fiziologic biliat i
fenolat. Crete numrul limfocitelor circulante, stimuleaz producia de interferon, activeaz
complementul seric, crete rezistena la infecii. Se d profilactic n grip, rujeol, boli ale cilor
respiratorii superioare acute i din sfera ORL, infecii acute i cronice n zona pelvin. Se d s.c.
sau i.m. n doze zilnice de 2 ml, 3-7 zile. Bronchovaxom este un imunomodulator polimicrobian
lizat din 7 tulpini bacteriene, care se d oral cte o capsul pe zi 10 zile pe lun, 3 luni (exist
capsule pentru copii i aduli).
151
VIII.MEDICAIA ANTIINFECIOAS
Antibioterapia i chimioterapia trebuie s se bazeze pe un diagnostic just,
Antibiotice
bactericide
(de
ex.
penicilinele,
cefalosporinele,
aminoglicozidele,
bacteriostatice
(de
ex.
tetraciclinele,
cloramfenicolul,
eritromicina,
doze mari pot provoca convulsii; sulfamidele i derivaii de nitrofuran pot cauza leziuni
polinevritice; cloramfenicolul deprim centri vitali la nou nscui, producnd sindromul
152
cu spectru larg).
rezistena microbian
e) modul de administrare al medicamentului antiinfecios - cuprinde calea de administrare,
n esuturi slab vascularizate de ex. valvele cardiace, meningele e nevoie de doze mari.
n unele situaii trebuie ca doza s fie stabilit n funcie de greutatea corporal.
anumite condiii patologice - cum ar fi afectarea ficatului sau rinichiului pot influena
153
n l.c.r. - medicamentele care ptrund uor i n concentraie mare n l.c.r. i creier sunt
care ajung n concentraie mare n urin i acioneaz mai ales la pH bazic sunt
aminoglicozidele i eritromicina; cele care ptrund n urin i acioneaz la pH neutru sunt
cotrimoxazolul, cefalosporinele, rifampicina, tetraciclina dar i aminoglicozidele. La pH
acid acioneaz ampicilina, oxacilina, carbenicilina, polimixinele, acidul nalidixic,
nitrofurantoina, metenamina (aceasta exclusiv).
g) asocierea antiinfecioaselor
pentru
prevenirea
recidivelor
reumatismului
articular
acut
(se
administreaz
A.ANTIBIOTICE BETA-LACTAMICE
A.1.PENICILINELE -sunt
(P.notatum i P. chrysogenum) sau prin semisintez. Ele exercit efect bactericid, au toxicitate
redus, proprieti alergizante, avnd o larg utlilizare terapeutic.
Benzilpenicilina (Penicilina G) este primul antibiotic introdus n terapeutic i pstreaz
i astzi o importan deosebit, cu toate progresele ulterioare ale antibioterapiei. Se utilizeaz
sub form de sare de sodiu i potasiu. Se prezint ca o pulbere alb cristalin, foarte solubil n
155
bine n spaiul extracelular, t1/2 fiind de 30-40 de minute; traverseaz uor placenta, dar ptrunde
greu n seroase, l.c.r. Bariera hematoencefalic are permeabilitate mic. Se inactiveaz n ficat,
25-30%, iar 70% se elimin sub form activ. Rinichiul este principalul organ de excreie.
Secreia tubular activ se realizeaz prin mecanisme de transport activ, iar probenecidul poate
concura cu eliminarea penicilinei, prelungindu-i activitatea n organism. Se dozeaz n uniti
internaionale - U.I. Activitatea antimicrobian: este un antibiotic bactericid, care acioneaz prin
inhibarea sintezei peretelui rigid al celulei bacteriene. Penicilina acioneaz n cursul nmulirii
germenilor, dar nu n stare de repaus. Spectrul antibacterian, relativ ngust cuprinde:
-
penicilinaz sunt rezisteni. Mai puin sensibili, necesitnd concentraii mai mari sunt
enterococii (Streptococcus faecalis);
-
repartizat n 4-6 prize. n funcie de sensibilitatea germenilor exist mai multe tipuri de doze:
-
n infecii cu germeni mai puin sensibili: 4-10 milioane U.I. pe zi; n meningite sunt
necesare aceleai doze sau chiar mai mari pentru asigurarea difuziunii n l.c.r.;
n alte cazuri se administreaz 20-60 milioane U.I pe zi. Aceste doze mari se mai
numesc megadoze i se dau i.m. i n perfuzii intravenoase (combinate).
156
(se administreaz la cteva zile) i mai ales pentru profilaxia de lung durat a recidivelor i
complicaiilor infeciilor streptococice (ex.. glomerulonefrit) i pentru prevenirea recderilor n
reumatismul poliarticular acut, adminstrndu-se la intervale de 3-4 sptmni, timp de mai muli
ani. Se administreaz i.m. 1,2 - 2,4 milioane U.I. odat la 7 - 14 zile. Se contraindic la copiii sub
3 ani , la care masa muscular este slab dezvoltat i prin injectare se pot produce fibroze, atrofii,
cicatrizri cheloide musculare.
Fenoximetilpenicilina (Penicilina V, Ospen) este o penicilin acidorezistent, activ pe
cale oral. Spectrul antimicrobian este identic cu al penicilinei G, ns din cauza concentraiilor
serice relativ mici sunt indicate n infecii uoare cu germeni foarte sensibili (tratamentul curativ
sau profilactic al infeciilor cu streptococ hemolitic, sinuzite, otite). Se administreaz sub form
de comprimate, n doze de 2-4 milioane U.I. pe zi, n 3-4 prize, nainte de mas cu o or pentru o
157
absorbie mai bun. Ca efecte adverse pot apare tulburri gastrointestinale (grea, diaree),
reaciile de sensibilizare fiind mai rare dect la penicilinele injectabile.
Peniciline semisintetice:
a.) Peniciline penicilinazorezistente au spectru asemntor penicilinei G, fiind ns mai
puin active dect aceasta pe germenii sensibili i au avantajul c sunt rezistente la penicilinaz,
fiind indicate n infeciile cu stafilococi penicilinazosecretori. Principalele reacii adverse sunt de
natur alergic. Oxacilina este o penicilin acido- i penicilinazorezistent, ce se administreaz
n infecii stafilococice (acnee, furunculoz, osteomielit, septicemii). Din punct de vedere
farmacocinetic se aseamn cu benzilpenicilina. T1/2 este de 30 minute. n cazuri uoare se
administreaz pe cale oral iar n cazuri grave parenteral, i.m. sau i.v. Doza pe zi este de 2-4 g, n
cazuri severe mergnd pn la 6 g pe zi, administrndu-se fracionat la intervale de 4-6 ore.
Doza la copii este de 50-100 mg/kgc/zi. Asocieri favorabile sunt cu kanamicina sau gentamicina.
b.) Peniciline cu spectru larg - au efecte antibacteriene care se extind i asupra unor
se absoarbe mai bine digestiv, avnd o biodisponibilitate de 80% (fa de cea a ampicilinei de 5060%) nefiind influenat de prezena alimentelor. Se elimin pe cale renal i n forma activ.
Spectrul antimicrobian, indicaiile, reaciile adverse i contraindicaiile sunt identice cu ale
ampicilinei. Doza este de 1,5 - 3 g pe zi , n trei prize la adult i de 50 mg/kgc/zi la copii.
158
cefalexina, i acioneaz asupra majoritii cocilor Gram pozitiv, inclusiv stafilococul auriu
penicilinazo-pozitiv, coci gram negativi, unii bacili gram pozitiv i bacili gram negativ(analog
ampicilinei) dar acionnd n plus i pe Klebsiella. Cefalotina, cefazolina i cefapirina se
administreaz parenteral i.m i i.v, se folosesc mai ales n infecii respiratorii i urinare, dozele
fiind de 0,5-1 g odat, 2-4 g/zi. Cefalexina (Ospexin) este stabil n mediu acid i se
administreaz pe cale oral n doz de 0,5 g de 4 ori pe zi n infecii ale cilor respiratorii (cu
Haemophylus influenzae) i infecii urinare.
Cefalosporinele din generaia a II-a au spectru ceva mai larg, cuprinznd i unele specii
eficacitate crescut fa de coci i bacili Gram negativ, n special Haemophylus i Proteus. T1/2
este de 1-2 ore, doza pe zi este de 3-4 g, n 4 prize la aduli, respectiv 50-100 mg/kgc/zi la
copii.Cefuroxima (Zinacef, Zinnat) este asemntoare cefamandolului, se poate administra
parenteral i oral.Cefoxitina are efect marcat pe bacili anaerobi Gram negativ - Bacteroides
fragilis, folosindu-se n peritonite, infecii ginecologice n doz de 1 g odat de 4 ori pe zi.
Cefaclorul (Ceclor) se administreaz oral n infecii ORL, respiratorii, urinare.
Generaia a III-a cuprinde antibiotice mai active fa da bacilii Gram negativ, inclusiv
mic de rezisten a bacteriilor, ndeosebi a celor care secret beta-lactamaze.Cefepima util i.v,
la interval de 12 ore, n doz de 2 g pe zi, n infecii foarte grave, la bolnavii imunocompromii.
A.3.CARBAPENEMII, MONOBACTAMII, TRIBACTAMII
CARBAPENEMII
sunt
cuprinztor, a cror molecul este rezistent fa de cele mai multe beta-lactamaze. Imipenemul
intr n compoziia unui preparat numit Tienam, n proporie egal alturi de cilastatin, un
inhibitor al unei dipeptidaze renale care inactiveaz imipenemul. Se folosete n infecii
nosocomiale unde sunt suspectate bacterii gram - negativ multirezistente, asociaii de bacterii
anaerobe i aerobe sau Pseudomonas aeruginosa. Sunt sensibili i stafilococii rezisteni la
penicilin. Se administreaz i.m sau n perfuzie n doze de 0,5 g de 3 ori pe zi sau 1 g de 4 ori pe
zi.Se poate asocia cu aminoglicozide.Poate produce convulsii (mai ales n caz de insuficien
renal), erupii cutanate, alergie. Meropenemul are un spectru foarte larg i se poate administra
fr cilastatin. Se administreaz tot parenteral.
MONOBACTAMII
Aztreonamul (Azactam) acioneaz pe bacili gram negativ aerobi, inclusiv piocianic. Este
chimic alctuit din trei nuclee condensate. Sanfetrinemul are un spectru ultralarg, fiind activ
pe bacteriile gram-pozitiv i gram-negativ (inclusiv piocianic), aerobe i anaerobe. Este rezistent
la aciunea beta-lactamazelor din toate clasele, precum i la dihidropeptidaza 1 renal. Exercit
un efect bactericid rapid.
B.MACROLIDE, LINCOSAMIDE I ANTIBIOTICE DE REZERV CU SPECTRU ASEMNTOR
B.1.ERITROMICINA I ALTE MACROLIDE
esteri stabili ce favorizeaz absorbia din intestin sau ca baz n forme medicamentoase
enterosolubile. Dup absorbie intestinal este scindat n eritromicina baz care este
rspunztoare de aciunea terapeutic; difuzeaz n esuturi destul de bine , nu ptrunde n l.c.r i
nici n nevrax nu atinge concentraii eficiente. Ptrunde i n macrofage, PMN, acionnd i
asupra germenilor fagocitai. Pentru o absorbie intestinal mai bun se administreaz naintea
meselor. Se elimin n parte urinar i n proporie mai mare pe cale biliar. In parte este
inactivat la nivel hepatic; t1/2 este de 90-100 minute. Se administreaz din 6 n 6 ore. Activitatea
antimicrobian: are proprieti bacteriostatice sau bactericide funcie de doz. Spectrul
antimicrobian este asemntor cu al penicilinelor cu spectru larg ; se poate folosi ca antibiotic de
rezerv al penicilinelor. Acioneaz asupra cocilor gram pozitiv i gram negativ , bacililor gram
pozitiv (bacilul difteric, clostridiii, bacilul antracis), Treponemei pallidum, bacililor gram negativ
(Haemophyllus influenzae, Legionella, campylobacter, chlamydii, ricketsii i mycoplasme).
