Sunteți pe pagina 1din 208

CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC

I.ASPECTE GENERALE ALE FARMACOLOGIEI CLINICE


I.1.DEZVOLTAREA I OBIECTUL FARMACOLOGIEI CLINICE

Farmacologia clinic cuprinde toate aspectele tiinifice ale studiului medicamentelor la


om, viznd cercetarea, elaborarea i aplicarea n practica medical a medicamentelor noi, precum
i optimizarea tratamentului medicamentos la om, prin determinarea valorii clinice a
medicamentelor i celor mai bune modaliti de utilizare a lor. Farmacologia clinic ofer baza
tiinific pentru aspectele generale a unei terapii medicamentoase raionale, sigure i eficiente.
Individualizarea farmacologiei clinice s-a produs acum 40 de ani n urma activitii
cercettorilor anglosaxoni Laurence n Anglia i Lasagna, Gold i Model n S.U.A. Cercetri
clinico-farmacologice au existat i anterior, precursorii fiind: Withering (a introdus digitalicele n
farmacoterapie), Kraepelin (a evideniat efectele psihice ale medicamentelor existente la sfritul
secolului al XIX lea) i Martini (a studiat n cursul anilor '30 metode obiective de evaluare a
rezultatelor clinice terapeutice). ncepnd cu 1960 s-au nfiinat departamente de farmacologie
clinic la multe universiti, dar i n cadrul companiilor farmaceutice.
Factorii care au dus la apariia farmacologiei clinice au acionat la mijlocul secolului XX:

avalana noilor medicamente obinute prin metode de sintez cu creterea vertiginoas a


arsenalului terapeutic.

cercetarea efectuat pe animale de laborator a artat i deosebiri importante ntre om i


animale,

ceea

ce

privete

reactivitatea

farmacodinamic

comportarea

farmacocinetic. Astfel, de exemplu, timpul de njumtire al fenilbutazonei este specific


omului, deoarece la animalele de experien este mai scurt. Patologia uman are
particulariti nentlnite la animale, motiv pentru care efectul medicamentelor asupra
unor simptome precum anxietatea, depresia, greaa, pruritul nu pot fi evaluate dect pe
pacieni. Dei exist unele modele elaborate pentru astfel de boli (de ex., pentru depresie
sau durere) aceste modele nu au putut preciza valoarea terapeutic real a acestor
medicamente. De aici i necesitatea cercetrii efectului prin administrare la oameni.

dezvoltarea metodelor de cercetare paraclinice neinvazive, ce au permis urmrirea


detaliat a funciilor organismului sub aciunea medicamentelor, urmrirea concentraiei
medicamentelor n diferite lichide ale organismului, dozarea metaboliilor.

CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC

rezolvarea problemelor etice i legale n legtur cu efectuarea cercetrilor pe oameni.


Principiile cercetrii n farmacologia clinic au fost codificate (Declaraia de la Helsinki,
Tokyo sau Veneia).
Farmacologia clinic este rezultatul "exploziei" informaionale i a medicamentelor din

ultimele ase decenii. Aceast disciplin este n prezent recunoscut ca o specialitate medical,
dar i academic. n prezent, nici o facultate de medicin nu poate fi considerat complet fr un
departament sau subdepartament de farmacologie clinic. V. Stroescu consider farmacologia
clinic (uman) o specialitate medical situat la mijlocul drumului ntre tiinele fundamentale i
clinic, avnd drept preocupare principal medicamentul. Scopul principal este de a fundamenta
raional terapeutica, s creeze o gndire terapeutic tiinific, ceea ce va avea ca rezultat
prescrierea judicioas a medicamentelor. Obiectul farmacologiei clinice este studiul
medicamentului pe oameni (voluntari sntoi sau bolnavi), cuprinznd toate aspectele studiului
tiinific al medicamentelor administrate la oameni. H. Gold (1899-1972) de la Universitatea
Cornell (SUA), un pionier al farmacologiei clinice, considera c un farmacolog clinician trebuie
s fie un investigator special, deoarece trebuie s fie familiar att cu principiile i tehnicile
farmacologiei experimentale, ct i cu cunotine clinice. Activitatea de farmacologie clinic se
ntreptrunde cu activitatea terapeutic a clinicianului, cu acordarea asistenei medicale. Exist
deosebiri ntre farmacologie clinic i terapie. Astfel, spre deosebire de terapeut, care alege
anumite medicamente pentru tratamentul bolnavului aflat n ngrijirea lui, farmacologul clinician
studiaz medicamentele i alege dintre bolnavi subiecii pe care efectueaz studiile. Finalitatea
cercetrii de farmacologie clinic const n a oferi o eficacitate superioar farmacoterapiei
existente n acel moment.
Obiectivele farmacologiei clinice:
a) studiul

multilateral

al

medicamentelor:

cercetarea

farmacocineticii

bioechivalenei medicamentelor; studiul modificrilor ce apar n organism la


utilizarea

medicamentelor;

studierea

mecanismelor

de

aciune,

studiul

interaciunilor dintre medicamente;


b) cercetarea i elaborarea medicamentelor noi i aplicarea lor n practica medical;
c) supravegherea i farmacovigilena medicamentelor;
d) cercetarea farmacoeconomic n utilizarea raional a medicamentelor;
e) cercetarea farmacoepidemiologic n utilizarea raional a medicamentelor.

CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC

Tabel 1. Direciile urmrite de farmacologia clinic


Farmacologie
- farmacodinamia: mecanismul de
aciune
al
medicamentelor,
interaciuni medicamentoase, sau
modul
n
care
medicamentele
afecteaz organismul uman
-farmacocinetica:absorbia, distribuia,
metabolismul, eliminarea, sau modul
n care organismul influeneaz
medicamentul

Evaluare terapeutic
- dac un medicament are
valoare terapeutic
- cum poate fi utilizat cel mai
bine
- studii clinice terapeutice
-studii de supraveghere pentru
eficacitate i siguran:
farmacoepidemiologia i
farmacovigilena

Control
-prescrierea raional
-reglementrile
oficiale
privind medicamentele
-aspectele sociale ale
utilizrii neadecvate a
medicamentelor
- farmacoeconomia

I.2.INTRODUCEREA I FOLOSIREA MEDICAMENTELOR N TERAPEUTIC

n ultimii 60 de ani noile medicamente introduse au revoluionat practica medicinei. Un


rol important n acest sens l-a avut mbuntirea major a metodelor de dezvoltare i testare a
noilor medicamente. Probele pe care trebuie s le treac un medicament pentru a fi introdus n
terapie sunt foarte severe. Datorit, n principal presiunilor financiare, cercetarea clinic s-a
ndeprtat tot mai mult de cercetarea independent din departamentele de nvmnt din
universiti, ndreptndu-se n prezent spre companiile farmaceutice ce acioneaz ca sponsori.
Dezastrul talidomidei a determinat o cretere a rigurozitii legislaiei europene i din S.U.A
referitoare la introducerea medicamentelor n terapie. n majoritatea statelor procesul de
introducere a noilor medicamente n terapie se afl sub incidena legislaiei i este monitorizat
de instituii guvernamentale. Reglementrile oficiale cuprind referiri privind evaluarea preclinic
i clinic a medicamentului nou, precum i urmrirea eficacitii i securitii medicamentelor pe
tot parcursul folosirii lor. S-au dezvoltat metode de testare toxicologic i de stabilire a raportului
ntre beneficiul terapeutic i riscul de reacii adverse, a fost precizat metodologia studiului clinic
controlat. Au fost stabilite reguli de bun practic privind fabricarea, controlul de laborator i
evaluarea clinic a medicamentelor. Aceste reguli cu caracter obligatoriu sunt valabile pe plan
naional sau pe grupuri de ri i tind s devin un standard internaional.
Farmacologia clinic are o contribuie important la introducerea unor noi medicamente
n terapie. Trebuie definit ns ce se nelege prin noiunea de nou:

substan ce nu a existat sau nu a fost folosit, sintetizat pe cale industrial sau extras
dintr-un drog vegetal

un derivat al unui alt medicament existent, cu mbuntiri (uneori minore) n


farmacocinetic sau profilul reaciilor adverse (de ex. numeroii beta-blocani care au fost

CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC

dezvoltai dup propranolol sau introducerea relativ recent n terapie a triptanilor pentru
tratamentul migrenei)

o substan activ care e obinut pe o alt cale dect cea folosit iniial

un derivat nou al unei substane deja folosite

asocierea unor substane active existente ntr-o nou form (ex. preparatul comercial
Distonocalm)

o form farmaceutic nou a unei substane active (de exemplu metronidazol sub form
de perfuzie intravenoas)

substane medicamentoase deja consacrate, studiate pentru reconsiderarea sau


aprofundarea mecanismului de aciune

lrgirea domeniului de utilizare a unor substane


n procesul complex de dezvoltare a unui nou medicament, dup alegerea unei molecule

candidate pe baza proprietilor farmacologice ale acesteia, urmeaz o faz de dezvoltare


preclinic a medicamentului.
I.2.A. EVALUAREA PRECLINIC A MEDICAMENTELOR

Evaluarea preclinic a medicamentelor la animale de laborator se realizeaz prin metode


calitative, pentru studierea aciunilor farmacologice de interes i metode cantitative, n vederea
determinrii potenei i toxicitii. Majoritatea compuilor candidai pentru a fi introdui n
terapie ca medicamente noi sunt identificai astfel (dup Benkowitz i Katzung, 1998):
modificarea structurii chimice a unui medicament existent (de exemplu dezvoltarea
diureticelor tiazidice din inhibitorii anhidrazei carbonice)
screening-ul la ntmplare a activitii biologice a unui numr mare produse naturale,
peptide sau alte molecule organice
design-ul medicamentos raional (rational drug design) (de ex. dezvoltarea inhibitorilor
enzimei de conversie a angiotensinei pentru tratamentul hipertensiunii arteriale sau a
inhibitorilor selectivi ai recaptrii serotoninei pentru tratamentul depresiei)
metode de biotehnologie prin folosirea genelor pentru a produce peptide mari sau proteine
(de exemplu rt-PA recombinant tissue plasminogen activator, folosit n tromboliz)
Testrile preclinice cuprind determinarea efectului farmacodinamic, investigaii
toxicologice preliminare ce evalueaz toxicitatea (toxicitatea acut, subacut sau cronic,
genotoxicitatea, mutagenitatea, oncogenitatea, teratogenitatea) i parametrii farmacocinetici
(studii privind absorbia, distribuia, metabolismul i eliminarea), evaluarea posibilitii de
4

CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC

sintez chimic pe scar larg i purificare, stabilitatea compusului n diferite condiii i


dezvoltarea unei forme farmaceutice. Studiile de toxicologie se realizeaz de obicei pe dou
specii de animale (pe cine i o specie de roztoare). Se recomand folosirea mai multor ci de
administrare, dintre care obligatoriu pe cea folosit n studiile clinice.
Studiile preclinice se realizeaz cu respectarea unui set de reguli cunoscut ca "Bun
Practic de Laborator". Dei experienele pe animale sunt eseniale pentru dezvoltarea unor noi
medicamente, eficacitatea i sigurana unui anumit medicament nou poate fi demonstrat doar
prin studii la care particip subieci umani. Datele obinute din studiile preclinice permit
orientarea cercetrii la om, dnd indicaii n privina dozajului, eficacitii sau a reaciilor adverse
posibile. Dac din studiile pe animale rezult c o nou molecul ar putea fi un medicament util,
substana respectiv urmeaz s fie testat n studii de farmacologie clinic, dup ce compania
farmaceutic pregtete un dosar detaliat, ce va fi naintat unor foruri oficiale: Food & Drug
Administration (F.D.A) n SUA, European Medicines Agency (E.M.E.A) n Uniunea European,
Agenia Naional a Medicamentului (A.N.M.) n Romnia, etc. Aprobarea acestor foruri oficiale
este necesar pentru nceperea studiilor clinice. Studiile preclinice pot continua i n paralel cu
studiile clinice, studiindu-se n principal toxicitatea pe termen lung la animale.
La mijlocul anului 1980 s-au introdus aproape universal Regulile de Bun Practic
Clinic (Good Clinical Practice -GCP), cu respectarea crora trebuie s se realizeze toate
studiile clinice. Acestea reprezint un standard de calitate internaional etic i tiinific pentru
design-ul, desfurarea i raportarea studiilor ce implic participarea subiecilor umani.
Principiile de baz ale GCP sunt protejarea pacientului/voluntarului, conform principiilor ce i
au originea n Declaraia de la Helsinki, i n al doilea rnd obinerea asigurrii n ceea ce privete
corectitudinea i reproductibilitatea datelor obinute n studiu. Este un cod elaborat care
precizeaz detalii privind grupurile de pacieni, metodele de colectare a datelor, analiza statistic,
etc. Ghidul European pentru Bun Practic Clinic n Studii pentru Produse Medicamentoase a
fost introdus n 1991.
I.2.B.EVALUAREA CLINIC A MEDICAMENTELOR NAINTE DE INTRODUCEREA N TERAPIE

Datele obinute la animalele de laborator permit orientarea cercetrii la om, furniznd


informaii cu privire la posologie, eficacitatea clinic, reaciile adverse i indicele terapeutic.
Exist deosebiri importante n reactivitatea farmacodinamic i comportarea farmacocinetic a
omului fa de animale. Patologia uman are particulariti nentlnite la animale. Dimensiunea
omului i capacitatea lui de a coopera fac din acesta un subiect deosebit pentru cercetare, dar
5

CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC

aspectele morale, legale i sociale, ca i caracteristicile psihicului uman impun limite


experimentrii. Observaiile clinice ocazionale ale medicamentelor pot furniza rezultate variabile.
Evaluarea tiinific se face prin studii clinice menite s stabileasc diferenele ntre rezultatele
obinute la grupe de bolnavi care primesc tratamente diferite, fie asociaia dintre o variabil
independent (de ex. medicamentul) i una dependent (un anumit fenomen clinic care poate fi
atribuit medicamentului). Studiile pot fi prospective (de ex. evaluarea eficacitii i securitii
unui medicament nou conform unui protocol dinainte stabilit) sau retrospective (cnd se
stabilete legtura dintre medicament i o reacie advers, folosind fapte trecute, consemnate n
foi de observaie).
Reglementrile din ara noastr privind evaluarea clinic se refer la proprietile
farmacocinetice, efectele terapeutice, mecanismul de aciune i reaciile adverse. Studiul
farmacocinetic se face la un mic numr de persoane sntoase. Cercetarea se efectuaz n
instituii specializate de ctre persoane calificate. Este specificat obligaia respectrii condiiilor
etice ale experimentrii clinice.
FAZELE EVALURII CLINICE A MEDICAMENTELOR NOI FAZELE I,II, I III