Efectele adverse: se manifest n special asupra tractului gastrointestinal prin greuri, vrsturi,
diaree; acestea sunt accentuate cnd se administreaz pe stomacul gol. Mai poate produce
161
ocazional
reacii
Spiramicina (Rovamycine) este mai rezistent la acidul clorhidric dect eritromicina, dar
realiznd concentraii plasmatice de 4 ori mai mari dect eritromicina.Se administreaz de 2 ori
pe zi la intervale de 12 ore. Este contraindicat n insuficiena hepatic.
Claritromicina (Klacid) este un derivat de eritromicin mai activ dect aceasta fa de
caz de pneumonie.
B.2.LINCOSAMIDE
gastrointestinal, fiind mai puin activ i provocnd mai frecvent reacii adverse dect
clindamicina. Spectrul antibacterian: majoritatea bacteriilor gram pozitiv, cu activitate sporit
162
Sunt antibiotice bactericide. Exist 3 generaii de aminoglicozide, care difer prin spectrul
antibacterian, rezistena bacterian i toxicitate. Prima generaie cuprinde streptomicina,
kanamicina i neomicina. Generaia a 2-a cuprinde gentamicina, tobramicina, larg folosite n
infecii cu germeni Gram negativi. Din generaia a 3-a fac parte amikacina i netilmicina, pentru
care rezistena microbian este mai puin important i toxicitatea mai mic.
Aceste antibiotice sunt bazice, avnd un intens caracter polar i hidrosolubile, de aceea nu
se absorb din tubul digestiv. Pot fi ns folosite n infecii intestinale. Pentru efecte sistemice se
administreaz parenteral, i.m sau i.v. Difuzeaz numai n lichidul extracelular, nu intr n celule,
nici la nivelul l.c.r. sau S.N.C. n meningite administrarea se face intrarahidian.Nu se descompun
n organism. Eliminarea se face sub form activ, prin filtrare glomerular. Cnd filtrarea
glomerular scade timpul de njumtire se prelungete; de aceea, n insuficiena renal, este
necesar reducerea dozelor pentru a se evita fenomenele de intoxicaie. Rezistena la
aminoglicozide este unidirecional n sensul c dezvoltarea rezistenei fa de un antibiotic nu se
extinde i la ali derivai descoperii mai trziu; exemplu: germenii rezisteni la streptomicin nu
sunt rezisteni la kanamicin, gentamicin.
Spectrul de aciune este relativ larg; acoper germenii sensibili la peniciline i bacilii
Gram negativi. Astfel acioneaz pe: streptococi (hemolitic i viridans), enterococi, stafilococi,
Neisseria (gonoreae, meningitidis); bacili Gram negativi: E.coli, Klebsiella, Proteus,
Enterobacter, Haemophylus influenzae, Pseudomonas aeruginosa, Brucella, Pasteurella,
Mycobacterium tuberculosis, Salmonella, Shigella.
Toxicitatea aminoglicozidelor este considerabil, fiind legat n special de neuro- i
nefrotoxicitate. Neurotoxicitatea se manifest prin lezarea perechii VIII de nervi cranieni i
apariia de leziuni cohleare i vestibulare; agresiunea se exercit asupra epiteliului nervos cohlear
i vestibular, cu degenerarea terminaiilor nervoase din urechea intern. Ototoxicitatea este
ireversibil, ducnd la surditate. Leziunile vestibulare se manifest prin greuri, ataxie, nistagmus;
163
poate
utiliza
sistemic. Este indicat n caz de rezisten la streptomicin, n infecii grave cu germeni gram
negativi. In infecii stafilococice se asociaz cu oxacilina. Se poate administra uneori oral la copii
n enterocolite. Se poate aplica i local sub form de unguente.
Gentamicina este antibioticul aminoglicozidic cel mai utilizat datorit activitii
terapeutice ca i gentamicina, fiind mai activ pe tulpinile de Pseudomonas i ceva mai puin
nefrotoxic.
Amikacina, un derivat semisintetic, are caracteristici farmacocinetice asemntoare cu
kanamicina, este mai activ pe piocianic dect tobramicina. Se folosete ca antibiotic de rezerv
n caz de rezisten la gentamicin i tobramicin, iar potenialul ei de a dezvolta rezisten este
mic. Doza la adult este de 15 mg/kgc/zi n 2-3 prize.
164
digestiv. Absorbia este sczut prin complexare cu anumii ioni bivaleni (Ca, Mg) i trivaleni
(Fe, Al), formndu-se chelai neresorbabili. Din acest motiv nu se asociaz cu lapte i produse
lactate, medicamente antiacide coninnd aceste metale, preparate cu fier. Distribuia este bun,
se leag de proteinele plasmatice 30%, se leag de proteinele tisulare, ptrunde intracelular, iar n
l.c.r. ajunge n concentraii de 10-20%. Datorit proprietii de a forma chelai se poate depune n
oase, smalul dentar. Se elimin pe cale renal, biliar. Timpul de njumtire este lung, cca 9
ore, avnd tendin la cumulare. Are efect bacteriostatic. Spectrul este foarte larg cuprinznd
coci: streptococul hemolitic, pneumococ, neisserii, stafilococi, bacili gram pozitiv, gram negativ:
Haemophyllus (influenzae, pertussis, ducrey); Brucella; Pasteurella (pestis, tularensis); vibrionul
holeric; E.coli, ricketsii; mycoplasme (pneumoniae), Chlamydia trachomatis; spirochete
(Treponema pallidum, Leptospira, Borellia); protozoare (Entamoeba hystolitica, Trichomonas
vaginalis), oxiuri. Este indicat n infecii puin sensibile sau insensibile la alte antibiotice: tifosul
exantematic, holer, psitacoz, pneumonie cu micoplasme, trahom, pest, leptospiroz. Se
asociaz cu streptomicina n bruceloz, pest i cu sulfamide n trahom. Se mai utilizeaz n
bronhopneumopatia obstructiv cronic, infecii urinare, biliare i enterale rezistente la alte
antibiotice. Efecte adverse: pirozis, grea, diaree, anorexie, colici. Modific flora intestinal
crescnd numrul microorganismelor rezistente la antibiotic (levuri, stafilococi) adic determin
165
fiind mai liposolubil, prezint o absorbie intestinal mai rapid i complet, mai puin
influenat de alimente, n special de lapte i eliminare considerabil mai lent, avnd un timp de
njumtire de 20-22 ore, se elimin n cea mai mare parte prin scaun sub form inactiv, deci
fenomenele de disbioz sunt mai reduse. Eliminarea urinar este mai limitat, ceea ce permite
administrarea la pacienii cu insuficien renal. Aciunea asupra germenilor este mai intens,
ptrunde mai activ n celule, realizeaz concentraii mari n esutul i secreiile bronice. Se
utilizeaz mai ales n episoadele acute ale bronitelor cronice i n pneumoniile atipice. Se
administreaz oral, 100 mg la 12 ore n prima zi (4 mg/kgc/zi la copii), apoi 100 mg odat pe zi
(2 mg/kgc/zi la copii).
D.2.CLORAMFENICOLUL
toate c prezint multe aspecte utile terapeutice, este considerat un antibiotic de rezerv datorit
toxicitii sale mari. Caracteristicile farmacocinetice sunt foarte avantajoase. Se absoarbe rapid
din intestin n proporie de 90%, difuzeaz bine n
intracelular, precum i n l.c.r. i nevrax, realiznd concentraii n l.c.r de 50% din concentraia
plasmatic, iar n cazul inflamaiilor meningeene concentraiile din l.c.r. sunt egale cu cele
sangvine. Se inactiveaz complet la nivelul ficatului prin glucuronoconjugare. Se elimin renal,
166
biliar sub form inactiv.T1/2 este de 3 ore. Spectrul de activitate: majoritatea bacteriilor gram
pozitiv i negativ, ricketsii, chlamydii, spirochete, mycoplasme, i majoritatea germenilor
anaerobi - clostridii, Bacteroides. Se utilizeaz n infecii intestinale, fiind un antibiotic de elecie
n febra tifoid, n alte salmoneloze, infecii urinare recidivante cu germeni rezisteni la alte
antibiotice, infecii ale meningelui, abces cerebral, infecii cu anaerobi gram negativ, ricketsioze,
etc. Se folosete limitat datorit toxicitii. Reacia advers cea mai grav este inhibarea
hematopoezei. Aceasta poate fi de natur toxic, fiind datorat unei inhibri a ncorporrii fierului
n eritrocite, apare n cursul administrrii, este dependent de doz i este de regul reversibil la
ncetarea tratamentului. De aceea, doza total pe cur este limitat la 25 g la adult i 700 mg/kgc
la copii. Dup 5-6 zile de tratament se face o hemogram. Mult mai periculoas este inhibiia
medular marcat, de obicei ireversibil, care apare dup un timp de laten de cteva sptmni
sau
Sunt un grup de antibiotice nrudite structural, elaborate prin sintez bacterian. Sunt
neuro - i nefrotoxice, unii compui fiind contraindicai pentru administrare sistemic.
167
un compus bazic. Se administreaz oral numai n infecii intestinale, iar pentru efecte sistemice se
administreaz i.m. sau i.v. Se elimin pe cale renal fiind eficace n infeciile urinare. Nu
ptrunde n l.c.r. nici la administrare parenteral, de aceea n meningite se d intrarahidian. Nu se
asociaz cu alte medicamente nefrotoxice, de exemplu cu aminoglicozidele. Nu se asociaz cu
curarizantele, deoarece interfer cu transmisia neuromuscular i acest efect advers nu poate fi
combtut cu neostigmin, ci doar cu ioni de calciu. Se folosete pe cale oral sub form sulfat n
infecii intestinale, enterocolite, dizenterie n doz de 6-8 milioane U.I. pe zi la adult, 100.000
U.I. /kgc/zi la copil, iar pe cale parenteral sub forma metilsulfat n doz de 3-4 milioane U.I. pe
zi la adult i 50.000 U.I./kgc/zi la copii.
F.SULFAMIDELE ANTIBACTERIENE
Sulfamidele au fost primele chimioterapice antibacteriene introduse n terapie, folosinduse din 1935. Au drept nucleu de baz para-aminobenzensulfonamida. Efectul sulfamidelor este
bacteriostatic, interfernd cu sinteza bacterian de acid folic datorit analogiei structurale cu
acidul paraaminobenzoic (PABA). Aciunea lor antibacterian este inhibat n
prezena
puroiului datorit prezenei unei cantiti mari de nucleotizi purinici i pirimidinici. Spectrul
antibacterian cuprinde majoritatea germenilor gram pozitiv i muli germeni gram negativ,
actinomicete, chlamidii, fungi, unele protozoare (Toxoplasma). Se utilizeaz terapeutic mai ales
n infecii urinare, sunt active n nocardioz, trahom, limfogranulomatoz venerian, meningite cu
germeni sensibili, toxoplasmoz.
Din punct de vedere farmacocinetic majoritatea se absorb bine digestiv. Se distribuie n
lichidele organismului, unele ptrund intracelular, strbat bariera hematoencefalic, de aceea se
168
hipersensibilizare
alergic
(erupii
cutanate,
fotosensibilizare,
oc
anafilactic,
edem
angioneurotic, sindrom Stevens Johnson, sindrom Lyell); leziuni renale (cristalurie, oligurie,
anurie); reacii hematologice (agranulocitoz, trombocitopenie, anemie hemolitic); icter nuclear
la nou nscui prin deplasarea bilirubinei de pe albumina plasmatic i ptrunderea acesteia n
SNC (de aceea se evit perinatal, mai ales cele cu legare masiv de proteinele plasmatice); efecte
neurologice (nevrite periferice, insomnie, cefalee).
I. Sulfamide cu aciune sistemic i durat scurt:
Sulfafurazol (Neoxazol) are o absorbie digestiv bun, difuzeaz n toate esuturile, se
elimin renal. Este indicat n infecii urinare sau sistemice - meningite cu germeni sensibili. Se
administreaz oral, la nceput 2 g odat, apoi 1 g din 6 n 6 ore. Exist i preparat injectabil
intramuscular. Sulfadiazina ptrunde bine n l.c.r. Se folosete n meningite.
II. Sulfamide cu aciune sistemic de durat medie: au t1/2 mai lung datorit
Sulfamide
cu
aciune
cu
aciune
sistemic
eliminare
lent:
administreaz ntr-o singur priz pe zi. n prima zi se d 1 g, apoi 0,5 g pe zi, n priz unic.
Reaciile alergice, dac apar au o durat lung. Sulfadoxina se folosete n tratamentul malariei.
IV. Sulfamide cu aciune intestinal - deoarece se absorb foarte puin din intestin
acionnd prin efect antibacterian dar i antiinflamator prin acidul 5'-aminosalicilic, care se
169
elibereaz din compusul respectiv n colon. Acest preparat se mai folosete i n tratamentul
poliartritei reumatoide. Doza este de 4-6 g pe zi.
V. Sulfamide utilizate local
Sulfacetamida sub form de sare sodic, este hidrosolubil la pH neutru i se folosete ca
girazei, o topoizomeraz care modific structura spaial a catenei de ADN prin rsucirea
acesteia. Astfel, chinolonele inhib aceast modificare indispensabil pentru transcripie i
repararea ADN, procesele vitale sunt inhibate i astfel efectul este bactericid. Celulele
170
organismului gazd sunt mai puin sensibile, selectivitate mare prezentnd microorganismele.
Derivaii de chinolon se mpart n dou categorii:
a) Acidul nalidixic i alte chinolone;
b) Fluorochinolonele.
Acidul nalidixic (Negram) este activ mai ales fa de germenii gram negativ, exceptnd
Pseudomonas. Se absoarbe bine din tubul digestiv, se leag n msur mare de proteinele
plasmatice, nu difuzeaz n esuturi, are t1/2 de 1,5 ore. Se elimin repede pe cale urinar, 50%
sub form activ i se concentreaz n urin, fiind eficace n infecii urinare: cistite, pielite,
cistopielite. Rezistena apare repede, de aceea este nevoie ca dup administrare ndelungat s se
testeze sensibilitatea prin uroculturi. Se folosete n infecii urinare acute i recurente,
necomplicate cu organisme coliforme, administrndu-se n cazuri acute n doze de 1 g odat de 4
ori pe zi timp de o sptmn. n infecii subacute se d de 2 ori cte 1 g pe zi, iar n cele cronice
de 2 ori 0,5 g pe zi, pentru o perioad mai lung. Poate produce tulburri digestive, reacii
alergice, tulburri neurologice, insomnie, tulburri de vedere, reacii psihotice, tendin la
convulsii (la epileptici). Este contraindicat la psihotici, la epileptici, n primul trimestru de
sarcin, n cursul alptrii, la copii mici i la persoanele cu deficit de glucozo-6-fosfatdehidrogenaz.
Fluorochinolonele sau chinolonele din a II-a generaie sau floxacinele au proprieti
farmacologice favorabile. Acioneaz tot prin inhibiia ADN - girazei, avnd efect bactericid.
Spectrul este mai larg, acionnd pe E.coli, Proteus, Enterobacter, Klebsiella, Shigella,
Salmonella,
Haemophyllus,
Legionella,
Helicobacter
pylori,
Chlamidii,
Mycoplasme,
Pseudomonas, dar i pe germeni gram pozitiv: stafilococ i asupra gonococului. Unele acioneaz
i pe bacilul Koch. Din punct de vedere farmacocinetic se distribuie n organism, ptrund n toate
esuturile, realiznd concentraii mari n esuturi chiar i intracelular, respectiv n diferite secreii.
Acest fapt explic utilitatea n infecii sistemice: infecii respiratorii, osteomielit, infecii
chirurgicale,
infecii
urinare
intestinale.Prezint
avantajul
traverseaz
bariera
utilizeaz ca antiseptice urinare sau intestinale. Au efect bacteriostatic care la concentraii mari
devine bactericid. Nitrofurantoina are absorbie digestiv bun, nu difuzeaz n esuturi, se
elimin n mare parte sub form neschimbat prin rinichi, realiznd concentraii urinare
suficiente. Se indic n cistite, pielite, cistopielite. Rezistena la nitrofurantoin este mai rar.
Spectrul de aciune include: bacili Gram negativ (E.coli, Proteus, Klebsiella, Enterobacter); coci
(stafilococi, enterococi); Trichomonas vaginalis. Se administreaz oral n doze de 100 mg odat,
de 3-4 ori pe zi, timp de 1-2 sptmni. Are efecte adverse gastrice (grea, vom, anorexie,
colici, diaree), accidente hemolitice (la cei cu deficit de glucozo-6-fosfat-dehidrogenaz),
neurotoxice i poate produce fibroz pulmonar cnd eliminarea prin rinichi este sczut. Nu se
administreaz n sarcin, alptare, la nou-nscut. Metenamina este un compus solid, inactiv ca
atare dar hidrolizat la pH acid, formnd formaldehid acid. Administrat oral se absoarbe bine
digestiv. Se elimin nemodificat prin urin. In condiiile unui pH urinar acid (pH 5-6) se
scindeaz i elibereaz formaldehid, substana responsabil de efectul antiseptic urinar. Este
indicat pentru tratamentul cronic supresiv al infeciilor tractului urinar (cu condiia ca pH-ul
urinii s fie de 5,5 sau mai mic).Are aciune iritant pe mucoase; nu se folosete n infecii acute.
Doza uzual la adult este de 0,5 - 1 g de 3-4 ori pe zi. Albastru de metilen are efect antiseptic
urinar.Doza este de 0,1 - 0,3 g oral . Se elimin urinar, nemodificat, activ. Terizidona n
asociere cu un colorant, fenazopiridina, care coloreaz urina n rou, intr n compoziia
preparatului Urovalidin, cu efect antiseptic urinar.
ANTISEPTICE INTESTINALE
afeciuni digestive cu germeni sensibili (Gram negativ, Shigella), boala diareic acut a sugarului,
colit ulceroas, giardioz. Doza la adult este de 100 mg odat, de 4 ori pe zi, iar la copil 5
mg/kgc/zi. Efectele adverse sunt asemntoare cu cele ale nitrofurantoinei, iar n cazul asocierii
cu alcoolul d reacii de tip disulfiram (intoleran la alcool, prin acumulare de acetaldehid n
172
organism). Nifuroxazid (Antinal, Ercefuryl) este un derivat de nitrofuran care nu se absoarbe din
intestin. Este un antiseptic intestinal, activ pe majoritatea germenilor implicai n infecii
intestinale (E.coli, Salmonella, Shigella, Proteus). Este indicat n diarei acute presupuse de cauz
bacterian. Poate produce reacii alergice cutanate, tulburri digestive. Este contraindicat la nounscui; interacioneaz cu alcoolul; de evitat n sarcin. Doza la aduli este de 800 mg pe zi, n 24 prize zilnice. Durata tratamentului este n medie de 7 zile; se va face rehidratarea bolnavilor
dup necesiti. Clorquinaldolul (Saprosan) exercit efect bactericid, antifungic i are i aciune
antiprotozoaric. Se administreaz oral sub form de drajeuri n tratamentul enterocolitelor
banale, estivale, infeciilor intestinale micotice, amoebiene. Este un eubiotic - nu distruge flora
microbian saprofit. Doza la adult este de 100 - 200 mg odat, de 3-4 ori pe zi, iar la copil 10
mg/kgc/zi. Este bine tolerat, dar nu se administreaz mai mult de 3 sptmni deoarece devine
neurotoxic i produce neuropatie mielooptic subacut. Se poate folosi i n aplicaii locale (este
keratoplastic) sub form de pulbere 3% pe plgi infectate, eczeme infectate, foliculit,
furunculoz, micoze cutanate, leziuni de decubit. Tiliquinol i tilbroquinol formeaz preparatul
Intetrix cu aciune antibacterian pe majoritatea germenilor Gram pozitivi i negativi implicai n
infecii intestinale; au i efect antifungic, ndeosebi pe Candida albicans; amoebicid; are activitate
asupra vibrionului holeric.Se indic n diarei acute infecioase, amoebiaz intestinal.n cursul
tratamentului se asociaz cu rehidratare, durata acestuia fiind limitat la 4 sptmni. Se
administreaz oral 4-6 capsule pe zi.
VIII.B.ANTIMICOTICE (ANTIFUNGICE)
Sunt substane active fa de diferite ciuperci patogene , avnd un spectru ngust sau larg;
multe au toxicitate mare i sunt folosite doar local. Infeciile micotice pot apare datorit
dismicrobismului care apare dup tratamentul cu antibiotice cu spectru larg sau n caz de
imunodepresie patologic sau postmedicamentoas. n unele micoze locale pot fi folosite unele
antiseptice care nu difuzeaz i acioneaz numai local.Frecvent sunt folosite iodul, acidul
salicilic, hexilresorcinolul, clorqiunaldolul, clorhexidina, dequaliniu, violetul de genian.
Antimicoticele propriu-zise sunt medicamente care acioneaz mai selectiv. Pot avea
efect fungicid i fungistatic. Exist derivai care se aplic doar local i derivai care acioneaz
sistemic (n micoze viscerale). Ele sunt clasificate n funcie de structura chimic i mecanismul
de aciune n 5 grupe: azoli; antibiotice polienice, alte antibiotice , atimetabolii, alte structuri.
173
I. AZOLII
interferarea cu sinteza ergosterolilor (compui steroidici din membrana celulei fungice) ; prin
blocarea sintezei de ergosterol produc alterarea profund a structurii i funciei membranei celulei
fungice, avnd un efect fungicid. Majoritatea se folosesc local, dar exist i compui cu toxicitate
redus sistemic care sunt activi i local.
Clotrimazol (Canesten) se gsete sub form de crem, soluie pentru uz extern - 1%,
comprimate vaginale - 0,1g, ovule, pudr. Se aplic pe tegumente, mucoase, eventual pe plgi.
Este un fungicid cu spectru larg de aciune: Candida albicans (care apare la imunodeprimai,
diabetici);
Dermatofite:
Epidermophyton,
Trichophyton,
Microsporum;
Blastomyces,
Coccidioides; Hystoplasma. Nu poate fi folosit n infecii sistemice. Este bine tolerat de esuturi.
Uneori are efect iritant(senzaii locale de arsur sau usturime). Are i aciune antibacterian fa
de cocii piogeni i antitricomonazic.
Miconazol (Micotop) se folosete predominent local sub form de soluie, crem - 2% i ovule. Spectrul de aciune este asemntor clotrimazolului.
Econazol (Amicel) se gsete sub form de crem i spum extern - 1%. Nu se absoarbe
realizeaz concentraii mai reduse. Se elimin metabolizat, n cea mai mare parte pe cale biliar
dar i pe cale renal. T1/2 este de 6-10 ore. Se administreaz oral, dup mncare, n doz de 200
mg odat, de 2 ori pe zi, la nceputul tratamentului, apoi ntr-o singur priz pe zi. Tratamentul
poate dura 2-3 sptmni. Ca reacii adverse se nregistreaz ginecomastie datorit interferrii cu
sinteza steroizilor fiziologici (testosteron), afectare hepatic (interfereaz cu metabolizarea altor
medicamente), tulburri gastro-intestinale, erupii cutanate i prurit.