Apariia unui nou medicament este un proces complicat i de durat. Evaluarea clinic a
unui nou medicament se face n 4 faze, fiecare faz avnd un scop diferit. Aceasta este o divizare
de convenien a unui proces continuu, n expansiune, care ns poate fi abandonat n oricare
stadiu din diferite motive, ca de exemplu o eficacitate insuficient a compusului testat. Alctuirea
programului de cercetare pentru o anumit faz se face n funcie de rezultatele obinute n fazele
anterioare. Evaluarea clinic a substanelor noi cu perspective de a deveni medicamente are
caracter prospectiv i presupune o planificare prealabil riguroas. Planul cercetrii pornete
dela indicaiile furnizate de studiile fcute pe animale de laborator. Cercetarea la om se
desfoar n mai multe etape, deosebite metodologic. De regul, evaluarea clinic n vederea
autorizrii medicamentelor se efectueaz n 3 faze.
Faza I de farmacologie clinic sau farmacologie uman este o cercetare clinicofarmacologic confirmatoare, care se poate efectua dac cercetrile preclinice au adus dovezi
suficiente n vederea tolerabilitii i eficacitii unui nou produs. Ea furnizeaz informaii de
ordin farmacodinamic, toxicologic i farmacocinetic, ca i date iniiale asupra eficacitii i
siguranei medicamentului. Obiectivele acestei faze sunt:

determinarea dozei la care apar pentru prima dat semne de toxicitate


6

CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC

determinarea siguranei produsului (de exemplu dac compusul testat poate s induc

afectarea funciei hepatice, renale, cardiace, respiratorii, etc.) i a tolerabilitii (de exemplu dac
produce efecte adverse neplcute)

stabilirea principalilor parametri farmacocinetici (absorbie, distribuie, metabolism,

excreie)

confirmarea efectelor farmacodinamice (de exemplu efect analgezic, antispastic,

hipotensiv)
Experimentarea se face obligatoriu de un farmacolog clinician n condiii de
supraveghere strict. Ea cuprinde un numr mic de persoane (20-80), internate n 1-2 clinici, de
obicei fiind vorba de voluntari sntoi (brbai cu vrste cuprinse ntre 18 i 45 de ani). Uneori
pot participa la studiu anumite categorii de bolnavi, dar acetia nu trebuie s prezinte suferine
ale principalelor organe de epurare (ficat, rinichi). Dac se suspicioneaz c substana testat are
o toxicitate semnificativ (de ex. medicaia citostatic), substana se administreaz unor pacieni
voluntari ce sufer a afeciunea respectiv. Studiile iniiale constau n administrarea unei singure
doze din substana de cercetat i observarea atent a subiectului ntr-un spital sau unitate de
farmacologie clinic dotat cu posibiliti de reanimare. Ulterior, doza este crescut progresiv,
pn se atinge un anumit nivel seric sau apar semne de toxicitate. Fiecare subiect este tratat
separat, trecerea la alt subiect fcndu-se numai dac rezultatele obinute o justific. n aceast
faz studiile sunt deschise, astfel c att investigatorul, ct i voluntarul cunosc substana
administrat. n aceast faz nu se vorbete de efect terapeutic. Dac prima faz are rezultate
pozitive, urmeaz faza a doua.
Faza a II-a sau primele ncercri terapeutice este denumit faza terapeutic
exploratorie. n aceast faz medicamentul este pentru prima dat studiat pe pacieni ce sufer de
afeciunea creia i se adreseaz compusul testat. Scopul principal este evidenierea eficacitii
terapeutice pentru indicaia dat, a dozei i a regimului terapeutic i de a evalua n continuare
sigurana compusului testat. O component a acestei faze sunt studiile privind relaia dintre doz
i rspuns. Cercetarea se face pe 50 pn la cteva sute de bolnavi internai, suferind de
afeciunea potrivit cu efectul terapeutic al substanei cercetate. n aceast faz se folosete de
obicei metoda simplu orb, folosindu-se placebo i un medicament de referin (control pozitiv).
El se efectueaz de ctre farmacologul clinician i medicii de specialitate, de obicei n spitale
universitare. Doar dup terminarea studiilor din aceast faz se poate stabili cu precizie dac
ipoteza iniial de la care s-a pornit n dezvoltarea compusului respectiv a fost corect. Dac o
7

CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC

aciune benefic este evident, dac s-a stabilit un interval optim de dozare, i dac incidena i
tolerabilitatea efectelor adverse este acceptabil, se intr n faza 3, ce implic un numr mai mare
de pacieni.
Faza a III-a de evaluare terapeutic extensiv sau confirmare terapeutic are ca scop
primar confirmarea eficacitii semnalate n faza anterioar. n faza a III-a se evalueaz extensiv
eficacitatea terapeutic i sigurana noului medicament n scopul autorizrii acestuia. Se studiaz
n continuare eficacitatea terapeutic n comparaie cu o medicaie folosit curent sau placebo,
sigurana i se pot aduce completri la tolerabilitate, efecte adverse, posologie, farmacocinetic,
stabilirea raportului beneficiu-risc. Pot fi extinse cercetrile privind relaia doz efect, poate fi
ncercat eficacitatea n diferite stadii ale bolii asupra unor populaii variate pe termen scurt sau
lung. Cercetarea se efectueaz pe 300 pn la cteva mii de bolnavi internai, eventual ambulator.
Se fac studii randomizate controlate dublu orb, care de obicei sunt multicentrice. Se realizeaz
colaborri ntre mai multe centre, sub coordonarea unui for adecvat. Cercetrile se efectueaz de
ctre clinicieni specialiti n domeniul respectiv. Sunt studii extrem de scumpe, dificil de
organizat, i care pot dura ani de zile, mai ales dac compusul testat are scopul de a ntrzia
progresia unei afeciuni cronice. Se ncheie primul prospect al medicamentului. La sfritul
acestei faze, dac compania farmaceutic reuete s demonstreze prin date preclinice i clinice
c medicamentul este eficient i sigur i c forma farmaceutic de prezentare corespunde
standardelor de calitate, forurile n drept (Food & Drug Administration n S.U.A sau Agenia
Naional a Medicamentului n Romania) elibereaz autorizaia de comercializare. De obicei,
n urma evalurii care dureaz n medie un an, dou treimi dintre cererile de autorizare pentru
introducerea unui nou medicament n terapie sunt aprobate.
Durata evalurii totale a substanelor noi n vederea autorizrii pentru fabricaie este de 68 ani. n ultimul timp au fost adoptate proceduri de urgen, care s permit folosirea terapeutic
nc din etapele investigaionale n cazul unor boli cu risc letal (SIDA, cancere metastatice).
Cererea pentru aprobarea unui anumit medicament naintat forurilor oficiale trebuie s
includ un dosar masiv (deseori sute de volume), cu o compilaie detaliat a tuturor datelor
clinice i preclinice obinute. De asemenea, compania farmaceutic trebuie s includ un sumar al
caracteristicilor produsului pentru medici (cuprinznd forma farmaceutic, indicaiile, dozajul
pentru copii, aduli i vrstnici, contraindicaiile, efecte adverse, supradozajul i modul de
tratament al supradozajului) i un material informativ adresat pacientului.

CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC

E posibil ca suplimentele alimentare s nu necesite autorizarea unui organism oficial


pentru folosire de ctre pacieni. De exemplu, ncepnd din 1994, n SUA nu este necesar
aprobarea FDA pentru introducerea unui supliment alimentar, dac productorul nu pretinde c
produsul respectiv trateaz, previne sau vindec a anumit afeciune. Responsabilitatea privind
sigurana produsului revine productorului.
studii preclinice

studii clinice

Fig. 1. Fazele de dezvoltare a unui nou medicament

Tabel 2.Fazele clinice ale evalurii medicamentelor noi la om (dup V.Stroescu, 1999)
Faza

Lotul

Ce se evalueaz

Faza I
farmacologie
uman

20-80 voluntari
normali, eventual
bolnavi internai

Faza II primele
ncercri
terapeutice

50 - cteva sute
de bolnavi
internai

Faza III
evaluare
terapeutic
extensiv

300 - cteva mii


de bolnavi
internai, eventual
ambulator

-tolerana, proprietile
elementare
farmacodinamice i
farmacocinetice
-eficacitatea real i
sigurana medicamentului
(studii controlate), dozele i
regimul terapeutic
-confirmarea eficacitii
terapeutice, indicaiile
specifice, doza optim,
reaciile adverse, populaiile
de risc (studii controlate)

Responsabilul
cercetrii
Farmacologul
clinician
Farmacologul
clinician i
clinicianul
specialist
Clinicianul
specialist

Durata
cercetrii
1 an

2-3 ani

3-4 ani

CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC

I.2.C.METODOLOGIA STUDIULUI CLINIC CONTROLAT (CONTROLLED TRIAL)

Studiile clinice reprezint n prezent baza deciziilor terapeutice luate de ctre toi medicii,
care trebuie s fie capabili s evalueze critic rezultatele i concluziile acestor studii. Prin studiu
clinic se nelege orice investigaie ce implic subieci umani cu scopul de a descoperi sau
verifica efectele clinice, farmacologice i/sau alte efecte farmacodinamice a unui produs i/sau
pentru a identifica orice reacie advers i/sau de a studia absorbia, distribuia, metabolismul i
excreia unui produs cu scopul de a evalua sigurana i/sau eficacitatea produsului respectiv.
Studiul clinic (terapeutic) controlat este un studiu prospectiv randomizat, n care se compar un
grup experimental i un grup martor, referitor la diferena ntre dou tratamente sau la asociaia
ntre 2 variabile, folosind indici cuantificabili, pe ct posibil obiectivi. Aceast modalitate
tiinific de studiu a medicamentelor permite stabilirea ponderii reale a factorilor farmacologici
urmrii i a unor factori neeseniali, ntmpltori, care pot influena sau interfera rezultatul.
Numeroase studii efectuate n prezent, mai ales pentru confirmarea valorii terapeutice n
faza 3, sunt studii multicentrice, realizate dup acelai protocol, n mai mult de un centru, cu
participarea mai multor investigatori. Aceste studii au avantajul de a putea recruta un numr
suficient de mare de subieci ntr-o perioad rezonabil de timp pentru a ndeplini obiectivele
studiului i a de asigura o baz mai bun pentru generalizarea rezultatelor.
Elementele eseniale ale unui studiu clinic sunt: existena unei ipoteze testabile clar
definit, un protocol, selectarea unui grup omogen de pacieni, gsirea unui grup de control
corespunztor, alegerea pentru observaie a unor indici ai eficacitii medicamentului i
convertirea observaiilor n date i apoi n concluzii valide. Abordarea cercetrii clinice controlate
presupune formarea unui colectiv, care s cuprind farmacologul, clinicianul de specialitatea
corespunztoare i un statistician. Acetia stabilesc un plan foarte precis al cercetrii, care
marcheaz nc dinainte de nceperea investigrii calitatea acesteia. Se urmrete stabilirea
diferenei ntre rezultatele obinute la lotul tratat cu substana de cercetat i lotul martor care
primete medicament de referin sau placebo i a semnificaiei statistice a acestei diferene. Mai
rar ipoteza de lucru presupune asociaia dintre o variabil independent (medicamentul) i una
dependent (ex. o reacie advers), urmrind stabilirea mrimii, semnificaiei i probabilitii
asociaiei. La astfel de studii particip voluntari care sufer de afeciunea creia i se adreseaz
noul medicament.
Protocolul este un document care cuprinde obiectivul/obiectivele, design-ul, metodologia,
metodele statistice i organizarea unui studiu. Responsabilitatea pentru iniierea i/sau finanarea
10

CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC

studiului aparine sponsorului, care poate fi o persoan, o companie, o instituie sau o organizaie.
Studiul este realizat efectiv de ctre investigatori i subinvestigatori. Sponsorul poate transfera
unele sau toate ndatoririle legate de studiu unei organizaii profilat pe cercetare (Contract
Research Organization - CRO). Sponsorul numete monitori, cu rolul de a verifica dac sunt
respectate regulile de Good Clinical Practice, drepturile pacienilor i dac datele sunt corecte i
complete.
Investigatorul trebuie s stabileasc de la nceput ce doz va fi folosit i ct de des s fie
administrat medicamentul testat. Studiul va demonstra doar dac medicamentul administrat n
regimul de dozare ales este mai eficace sau mai puin eficace comparativ cu tratamentul de
control, fr s precizeze dac modificarea dozei ar fi mbuntit rspunsul (pentru a rspunde la
acest ntrebare trebuie realizat un nou studiu). Pentru a evita erorile, studiile clinice trebuie s
foloseasc un grup de control (s compare tratamentul A cu tratamentul B, nu s studieze doar
tratamentul A) i s fie randomizat (repartizarea subiecilor pentru a primi tratamentul A sau B se
realizeaz la ntmplare), de unde denumirea de studiu randomizat controlat (randomised
controlled trial), care este considerat n prezent ca fiind "standardul de aur" n evaluarea
eficacitii unui nou medicament. Pentru corectitudinea comparaiei trebuie ca bolnavii cuprini
n studiu s fie pe ct posibil similari, deci comparabili, de aceea populaia specific i persoanele
selecionate din aceast populaie trebuie stabilite cu rigurozitate. Planul cercetrii cuprinde
criteriile de admitere i excludere din studiu. Trebuie acordat o mare atenie contraindicaiilor
tratamentului. O condiie foarte important este aceea ca bolnavii s colaboreze cu medicul
(compliana). Selecionarea nejudicioas viciaz rezultatele, le face nereproductibile.
a.Termenii de comparaie: n planificarea studiului controlat trebuie stabilii termenii
comparaiei. Bolnavii martor vor primi un placebo sau un medicament de referin. Compararea
cu placebo se face cnd substana cercetat are o activitate moderat sau slab sau lipsesc criterii
obiective de apreciere a eficacitii. De exemplu, placebo se folosete n cazul studiului
substanelor antireumatice, antiulceroase, analgezice, fa de care exist o populaie placebo
reactiv semnificativ (30-40%). Cnd medicamentul investigat este foarte activ i exist criterii
obiective de apreciere a eficacitii sau n cazul bolilor grave (ex. meningit) nu se folosete
placebo. Atunci cnd studiul controlat urmrete rspunsul la ntrebarea dac substana cercetat
este mai eficace sau nu dect alte modaliti terapeutice existente i cnd nu se recomand
utilizarea placebo-ului, comparaia se face cu un medicament de referin, ales dintre
medicamentele cunoscute ca eficace pentru situaia clinic respectiv.
11

CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC

b. Modul de comparaie - comparaia ntre substana de cercetat pe de o parte i placebo


sau medicamentul de referin pe de alt parte se poate face deschis (open trial), simplu orb
(single blind) sau dublu orb (double blind). n studiul deschis i medicul i pacientul cunosc
tratamentele administrate. Metodele oarbe se folosesc atunci cnd probabilitatea interferenelor
de ordin psihologic este mare. n studiul simplu orb medicul cunoate identitatea tratamentelor,
dar bolnavii nu. Studiul dublu orb prevede ca nici medicul curant, nici bolnavii s nu cunoas
identitatea tratamentelor, care sunt repartizate de o a treia persoan, de obicei farmacologul.
Metoda dublu orb anuleaz factorul de eroare derivat din componenta de efect placebo,
eventualele influene de ordin psihic fiind distribuite egal ntre loturile de cercetare. Sunt situaii
n care aceast metod nu poate fi folosit (de ex. evaluarea unei proceduri chirurgicale, sau cnd
efectele adverse a substanei active dezvluie cror pacienii li s-a administrat substana activ).
c. Recrutarea subiecilor - stabilirea criteriilor de includere sau excludere n cercetare.
Primul element care trebuie precizat este boala tratat, definind exact entitatea nosologic,
stabilind condiiile de etiologie, durat a afeciunii, tipul anatomo-patologic, imagine radiologic,
prezena unui germene, etc. Trebuie avute n vedere toate variabilele cunoscute: vrst, sex, care
pot influena rezultatele, dac sunt repartizate inegal. E necesar ca numrul de cazuri s fie ct
mai mare. O alt cerin este omogenitatea - cazurile s fie asemntoare: diagnosticul etiologic,
gravitatea bolii, sex, vrsta. Criteriile de excludere din lot trebuie s fie riguroase, dei nu excesiv
de severe. Noiunea de randomizare - distribuirea uniform poate fi asigurat prin stabilirea
ntmpltoare, nc naintea nceperii experimentului, a repartizrii fiecrui bolnav ntr-un lot sau
altul. Randomizarea se face prin tragere la sori sau prin folosirea de tabele cu numere
ntmpltoare. Fiecare dintre persoanele cuprinse n studiu este numerotat i repartizat dinainte
unui anumit tip de tratament, primind medicaia corespunztoare numrului respectiv. Codul
randomizrii trebuie s rmn secret pn la prelucrarea final a rezultatelor. n cazul n care
grupurile sunt mici ca numr, e posibil ca cele dou grupuri s nu fie bine potrivite n ceea ce
privete vrsta, sexul sau severitatea afeciunii, situaie n care se poate realiza o randomizare
stratificat, prin care numrul total al subiecilor se mparte n grupe n funcie de vrst, sex i
severitatea bolii, randomizarea realizndu-se n aceste grupe.
d. Organizarea cazurilor comparate n grupe:

formarea de loturi separate (parallel group design): lotul A e tratat cu substana de

cercetat, lotul B primete tratament de referin sau placebo (martor). Este metoda cea
mai des folosit n studiile de faz 3. Substana de cercetat i tratamentul de referin
12

CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC

(martor) se administreaz paralel i se compar rezultatele; aceast metod este util n


special pentru afeciuni care au evoluie fluctuant pe termen scurt (de exemplu
sindromul de colon iritabil, migrene).

metoda de autocontrol sau ncruciarea (crossover design) - un anumit bolnav

primete o perioad medicamentul de cercetat, apoi la acelai bolnav se trece la


administrarea substanei de referin, respectiv placebo (sau invers), fiecare bolnav fiind
propiul su martor; se folosete aceast metod mai ales n afeciunile cronice, cu
perioade staionare (reumatism, ulcer) sau n cazul afeciunilor cronice stabile (de
exemplu, hipertensiunea arterial, cardiopatia ischemic); pentru a evita posibilele
influene reziduale ale unui tratament asupra tratamentelor urmtoare, tratamentele se
separ printr-o perioad de wash-out.

folosirea de perechi potrivite - acestea se obin prin cuplarea a cte 2 bolnavi, astfel

nct fiecare pereche s cuprind bolnavi ct mai asemntori ca sex, vrst, form de
boal.

metoda secvenial - nu se fixeaz dinainte numrul subiecilor, ci cercetarea se

urmrete pn la obinerea unui rezultat statistic semnificativ, referitor la deosebirile sau


asemnrile dintre cele 2 tratamente.
e.Criteriile de apreciere a rezultatelor - se elaboreaz un protocol experimental, n care
se stabilesc criteriile subiective ce vor fi urmrite (durerea), sau obiective (aciditatea sucului
gastric, glicemia, TA). Modalitile de msurare riguros standardizate trebuie s fie fidele, stabile
n timp, sensibile i valide. Indicii folosii trebuie s fie cuantificabili, permind exprimarea
cifric i evaluarea statistic. Cnd rezultatele nu se pot cuantifica se acord scoruri: ex. durere
insuportabil, foarte puternic, puternic, slab, absent. Msurarea trebuie fcut mereu de ctre
aceeai persoan pentru a evita variaiile interpersonale. Cnd bolnavii trebuie s rspund la o
ntrebare, trebuie formulat ntr-un mod standard, pentru a evita influenele subiective. n
domeniul psihofarmaconilor se recomand completarea unor chestionare.
f. Consemnarea rezultatelor se face pe fie-tip prevzute n protocoalele experimentale.
Data, perioada de nregistrare (zilnic, sptmnal, etc) sunt dinainte stabilite. Acelai cercettor
trebuie s fac nregistrarea la diferite date de urmrire a rezultatelor. La urmrirea strii psihice
rspunsul poate fi modificat de persoana care interogheaz bolnavul.
g.Evaluarea statistic a rezultatelor - datele se prelucreaz statistic, stabilindu-se
semnificaia diferenelor ntre grupele experimentale i martor sau a asociaiei dintre varabilele
13

CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC

studiate. Testele statistice se aleg n funcie de modul de msurare a indicilor urmrii date
nominale, ordinale sau continui - ca i de modul de repartizare a subiecilor n grupe. Se folosesc
teste de semnificaie statistic i se calculeaz intervalele de confiden (confidence intervals). n
cazul n care rezultatele se obin prin numrare se folosete testul 2 (Chi ptrat) de ex. numr
de vindecri/numr ameliorri/numr neinfluenai. Se raporteaz la numrul total de cazuri ce se
ncadreaz n cele 3 categorii, sau 2 categorii. n multe cazuri se folosete testul t Student, cnd
rezultatele se obin prin msurare. Principiul: se compar valoarea deviaiei cu deosebirea dintre
medii. Raionamentul: se urmrete dac modificarea constatat difer sau nu semnificativ fa de
ipoteza nul (null hypothesis), adic presupunerea c nu exist diferen semnificativ ntre
valoarea obinut dup tratament i placebo. Se calculeaz probabilitatea (p - probabilitatea
bazat doar pe ans) a ipotezei nule. Dac probabilitatea e sub 5%, adic p e mai mic dect
0,05, se vorbete de deosebire statistic semnificativ. Dac p e mai mic de 0,01 semnificaia este
i mai mare. Dac probabilitatea depete 5%, deosebirea nu e semnificativ. Semnificaia
statistic semnific faptul c rezultatul este improbabil s fi aprut dac nu exist o diferen
adevrat ntre cele dou tratamente, adic probabil exist o diferen. Deoarece valoarea p nu
ofer nici un fel de informaie privind dimensiunea diferenei observate (e posibil ca o diferen
observat, chiar dac e semnificativ statistic, s nu aib nici un fel se semnificaie clinic), se
calculeaz i intervalul de confiden (confidence intervals), adic un interval de valori mai larg
(indic nesiguran) sau mai ngust (indic siguran), care conine valoarea real cu o siguran
de 95 % - 95% CI. O ultim operaie const n extrapolarea rezultatelor la o populaie mai larg
dect cea care a fcut obiectul studiului.
Avantajele studiilor randomizate controlate sunt: reducerea la minim a posibilitii de
subiectivism, selecionarea atent a subiecilor i interpretarea uoar a rezultatelor. Aceste studii
au ns un caracter rigid i artificial, lotul de pacieni nu reflect pacienii obinuii ntlnii n
practic iar durata acestor studii este limitat. n astfel de studii pacienii sunt selectai astfel nct
s nu prezinte afeciuni i alte tratamente concomitente. Aceste studii evalueaz eficacitatea doar
a unui medicament sau a dou medicamente, se realizeaz pe un numr relativ mic de pacieni i
pe perioade care pot fi mai scurte dect cele necesare n practic. De asemenea, compliana
pacienilor la tratament este mai uor de controlat. n general, se apreciaz c studiul clinic
controlat este indispensabil, dar nu trebuie s fie singura modalitate de evaluare clinic a
medicamentului.

14

CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC

O metod foarte des folosit este metaanaliza, care const ntr-o trecere comprehensibil
n revist (systematic review) a tuturor studiilor randomizate controlate (publicate sau
nepublicate), care au avut accelai obiectiv i analizarea rezultatelor acumulate cu metode
statistice corespunztoare
O alt modalitate de evaluare, care reflect practica clinic obinuit o reprezint studiile
observaionale, care reprezint o evaluare prospectiv a pacienilor n timp ce sunt tratai n
practica clinic real. Studiul observaional este o cercetare nonintervenional, care se desfoar
n medii de asisten medical uzual i se pot realiza pe termen lung. n aceste studii medicul
curant ia deciziile n privina tratamentului. Dezavantajul acestor studii este faptul c
polipragmazia i comorbiditile pot s influeneze interpretarea rezultatelor.
Studiile controlate multicentrice se fac n centre de cercetare multiple (n aceeai ar sau
n ri diferite) dup un protocol unic. Pot fi necesare cnd diferenele ntre tratamente sunt mici
sau cnd variabila principal este un efect rar. Au avantajul unei asigurri statistice mari, al
cuprinderii unui numr mare de bolnavi, al diversitii populaiei i al timpului relativ scurt al
cercetrii.
Tabel 3. Elemente de protocol ale studiului clinic controlat evaluarea comparativ a
eficacitii i securitii unui medicament (dup V. Stroescu 1999)
1. Ipoteza i obiectivele evalurii
2. Tipul de studiu

3. Selecionarea bolnavilor de
cercetat
4. Repartizarea bolnavilor
5. Indicii folosii
6. Modul de nregistrare a
rezultatelor
7. Modul de prelucare statistic

-dac medicamentul este eficace comparativ cu alte


medicamente cunoscute, incidena reaciilor adverse
-prospectiv, randomizat, comparaie cu placebo sau
medicament de referin, deschis sau orb(simplu- sau
dublu-orb)
-crietrii de includere/excludere, numr necesar
-loturi comparative, perechi potrivite, ncruciarea, studiu
secvenial, randomizare
-protocoale stabilite ce urmresc indici subiectivi, obiectivi,
msurare, cuantificare, nregistrare n timp
-fie-tip de raportare
-testul t Student, Chi ptrat

8. Extrapolarea rezultatelor la
populaii mai largi
I.3.ASPECTELE ETICE ALE CERCETRILOR CLINICO-FARMACOLOGICE

Din punct de vedere etic investigarea clinic a medicamentelor se face n beneficiul


bolnavilor cuprini n cercetare i/sau n beneficiul ulterior al multor bolnavi, care pot avea n
viitor un mijloc mai eficace de tratament. Beneficiul principal al evalurii tiinifice i anume
15

CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC

promovarea tratamentelor eficace i sigure depete riscul. Prima cerin de ordin etic a
evalurii clinice a medicamentelor este obinerea consimmntului informat, de regul scris, al
participanilor la experiment. Acestora trebuie s li se dea explicaii asupra scopului cercetrii,
evevntualelor beneficii i riscuri, alternativelor i drepturilor de a se retrage oricnd din lotul din
cercetare. Fiind o form particular de experimentare pe oameni, studiile clinice trebuie s
primeasc autorizarea comitetelor de etic independente (Independent Ethics Committee- IEC),
care au responsabilitatea de a asigura protecia i sigurana subiecilor umani implicai n studiu.
n Romnia exist un comitet de etic al Academiei de tiine Medicale i comitete de etic
instituionale. n componena comitetelor de etic intr cel puin 5 persoane, cu diferite
perspective asupra problemelor ridicate de un anumit studiu clinic, care sunt familiari cu diferite
aspecte privind sntatea. Astfel, aceste comitete pot include profesioniti medicali (medici,
asisteni medicali, cercettori) dar i non-medicali (avocai, preoi, reprezentani ai comunitii
sau ai pacienilor). n cazul comitetului de etic instituional cel puin un membru trebuie s fie
independent de instituia respectiv
O problem important de etic o reprezint folosirea unui placebo n studii placebo
controlate. n cercetarea de farmacologie clinic efectul placebo poate modifica rezultatele crend
o imagine fals despre eficacitatea unui anumit medicament. Placebo este util n cazul studierii
unui nou medicament pentru afeciuni caracterizate prin rate crescute de pacieni placeboreactivi:
afeciuni dureroase, reumatice, afeciuni psihice. n alte cazuri (de ex. epilepsie, meningit,
tuberculoz) e inacceptabil din punct de vedere etic i inutil din punct de vedere tiinific
folosirea unui placebo. n aceste cazuri se folosete pentru comparaie doar medicaia de
referin. n anumite situaii medicamentul testat i placebo sunt adugate unui regim de
tratament de referin, astfel c pacienii care primesc placebo au acces la o terapie eficient
Codul de la Nrenberg, statuat dup cel de-al doilea rzboi mondial, prevede 2 condiii
principale de experimentare: consimmntul bolnavului i lipsa de nocivitate a tratamentului.
Cele mai importante documente internaionale care reglementeaz aspectele etice ale cercetrilor
clinico-farmacologice sunt: Declaraia de la

Helsinki a Asociaiei Medicale Mondiale

(WORLD MEDICAL ASSOCIATION - WMA) din 1964, care cuprinde principiile etice pentru
cercetrile medicale implicnd subieci umani, urmat de alte declaraii n diveri ani, ultima fiind
din Edinburgh, n 2000, completat la Washington n 2000 i Tokyo n 2002, Codul
Internaional al Eticii Medicale, la care se adaug legislaia din fiecare ar.