Fluconazol (Diflucan) este un derivat triazolic. Se prezint sub form de capsule de 50
mg, 100 mg, 150 mg i 200 mg, pulbere pentru suspensie oral, soluie intravenoas 2%o.Se
folosete n criptococoze (inclusiv meningita criptococic), mai ales la pacieni cu SIDA,
candidoze sistemice, candidoze ale mucoaselor, dermatomicoze. Are o absorbie digestiv bun,
174
conjugate. Se obin din specii de Streptomyces. Aceste antibiotice acioneaz prin fixarea lor de
ergosterolul din structura membranei celulare i formarea de canale (pori) artificiale prin care
celula pierde elemente eseniale (ioni, macromolecule, substane fiziologice). Efectul este
fungicid.
Nistatin (Stamicin) se gsete sub form de pulbere pentru suspensie oral, suspensie
pentru uz intern, drajeuri cu 500 000 UI, unguente, ovule i supozitoare cu 100 000 UI/gram.
Este un compus stabil, cu solubilitate foarte redus n ap, bine tolerat local. Se folosete n
special local deoarece se absoarbe n mic msur digestiv. Nu se administreaz parenteral
datorit toxicitii prea mari. Se folosete n micoze cutanate, orale, ale cilor respiratorii,
intestinale, vaginale. Are spectru larg, dar sensibilitatea cea mai mare o are Candida albicans. n
preparatele magistrale se prescrie n doz de 100 000 UI/gram de preparat; 1 mg de substan este
echivalent cu 3 000 UI. Pe cale oral, doza pe zi la adult este de 2-3 milioane UI/zi, iar la copii 12 milioane UI/zi.
Natamicin (Pimafucin) este asemntor nistatinei; se gsete sub form de comprimate
enterice i drajeuri de 100 mg, ovule, crem. Se absoarbe puin din tubul digestiv fiind folosit
local, avnd aceleai indicaii cu nistatina.
Amfotericina (Amfotericin B) este o polien puin solubil, care poate fi administrat
parenteral sub form de injecie intravenoas foarte lent sau perfuzie. Este activ n micoze
viscerale grave - candidoz visceral i alte blastomicoze profunde, coccidiomicize, sporotricoz,
histoplasmoz. Tratamentul se ncepe cu injecii i.v. care se continu cu perfuzii zilnice, iar apoi
din 2 n 2 zile. Are t1/2 cuprins ntre 10-24 ore. Efectele adverse sunt frecvente i grave i i
limiteaz utilitatea: insuficien renal, insuficien hepatic cu icter, anemie, trombocitopenie,
leucopenie, grea, vom, frisoane, febr, cefalee, hipokaliemie, aritmii cardiace. Se impune
urmrirea atent a bolnavului, iar tratamentul se face obligatoriu n spital sub supraveghere
medical.
III. ALTE ANTIBIOTICE
Este puin solubil, absorbindu-se digestiv lent i incomplet. n organism se distribuie n esuturi;
175
Flucitozina (Ancotil) din punct de vedere chimic este 5-fluor-citozina.n celula fungic se
Natamicin (Pimafucin) comprimate pentru supt, ovule, crem. Se absoarbe puin din
tubul digestiv fiind folosit local.Tolnaftat (Miconaft) este un antifungic activ fa de dermatofii
i pitiriazis versicolor. Se administreaz topic n unguente, soluie i pudr 1%. Se aplic de 2-3
ori pe zi. Ciclopirox (Batrafen) este un antifungic local, cu spectru larg, activ fa de dermatofii,
Candida. Se aplic local, de 2 ori pe zi, ca soluie sau crem 1%; se gsete i sub form de lac de
unghii 8%. Naftifin (Exoderil) este o alil-amin de sintez, foarte activ fa de dermatofii, mai
puin fa de Candida. Se administreaz sub form de crem i soluie extern 1%, cte 2 aplicaii
pe zi. Terbinafin (Lamisil) administrat oral, se concentreaz n piele (i n sebum) i unghii, la
niveluri care asigur aciunea fungicid. Se indic n infecii fungice ale pielii i unghiilor
176
IX.CONTRACEPIA
Contracepia definete mijloacele sau metodele utilizate de femeie, de brbat sau de
cuplu, cu scopul de a preveni apariia unei sarcini (Totoianu, 1996). Contracepia se poate realiza
prin urmtoarele metode:
contracepia hormonal
Contraceptivele orale sunt compuii cei mai frecvent folosii n lume. De la introducerea
lor n 1960, au influenat viaa a milioane de oameni, avnd un impact extrem de important
asupra societii n general deoarece a fost, pentru prima dat n istorie, o metod convenabil,
sigur i complet reversibil de planning familial i de evitare a sarcinilor nedorite.
Contraceptivele hormonale existente sunt printre cele mai eficiente medicamente existente n
prezent.
Caracteristicile unui contraceptiv hormonal ideal ar trebui s fie urmtoarele (dup Bennet
i Brown, 2003): s fie extrem de sigur, foarte eficient, s acioneze rapid, efectul s fie rapid i
177
Preparatele pentru administrare oral sunt bine absorbite, fr ca farmacocinetica unui component
s fie semnificativ modificat de cellalt component.
CONTRACEPTIVE ORALE
1.CONTRACEPTIVE ORALE COMBINATE
("pilulele")
Ideea de la care s-a pornit n dezvoltarea acestor preparate a fost lipsa ovulaiei n timpul
graviditii (progesteronul secretat n timpul sarcinii inhib o nou ovulaie). Aceste preparate sau folosit extensiv ncepnd cu 1956, dozele de hormoni steroizi scznd n timp. i n prezent
aceste preparate reprezint principala metod contraceptiv folosit. Termenul de "pilul" a
devenit n prezent acceptat nu numai de publicul larg, dar i de profesioniti, pierzndu-i sensul
iniial legat de tehnica farmaceutic. Sunt preparatele cel mai des folosite i conin o combinaie
estrogen i progestative sintetice. Motivul pentru folosirea unor preparate sintetice este c
hormonii naturali nu sunt adecvai pentru administrare oral deoarece sunt supui unei
metabolizri hepatice presistemice (aproape n ntregime), ceea ce nu se ntmpl cu preparatele
sintetice.
Coninutul de estrogen n preparatele folosite n prezent variaz ntre 20 i 50 g,
majoritatea coninnd ntre 30 i 35 g. Preparatele ce conin 35 g sau mai puin de estrogen
sunt denumite pilule "moderne". Exist i preparate care conin 20 g de etinil estradiol. Probabil
20 de estrogen este limita sub care este posibil s apar scderea eficacitii contraceptive. n
anii '70 s-a demonstrat c primele contraceptive introduse, care conineau mai mult de 50 g de
estrogen, cresc riscul de tromboz venoas profund i de embolie pulmonar.
Progestativele folosite n prezent sunt 19 norsteroizi (derivai de 19 nortestosteron).
Fig. 14. Compui din compoziia contraceptivelor orale (dup Michell R, Cedars M:
Female reproductive endocrinology & infertility n Greenspan F, Gardner D (editori):
Basic and clinical endocrinology, Lange Medical
179Books, 2004)
n marea majoritate a preparatelor estrogenul folosit este etinil estradiolul (vezi fig. 11).
Rareori se folosete mestranolul. Etinil estradiolul este mai stabil metabolic, trecnd aproape
nemodificat prin ficat i mimeaz aciunea estradiolului la nivelul receptorilor estrogenici. Cel
mai nou progestativ introdus este drospirenona (n preparatul YASMIN), care nu este derivat de
testosteron, ci este un analog al spironolactonei, legndu-se competitiv de receptorii
aldosteronici, cu o structur molecular i un profil al activitii marcat diferite fa de celelalte
progestative. Acest progestativ unic are n plus fa de activitate progesteronic i activitate
antimineralocorticoid i antiandrogenic. Efectul benefic principal al acestui mecanism este
retenia hidric mai redus.
Contraceptivele orale combinate sunt disponibile n diferite tipuri de preparate:
preparate monofazice n fiecare pilul exist cantiti constante
de estrogen i de
progestativ
preparate fazice (bifazice i trifazice) - aceste preparate conin dou sau trei tipuri de pilule
cu coninut diferit al compuilor activi care se iau n perioade diferite ntr-un ciclu de 21 de
zile; doza de progestativ este sczut la nceput i mai mare la sfritul ciclului iar doza de
estrogen este fie constant, fie uor crescut la mijlocul ciclului; prin aceste preparate se
reduce cantitatea de progestativ administrat i se aproximeaz mai bine raportul dintre
estrogeni i progestative n cursul ciclului menstrual, ncercndu-se astfel s se obin
contracepia cu o distorsoinare minim a ritmurilor hormonale naturale; prezint un profil al
efectelor adverse metabolice mai favorabil; n prezent se consider c nu exist dovezi
tiinifice pentru alegerea unui preparat fazic n defavoarea unuia monofazic.
181
compliana individual, de la 0,1 % pentru folosire perfect (femeile care nu uit nici o pilul i
urmeaz instruciunile exact), pn la 5 % pentru folosirea uzual. Aceste rate nu difer n funcie
de coninutul de estrogen.
Medicamentele care induc enzimele hepatice de tipul rifampicinei, griseofulvinei, sau a
unor anticonvulsivante (fenitoin, fenobarbital, carbamazepin, topiramat) pot scdea
concentraiile serice ale componentelor active ale pilulelor, ceea ce are ca rezultat eecul
contracepiei. De asemenea, antibioticele cu spectru larg (de exemplu ampilicina, amoxicilina,
tetraciclina, doxiciclina) scad eficacitatea contraceptivelor deoarece scad flora bacterian de la
nivelul intestinului gros care metabolizeaz etinilestradiolul. Aceste aspecte sunt extrem de
importante, mai ales n prezent, ct se folosesc cele mai mici doze eficiente. n aceste situaii e
posibil ca pilulele cu doz mic de estrogen s nu fie cea mai bun opiune.
Mai mult de 200 de milioane de femei au folosit aceast metod de contracepie, ncepnd
din anii '60 i, n general, pilulele contraceptive combinate sunt o metod sigur i eficient de
contracepie. Aceste preparate sunt printre cele mai studiate medicamente. Consensul existent n
prezent este c preparatele contraceptive combinate ce conin doze mici de hormoni prezint
riscuri minore la femei care nu au factori de risc predispozani (de exemplu fumat, hipertensiune,
obezitate), avnd i multe efecte benefice.
Avantaje :
acneea i hirsutismul
Dezavantaje: cnd ncep tratamentul cu un nou contraceptiv oral combinat, multe femei prezint
efecte adverse tranzitorii uoare care nu continu peste 3 luni. Efectele adverse sunt motivele cele
mai frecvente pentru ntreruperea administrrii. Pot s apar unele efecte adverse minore prezente
mai ales la nceputul tratamentului i care se datoreaz n mare parte componentei estrogenice:
sngerri n zilele cnd de administreaz pilule active (cele mai frecvente efecte adverse, aprnd
la pn la 25 % dintre femei), grea (rar vom), ameeli, tensiunea snilor, mastodinii, acnee
(pentru progestativele androgenice), modificri de pigmentare a pielii (frecvente la femeile cu
piele de culoare nchis, reversibil la ntreruperea tratamentului), cloasm, cretere n greutate
(datorit fie reeniei hidrice, fie a unui efect anabolic sau datorit ambelor mecanisme), depresie,
iritabilitate, labilitate afectiv, cefalee (uoar i tranzitorie), letargie. Infeciile vaginale sunt mai
frecvente i mai dificil de tratat la paciente care urmeaz tratament cu contraceptive orale
combinate. La unele femei, dup nteruperea tratamentului menstruaiile nu apar ("amenoreea
postpilul"). Exist date care confirm faptul c contraceptivele combinate orale inhib creterea
normal a activitii sexuale iniiat de femeie din perioada ovulaiei. Ca i alte metode de
contracepie hormonal, contraceptivele combinate orale nu asigur protecie mpotriva
afeciunilor cu transmisie sexual. Un dezavantaj este necesitatea administrrii zilnice. Dup
ntreruperea administrrii, e posibil ca reapariia ovulaiilor regulate i restaurarea n ntregime a
fertilitii s apar dup cteva luni de la ntrerupere.