16

CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC

Datoria medicului este de a promova securitatea strii de sntate a populaiei.


Cunotinele i contiina medicului sunt dedicate pentru a mplini acest deziderat. n

cercetarea

medical pe subieci umani, binele pacientului prevaleaz fa de interesul tiinei i societii.


Principalul scop al cercetrii medicale pe subieci umani este de a mbunti procedurile
profilactice, diagnostice i terapeutice i o mai bun nelegere a etiologiei i patogenezei bolilor.
I. Principii de baz
1. Este datoria medicului n cercetarea medical de a proteja viaa, sntatea, intimitatea i
demnitatea subiectului uman. Cercetarea biomedical efectuat asupra fiinelor umane
trebuie s fie conform principiilor tiinifice general recunoscute i trebuie s se bazeze
pe o experimentare realizat n laborator i pe animale de experien, executate n mod
adecvat, precum i pe o cunoatere corespunztoare a literaturii de specialitate.
2. Proiectul i execuia fiecrei faze efectuate asupra oamenilor trebuie s fie clar definite
ntr-un protocol experimental. Acesta trebuie aprobat de un comitet de evaluare etic, care
trebuie s fie independent fa de evaluator, sponsor sau de orice alt influen. Acest
comitet are dreptul de a monitoriza studiul care se desfoar. Cercettorul are obligaia
de a asigura informaii privind monitorizarea reaciilor adverse serioase aprute.
3. Experiena asupra oamenilor trebuie efectuat de ctre persoane calificate din punct de
vedere tiinific i sub supravegherea unui clinician competent. Responsabilitatea fa de
subiectul experimentrii revine ntotdeauna unei persoane calificate din punct de vedere
medical i nu subiectului nsui, chiar dac i-a dat consimmntul.
4. Experiena poate fi efectuat numai dac importana scopului urmrit depete riscul
suportat de ctre subiect.
5. nainte de a ntreprinde o experien este necesar evaluarea riscurilor i avantajelor
previzibile pentru subiect i pentru alii.
6. Dreptul subiectului de a-i ocroti integritatea i viaa particular trebuie ntotdeauna
respectat.
7. Un medic nu trebuie s ntreprind un proiect de cercetare dect dac apreciaz c este n
msur s previn riscurile poteniale. Medicul trebuie s opreasc experiena dac
riscurile ajung s depeasc beneficiile scontate.
8. n legtur cu publicarea rezultatelor cercetrii medicul trebuie s vegheze ca exactitatea
rezultatelor s nu fie afectat.

17

CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC

9. n cazul oricrei cercetri asupra omului, subiectul trebuie informat n mod potrivit asupra
obiectivelor, metodelor, beneficiilor scontate, surselor de finanare, orice posibil conflict
de interese, afilierea instituional a cercettorului, beneficiile ateptate ct i asupra
riscurilor poteniale ale studiului i neplcerilor care ar putea rezulta pentru el.
Consimmntul liber i informat al subiectului trebuie obinut, de preferin n scris.
Subiectul trebuie s fie informat despre dreptul lui de a se abine de la participarea n
studiu sau de a-i retrage consimmntul n orice moment, fr a suferi consecine.
10. Atunci cnd medicul solicit consimmntul subiectului, medicul trebuie s ia precauii
n cazul n care subiectul se gsete fa de el ntr-o situaie de dependen, sau dac i d
consimmntul fiind contrns. E preferabil ca obinerea consimmntului s se realizeze
de ctre un medic neangajat n studiu i s fie complet strin relaiei medic-subiect.
11. n caz de incapacitate legal sau n cazul minorilor, consimmntul trebuie solicitat
reprezentantului legal. n caz de incapacitate fizic sau mental, autorizaia rudelor
apropiate o nlocuiete pe cea subiectului.
12. Protocolul cercetrii trebuie s cuprind ntotdeauna o declaraie privind consideraiile
etice implicate n cercetare i va trebuie s indice c principiile enunate n declaraie sunt
respectate.
II. Cercetarea medical asociat cu ngrijirile medicale (cercetarea clinic)
1. Atunci cnd trateaz un bolnav, medicul trebuie s fie liber s recurg la o metod nou
de diagnostic sau terapeutic, dac consider c aceasta ofer o speran de salvare a
vieii, restabilirea sntii sau uurarea suferinelor bolnavului.
2. Medicul va trebuie s cntreasc avantajele poteniale ale unei metode noi n raport cu
metodele curente de diagnostic i de terapeutic cele mai bune.
3. n cazul oricrui studiu clinic bolnavul va trebui s beneficieze de cel mai bune metode
diagnostice i terapeutice disponibile.
4. Refuzul bolnavului de a participa la studiu nu va trebui s afecteze relaiile existente ntre
medic i bolnav.
5. Medicul nu poate asocia cercetarea bio-medical cu ngrijirile medicale n vederea
obinerii de cunotine medicale noi, dect n msura n care aceast cercetare biomedical este justificat printr-o utilitate diagnostic sau terapeutic potenial fa de
bolnav.

18

CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC

Tabel 4. Principiile etice n cercetarea pe subieci umani


CERCETTORUL

SUBIECTUL

BENEFICIILE

RISCUL

-efectuarea cercetrilor
trebuie s fie tiinific
fundamentat cu dovezi
preclinice (experiene pe
animale) din care s
reias oportunitatea i
riscul relativ redus al
utilizrii procedeului sau
substanei respective
-trebuie s existe
personal cu calificare
special pentru
evaluarea
medicamentelor noi
-responsabilitatea revine
persoanei care conduce
cercetarea
-cercettorul trebuie s
aib un plan aprobat de
un for independent.

-trebuie s fie informat de


cercetarea ce se
efectueaz asupra lui:
asupra obiectivelor, riscului
i importanei cercetrilor,
fiind nevoie i de obinerea
consimmntului informat,
preferabil n scris
-dac bolnavul e
incontient, minor, alienat
mintal aparintorul sau
reprezentantul su legal
trebuie s semneze
consimmntul
- subiectul are dreptul de a
se retrage oricnd din
cercetare
-aceast retragere nu
trebuie s afecteze relaia
medic-bolnav

-trebuie s fie
tiinifice, pentru
societate i individ.
-totdeauna
prevaleaz
interesul
subiectului.

-trebuie s fie n raport


cu beneficiul. Dac
beneficiul este foarte
mare i riscul poate fi
mare.
-se urmrete evitarea,
reducerea sau
remedierea riscurilor
sau tulburrilor
adverse.

Aspecte financiare
Spre deosebire de pacieni, care nu sunt pltii pentru participarea ntr-un studiu clinic,
voluntarii sntoi sunt pltii, motivul fiind faptul c acetia nu vor beneficia de pe urma
studiului, trebuind s primeasc o compensaie pentru disconfortul suportat. Costurile dezvoltrii
a unei noi molecule pentru folosirea acesteia ca medicament de la sinteza acesteia pn la
introducerea n terapie este estimat la aproximativ 500 milioane $, fiind un proces ce dureaz
pn la 15 ani, incluznd pn la 10 ani de studii clinice. n aceste costuri sunt incluse costurile
cutrii unor noi molecule poteniale de a fi folosite ca medicament. De obicei, se studiaz ntre
5000 i 10000 de molecule pentru fiecare nou medicament introdus n terpaie. Marea majoritate a
costurilor sunt datorate ns organizrii unor studii clinice pe scar larg ce implic sute sau mii
de pacieni n mai multe centre. n prezent marea majoritate a medicamentelor introduse n
terapie sunt dezvoltate de ctre companii farmaceutice n principal datorit aspectelor economice,
dar i a riscurilor pe care un astfel de proces le implic. Costurile sunt cu mult mai reduse n
cazul introducerii unui nou membru al unei clase de medicamente consacrate. Valoarea
terapeutic a unui nou medicament nu poate fi determinat dect pe baza folosirii pe termen lung,
putndu-se astfel evalua cu acuratee raportul dintre risc i beneficiu.

19

CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC

I.4.MEDICAMENTELE DUP INTRODUCEREA N TERAPIE


FAZA IV (FAZA DE MONITORIZARE, DE SUPRAVEGHERE POSTMARKETING)

Informaiile asupra medicamentelor dup introducerea n terapeutic pot rezulta din


observaii simple, care uneori permit extragerea unor informaii cu valoare tiinific. Dar n mod
organizat studiul medicamentelor dup introducerea n terapeutic se desfoar n cadrul fazei a
IV-a, care urmeaz primelor trei de evaluare (precedente nregistrrii) i se prelungete pe toat
durata utilizrii medicamentului. n contrast cu fazele II i III, n faza IV pot fi depistate efecte
adverse rare sau efecte adverse datorate utilizrii pe termen lung. Deoarece nainte de a fi
introdus n practic un medicament este testat doar pe un numr limitat de pacieni selectai,
unele efecte adverse care apar rar e posibil s nu fie detectate dect dup folosirea pe scar larg.
Unele efecte nu se observ dect dup civa ani de la introducerea n practic. De aici rezult
responsabilitatea tuturor medicilor de a monitoriza efectele adverse ale medicamentelor dup
introducerea n terapie.
n faza a IV-a se desfoar studiile post marketing, al cror scop este obinerea unor
informaii referitoare la indicaia aprobat, informaii adiionale privind riscurile, beneficiile i
folosirea optim a medicamentelor. Obiectivele constau n nelegerea relaiei beneficiu-risc n
general, pentru anumite populaii sau pentru anumite condiii de mediu; identificarea unor reacii
adverse mai rare, ameliorarea schemei de tratament. n situaii de excepie poate aprea
necesitatea evalurii unor indicaii terapeutice modificate sau noi, a unor doze sau ci de
administrare diferite de cele aprobate iniial. n aceast faz se evideniaz efecte adverse
nedorite ce nu au putut fi detectate n celelalte 3 faze: capacitatea alegizant, complicaiile
tardive, efecte nedorite datorit interaciunilor i diferitelor condiii patologice. De asemenea, n
aceast faz se aduc completri privind mecanismul de aciune i se pot realiza studii de
marketing i de farmacoeconomie. Un exemplu privind importana acestei faze este vigabatrinul.
Dup mai muli ani de folosire a acestui

anticonvulsivant s-a demonstrat c determin o

ngustare ireversibil instalat insidios a cmpului vizual la pn la 40 % dintre pacieni, motiv


pentru care n prezent se recomand efectuarea regulat a cmpului vizual la intervale de 6 luni.
FARMACOEPIDEMIOLOGIA

Studiaz efectele i folosirea medicamentelor asupra unor populaii numeroase n condiii


ct mai aproape de realitate. Cercetarea de tip epidemiologic are caracter descriptiv-explicativ,
20

CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC

obiectivul final fiind sntatea public. Asemenea tip de cercetare este complementar studiului
clinic, care are caracter experimental i prospectiv. Studiile farmaco-epidemiologice efectuate
dup autorizarea medicamentelor urmresc descrierea populaiei utilizatoare, modul cum este
folosit medicamentul i interesul su terapeutic n condiii reale, naturale. Ele mai pot decela
reacii adverse rare sau neateptate ca i efecte terapeutice necunoscute. Cele 2 modaliti
metodologice ale farmaco-epidemiologiei sunt studiile de cohort i studiile caz-control.
Studiile de cohort au caracter prospectiv, monitoriznd o populaie expus la medicament
pentru decelarea unor evenimente i a stabilirii probabilitii de producere a acestora, pe ct
posibil comparativ cu un grup martor, numrul de persoane incluse este mare, iar timpul de
observare lung. Studiile de tip caz-control au caracter retrospectiv. Un grup de persoane
afectate de o anumit boal este comparat retrospectiv cu un anumit grup de persoane neafectate,
relativ la expunerea la un anumit medicament considerat factor de risc. Studiile de tip cazcontrol au avantajul c necesit un numr relativ mic de subieci i al posibilitii de a rspunde
repede la problematica cercetat. n studiile farmaco-epidemiologice sunt implicai medici
practicieni reprezentativi, iar un protocol stabilete modalitile de raportare. Mai este necesar un
comitet de coordonare care elaboreaz protocolul, monitorizeaz studiul, analizeaz datele
obinute i valideaz ipotezele de lucru.
Studiile

axate

pe

riscul

prezentat

de

medicamente

aparin

domeniului

farmacoepidemiologiei. Aceste studii pot fi efectuate a priori n vederea precizrii profilului


toleranei. n preajma momentului autorizrii se pot face studii de cohort cu caracter prospectiv
asupra unei populaii numeroase, inclusiv un grup martor pentru evaluarea profilului reaciilor
adverse ale noului medicament. De asemenea, se mai poate face evaluarea unui anumit risc
identificat n prealabil. Numrul mare de subieci, timpul ndelungat necesar i scderea
progresiv a complianei fa de protocol a medicilor care nregistreaz faptele clinice sunt
dificulti inerente, care limiteaz posibilitile unor asemenea studii de cohort. n faa situaiilor
de alarm generate de semnalarea unor reacii adverse deosebite, se recurge frecvent la studii
retrospective cu caracter descriptiv i/sau explicativ folosind metodologia caz-control sau este
analizat baza de date deja existent.
EVIDENIEREA I SUPRAVEGHEREA REACIILOR ADVERSE, FARMACOVIGILENA

Evaluarea clinic naintea autorizrii medicamentelor noi nu poate rezolva problema


reaciilor adverse la om. De aici necesitatea monitorizrii reaciilor adverse pe tot parcusrul
21

CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC

folosirii medicamentelor. Farmacovigilena sau monitorizarea medicamentelor este o aciune cu


caracter internaional iniiat de OMS, la care ara noastr a aderat i are drept scop obinerea de
informaii sistematice asupra relaiilor de cauzalitate probabile ntre medicamente i reaciile
adverse ntr-o populaie. Reglementarile privind activitatea n farmacovigilen se bazeaz pe
prevederile Directivei Consiliului Europei 75/319 EEC din 20 mai 1975 i O.M.S. Ordinul
Ministerului Sntii Nr. 949/1991 prevede reglementri referitoare la supravegherea
medicamentelor pe tot parcursul folosirii lor terapeutice. Prin farmacovigilen se nelege
totalitatea activitilor de detectare, evaluare, validare si prevenire a reaciilor adverse la
produsele medicamentoase. Principalele obiective sunt: decelarea precoce a reaciilor adverse
grave i neateptate datorate medicamentelor noi, stabilirea frecvenei i gravitii reaciilor
adverse, respectiv a riscului terapeutic, studierea mecanismelor i consecinelor reaciilor adverse,
estimarea aspectelor cantitative privind factorii de risc; analiza i difuzarea informaiilor necesare
prescrierii corecte si reglementarii circulaiei produselor medicamentoase; utilizarea raional i
n siguran a produselor medicamentoase; evaluarea i comunicarea raportului risc/beneficiu
pentru toate produsele medicamentoase existente pe pia. O prim modalitate de cunoatere a
reaciilor adverse const n comunicarea spontan farmacovigilen neorganizat, care are rol
de semnal. Farmacovigilena structural urmrete tiinific, ntr-un cadru organizat, reaciile
adverse la medicamentele n uz. Sunt luate n considerare efectele adverse aprute la dozele
obinuite care necesit tratament, impun micorarea dozelor, oprirea medicaiei sau presupun un
risc la reluarea acesteia. Farmacovigilena structural poate avea caracter extensiv sau intensiv.
Cea extensiv nregistreaz toate reaciile adverse notificate n mod voluntar de ctre medici pe
msura apariiei lor n cursul folosirii medicamentelor. Farmacovigilena intensiv folosete
tehnici de epidemiologie analitic, urmrind n mod sistematic reaciile adverse de un anumit tip
ntr-o anumit populaie sau pentru un anumit medicament. Studiile pot fi prospective, cnd
urmresc apariia eventual a reaciei adverse la bolnavii sub tratament sau retrospective, cnd se
investigheaz dac bolnavii cu starea patologic suspectat ca reacie advers au primit un anumit
medicament.
Agentia Naional a Medicamentului a organizat un sistem naional de farmacovigilen,
avnd un sediu central numit Centrul National de Farmacovigilen, n structura ANM. Acest
sistem este utilizat pentru a colecta informaii utile privind supravegherea produselor
medicamentoase, cu referire n special la reaciile adverse la om. Centrul National de
Farmacovigilen evalueaz din punct de vedere tiinific aceste informaii. Ele trebuie corelate
22

CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC

cu datele privind consumul produselor medicamentoase n teritoriu. Acest sistem trebuie s


colecteze i s evalueze informaii despre ntrebuinarea greit i abuzul grav de produse
medicamentoase.
Structura reelei naionale de farmacovigilen este urmtoarea:
A) n cadrul unitilor sanitare funcioneaz nucleele de farmacovigilen. Acestea
organizeaz supravegherea tratamentului cu medicamente n unitile sanitare pentru detectarea
reaciilor adverse pe care apoi le consemneaz n fia de reacii adverse, pe care apoi o nainteaz
forului ierarhic urmtor. De asemenea, semnaleaz telefonic colectivului de referin reaciile
adverse severe cauzate de medicamente i nainteaz ANM probe din medicamentele ce au
provocat reacii adverse severe.
B) Colectivele de referin funcioneaz n cadrul universitilor de medicin i farmacie.
Urmresc primirea de la unitile sanitare a fielor de semnalare a reaciilor adverse pe care le
analizeaz, le valideaz i le transmit ANM cu observaiile respective. De asemenea, efectueaz
studii pe grupe populaionale i pe grupe de medicamente pentru a preciza mecanismul patogenic
al reaciilor adverse. Recomand unitilor sanitare msuri ce trebuie luate n prezena unor
reacii adverse i propune ANM msuri pentru reducerea nocivitii medicamentelor.
C) Centrul Naional de Farmacovigilen analizeaz fiele de reacii adverse i propune
fie includerea acestor reacii adverse n prospectele de medicamente, fie retragerea din circulaie
a unui medicament. Acesta editeaz i o revist numit Farmacovigilena, prin care personalul
medico-sanitar este informat despre riscul utilizrii unor preparate medicamentoase, att din ar
ct i din strintate, deoarece se afl n legtur cu structuri similare din cadrul OMS de la
Geneva.
Redm, pentru exemplificare o copie a unei fie de reacii adverse.

23

CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC

24

CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC

I.5.EVALUAREA COSTULUI TRATAMENTULUI MEDICAMENTOS, FARMACOECONOMIA

Cheltuielile pentru sntate au nregistrat o cretere marcat de-a lungul anilor datorit progresului
tiinei i tehnologiei, precum i datorit creterii preteniilor populaiei pe msura sporirii gradului de
civilizaie. Latura economic a asistenei medico-sanitare oblig la evaluarea costurilor tratamentelor
medicamentoase. Pentru aceasta se pot face studii avnd drept scop analiza raportului dintre eficacitate sau
beneficiu i cost. Analiza cost/eficacitate const n studiul comparativ a 2 sau mai multe medicamente (sau
scheme terapeutice) din punct de vedere al raportului dintre costul tratamentului i eficacitate, exprimat
n termeni nemonetari - complicaii evitate, ani de via salvat. Analiza beneficiu/cost este mai dificil
mai dificil deoarece presupune exprimarea n termeni monetari privind costul direct al tratamentului,
costul spitalizrii, salariile personalului medico-sanitar, costul analizelor, costuri indirecte, ca valoarea
zilelor de incapacitate de munc evitate sau a anilor de supravieuire, costuri intangibile referitoare la
calitatea vieii (durerea, suferina evitate). Beneficiile se pot referi la indivizi, colectivitate, industria de
medicamente. Aspectele metodologice ale studiilor de farmacoeconomie prezint unele particulariti: n
majoritatea cazurilor sunt folosite date secundare metaanalize, opinii ale experilor. Actualmente se
prefer obinerea de date primare n condiii ct mai apropiate de realitate. Populaia studiat trebuie s fie
echilibrat din punct de vedere al omogenitii i reprezentativitii. Ca i n studiile clinice controlate
repartiia se face prin randomizare. Comparaia este obligatorie, iar produsul comparat trebuie s fie
pertinent (n cadrul patologiei sau indicaiei respective) i reprezentativ, att pe linie medical (n cadrul
uzanelor de prescripie) ct i n plan economic, este recomandabil ca dozele i durata tratamentului s
corespund condiiilor naturale. Costurile se msoar prin analiz microeconomic. Se includ costul
consumului farmaceutic, costul unei zile de tratament sau/i al perioadei de spitalizare, eventual costul
standard al unei intervenii, al ngrijirii unei boli. Este firesc ca medicii s cunoasc problemele de buget
ale meseriei lor pentru a putea alege n cunotin de cauz cea mai puin costisitoare dintre schemele de
tratament cu beneficiu clinic asemntor.
I.6.ASPECTE FARMACOCINETICE ALE FARMACOLOGIEI CLINICE

Stabilirea parametrilor farmacocinetici ai unui medicament are un rol foarte important.


Urmrirea concentraiei plasmatice n funcie de timp este esenial, deoarece concentraia
plasmatic reflect rezultatul tuturor celor 4 procese farmacocinetice fundamentale: absorbie,
distribuie, metabolizare i eliminare.
PRINCIPALII PARAMETRI AI FARMACOCINETICII

1. Biodisponibilitatea (Bd), caracterizeaz absorbia i reprezint proporia ajuns n


mediul intern al organismului din cantitatea administrat. Noiunea de biodisponibilitate se refer
25

CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC

la medicamentele administrate oral (dar i intramuscular sau subcutanat), care ajung n proporii
diferite la locul de aciune. Dup administrarea oral a unui medicament numai o anumit
proporie este absorbit din lumenul digestiv i ajunge n circulaia portal. La primul pasaj
hepatic o parte din cantitatea absorbit este metabolizat, aa numitul efect al primului pasaj
hepatic sau metabolizare presistemic. Cu ct substana este mai liposolubuil cu att proporia
biotransformat la primul pasaj este mai mare. Pentru unele medicamente aceast proporie poate
depi 90%. Cunoaterea modificrilor produse la nivelul primului pasaj hepatic au importan
deosebit. Astfel se vor alege judicios cile de administrare ale medicamentelor: de ex.
nitroglicerina are un clearance al primului pasaj hepatic de 99%, deci biodisponibilitatea de 1%,
motiv pentru care se adminsitreaz sublingual sau transdermic. n insuficiena hepatic scade
clearance-ul hepatic, deci va crete biodisponibilitatea, ceea ce determin o supradozare i
apariia de efecte adverse. Biodisponibilitatea se determin cu ajutorul curbei concentraie-timp
pe baza msurtorilor sistemice sau din urin. Este un parametru specific fiecrui medicament.
Formulele dup care se calculeaz biodisponibilitatea:
Bd =

Cp.o.
100 , unde Cp.o. este concentraia plasmatic dup administrare oral, Ci.v.
Ci.v.

este concentraia plasmatic dup administrare intravenoas a aceleiai doze.


Bd =

ASCp.o.
, unde ASC este aria sub curb sau suprafaa inclus ntre curba
ASCi.v.

concentraiei plasmatice i axa X; ASC p.o. este aria sub curb dup administrare per os, iar
ASCi.v. este aria sub curb dup administrare intravenoas. Dac absorbia e 100% raportul va fi
egal cu 1, dar de obicei valorile sunt subunitare.
2. Volumul aparent de distribuie (Vd) - reprezint volumul total de lichid n care s-a
dizolvat medicamnetul. Distribuia se poate face n 3 compartimente sau spaii hidrice:
intravascular, extracelular i intracelular. Volumul de distribuie se exprim prin raportul dintre
cantitatea total de medicament n organism i concetraia plasmatic la un moment dat.
Vd =

D
, unde D este doza administrat intravenos (mg), iar Co este concentraia plasmatic
Co

iniial (mg/ml). Se exprim n l sau l/kg.


Pentru medicamentele care se concentreaz n esuturi, concentraia plasmatic e mic n
raport cu cea tisular, deci valoarea volumului de distribuie va fi mare (ex. la digoxin).

26

CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC

3. Timpul de njumtire (t1/2) - este timpul necesar scderii la jumtate a concentraiei


medicamentului n plasm sau timpul n care cantitatea de medicament din organism scade la
jumtate. Depinde de volumul de distribuie al medicamentului i de epurarea acestuia.
t1 / 2 =

0,693
ke

La administrarea repetat a unui medicament cunoaterea timpului de njumtire


permite aflarea timpului necesar pentru atingerea concentraii de echilibru pentru stabilirea
corect a intervalului dintre doze, n scopul obinerii unei concentraii sangvine i tisulare active
cu evitarea fluctuaiilor prea mari. Dup 4xt1/2 se consider c 93,75% din substan a fost
eliminat.
4. Clearance-ul (Cl) red procesul de epurare a medicamentelor, exprimnd viteza de
epurare raportat la concentraia medicamentului n lichidele biologice. Se mai poate exprima ca
volumul de lichid epurat de o anumit substan n unitatea de timp (ml/min sau ml/or).
Clp = ke x Vd, unde ke este constanta de eliminare i Vd volumul aparent de distribuie.
sau Clp

D
, unde D este doza administrat (n mg) i ASC aria sub curba concetraiei
ASC

plasmatice (mg/ml) n funcie de timp.


Clearance-ul plasmatic este de regul constant la concentraii uzuale pentru c la
majoritatea medicamentelor eliminarea se face dup o cinetic de ordinul I. Deci cunoscnd
clearance-ul i concentraia plasmatic de echilibru se poate calcula doza de ntreinere (doza
necesar meninerii unei concentraii constante).
Eliminarea medicamentelor depinde, n special, de capacitatea de epurare a ficatului
(bioinactivare prin metabolizare) i a rinichiului (excreia urinar). Clearance-ul sistemic total
(Clt) va fi suma clearance-ului renal, hepatic i a altor organe. Clearance-urile pariale depind de
irigaia organului respectiv i de capacitatea de epurare a organului respectiv (clearance
intrinsec).
Clt = Clren+ Cl hep+ Clx.....
TIPURI DE CINETIC. MODELE COMPARTIMENTALE

Procesele de absorbie, metabolizare i eliminare se desfoar dup o cinetic ce variaz


n funcie de substratul medicamentos, cantitatea acestuia, forma farmaceutic i calea de
administrare. Majoritatea acestor procese pot fi aproximate conform unei cinetici de ordinul 0 sau
I.
27

CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC

Cinetica de ordinul 0 (zero) sau cinetica neliniar se desfoar cu o vitez constant n


unitatea de timp, fiind independent de cantitatea de medicament. n unitatea de timp sufer
translocare o cantitate fix de medicament. n cazul absorbiei cinetica de ordin zero asigur un
ritm constant de ptrundere a medicamentului n organism, de ex. perfuzia intravenoas continu
cu debit constant. Absorbia cu cinetic de ordinul 0 se poate realiza i prin folosirea de preparate
retard administrate oral sau injectate i.m. sau s.c.
Cinetica de ordinul I (unu) sau cinetica liniar se caracterizeaz printr-o vitez a
procesului dependent liniar de concentraia molar a substratului medicamentos. n unitatea de
timp se transloc o proporie fix din cantitatea de substan existent n organism. Cantitatea
care sufer transferul e proporional cu concentraia medicamentului n organism; pe msur ce
concentraia scade n unitatea de timp se modific i cantitatea transferat, deci este o relaie de
tip exponenial. Ea caracterizeaz procesele de absorbie, metabolizare i eliminare. Absorbia
decurge dup o cinetic de ordinul I dup administrarea medicamentelor pe cale oral sau
parenteral subcutanat, respectiv intramuscular. Curba absorbiei este caracterizat printr-o
constant a ritmului de absorbie i prin t1/2. Epurarea se face dup o cinetic exponenial de
ordinul I, adic printr-o proporie fix din cantitatea total de medicament pe unitatea de timp.
Epurarea este aproape terminat dup o perioad de cca 4 ori mai mare dect timpul de
njumtire. Un numr relativ mic de medicamente, la doze terapeutice mari realizeaz
concentraii care depesc capacitatea de epurare. n funcie de doz, cinetica lor trece de la
ordinul I la ordinul 0 (cinetica intermediar Michaelis Menten, deoarece timpul de njumtire
este mai lung pentru dozele mai mari, care depesc capacitatea de epurare (de ex. salicilaii,
fenitoina). Astfel, mici creteri de doz determin ntr-o anumit zon critic creteri mari ale
concentraiei plasmatice, respectiv ale efectelor biologice.
Este foarte important modelul farmacocinetic un model matematic care poate fi
predictiv pentru comportarea farmacocinetic. Prin compartiment se nelege un spaiu lichidian
n care medicamentul se distribuie ntr-un anumit timp.
Modele monocompartimentale

n mod convenional modelul monocompartimental consider c tot organismul este un


compartiment, n care distribuia se face foarte repede.
Compartimentul, ca sector virtual este caracterizat de 2 parametri: volumul
compartimentului, care corespunde volumului de distribuie, i concentraia medicamentului care
s-a distribuit omogen n interiorul compartimentului. Organismul fiind considerat compartiment
unic, epurarea este singurul proces care determin scderea concentraiei.
28

CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC

Fig.2. Tipuri de modele farmacocinetice (D-distribuie, E-eliminare, C-compartiment central, Pcompartiment periferic)

a) Administrarea intravascular rapid (n bolus) n model farmacocinetic


monocompartimental
Ecuaia descreterii (scderii) concentraiei dup o administrare intravenoas rapid este:

Ct = Co e ke t , care dac se logaritmeaz, devine: ln Ct = ln Co ke t , rezultnd o ecuaie


liniar. Deci procesul va fi exprimat printr-o dreapt, iar la intersecia ei cu axa y obinem Co. n
ecuaia ln Ct ln Co = ke t ne referim la t1/2 care este timpul n care concentraia plasmatic
scade la jumtate. Deci ecuaia va deveni: ln 1 ln 2 = ke t1 / 2 , deci t1 / 2 =
unde ke =

ln 2
0,693
=
, de
ke
ke

0,693
t1 / 2

Cantitatea de medicament din plasm va scdea exponenial i se caracterizeaz printr-o


constant de epurare proprie medicamentului. Reprezentarea grafic n model semilogaritmic
(logaritmul concentraiei substanei medicamentoase n funcie de timp) ne arat o scdere liniar
a concentraiei dependent de epurare, njumtirea concentraiei intracompartimentale fiind
invers proporional cu constanta de eliminare (ke).
b) administrarea extravascular n model farmacocinetic monocompartimental
La

administrare

extravascular

(oral,

subcutanat,

intramuscular)

concentraia

medicamentului n compartimentul reprezentat de organism crete iniial datorit procesului de


29

CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC

absorbie, caracterizat printr-o constant de absorbie (ka), ajungnd la o valoare maxim, dup
care descrete exponenial dup o cinetic de ordinul I, datorit procesului de epurare,
caracterizat printr-o constatt de epurare (ke). Calculul concentraiei teoretice C0 la momentul t0
se obine prin extrapolare, fiind valoarea obinut prin intersecia ordonatei cu prelungirea dreptei
care caracterizeaz procesul de eliminare.

Fig. 3 Cinetica administrrii intravasculare a unui medicament n model monocompartimental

Fig.4.Cinetica administrrii extravasculare a medicamentului n model monocompartimental

Modele bicompartimentale

Modelul bicompartimental este mult mai aproape de realitate, deoarece distribuia n


snge nu este instantanee. Dup administrare intravenoas sau oral se observ un comportament
bifazic, curbele concentraiilor n funcie de timp se desfoar cu o faz de descretere rapid
30

CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC

faza de distribuie sau faza alfa, succedat de o faz mai lent faza de eliminare sau faza
beta. Modelul bicompartimental include un compartiment central (plasma i unele esuturi) n
care distribuia se face repede, dar are loc i eliminarea, i un compartiment periferic (restul
esuturilor) n care substana difuzeaz venind din compartimentul central. Relaia care exprim
concentraia plasmatic a medicamentului n funcie de timp n cazul modelului bicompartimental
este urmtoarea: C = C1 x

e t

+ C2 x

e t

, unde C este concentraia plasmatic, C1, C2

constante proprii medicamentului, i sunt constante de clearance. Constanta alfa reprezint


constanta de epurare corespunztoare procesului de distribuie, iar constanta beta corespunde
procesului de epurare. n condiiile modelului bicompartimental concentraia plasmatic scade
biexponenial, ceea ce presupune existena a 2 timpi de njumtire: al fazei alfa, determinat de
viteza difuzrii tisulare (timp de njumtire primar) i al fazei beta, determinat de epurare (timp
de njumtire secundar) care este de fapt timpul de njumtire plasmatic - t1/2 - care arat
procesul de epurare. n cazul administrrii intravasculare n modelul bicompartimental scderea
concentraiei n compartimentul central se face datorit a 2 procese concomitente: difuziunea
substanei din compartimentul central n cel periferic (proces rapid) i eliminarea substanei din
compartimentul central (proces mai lent).

Fig.5. Cinetica administrrii intravasculare a medicamentului n model bicompartimental

Modelele multicompartimentale - pentru anumite substane cu indice terapeutic mic

(citotoxice),

care

necesit

scheme

de

tratament

deosebite,

se

folosesc

modele

multicompartimentale, pentru a evidenia cinetica n anumite esuturi. n situaii speciale, se


utilizeaz de ex. modelul tricompartimentat pentru excreia medicamnetlor n laptele matern.
31

CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC

FARMACOCINETICA DOZELOR MULTIPLE

n cazul administrrii dozelor repetate conteaz intervalul de timp ntre doze, deoarece
dac intervalul ntre dou administrri este mare, iar substana este epurat rapid ea dispare din
snge naintea administrii dozei urmtoare. Dac intervalul dintre doze este mai mic dect cel
corespunztor epurrii totale, substana se acumuleaz. n momentul n care cantitatea
administrat devine egal cu cea eliminat, se realizeaz un nivel de echilibru. n condiiile
acumulrii concentraia plasmatic crete exponenial, pn se realizeaz un platou. Parametrii
platoului sunt :
- timpul necesar realizrii platolului
- valoarea concentraiei plasmatice n platou
- fluctuaiile ce urmeaz dup fiecare doz
Conform principiului platolului deplasarea ctre starea de echilibru depinde aproape
exclusiv de ritmul de epurare. Constanta vitezei de realizare a echilibrului este egal cu constanta
de epurare (ke), iar jumtatea timpului necesar instalrii timpului de echilibru este egal cu
timpul de njumtire a concentraiei plasmatice. Platoul este atins dup o perioad de
aproximativ 4 ori mai mare dect timpul de njumtire - perioada ce corespunde epurrii totale.
Css =

DF
, nlocuind Clt cu ke Vd, iar ke cu 0,693/t1/2 obinem:
Cl t

Css =

D F 1,44 t1 / 2
, unde Css concentraia n stare staionar, F fracia, Vd volumul
Vd

aparent de distribuie, t1/2 timpul de njumtire, intervalul dintre administrri


Fluctuaiile concentraiei plasmatice n jurul valorii medii depind de mrimea dozelor i
de intervalul dintre acestea. Astfel sunt proporionale cu raportul dintre intervalul dintre doze i
timpul de njumtire. Cu ct intervalul () ntre dou doze succesive este mai mare, cu att
fluctuaiile n jurul valorii medii ale concentraiei plasmatice sunt mai mari. n aceste condiii
datorit fluctuaiilor poate fi atins concentraia toxic minim. De exemplu, dac = 1/7 din t1/2 ,
fluctuaiile sunt de 10% n jurul concentraiei medii, iar dac = t1/2 concentraia maxim e dubl
fa de cea minim. Pentru a evita fluctuaiile extreme care s ating niveluri toxice sau s
coboare la niveluri ineficace se calculeaz concentraia plasmatic maxim i minim
corespunztoare dozelor folosite n vederea meninerii cocnetraiei utile n platou.
n cazul substanelor cu timp de njumtire lung trebuie administrate 2 tipuri de doze:
- o doz iniial mai mare, de atac, pentru a realiza o concentraie eficient n timp
scurt: Da = Css Vd
32

CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC

- apoi o doz de ntreinere, care corespunde cantitii de medicament epurate i eliminate din
organism: D = Css

Clt
unde F este fracia de medicament absorbit.
F

Fig.6. Evoluia concentraiei plasmatice a unui medicament n cazul administrrii de doze repetate
I.7.ELEMENTE DE FARMACODINAMIE GENERAL
MECANISMUL DE ACIUNE AL MEDICAMENTELOR

Farmacodinamia este ramura farmacologiei care studiaz efectul medicamentului, n


urma interaciunii cu structura vie. Ea determin relaiile de cauzalitate dintre medicament i
efectul farmacologic prin stabilirea mecanismului de aciune. Medicamentele pot aciona la
nivelul diferitelor aparate i sisteme, la nivel celular i la nivel molecular.
1. Aciunea medicamentelor la nivelul aparatelor i sistemelor organismului medicamentele pot aciona asupra diferitelor aparate i sisteme efectoare, precum i asupra
organismului ntreg ca sistem biologic. Astfel, ele pot aciona asupra sistemului nervos vegetativ,
sistemului nervos central, la nivelul autacoizilor, etc.
2. Aciunea medicamentelor la nivel celular - majoritatea medicamentelor acioneaz la nivel
celular asupra unor structuri biologice int. La nivelul membranei celulare medicamentele pot
modifica transportul unor ioni, cu fenomene de depolarizare i excitaie sau hiperpolarizare cu
inhibiie; funcia unor mecanisme transportoare specifice (de ex. tonicardiacele inhib ATP-aza
Na+/K+-dependent; omeprazolul inhib pompa protonic H+/K+-ATP-aza). La nivelul

organitelor pot aciona unele antibiotice (cloramfenicol, macrolide) care interfer cu sinteza
33

CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC

proteic la nivel ribozomial; corticosteroizii stabilizeaz membrana lizozomal, etc. La nivelul

nucleului acioneaz medicamentele anticanceroase, hormonii steroizi.


3. Aciunea medicamentelor la nivel molecular - la acest nivel medicamentele pot aciona
specific i nespecific. Mecanismele nespecifice sunt fenomene de tip fizic sau fizico-chimic. De
exemplu, anestezicele generale produc o modificare a strii coloid-osmotice a membranelor
neuronale, cu stabilizare membranar i inhibiie. Mecanismele specifice se realizeaz atunci
cnd substana medicamentoas produce modificri la nivelul unor structuri biologice sau
intervine n procese fiziologice. Medicamentele pot influena anumite procese biochimice:
blocarea unor canale ionice (blocanii canalelor de calciu); inhibarea sau stimularea activitii
enzimatice (de ex. inhibarea activitii enzimei de conversie a angiotensinei). Tot specific este i
aciunea asupra unor structuri biologice specializate numite receptori farmacologici sau
farmacoreceptori. Acetia sunt macromolecule proteice care au capacitatea de a recunoate i
lega specific molecule mici (mediatori, medicamente), formnd complexe, care comand aciuni
biologice. Substanele medicamentoase care stimuleaz receptorii se numesc agoniti, iar cele
care blocheaz receptorii se numesc antagoniti. Aciunea medicamentului asupra structurii
receptoare determin apariia unui efect n urma a 3 etape farmacodinamice distincte:
- legarea medicamentului (mesagerul prim) de structura biologic int;
-amplificarea rspunsului produs de medicament prin reacii enzimatice n cascad prin
intermediul unor mesageri secunzi;
- rspunsul biologic propriu-zis, care poate fi contractil, secretor, metabolic, etc.
TIPURI DE RECEPTORI

Din punct de vedere al localizrii receptorii sunt situai la nivelul membranei plasmatice
sau sunt receptori nucleari.

a) receptori membranari sunt glicoproteine ale membranei plasmatice


1. Receptori membranari cuplai cu proteine G sunt receptori monomerici transmembranari
care traverseaz membrana plasmatic de 7 ori, cunoscui i sub numele de receptori n
serpentin. Ei sunt cuplai cu proteine GTP dependente (proteine G), care au o structur trimeric,
formate din trei subuniti: alfa, beta i gamma. n form inactiv proteinele G sunt legate de
GDP, iar n stare activ sunt legate de GTP. Proteinele G heterotrimerice sunt activate de
receptorii membranari n serpentin, activai n urma legrii agonistului. Trecerea proteinelor G
din stare inactiv n stare activ se face prin transferul ctre subunitatea alfa a GTP. Subunitatea

alfa prezint o mare variabilitate conformaional i are activitate GTP-azic, determinnd