Dei, n general contraceptivele orale sunt sigure pentru majoritatea femeilor, exist ns
i riscul unor efecte adverse severe. Folosirea contraceptivelor orale a fost asociat cu creterea
cerebral)
n prezent nu exist date care s indice un risc crescut de infarct miocardic la femei
sntoase nefumtoare. Folosirea contraceptivelor orale este asociat cu o cretere uoar a
riscului de infarct miocardic la femeile cu obezitate, cu un istoric de preeclamsie, cu
hipertensiune, dislipidemii sau diabet. Riscul este mult crescut la femeile fumtoare. Folosirea
contraceptivelor orale la femei cu risc sczut de atac vascular cerebral are un efect minim asupra
riscului, motiv pentru care folosirea acestor preparate din aceast privin este considerat sigur.
Contraceptivele orale determin o cretere minor dar semnificativ a riscului de
tromboembolism venos, ns riscul este inferior riscului de tromboembolism asociat sarcinii.
Contraceptivele orale trebuie ntrerupte cu 4 sptmni nainte de o operaie major dar i n caz
de imobilizri prelungite de diferite cauze datorit unui risc crescut de tromboembolism venos n
aceste situaii. n prezent este prudent s se evite prescrierea preparatelor contraceptive cu
coninut de estrogen la femeile fumtoare peste 35 de ani.
2.Riscul de cancer
185
Contraindicaii relative
migrene
hipertensiune arterial
diabet zaharat
icter obstructiv n timpul unei sarcini sau
a folosirii unui contraceptiv oral n
antecedente
afeciuni ale vezicii biliare
Sunt preparate care conin doar un progestativ (norgestrel sau noretindron) (vezi fig. 16,
A). Nu sunt preparate folosite pe scar larg. Aceste preparate sunt indicate la femei care
alpteaz, care nu tolereaz estrogenii sau au contraindicaii absolute pentru estrogeni (de
exemplu tromboembolism venos n antecedente sau femei fumtoare cu vrst peste 35 de ani)
sau pentru femei cu diabet. Femeile care alpteaz au contraindicaie pentru estrogeni deoarece
sub influena estrogenilor apare o scdere a produciei de lapte i deoarece dup natere persist o
stare de hipercoagulabilitate. Dozele de progestativ coninute sunt inferioare celor coninute n
contraceptivele orale combinate. Tratamentul ncepe n prima zi a menstruaiei. Pilulele se
administreaz n fiecare zi, la aceeai or, fr ntrerupere. Dac ora administrrii s-a depit cu
3 ore, trebuie folosit o metod alternativ pentru 48 de ore. Mecanismul de aciune este n
principal alterarea mucusului cervical i modificri atrofice la nivelul endometrului. Inhibarea
ovulaiei nu apare uniform n toate ciclurile. De asemenea apare i o reducere a motilitii ciliare
la nivelul trompelor. Comparativ cu contraceptivele orale combinate, aceste preparate sunt mai
puin
puine efecte necontraceptive i au un risc mai sczut de efecte adverse severe (de exemplu
tromboembolism) datorit faptului c nu conin estrogen. Riscurile asociate acestei metode de
contracepie sunt minime. Principalul efect advers este sngerarea intermenstrual.
186
3 luni a unei injecii intramusculare de 150 mg medroxiprogesteron acetat sub form de suspensii
apoase cu microcristale (DEPO PROVERA) (vezi fig. 16, B). Dup o singur doz ovulaia este
inhibat pentru cel puin 14 sptmni. Aproape toate femeile care folosesc aceast metod
prezint sngerri imprevizibile mai ales n primul an de folosire, care ns scad n timp. Acesta
este principalul motiv pentru care femeile ntrerup folosirea contraceptivelor ce conin doar
progestative. Amenoreea este frecvent, putnd s apar la jumtate dintre femei n primul an. n
primul an de folosire rata de eec este de 0,3 %. Aceast metod nu este indicat femeilor ce i
doresc o sarcin la scurt timp dup ntreruperea tratamentului deoarece inhibarea ovulaiei poate
persista pn la 18 luni (de obicei mai puin) dup ultima administrare. Datorit sngerrilor
frecvente asociate cu metoda precedent, s-a dezvoltat o nou vmetod contraceptiv ce const
n administrarea lunar a unei injecii ce conine o combinaie ntre medroxiprogesteron acetat i
estradiol cipionat (LUNELLE). Mecanismul de aciune este similar contraceptivelor combinate
orale (inhibarea ovulaiei). Controlul ciclului este similar cu cel obinut cu contraceptivele
combinate orale. Sngerrile lunare apar la 2 sptmni dup injecie. Aceast metod
contraceptiv este indicat la adolescente sau femei cu dificulti de complian.
Implante subcutanate cu levonorgestrel (NORPLANT)
aceasta s-a fcut n prima sptmn a ciclului menstrual. Rata de eec crete de la 0,2 % n
primul an de folosire pn la 1,1 % n al cincilea an.
Plasturi transdermali contraceptivi ce conin norelgestromin (un metabolit activ al
intrauterine
care
difuzeaz
progesteron
(PROGESTASERT)
sau
187
Metodele contraceptive de urgen reprezint acele metode prin care este prevenit
apariia sarcinii, dac sunt folosite la scurt timp (pn la 72 de ore) dup un contact sexual
neprotejat. Este o metod util pentru femeile ce au fost victimele unui viol. Aceast metod este
util i n alte situaii, ca de exemplu ruperea prezervativului n timpul actului sexual sau eec al
coitului ntrerupt. Aceste preparate sunt de fapt contraceptive orale cu doze mari steroizi. Nu
exist contraindicaii absolute ale acestor metode deoarece expunerea la doze mari de steroizi este
de scurt durat. Nu se administreaz n caz de sarcin confirmat. Deoarece greaa sau voma
apar la 40% dintre femei, frecvent se administreaz concomitent un antiemetic. Dac
administrarea se realizeaz nainte de ovulaie, aceste preparate determin inhibarea dezvoltrii i
maturrii foliculare i inhibarea consecutiv a ovulaiei. Dac administrarea s-a realizat dup
ovulaie, efectul se poate datora modificrilor de la nivel endometrial cu inhibarea implantrii.
Dei sunt cunoscute sub denumirea de "pilulele de a doua zi" ("the morning after pill"),
188
administrarea acestor preparate poate fi nceput i imediat dup contactul sexual neprotejat, sau
chiar mai trziu de a doua zi dimineaa, pn la 72 de ore dup contactul sexual.
Contraceptive de urgen orale combinate - fiecare pilul conine 50 g etinil estradil
i 0,25 mg. de levonorgestrel (0,5 mg. norgestrel). Se administreaz n total 4 tablete, cte 2
pilule la interval de 12 ore ntre administrri (regimul Yuzpe, dup medicul canadian care l-a
descris).
Contraceptive de urgen orale cu coninut doar de progestativ - singurul progestativ
care a fost studiat pentru administrare n scopul contracepiei de urgen este levonorgestrelul
(POSTINOR 2 tablete de 0,75 mg/tbl, PLAN B). Schema de tratament const n administrarea
unei doze de 0,75 mg. de levonorgestrel ct mai repede posibil dar nu la mai mult de 72 de ore
dup actul sexual neprotejat. A doua doz de administreaz 12 ore mai trziu.
189
x + x 2 + x3 ............... + x n
M= 1
=
n
1 n
xi
n i =1
(x
x)
valoarea medie (indiferent de semn) i se noteaz cu d (diferena), iar n este numrul de cazuri.
Deoarece cercetarea biologic se bazeaz pe eantionaj abaterea standard se calculeaz dup
urmtoarea formul:
Sd 2 =
(x
x)
n 1
190
Folosindu-se ptratul diferenei se evit probabilitatea ca aceste diferene n plus sau n minus s
se anuleze, obinnd numere absolute. Cunoscnd abaterea standard, adic rspndirea rspunsurilor
individuale fa de medie se cunoate precizia determinrilor. Determinrile biologice sunt supuse
influenei a 2 tipuri de erori: erori care influeneaz precizia determinrii i erori care influeneaz
exactitatea determinrii. Pentru a determina exactitatea cu care s-a fcut o determinare trebuie calculat
abaterea medie a valorilor obinute. Aceast abatere se numete eroare standard.
ES 2 =
(x
x)
n(n 1)
Dar n cazul distribuiei normale gaussiene mprtierea n jurul mediei colectivitii a unei medii
de eantion este de
n ori mai mic dect mprtierea rezultatelor individuale i astfel eroarea standard
Sd
n
Rezultatele experimentrilor biologice trebuie s fie nsoite totdeauna de eroarea standard dup
modelul M S sau M ES.
Gradele de libertate reprezint n cazul determinrilor biologice numrul mrimilor independente
folosite la experimentarea respectiv din care se scade o unitate. n calculele de determinare a erorii
intervine astfel un factor de corecie, care depinde de numrul gradelor de libertate. Acest factor de
corecie se gsete n tabele, calculat pentru diferite probabiliti, n funcie de numrul de grade de
libertate folosit. Valoarea lui scade cu ct crete numrul observaiilor, deci cu ct este mai mare numrul
gradelor de libertate. n cazul determinrilor comparative martor-prob sau a mai multor loturi se scade
din efectivul total cte o unitate pentru fiecare lot (astfel numrul gradelor de libertate pentru 2 loturi va fi
de n1 + n2 - 2).
Interpretarea rezultatelor
Rezultatele experimentale trebuie prelucrate, prezentate, analizate i sintetizate pentru a putea
desprinde legitatea urmrit. Concluziile unui experiment trebuie verificate, datele experimentale trebuie
s fie reproductibile, s fie ntemeiate tiinific. Exist 2 categorii de teste folosite pentru interpretarea
rezultatelor unui experiment tiinific: teste de valabilitate i teste de semnificaie. Testele de valabilitate
sunt acelea care permit aflarea valorii unei experimentri n funcie de probabilitile apariiei variaiei n
natur. Se poate astfel preciza dac un anumit rezultat experimental se datoreaz variabilitii biologice
normale i care nu ndeprtez rezultatul final al experimentului de la valoarea adevrat sau este un
rezultat aberant, care se datoreaz unor factori accidentali. Testele de semnificaie permit aprecierea dac
diferenele obinute ntre eantioanele analizate se datoreaz numai variabilitii biologice sau sunt reale.
Dac rezultatele se ncadreaz ntr-o distribuie normal i dac ntre cele 2 eantioane nu exist alt
diferen semnificativ n afar de tratamentul aplicat, se consider c abaterile standard ale celor 2 loturi
191
nu difer semnificativ i se poate testa semnificaia diferenei mediilor printr-un test parametric, de
exemplu cu testul t Student. Dac rezultatele nu se ncadreaz ntr-o distribuie normal sau nu poate fi
testat normalitatea distribuiei datelor experimentale datorit numrului mic de date este indicat s se
aplice un test neparametric, de exemplu testul Wilcoxon.
A) TESTE DE SEMNIFICAIE PARAMETRICE
t =
x1 x 2
n1 n2
2, n1, n2 numrul de animale n eantionul 1, resspectiv 2, Sd este eroarea standard a diferenei care se
calculeaz dup formula:
Sd
2
1
+ d 22
n1 + n2 2
unde
2
1
t=
x1 x 2
2
1
+ d 22
n1 n2
n1 + n2
x1 x 2
ES dif
n1 + n2 2
ES =
Sd 2
Sd
=
, iar ES a diferenei ESdif =
n
n
192
Sd 2 Sd 2
+
n1
n2
2
2
reprezint
(x x)
i
la
t=
x1 x 2
Sd 2 Sd 2
+
n1
n2
x1 x 2
2
1
+ d 22
n(n 1)
Redm un exemplu: adugarea trelor la diet aduce beneficii pacienilor cu diverticuloz.
Exist pe pia mai multe tipuri de preparate pe baz de tre i dr. Popescu dorete s testeze eficacitatea
a 2 din ele care au fost ludate, pe pacienii si. Ca o consecin a administrrii trelor el testeaz
timpul de tranzit prin tubul digestiv. Dorete s vad dac sunt diferene ntre cele 2 grupuri de pacieni
care primesc preparatul de tre. Dr. Popescu presupune ipoteza nul, c ntre cele 2 grupuri de tratament
nu exist nici o diferen. Prin randomizare selecteaz 2 grupuri de pacieni cu vrste cuprinse ntre 40 i
64 de ani, avnd diagnosticul de diverticuloz. Lotul I cuprinde 15 pacieni care primesc tratamentul A, iar
lotul II conine 12 pacieni care primesc tratamentul B. Timpul de tranzit al alimentelor prin intestin este
msurat printr-o tehnic standard cu pelete marcate iar rezultatele sunt nregistrate n ordine cresctoare n
tabel.
Timpul de tranzit prin intestin (ore)
Lotul I (Tratament A) n=15
Lotul II (Tratament B) n= 12
Total:
44
51
52
55
60
62
66
68
69
71
71
76
82
91
108
1026
52
64
68
74
79
83
84
88
95
97
101
116
Total:
1001
Media:
68,40
Media:
83,42
Astfel, pentru tratamentul A timpul de tranzit mediu a fost de 68,40 ore, iar pentru tratamentul B
83,42 ore. Care este semnificaia acestei diferene de 15,02 ore?
193
Calcule:
Tratament A
15
1026
x
x
x
( x )
( x )
68,4
73978
83,42
86921
1052676
1002001
Tratament B
12
1001
70178,4
(x x )
83500,083
3799,6
3420,917
Sd 2
3799,6 + 3420,917
= 288,82
(15 1) + (12 1)
ES a diferenei =
Sd 2 Sd 2
+
=
n1
n2
t=
288,82 288,82
+
=
15
12
1
1
288,82 + = 6,582
15 12
83,42 68,4
= 2,282
6,582
194
d i = ( f exp f teor )
Frecvena teoretic total poate fi egal cu frecvena empitric total, iar diferenele pozitive se
pot compensa cu cele negative, de aceea se vor folosi ptratele diferenelor:
2
(f
f teor . )
exp
f teor .
2 =
sau
(E exp Eteor )2
Eteor
n cazul concordanei perfecte dintre teorie i obervaie 2 este egal cu 0. Testul se poate aplica
frecvenelor absolute (numere) sau frecvenelor relative (procentaje). Acest test nu se poate folosi dect
dac efectele calculate depesc 10 frecvene. n determinrile biologice testul 2 poate fi folosit ca test
de semnificaie n cazul rspunsurilor unice. Pentru a compara o repartiie observat fa de o repartiie
teoretic a unui caracter calitativ cu n clase se aplic formula menionat i se caut probabilitatea
corespunztoare n tabel pentru numrul de grade de libertate egal cu n-1. Testul este cu att mai
semnificativ cu ct probabilitatea gsit este mai mic i 2 calculat este mai mare.
Redm un exemplu: Dr.Green crete o populaie de oareci n laboratorul su. Unii sunt complet
albi, alii au o mic pat brun, iar cea de-a treia grup au o pat mare brun. Conform teoriei genetice a
ereditii acestor pete colorate populaia de oareci ar trebui s cuprind 51% oareci complet albi, 40,8 %
oareci cu o mic pat brun i 8,2 % oareci cu o pat mare brun. n realitate n laboratorul dr. Green din
784 de oareci 380 sunt complet albi, 330 au o mic pat brun i 74 au o pat mare brun. ntrebarea care
se pune este dac aceste proporii difer de cele teoretice, ateptate.
obin prin aplicarea procentelor de 51%, 40,8% i respectiv 8,2% la totalul de 784 obinndu-se
urmtoarele cifre: 400, 320, respectiv 64.
oareci
Albi complet
Cu o mic pat
brun
Cu o pat mare
brun
Total
Cazuri
observate (exp)
380
330
Procente
teoretice
0,510
0,408
Cazuri
teoretice
400
320
Obs.Teor.
- 20
10
(Obs. Teor)
/ Teor.
1,0
0,3125
74
0,082
64
10
1,5625
784
1,000
784
2,8750
Deci 2 = 2,875, gradele de libertate n= n-1 adic 2. Controlnd n tabel, probabilitatea este cuprins
ntre 0,3 i 0,2, deci ipoteza nul c nu exist nici o diferen ntre distribuia observat i cea ateptat nu
este contrazis. Astfel, n laboratorul Dr. Green datele nu difer semnificativ fa de frecvenele ateptate.
195
O alt problem: n cursul studiului clinic efectuat pentru introducerea n terapie a unui nou
medicament pentru depresie acesta a determinat o mbuntire la 56% din 73 de pacieni, iar
medicamentul standard la 41% din 70 de pacieni. Rezultatele au fost mprite n 5 categorii: pentru
tratamentul nou: mbuntire important 18, ameliorare 23, neschimbai 15, mai ru 9, mult mai ru 8.
Pentru tratamentul standard: mbuntire important 12, ameliorare 17, neschimbai 19, mai ru 13, mult
mai ru 9. Se cere calcularea valorii 2 , gradele de libertate i valoarea lui p.
Categoria
Categoria
Tratament
standard
12
Total
mbuntire important
Tratament
nou
18
Ameliorare
23
17
40
Neschimbai
15
19
34
Mai ru
13
22
Mult mai ru
17
Total
73
70
143
30
Numerele teoretice
Observat- Teoretic
Trat.nou
Trat.standard
Trat.nou
Trat.standard
(Observat-Teoretic) /
Teoretic
Trat.nou Trat.standard
mbuntire
important
Ameliorare
15,3
14,67
2,7
-2,67
0,476
0,485
20,4
19,56
2,6
-2,56
0,331
0,335
Neschimbai
17,34
16,626
-2,34
2,374
0,315
0,338
Mai ru
11,22
10,758
-2,22
2,242
0,439
0,467
Mult mai ru
8,67
8,313
-0,67
0,687
0,051
0,056
Total
73
70
1,612
1,681
Numerele teoretice le-am obinut astfel: pentru tratamentul nou am mprit numrul total de
cazuri (73) la suma cazurilor (143) i acest factor l-am nmulit cu numrul total al cazurilor din fiecare
grup (respectiv cu 30, 40, 34, 22, 17). La fel am procedat pentru tratamentul standard, obinnd factorul
prin mprirea numrului total de cazuri tratate cu acest medicament adic 70 la 143.
2 =3,293, gradele de libertate 5-1= 4, deci valoarea lui p din tabel este de mai mare dect 0,05.
B) TESTE DE SEMNIFICAIE NEPARAMETRICE
196
legat de parametrul unei anumite repartiii. Cel mai utilizat este testul Wilcoxon. Aplicarea la studiul a 2
eantioane pentru a verifica dac acestea difer semnificativ sau nu presupune urmtorii pai:
Se aeaz valorile n (n= n1+n2) n ordine cresctoare, fcnd abstracie de eantioanele de unde
provin. Se atribuie fiecrei valori un rang de ordine cresctoare ncepnd cu 1. Dac exist valori egale
acestora li se atribuie ranguri egale cu media aritmetic a rangurilor pe care le-ar fi avut dac acest valori
ar fi fost distincte. Se formeaz un tabel n care se specific n ordine cresctoare valorile obinute la
fiecare eantion mpreun cu rangurile lor. Se noteaz cu S1 i S2 sumele rangurilor pentru fiecare
eantion i se reine notnd cu S una din sume. Folosind tabelul Wilcoxon se procedeaz astfel: dac S
este situat n afara intervalului din tabel care se gsete la intersecia coloanei (n1) i a liniei (n2) se poate
afirma c la pragul de semnificaie alfa = 0,05 sau p=0,05 cele 2 eantioane difer. n caz contrar este
justificat s se afirme c cele 2 eantioane nu difer semnificativ.
Exemplu: dr. Brown studiaz beneficiile unui nou medicament n tratamentul poliartritei
reumatoide. Efectul acestuia asupra bolii este msurat prin determinarea concentraiei fraciunii
globulinice n plasm. S-au selectat 20 de pacieni pentru studiul clinic al medicamentului nou (tratament
B) contra unui medicament standard (tratament A). S-au mprit pacienii n 2 grupuri de 10 perechi,
fiecare membru al perechii potrivindu-se aproximativ cu unul cu acelai grad se severitate i acelai
prognostic al bolii. Intenia tratamentului este de a reduce concetraia plasmatic a globulinei. ns
reducerea concentraiei nu urmeaz o distribuie normal.
Concentraia fraciunii globulinice (g/l)
Perechile
de pacieni
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
Tratament A
38
26
29
41
36
31
32
30
35
33
Tratament B
45
28
27
38
40
42
39
39
34
45
Diferena
-7
-2
2
3
-4
-11
-7
-9
1
-12
Ranguri
6
2
2
4
5
9
6
8
1
10
Ranguri cu
semn
-6
-2
2
4
-5
-9
-6
-8
1
- 10
Total: ranguri cu plus: 7 , ranguri cu minus: 47 . Se ia n considerare numai cea mai mic dintre cel 2
sume. Conform tabelului la 10 perechi pentru semnificaie de 55 aceast cifr de 7 este mai mic dect
8 care figureaz n tabel, deci rezultatele sunt semnificative la valoarea de 5%.
Un test simular dezvoltat de Wilcoxon este aplicabil pentru loturi nepereche, care nu trebuie s
fie egale ca numr. De asemenea, folosim datele de mai sus ca i cnd nu ar fi fost tratai sub form de
perechi. Observaiile din cele 2 loturi sunt combinate ntr-o singur serie i primesc un rang n ordinea
cresctoare a valorilor lor. Dar valorile de la cele 2 loturi trebuie difereniate ntre ele, de exemplu se pot
197
sublinia cele din lotul cu tratamentul B. Suma rangurilor este n(n+1)/2. Rangurile de adaug separat i se
folosete cel mai mic total.
C % fraciunii
globulinice
26
27
28
29
30
31
32
33
34
35
36
38
38
39
39
40
41
42
45
45
Rangul
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
12
14
14
16
17
18
19
19
n tabel n1 este numrul observaiilor dintr-un lot, iar n2 numrul de observaii n cel de-al doilea.
La intersecia n1 cu n2, care ambele n cazul nostru au valoarea de 10, obinem cifra 78. Cea mai mic
sum de ranguri n cazul nostru este 81,5, care este mai mare dect 78 i deci nu se atinge pragul de
probabilitate de 5%. Deci rezultatul nu este semnificativ la acest nivel.