34

CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC

totodat i sistemele mesagere secunde implicate n programarea semnalului indus de stimularea


receptorilor. n funcie de tipul subunitii alfa, deosebim mai multe tipuri de proteine G:
- Gs (s dela stimulator) reprezint familia de proteine G care asigur cuplarea receptorului
stimulat cu adenilat-ciclaza (AC), iar mesagerul secund este AMPc
- Gt sau transducine reprezint familia de proteine G specializate n fototransducie
- Gi (i de la inhibitor) reprezint familia de proteine G care asigur prin subunitatea alfa i
cuplarea negativ a receptorului membranar cu adenilatciclaza, astfel nct stimularea
receptorului de ctre agonist determin reducerea activitii adenilatciclazei i scderea cantitii
de AMPc.
- Gq este o alt familie de proteine G; subunitatea alfa q n form activ, legat de GTP
determin stimularea enzimei fosfolipaza C (PL C), care catalizeaz hidroliza fosfatidil-inozitol
difosfatului n doi mesageri secunzi: DAG (diacil glicerol) i IP3 (inozitoltrifosfat).
-Go (o de la other) este o clas de proteine G, care se gsesc n sistemul nervos central.
Stimularea receptorului membranar determin prin schimbul GDP/GTP, activarea proteinei Go,
care prin subunitatea alfa o determin nchiderea canalelor de Ca 2+ voltaj-dependente.
Exemple de receptori cuplai cu proteine G: receptorii alfa 1 adrenergici, receptorii M1 i
M3 colinergici, receptorii histaminici H1 sunt cuplai pozitiv prin proteina Gq cu fosfolipaza C,
avnd ca mesager secund sistemul fosfatidil-inozitidic cuplat cu ionii de Ca2+. O alt categorie
sunt receptorii adrenergici alfa-2 presinaptici, receptorii M2 colinergici, receptorii opioizi care
sunt cuplai negativ printr-o protein Gi cu adenilatciclaza, iar activarea lor determin scderea
cantitii de AMPc. O a treia categorie sunt receptorii beta-adrenergici (subtipurile beta-1 i 2),
receptorii H2 histaminergici cuplai pozitiv printr-o protein Gs cu adenilatciclaza, activarea lor
ducnd la creterea cantitii de AMPc.
2. Receptori enzime (receptori cu activitate proteinkinazic) sunt receptori monomerici care
au un singur helix transmembranar. Aceti receptori polipeptidici prezint un domeniu extrcelular
de legare a liganzilor, de ex. hormoni, i un domeniu intracitoplasmatic enzimatic cu activitate
catalitic (tirozinkinaz). Receptorul are att funcie receptoare (domeniul extracelular), ct i
efectoare (domeniul intracelular). Ex. receptorul pentru insulin.
3. Receptori cuplai cu canale ionice sunt macromolecule proteice cu mai multe subuniti
structurale, care n poriunea extracelular prezint situsuri pentru legarea unui mediator sau
agonist. Stimularea acestui receptor determin modificcarea strii funcionale a unui canal ionic

35

CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC

asociat, prin modificacrea strii acestuia, favoriznd nchiderea sau deschiderea canalului. Ex.
receptorii N colinergici, serotoninergici 5-HT3, receptorii GABA A.

b) receptori nemembranari
Receptorii pentru steroizi - sunt receptori citosolici, de care se leag hormonii steroizi
care sunt lipofili i pot difuza uor prin membran. Complexul hormon steroid-receptor
citoplasmatic traverseaz membrana nuclear i ptrunde n nucleul celulei, legndu-se de ADN,
astfel este stimulat transcripia unor gene n nucleu, prin legarea de secvene de ADN din
apropierea genelor a cror expresie o controleaz. Secvenele de ADN influenate sufer
modificri conformaionale, activeaz transcripia unor gene specifice alturate locului de legare
a agonistului. Este iniiat transcripia, se sintetizeaz ARNm, iar apoi la nivel ribozomal este
activat sinteza proteic i formarea unor proteine specifice. Proteinele specifice poart numele n
cazul corticosteroizilor de lipocortine macrocortine, produse de macrofage i lipomoduline,
produse de neutrofile. Rolul lor este de a inhiba fosfolipaza A2, o enzim calciu-dependent.
Efectul steroizilor necesit un timp de laten de cel puin 30 minute necesar sintezei de noi
proteine, iar durata acestuia este lung (ore, zile), deoarece proteinele i enzimele sintetizate
rmn active mai mult timp.
MESAGERI SECUNZI. SISTEME EFECTOARE LA NIVEL CELULAR

Substanele endogene care sunt mediatori fiziologici, precum i medicamnetele de tip


agonist care stimuleaz receptorii farmacologici se comport ca mesageri primi n transmiterea
mesajului biologic ctre celule. Efectul farmacologic poate fi declanat i prin intervenia unor
sisteme intermediare ntre stimulul receptorului i celula efectoare, aceste sisteme purtnd
denumirea de mesageri secunzi. Principalii mesageri secunzi sunt: ionii de calciu, AMPc, GMPc
i sistemul fosfatidil inozitidic.

Ionul de Ca2+
Ionul de Ca2+ este implicat n numeroase procese biologice, comportndu-se ca un

mesager secund. Creterea concentraiei calciului intraceluzlar se poate realiza prin 2 modaliti:
deschiderea canalelor membranare voltaj-dependente (canale lente), ca urmare a depolarizrii,
proces care determin creterea influxului intracelular i prin eliberarea din depozite
intracelulare. Creterea concetraiie calciului intracelular poate avea loc ca urmare a depolarizrii
(pentru mecanismele efectoare cu rspuns prompt) sau ca urmare a stimulrii unor receptori
specifici (pentru reaciile celulare de lung durat - n acest caz, ntre stimularea receptorilor i
mecanismele efectoare calcice, se intrepune un alt sistem transductor cu rol de mesager secund
sistemul fosfatidilinozitidic). Reaciile celulare imediate n care intervine creterea concentraiei
36

CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC

intracelulare de calciu ca urmare a depolarizrii membranei celulare sunt urmtoarele: procesul


de eliberare a unor mediatori chimici din terminaiile nervoase, contracia muchilor striai i a
miocardului.

AMPc i calea efectoare a adenilat-ciclazei


AMPc (adenozin-3, 5-monofosfat ciclic) este un mesager secund care rezult din ATP n

prezena ionilor de magneziu, sub aciunea unei enzime membranare-adenilat-ciclaza. Degradarea


AMPc se realizeaz prin intervenia unor enzime specifice- fosfodiesteraze, care prin hidroliz
duc la formarea de 5-AMP, inactiv. Stimularea adenilat-ciclazei, cu creterea consecutiv a
AMPc determin activarea unor proteinkinaze AMPc dependente, care au efecte celulare i
metabolice complexe. AMPc prin intermediul cii efectoare a adenilat-ciclazei intervine n
procese biologice ca: fora de contracie i frecvena cardiac, relaxarea muchilor netezi
vasculari, bronici i ai miometrului, mobilizarea rezervelor energetice, homeostazia hidric i a
calciului. Exist i procese biologice n care stimularea receptorilor specifici de ctre ligand sau
agonist determin prin intermediul unei proteine Gi inhibarea activitii enzimatice a adenilatciclazei i scderea cantitii de AMPc (ex. stimularea receptorilor M2 colinergici i alfa-2
adrenergici presinaptici). Creterea cantitii de AMPc se poate realiza i prin inhibarea
fosfodiesterazei. Medicamentele inhibitoare ale fosfodiesterazei produc stimularea activitii
cardiace i vasodilataie prin acumulare de AMPc. Ex. metilxantinele, amrinona, milrinona.

Sistemul fosfatidil-inozitidic cuplat cu ionii de Ca2+ i calea efectoare a fosfolipazei C


(PL C)
Sistemul fosfatidil-inozitidic este un sistem mesager secund care se interpune ntre

semnalul biologic (stimularea receptorilor specifici) i mecanismele calcice implicate n


rspunsul efector celular. Acest sistem de semnalizare se caracterizeaz prin reacii celulate de
lung durat: contracia musculaturii netede vasculare (prin stimularea receptoirlor alfa 1
adrenergici); contracia musculaturii netede bronice, a tubului digestiv i a vezicii urinare (prin
stimularea receptorilor M1 i M3 colinergici); stimularea muchilor netezi vasculari i inducerea
agregrii plachetare (prin stimularea receptorilor 5-HT 2 serotoninergici), etc. Inozitoltrifosfatul
(IP3) i diacilglicerolul(DAG) sunt mesageri secunzi care rezult n urma hidrolizei fosfatidilinozitol difosfatului (PIP2) sub aciunea enzimei membranare fosfolipaza C. Inozitol-trifosfatul
are rolul de a mobiliza calciul sechestrat n depozitele intracelulare (reticulul sarcoplasmic),
crescnd astfel concetraia ionului de Ca2+ intracelule. Inozitol-trifosfatul produce extruzia
calciului sechestrat acionnd la nivelul unor receptori specifici de tip canal ionic situai la nivelul
37

CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC

membranei reticulului sarcoplasmic. Diacilglicerolul are rolul de a activa protein-kinaza C, care


prin fosforilri proteice succesive determin meninerea rspunsului contractil n timp.

GMPc i calea efectoare a guanilat-ciclazei


GMPc (guanozin-3,5-monofosfat ciclic) este un alt mesager secund obinut sub aciunea

enzimei membranare guanilat-ciclaza, folosind ca substrat GTP, n prezena ionilor de Mg2+.


Degradarea GMPc se produce sub aciunea unor fosfodiesteraze, care prin hidroliz determin
formarea de 5-GMP inactiv. GMPc este un mesager secund important pentru multe procese
biologice celulare. Guanilatciclaza este activat de eicosanoidele rezultate n urma cascadei
metabolice a acidului arahidonic, deci ntre cele 2 sisteme de semnalizare biologic exist o
interrelaie specific, cascada acidului metabolic fiind cuplat cu sistemul mesager secund al
GMPc. Nitraii, sub aciunea nitratreductazei, pun n libertate NO, care difuzeaz n citoplasma
miocitelor vasculare i prin receptori specifici activeaz guanilat-ciclaza, cu formare de GMPc,
care determin fosforilarea lanului uor al miozinei i activeaz pompa calcic, ceea ce explic
aciunea vasodilatatoare a acestor compui.
ASPECTE CANTITATIVE ALE INTERACIUNII MEDICAMENT-RECEPTOR

Conform teoriei ocupaionale a lui Clark efectul biologic este proporional cu numrul
receptorilor ocupai, fiind determinat de numrul de complexe medicament-receptor formate.
Interaciunea medicament-receptor se supune legii aciunii maselor:

[M ] + [R]

k1

[RM ]

k2
k1 [R ] [M ] = k2 [RM ] , unde: [R ] - numrul de receptori; [M ] - numrul de molecule de
medicament; [RM ] - numrul complexelor medicament-receptor; k1 constanta vitezei reaciie
directe; k2 constanta vitezei recii inverse.
La echilibru constanta de discociere KD va fi reciproca constantei de asociere Ka :

KD =

1
[R ] [M ]
=
Ka
[RM ]

Numrul de receptori liberi se poate considera ca fiind diferena dintre numrul total de receptori
Rt i numrul de receptori ocupai, care reprezint de fapt numrul complexelor [RM]:
[R] = Rt [RM]

38

CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC

innd cont de relaiile de mai sus putem determina numrul de complexe medicament
receptor: [RM ] =

Rt [M ]
- ecuaia obinut fiind asemntoare ecuaiei cineticii enzimatice a
K D + [M ]

lui Michaelis-Menten (vezi fig.6). n cazul particular n care constanta de disociere KD este egal
cu concentraia ligandului [M], ecuaia devine: [RM ] =

Rt [M ]
R [M ] 1
= t
= R . Deci, n
[M ] + [M ] 2 [M ] 2 t

momentul n care constanta de disociere este egal cu concentraia ligandului, se ocup jumtate
din numrul total de receptori.

Fig.6. Fraciunea din numrul total de receptori care formeaz complexe de tip medicament-receptor

Dac rspunsurile sunt de tip cuantal (tot sau nimic), parametrul farmacodinamic cel
mai important este DE50, reprezentnd doza de medicament care produce efectul farmacodinamic
respectiv la 50% din indivizii tratai. Dac rspunsul la medicament este de tip gradat,
intensitatea efectului se mrete dependent de doza administrat (in vivo) sau de concetraie (in
vitro). n acest caz parametrii DE50, respectiv CE50 reprezint doza, respectiv concentraia
necesar atingerii valorii de 50% din rspunsul biologic maxim.
Relaia de tipul cineticii Michaelis-Menten se poate transforma n relaie liniar,
modificnd valorile Rt i KD. O astfel de relaie este cea propus de Scatchard n care : [RM] = B
(Bound- concentraia ligandului legat de receptori); [M] = F (Free concentraia ligandului
nelegat de receptori); Rt = Bmax (Binding numr maxim de situsuri de legare, deci de receptori).
innd cont c numrul de receptori liberi este diferena dintre numrul total de receptori Rt i
numrul de complexe [RM] i plecnd de la relaia: KD [RM ] = [R ] [M ] din care rezult:
39

CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC

[RM ] = [R] = [RM ] + Rt ,


[M ] K D
KD
KD

prin nlocuire vom obine:

B
B
1
=
B + max . Reprezentarea
F
KD
KD

grafic a acestei ecuaii poart numele de grafic Scatchard. KD reprezint concentraia de ligand
necesar pentru a obine ocuparea a 50% din numrul total de receptori.