TESTUL ANOVA (ANALIZA DE VARIAN) SAU ANALIZA DISPERSIONAL
Procesele biologice se pot afla concomitent sub influena mai multor factori. Pentru a pune n
eviden n ce msur unul sau mai muli factori influeneaz n mod esenial asupra unei caracteristici
rezultante se utilizeaz analiza dispersional. Analiza dispersional (sau analiza de varian ANOVA) a
fost introdus de statisticianul R.A. Fisher. Prin aceastz metod se verific msura n care valorile reale
ale unei caracterisitici se abat de la valorile teoretice calculate sub forma unor mrimi medii, dar i msura
n care aceste variaii sunt dependente sau nu de factorul de grupare. Analiza dispersional are la baz
metoda gruprii. Prin aceasta se separ influena asupra caracteristicii rezultante a factorilor determinani
de influena celor accidentali.
a) Analiza dispersional monofactorial
Cu ajutorul acestei metode n care un singur parametru este variabil se testeaz egalitatea
valorilor medii care variaz sub influena unei singure variabile independente. ntrebarea la care testul
ANOVA ncearc s rspund este aceasta: sunt loturile din aceeai populaie sau exist o varian
suficient de mare, care sugereaz c loturile au fost luate din populaii independente. Testul are de a face
cu compararea a 3 sau mai multe medii de loturi. Acest test face urmtoarele presupuneri: c loturile sau
198
probele sunt obinute dintr-o populaie cu o distribuie normal sau aproximativ normal, c loturile
trebuie s fie independente, c varianele populaiilor trebuie s fie egale. Ipoteza nul va fi c toate
mediile populaionale sunt egale, iar ipoteza alternativ c cel puin una dintre medii este diferit. S
presupunem c trebuie testat egalitatea valoriilor medii calculate pentru un numr de n experiene cu m
substane avnd efect hipogliceminat, criteriul de testare fiind glicemia la 2 ore postprandial. Se aranjeaz
datele sub forma unui tabel n care x ij ( i = 1,2..., m i j = 1,2 ..., n) reprezint valoarea glicemiei la 2 ore
postprandial. Diferenele dintre datele numerice nscrise n coloane se datoreaz faptului c s-au folosit
diferite substane cu efect hipoglicemiant, iar diferenele dintre rnduri sunt datorate reproductibilitii
condiiilor experimnetale. Dispersia valorilor individuale fa de media aritmetic a lor este dat de
formula:
1
ij x n ij xij
2
ij
s2 =
n 1
Dispersia n acest caz este cauzat de un singur parametru i anume folosirea unei anumite
substane active, la care se adaug reproductibilitatea datelor experimenatle. Datorit proprietii sale
aditive dispersia total se compune din dispersia cauzat de diferena dintre coloane plus dispersia cauzat
de dispersia dintre rnduri. Se folosesc urmtoarele notaii pentru sumele auxiliare:
1. Suma ptratelor tuturor observaiilor individuale:
S1 = xij2
ij
x
S2 =
2
i
i =1
xij
ij
S3 =
mn
199
calculele trebuie
Felul variaiei
Suma ptratelor
Numrul gradelor
de libertate
S 2 S3
m-1
S1 S 2
m(n-1)
( S2
S3 ) +
( S1 S 2 ) =
S1 S 3
Total
mn 1
Estimaia
dispersiei
s12 =
S 2 S3
m 1
s 22 =
S1 S 2
m(n 1)
-
s12
s 22
Testul de semnificaie (verificarea ipotezei) trebuie s se refere la raportul dintre variaia ntre
grupe (sistematic) i variaia n interiorul grupei (rezidual). Pentru a verifica dac factorul de grupare
este semnificativ se folosete testul F dat de relaia: F =
s12
. Valoarea F calculat se compar cu valoarea
s 22
F din tabelul pentru testul F pentru pragul de semnificaie ales. Dac F calculat este mai mic dect F din
tabel la gradele de libertate folosite pentru calcularea dispersiilor s12 i s 22 se accept ipoteza de zero sau
ipoteza conform creia parametrul variabil nu influeneaz asupra variabilei dependente, diferenele
datorndu-se erorilor experimentale. Dac F calculat este mai mare dect F din tabel, ipoteza de zero se
respinge i concluzia este c parametrul variabil are influen asupra rezultatului urmrit, diferenele
observate ntre medii fiind reale.
b) Analiza dispersional bifactorial
n cazul n care se urmrete influena simultan a 2 parametri asupra unui rezultat, diferenele
observate ntre rnduri se vor considera ca fiind cauzate de variaia unuia dintre parametri iar diferena
dintre coloane de variaia celui de-al doilea parametru. Avnd 2 parametri variabili trebuie testate 2
ipoteze zero, dintre care una se refer la diferena valorilor medii ntre rnduri, iar a doua la diferena
valorilor medii ntre coloane. De aceea, pentru testarea primei ipoteze trebuie calculat diferena sumei
ptratelor ntre rnduri, iar pentru testarea celei de-a doua ipoteze trebuie calculat diferena sumei
ptratelor ntre coloane. Datele se trec ntr-un tabel i se folosesc urmtoarele notaii:
1. Suma ptratelor tuturor valorilor observate :
S1 = xij2
ij
x
S2 =
2
i
i =1
200
x
S3 =
2
j
j =1
xij
ij
S4 =
mn
S r = S1 + S 4 S 2 S 3
Pentru calcularea dispersiilor cauzate de parametri considerai trebuie s cunoatem gradele de
libertate pentru fiecare abatere medie ptratic parial. Pentru S2 va fi m-1, iar pentru S3 va fi n-1. Pentru
Sr dispersia cauzat de factorii ntmpltori va avea (m-1)(n-1) grade de libertate. Calculele trebuie
centralizate ntr-un tabel:
Felul
variaiei
Suma ptratelor
Numrul
gradelor de
libertate
ntre coloane
(primul
parametru
variabil)
S2 S4
m-1
S3 S 4
n-1
ntre rnduri
(al doilea
parametru
variabil)
Rezidual Sr
Total:
S1 + S 4 S 2 S 3
( S2
(m-1)(n-1)
S 4 ) + ( S 3 S 4 ) + S r = S1 S 4
mn 1
Estimaia
dispersiei
s12 =
S2 S4
m 1
s12
s r2
s 22 =
S3 S 4
n 1
s 22
s r2
s r2 =
Sr
(m 1)(n 1)
-
Testul F va arta dac diferenele observate ntre coloane, respectiv ntre rnduri sunt reale sau
s12
s 22
sunt cauzate de factori ntmpltori. Pentru aceasta se calculeaz rapoartele F = 2 , respectiv F = 2 .
sr
sr
Dac valorile F rezultate din calcul sunt mai mici dect cele gsite n tabelul distribuiei F la
aceleai grade de libertate pentru care s-au calculat dispersiile s1 , s 2 respectiv s r se va accepta ipoteza
zero i concluzia va fi c parametrul considerat nu influeneaz semnificativ valorile medii, diferenele
fiind cauzate de factori ntmpltori. Dar n caz contrar se va respinge ipoteza nul i concluzia va fi c
variaia parametrilor studiai are o influen semnificativ asupra variabilei dependente.
201
ANEXE
Grade
de
libertate
Probabilitatea
0,5
0,1
0,05
0,02
0,01
0,001
1
2
3
4
5
1,000
0,816
0,765
0,741
0,727
6,314
2,920
2,353
2,132
2,015
12,706
4,303
3,182
2,776
2,571
31,821
6,965
4,541
3,747
3,365
63,657
9,925
5,841
4,604
4,032
636,619
31,598
12,941
8,610
6,859
6
7
8
9
10
0,718
0,711
0,706
0,703
0,700
1,943
1,895
1,860
1,833
1,812
2,447
2,365
2,306
2,262
2,228
3,143
2,998
2,986
2,821
2,764
3,707
3,499
3,355
3,250
3,169
5,959
5,405
5,041
4,781
4,587
11
12
13
14
15
0,697
0,695
0,694
0,692
0,691
1,796
1,782
1,771
1,761
1,753
2,201
2,179
2,160
2,145
2,131
2,718
2,681
2,650
2,624
2,602
3,106
3,055
3,012
2,977
2,947
4,437
4,318
4,221
4,140
4,073
16
17
18
19
20
0,690
0,689
0,688
0,688
0,687
1,746
1,740
1,734
1,729
1,725
2,120
2,110
2,101
2,093
2,086
2,583
2,567
2,552
2,539
2,528
2,921
2,898
2,878
2,861
2,845
4,015
3,965
3,922
3,833
3,850
21
22
23
24
25
0,686
0,686
0,685
0,685
0,684
1,721
1,717
1,714
1,711
1,708
2,080
2,074
2,069
2,064
2,060
2,518
2,508
2,500
2,492
2,485
2,831
2,819
2,807
2,797
2,787
3,819
3,792
3,767
3,745
3,725
26
27
28
29
30
0,684
0,684
0,683
0,683
0,683
1,706
1,703
1,701
1,699
1,697
2,056
2,052
2,048
2,045
2,042
2,479
2,473
2,467
2,462
2,457
2,779
2,771
2,763
2,756
2,750
3,707
3,690
3,674
3,659
3,646
40
60
120
0,681
0,679
0,677
0,674
1,684
1,671
1,658
1,645
2,021
2,000
1,980
1,960
2,423
2,390
2,358
2,326
2,704
2,660
2,617
2,576
3,551
3,460
3,373
3,291
202
Grade de
libertate
Probabilitatea
0,50
0,10
0,05
0,02
0,01
0,001
1
2
3
4
5
0,455
1,386
2,366
3,357
4,351
2,706
4,605
6,251
7,779
9,236
3,841
5,991
7,815
9,488
11,070
5,412
7,824
9,837
11,668
13,388
6,635
9,210
11,345
13,277
15,086
10,827
13,815
16,268
18,465
20,517
6
7
8
9
10
5,348
6,346
7,344
8,343
9,342
10,645
12,017
13,362
14,684
15,987
12,592
14,067
15,507
16,919
18,307
15,033
16,622
18,168
19,679
21,161
16,812
18,475
20,090
21,666
23,209
22,457
24,322
26,125
27,877
29,588
11
12
13
14
15
10,341
11,340
12,340
13,339
14,339
17,275
18,549
19,812
21,064
22,307
19,675
21,026
22,362
23,685
24,996
22,618
24,054
25,472
26,873
28,259
24,725
26,217
27,688
29,141
30,578
31,264
32,209
34,528
36,123
37,697
16
17
18
19
20
15,338
16,338
17,338
18,338
19,337
23,542
24,769
25,989
27,204
28,412
26,296
27,587
28,869
30,144
31,410
29,633
30,995
32,346
33,687
35,020
32,000
33,409
34,805
36,191
37,566
39,252
40,790
42,312
43,820
45,315
21
22
23
24
25
20,337
21,337
22,337
23,337
24,337
29,615
30,813
32,007
33,196
34,382
32,671
33,924
35,172
36,415
37,652
36,343
37,659
38,968
40,270
41,566
38,932
40,289
41,638
42,980
44,314
46,797
48,268
49,728
51,179
52,620
26
27
28
29
30
25,337
26,336
27,336
28,336
29,336
35,563
36,741
37,916
39,087
40,256
38,885
40,113
41,337
42,557
43,773
42,856
44,140
45,419
46,693
47,962
45,642
46,963
48,278
49,588
50,892
54,052
55,476
56,893
58,302
59,703
203
Numr de perechi
p = 5%
p= 1%
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
2
2
6
8
11
14
17
21
25
30
0
0
2
3
5
7
10
13
16
19
3
3
3
4
4
4
4
4
4
5
5
5
5
6
6
6
6
6
7
7
7
3
6
7
7
8
8
9
9
10
10
11
11
12
12
13
13
14
14
15
15
16
16
17
17
10
11
12
13
14
15
10
11
12
13
14
15
15
16
17
18
19
20
21
21
22
23
24
25
26
27
28
28
29
17
18
20
21
22
23
24
26
27
28
29
31
32
33
34
35
37
38
39
40
42
26
27
29
31
32
34
35
37
38
40
42
43
45
46
48
50
51
53
55
36
38
40
42
44
46
48
50
52
54
56
58
60
62
64
66
68
49
51
53
55
58
60
63
65
67
70
72
74
77
79
82
63
65
68
71
73
76
79
82
84
87
90
93
95
78
81
85
88
91
94
97
100
103
107
110
96
99
103
106
110
114
117
121
124
115
119
123
127
131
135
139
137
141
145
150
154
160
164
169
185
204
Tabel 5. Valorile critice ale distribuiei lui F (nivel de semnificaie 5%, alfa = 0,05)
f1
12
24
f2
1
2
3
4
5
161,4
18,51
10,13
7,71
6,61
199,5
19,00
9,55
6,94
5,79
215,7
19,16
9,28
6,59
6,41
224,6
19,25
9,12
6,39
5,19
230,2
19,30
9,01
6,26
5,05
234,0
19,33
8,94
6,16
4,95
238,9
19,37
8,84
6,04
4,82
213,9
19,41
8,71
5,91
4,68
249,0
19,45
8,64
5,77
4,53
254,3
19,50
8,53
5,63
4,36
6
7
8
9
10
5,99
5,58
5,32
5,12
4,96
5,14
4,74
4,16
4,26
4,10
4,76
4,35
4,07
3,86
3,71
4,53
4,12
3,84
3,63
3,48
4,39
3,97
3,69
3,48
3,33
4,28
3,87
3,14
3,37
3,22
4,15
3,73
3,28
3,23
3,07
4,00
3,57
3,28
3,07
2,91
3,84
3,41
3,12
2,90
2,74
3,67
3,23
2,93
2,71
2,54
11
12
13
14
15
4,84
4,75
4,67
4,60
4,51
3,98
3,88
3,80
3,74
3,68
3,59
3,49
3,41
3,34
3,29
2,36
3,26
3,18
3,11
3,06
3,20
3,11
3,02
2,96
2,90
3,09
3,00
2,92
2,85
2,79
2,95
2,85
2,77
2,70
2,74
2,79
2,69
2,60
2,53
2,48
2,61
2,50
2,42
2,35
2,29
2,40
2,30
2,21
2,13
2,07
16
17
18
19
20
4,49
4,45
4,41
4,38
4,35
3,63
3,59
2,55
3,52
3,49
3,24
3,20
3,16
3,13
3,10
3,01
2,96
2,93
2,90
2,87
2,85
2,81
2,77
2,74
2,71
2,74
2,70
2,66
2,63
2,60
2,59
2,55
2,51
2,48
2,45
2,42
2,38
2,34
2,31
2,28
2,24
2,19
2,15
2,11
2,08
2,01
1,96
1,92
1,88
1,84
21
22
23
24
25
4,32
4,30
4,28
4,26
4,24
3,47
3,44
3,42
3,40
3,38
3,07
3,05
3,03
3,01
2,99
2,84
2,92
2,80
2,78
2,76
2,68
2,66
2,64
2,62
2,60
2,57
2,55
2,53
2,51
2,49
2,42
2,40
2,38
2,36
2,34
2,25
2,23
2,20
2,18
2,16
2,05
2,03
2,00
1,98
1,96
1,81
1,78
1,76
1,73
1,71
26
27
28
29
30
4,22
4,21
4,20
4,18
4,17
3,37
3,35
3,34
3,33
3,32
2,98
2,96
2,95
2,93
2,92
2,74
2,73
2,71
2,70
2,69
2,59
2,57
2,56
2,54
2,53
2,47
2,46
2,41
2,43
2,42
2,32
2,30
2,29
2,28
2,27
2,15
2,13
2,12
2,10
2,09
1,95
1,93
1,91
1,90
1,89
1,69
1,67
1,65
1,64
1,62
40
60
120
4,08
4,00
3,92
3,81
3,23
3,15
3,07
2,99
2,84
2,70
2,68
2,60
2,61
2,52
2,45
2,37
2,45
2,37
2,29
2,21
2,34
2,25
2,17
2,09
2,18
2,10
2,02
1,94
2,00
1,92
1,83
1,75
1,79
1,70
1,61
1,52
1,51
1,39
1,25
1,00
205
BIBLIOGRAFIE
1. Bennet PN, Brown MJ Clinical Pharmacology, ninth edition, Churchil Livingstone, 2003
2. Bear M, Connors B, Paradiso M (editori) - Neuroscience. Exploring the brain. Second edition.
Lippincott Williams&Wilkins, 2001
3. Borgelt-Hansen L - Oral Contraceptives - An Update on Health Benefits and Risks, J Am Pharm
Assoc 41(6):875-886, 2001
4. Braunwald E - Insuficiena cardiac n Harrison. Principiile medicinei interne, ediia a 14-a, vol. 1,
Editura Teora, 2001
5. Braunwald E et al - HARRISON Manual de medicin, Ediia a 15-a, Editura tiinelor Medicale,
2004
6. Brennan M - Management of Chronic Pain: Evolution and Revolution, www. Medscape.com
7. Brody T i colab. - Human pharmacology. Molecular to clinical. Mosby, 1994
8. Buzoianu Anca-Dana Farmacologie, vol I, 2002, Editura Medical Iuliu Haieganu Cluj Napoca
9. Buzoianu Anca-Dana Farmacologie, vol II, 2006, Editura Medical Iuliu Haieganu Cluj Napoca
10. Caraway D - Pain is the fifth vital sign. www.medscape.com
11. Craig C, Stitzel R - Modern Pharmacology with Clinical Applications, Lippincott Williams &
Wilkins, 2004
12. Cristodorescu R i colab - Insuficiena cardiac. Ghid de diagnostic i tratament n Gherasim L
(coordonator): Ghiduri de practic medical. Vol. I. Editura InfoMedica, 1999
13. Dogaru T. Maria, Feszt G, Vari E.Camil, Mruteri M Farmacologie experimental, Litografia
UMF Tg.Mure, 1998
14. Dogaru T. Maria, Vari E. Camil Compendiu de farmacologie general, University Press,
Tg.Mure, 2003
15. Ellertson C et al - Emergency Contraception, Semin Reprod Med 19(4):323-330, 2001
16. Ferencz L Prelucrarea datelor experimentale, Litografia UMF Tg.Mure, 1997
17. Fishbain D et al - Do the second generation atipical neuroleptics have analgesic properties ? A
structured evidence-based review, Pain Medicine, vol. 5, nr. 4, 2004
18. Fishman S, Teichera D - Challenges and choices in drug therapy for chronic pain, Cleveland Clinic
Journal of Medicine, vol. 70, nr. 2, febr. 2003
19. Gershwin E, Hamilton M (editori) - The pain management hanbook. A concise guide to diagnosis
and treatment. Humana Press, 1998
20. Goldfien A - The gonadal hormones & inhibitors n Katzung B (editor): Basic and clinical
pharmacology, Seventh edition, Appleton & Lange, 1998
21. Guyton A - Textbook of medical physiology, eighth edition, W.B Saunders Company, 1991
206
22. Hardman J, Limbord L, Gilman A - Goodman & Gilmans The pharmacological basis of
therapeutics, Ed.a 10-a 2001, Editura The McGraw-Hill Companies, Inc
23. Hennekens C, Katz P - Changing the Patterns of Coxibs/NSAIDs Prescribing: Balancing CV and GI
Risks, februarie 2006, www.medscape.com
24. Katzung B Basic and clinical pharmacology, Ed. A 9-a, 2004, Editura Appleton Lange, Stamford
Connecticut
25. Katzung B, Parmley W - Cardiac glycosides & other drugs used in congestive heart failure n
Katzung B (editor): Basic and clinical pharmacology, ninth edition, McGraw Hill, 2004
26. Laszlo I -
Tg.Mure, 1973
27. Lee S - Coxibs: Epidemiologic, Regulatory, and Practical Issues, Medscape coverage of: American
College of Rheumatology 2005, Annual Scientific Meeting, www.medscape.com
28. Loose-Mitchell D, Stancel G - Estrogens and progestins n Hardman J, Limbird L, Goodman
Gilman A (editori): Goodman & Gilman's The pharmacological basis of therapeutics, Tenth edition,
McGraw-Hill, 2001
29. Lussier D et al - Adjuvant analgesics in cancer pain management, The Oncologist, 2004, 9; 571-591
30. Lllman i colab - Color atlas of pharmacology, Thieme, 2000
31. Michell R, Cedars M - Female reproductive endocrinology & infertility n Greenspan F, Gardner D
(editori): Basic and clinical endocrinology, Lange Medical Books, 2004
32. Monea Marioara, Cucuiet Sorina, Bengea Simona, Brassai Attila Curs de farmacologie, vol. I,
1999, Litografia UMF Tg.Mure
33. Monea Marioara, Cucuiet Sorina, Bengea Simona Curs de farmacologie, vol. II, 2001, Litografia
UMF Tg.Mure
34. Mungiu O.C (sub redacia) - Tratat de algeziologie, POLIROM, 2002
35. Mycek M, Harvey R, Champe P - Lippincott Farmacologie ilustrat, ediia a 2-a, Editura Medical
Callisto, 2000
36. Neal MJ - Medical pharmacology at a glance, Third edition, Blackwell Science, 1997
37. Nies A - Principles of therapeutics. Chapter 3 n Hardman J, Limbird L, Goodman Gilman A
(editori): Goodman & Gilman's The pharmacological basis of therapeutics, Tenth edition, McGraw-Hill,
2001
38. Ooi H, Colucci W - Pharmacological treatment of heart failure n Hardman J, Limbird L, Goodman
Gilman A (editori): Goodman & Gilman's The pharmacological basis of therapeutics, Tenth edition,
McGraw-Hill, 2001
39. Pymar H, Creinin M - The Risks of Oral Contraceptive Pills, Semin Reprod Med 19(4):305-312,
2001
207
40. Pitashny M, Martinez de Morentin H - Oral Contraceptives: Their Mode of Action and
Dermatologic Applications, SKINmed. 2005; 4 (2): 101-104, 106.
41. Rang HP, Dale MM, Ritter JM, Moore PK Pharmacology, Ed. a 5-a, 2003, Editura Churchill
Livingstone
42. Samra O, Wood E - Contraception, www.emedicine.com, 2004
43. Shapiro L - Color atlas of heart failure. Second edition. Mosby-Wolfe, 1995
44. Simon S- Opioids and the Chronic Pain Management Paradigm: Time for a Change?, Medscape
2004, www.medscape.com
45. Simionovici M, Crstea A, Vldescu C -Cercetarea farmacologic i prospectarea medicamentelor,
Editura Medical, Bucureti 1983
46. Stroescu Valentin - Farmacologie clinic (pentru uzul medicilor practicieni), Editura Medical, 1972
47. Stroescu Valentin - Bazele farmacologice ale practicii medicale. Ediia a VI-a, Editura Medical,
1999
48. Swinscow TDV - Statistics at square one, British Medical Journal 1993
49. Young J - Chronic heart failure management n Topol E, Nissen S (editori): Cardiovascular
medicine, Lippincott-Raven, 1998
50. Zevitz M - Heart failure.www.emedicine.com
51. ***http://www.anm.ro
52. ***http://www.physics.csbsju.edu/stats/
53. ***Guidelines for good clinical practice (GCP) for trials on pharmaceutical products- World Health
Organization WHO Technical Report Series, No. 850, 1995, Annex 3. pdf
54. ***Guideline for Good Clinical Practice. ICH Harmonised Tripartite
Medicines Agency, www.emea.europa.eu
55. *** http://mips.stanford.edu/public/classes/stats_data_analysis/234_99.html
56. ***: Nomenclatorul medicamentelor de uz uman 2004, Editura Medical, 2004
208
Guideline, European