Fig. 7. Grafic Scatchard

Un concept farmacodinamic introdus pentru a diferenia efectele agonitilor asupra


aceluiai tip de receptori, cnd efectul maxim se obine pentru valori diferite ale ocuprii
numrului de receptrori, nefiind necesar ocuparea totalitii acestora, este conceptul de
receptori de rezerv sau receptor reserve, spare receptors. Receptorii de rezerv constituie
fraciunea din totalul receptorilor care nu este necesar s fie ocupat de un agonist dat pentru a se
obine rspunsul biologic maxim. n practic rspunsul maxim al unui agonist cu nalt eficacitate
intrinsec necesit ocuparea aproape n totalitatea numrului de receptori, dar pentru rspunsul
semimaximal este necesar ocuparea unei fraciuni de 10-20% din numrul total de receptori.
I.8. INTERACIUNILE MEDICAMENTOASE

Interaciunile medicamentoase apar la asocierea a dou sau mai multe medicamente


administrate concomitent. Medicamentele pot aciona independent fr a se influena reciproc,
sau mai frecvent, pot determina interaciuni care modific efectul terapeutic n sensul
intensificrii sau al diminurii lui. O serie de preparate farmaceutice conin mai multe
medicamente n proporie fix. Uneori, asocierea poate crete riscul reaciilor adverse sau nu
conduce la beneficii terapeutice reale.
40

CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC

A) INTERACIUNILE MEDICAMENTOASE DE ORDIN FARMACOCINETIC

Acest tip de interaciuni au loc n diferite etape ale farmacocineticii (absorbie, distribuie,
metabolizare i eliminare), putnd avea consecine importante asupra efectelor farmacologice i
a eficacitii terapeutice.
1.Interaciuni n cursul procesului de absorbie

a) Modificarea de pH a sucurilor gastric i intestinal modific ionizarea substanelor i


poate influena absorbia medicamentelor. Astfel, un pH acid reduce absorbia medicamentelor
alcaline, iar un pH alcalin scade absorbia medicamentelor acide.
b) Combinarea n tubul digestiv poate diminua absorbia unor substane. De exemplu, prin
formarea de chelai sau complexe greu absorbabile cum esta cazul tetraciclinei n combinaie cu
metale bivalente sau trivalente. Colestiramina, o rin chelatoare poate lega digitoxina, hormonii
tiroidieni, anticoagulantele orale, sczndu-le absorbie. Sucralfatul, un pansament gastric scade
absorbia tetraciclinei i ciprofloxacinei.
c) Sindroamele de malabsorbie aprute ca urmare a administrrii unor medicamente pot
influena negativ absorbia altor substane. De exemplu, neomicina prin acest mecanism inhib
absorbia fierului, vitaminei B12 i a acidului folic.
d) ntrzierea golirii stomacului poate scdea absorbia. Astfel, parasimpatoliticele i
opioidele pot ntrzia absorbia paracetamolului. Antiacidele ntrzie absorbia fenobarbitalului i
a izoniazidei.
e) Grbirea golirii stomacului poate accelera absorbia. Metoclopramidul favorizeaz
absorbia mai rapid a aspirinei i paracetamolului.
f) Scderea motilitii intestinale prin parasimpatolitice, antihistaminice H1, antidepresive
triciclice i neuroleptice fenotiazinice favorizeaz absorbia substanelor mai puin solubile cum
sunt anticoagulantele orale.
g) Creterea motilitii intestinale prin laxative, metoclopramid i neostigmin scade
absorbia medicamentelor mai puin solubile.
h) n cazul administrrii medicamentelor pe cale injectabil pot apare interaciuni la
nivelul absorbiei. Iat cteva exemple: vasodilatatoarele favorizeaz absorbia medicamentelor
injectate subcutanat sau intramuscular, iar vasoconstrictoarele o ntrzie (ex. adrenalina
ncetinete absorbia anestezicelor locale); hialuronidaza favorizeaz difuziunea substanelor
injectate subcutanat i le grbete absorbia; asocierea benzilpenicilinei cu procaina determin
formarea unui ester greu solubil care se absoarbe lent de la locul injectrii.
41

CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC

2. Interaciuni la nivelul procesului de distribuie

a) Modificarea fluxului sangvin hepatic poate avea consecine asupra biodisponibilitii


medicamentelor metabolizate puternic de ctre ficat. De exemplu, propranololul scade fluxul
hepatic cu reducerea metabolizrii lidocainei, procainamidei i astfel creterea concentraiei lor
plasmatice. Izoprenalina crete circulaia hepatic i scade concentraia lidocainei n snge.
b) Deplasarea de pe proteinele plasmatice se datoreaz concurenei medicamentelor care
se leag intens de acest sediu. Ca urmare a acestei interaciuni, poate crete eficacitatea
medicamentului deplasat sau chiar apariia unor efecte toxice ale acestuia. De exemplu, aspirina
n doze mari deplaseaz sulfamidele antidiabetice cu apariia hipoglicemiei, iar sulfamidele
antibacteriene deplaseaz anticoagulantele orale cu apariia hemoragiilor.
c) Deplasarea de pe locurile de legare de la nivelul esuturilor poate determina creterea
concentraiei plasmatice a unor medicamente. De exemplu, verapamilul i chinidina pot deplasa
digoxina.
3. Interaciuni la nivelul procesului de metabolizare

a) Inhibiia enzimatic este realizat de unele medicamente care inhib mai ales enzimele
microzomiale oxidative hepatice datorit competiiei pentru locurile de legare ale substratului
pentru enzim. Ca urmare cresc efectele farmacologice i riscurile toxice, ceea ce impune
ajustarea dozei. De exemplu, cimetidina, fenilbutazona, unele sulfamide, cloramfenicolul,
ketoconazolul, disulfiramul micoreaz metabolizarea fenitoinei, anticoagulantelor orale,
teofilinei, diazepamului i medazepamului.
b) Inducia enzimatic se realizeaz prin intervenia unor medicamente cu proprieti
inductoare asupra enzimelor microzomiale care metabolizeaz xenobioticele, cu accelerarea
metabolizrii substanelor cu care se administreaz concomitent i astfel scderea concentraiei
lor plasmatice i reducerea efectelor terapeutice. Urmtoarele substane au efect inductor
enzimatic: fenobarbitalul, glutetimida, fenitoina, carbamazepina, rifampicina, griseofulvina.
Fenobarbitalul induce citocromul P450 3A4 i 2B1, glucocorticoizii i macrolidele 3A, iar
alcoolul administrat cronic 2E1. Astfel, fenobarbitalul crete metabolizarea anticoagulantelor
orale,

antidepresivelor

triciclice,

propranololului,

blocanilor

canalelor

calciului,

glucocorticoizilor. Rifampicina crete metabolizarea anticoagulantelor orale, chinidinei,


estrogenilor, tolbutamidei, teofilinei, beta-blocanilor.
4. Interaciuni la nivelul procesului de eliminare

a) Diureticele cresc eliminarea medicamentelor prin modificarea reabsorbiei tubulare, iar


forarea diurezei este o metod de tratament n cursul intoxicaiilor acute medicamentoase.
42

CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC

b) Modificarea pH-ului urinar influeneaz reabsorbia tubular a medicamentelor. Astfel,


alcalinizarea urinii crete eliminarea substanelor acide iar acidifierea urinii crete eliminarea
substanelor alcaline.
c)Competiia pentru transportorii activi (carrier) poate reduce eliminarea unor
medicamente. De exemplu, asocierea dintre probenecid i penicilina G este util n practica
terapeutic, deoarece acesta inhib procesul de eliminare la nivelul secreiei tubulare a
antibioticului i-i prelungete prezena n organism.
B) INTERACIUNILE MEDICAMENTOASE DE ORDIN FARMACODINAMIC

n cazul n care n urma asocierii a dou sau mai multe medicamente au loc interaciuni la
nivelul biofazei este vorba de interaciuni de ordin farmacodinamic. Efectul asocierii poate fi de
cretere a eficacitii terapeutice, cnd se vorbete de un sinergism sau dimpotriv se poate
ajunge la o diminuare, anulare sau chiar inversare a efectului, cnd este vorba de antagonism.
1.Sinergismul const n intensificarea unor efecte farmacodinamice ca urmare a asocierii

a dou sau mai multe medicamente. n funcie de gradul de influenare deosebim 2 tipuri de
sinergism:
a) Sinergism aditiv (de sumare) atunci cnd efectul asocierii este egal cu suma aritmetic
a efectelor pariale. Apare n urma asocierii medicamentelor cu efecte similare, cu mecanisme de
aciune asemntoare. De exemplu, apare ntre medicamentele analgezice antipiretice care intr
n compoziia unor preparate de tip antinevralgic (Fasconal, Codamin, etc.). Avantajul acestui
fenomen este c permite reducerea dozei din fiecare ingredient i astfel reducerea efectelor
adverse.
b) Sinergism supraaditiv (potenializator) atunci cnd efectul global al combinaiei
depete cu mult suma efectelor pariale sau asocierea determin intensificarea unor efecte care
se observ numai la unul din medicamentele asociate. De exemplu, la asocierea dintre
clorpromazin i anestezice generale se observ intensificarea marcat a efectului narcotic, cu
prelungirea duratei i profunzimii narcozei. Aceasta permite folosirea unor doze mai mici de
anestezic general cu mai puine riscuri toxice.
Importana fenomenului de sinergism rezid n posibilitatea utilizrii de doze mai mici

de medicamente cu mai puine riscuri de efecte adverse. Dar sinergismul poate apare i ntre
efectele secundare, nedorite. De aceea nu se asociaz niciodat medicamente care au efecte
adverse similare (de ex. aminoglicozide cu polimixine, metotrexat cu cloramfenicol).

43

CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC

2.Antagonismul se produce cnd o substan scade, anuleaz sau chiar inverseaz efectul

unei alte substane cu care se asociaz. Exist mai multe mecanisme de producere a
antagonismului:
a) fizico-chimic - care se realizeaz prin reacii fizice sau chimice. De exemplu,
neutralizarea unui acid cu o baz; folosirea substanelor chelatoare (EDTA, dimercaptopropanol)
care leag metale grele; mpiedicarea absorbiei toxicelor prin folosirea de substane adsorbanate
(crbunele medicinal).
b) fiziologic - se produce ntre dou medicamente care acioneaz pe aceleai structuri
biologice, dar cu mecanisme de aciune contrare. De ex. admnistrarea concomitent de
parasimpatomimetice cu simpatomimetice sau de central-excitante cu central-deprimante.
c) farmacologic - se produce la nivelul receptorilor farmacologici. Dup mecanism este de
2 feluri:
c1) competitiv - apare cnd cele 2 substane administrate concomitent concureaz pentru
ocuparea aceluiai sediu de legare de la nivelul receptorului farmacologic.
Antagonismul competitiv este reciproc complet deoarece cele 2 substane i pot anula
reciproc efectele, reversibil i specific. De ex. antagonismul dintre acetilcolin (un
parasimpatomimetic) i atropin (un parasimpatolitic) sau dintre morfin i antagonistul
de opioide naloxon.
c2) necompetitiv - apare cnd medicamentele acioneaz pe diferite puncte de legare ale
aceluiai receptor, fr a intra n competiie sau acioneaz ntr-o alt verig, ntr-un alt
moment al mecanismului de aciune sau acioneaz pe receptori diferii. Antagonismul
necompetitiv este ireversibil. De ex. antagonizarea efectului acetilcolinei cu papaverin,
un antagonist funcional al acesteia.
Antagonismul este important n tratamentul intoxicaiilor acute medicamentoase prin
folosirea de antidoturi, dar i pentru reducerea sau anularea efectelor adverse ale unor substane
medicamentoase.
INCOMPATIBILITILE MEDICAMENTOASE

Incompatibilitile medicamentoase reprezint acele asocieri medicamentoase care sunt


nedorite, nefolositoare chiar periculoase deoarece pot duce la anularea efectului terapeutic sau la
apariia unor efecte adverse grave. Pot avea loc naintea procesului de absorbie (in vitro) fiind
numite incompatibiliti farmaceutice sau dup absorbia n organism (in vivo), care se numesc
incompatibiliti farmacodinamice.
44

CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC

a)Incompatibilitile farmaceutice au loc naintea ptrunderii medicamentelor n

organism. Pentru soluiile injectabile sau perfuzii pot surveni complexri, precipitri, oxidri sau
reacii fizico-chimice cu apariia inactivrii.
Exemple:
1. Aminofilina nu se amestec cu nici un alt medicament n sering, iar n perfuzie nu se

amestec cu clorura de calciu, penicilina G, noradrenalin, izoprenalin.


2. Ampicilina nu se amestec cu alte medicamente.
3. Atropina sulfat nu se amestec cu bicarbonat de sodiu, noradrenalin.
4. Bicarbonatul de sodiu nu se amestec cu sruri de calciu, atropin, adrenalin.
5. Calciul gluconat nu se amestec cu bicarbonat i tetracicline.
6. Cloramfenicolul nu se amestec cu tetraciclinele.
7. Dopamina nu se amestec cu alte medicamente.
8. Diazepamul nu se amestec cu alte medicamente n sering, nu se dilueaz.
9. Digoxinul nu se amestec cu alte medicamente.
10. Fierul injectabil nu se amestec cu vitamina C.
11. Fitomenadiona (vitamina K1) nu se amestec cu alte medicamente.
12. Furosemidul nu se amestec cu alte medicamente.
13. Gentamicina nu se amestec cu alte medicamente.
14. Heparina nu se amestec cu gentamicin, barbiturice, opioide.
15. Hidrocortizonul hemisuccinat nu se amestec cu insulin, opioide.
16. Insulina nu se amestec cu aminofilin, heparin.
17. Izoprenalina nu se amestec cu aminofilin, barbiturice, calciu, ser fiziologic.
18. Kanamicina nu se amestec cu alte antibiotice, barbiturice.
19. Lidocaina nu se amestec cu bicarbonat de sodiu.
20. Lincomicina nu se amestec cu alte antibiotice.
21. MgSO4 nu se amestec cu aminofilina, bicarbonatul de sodiu.
22. Metotrexatul nu se amestec cu alte medicamente.
23. Noradrenalina nu se amestec cu aminofilin, bicarbonat de sodiu, ser fiziologic, Ringer

lactat.
24. Nitroprusiatul de sodiu nu se amestec cu alte medicamente.
25. Oxacilina nu se amestec cu alte antibiotice, aminofilin, bicarbonat de sodiu.
26. Oxitocina nu se amestec cu aminofilin, bicarbonat de sodiu i vitamina C.

45

CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC

27. Papaverina nu se amestec cu substane acide (vitamina C, heparin).


28. Penicilina G potasic nu se amestec cu aminofilin, vitaminele B, vitamina C, Ringer

lactat.
29. Tetraciclinele nu se amestec cu alte medicamente.
30. Vitaminele B i vitamina C nu se amestec cu aminofilin, antibiotice.
b) Incompatibilitile farmacodinamice - au loc in vivo. De exemplu, nu se asociaz

antibiotice bactericide de tipul penicilinelor cu antibiotice bacteriostatice de tipul tetraciclinelor


sau al cloramfenicolulului.
I.9. ELEMENTE DE FARMACOTOXICOLOGIE GENERAL

Farmacotoxicologia se ocup cu studiul intoxicaiilor medicamentoase i a reaciilor


adverse ale medicamentelor.
INTOXICAIILE ACUTE MEDICAMENTOASE

Intoxicaiile acute medicamentoase reprezint o stare patologic determinat de


administrarea accidental sau intenionat a unei doze mari de medicament, mult superioare celei
terapeutice. Intoxicaiile acute sunt cele care apar dup o doz unic, putndu-se clasifica n
supraacute - cnd se administreaz o doz superioar celei letale i acute propriu-zise - cnd se
administreaz doze mai mari dect cele terapeutice. Intoxicaiile cronice fac obiectul
toxicomaniilor i a dopajului sportiv.
Intoxicaiile acute medicamentoase ocup un loc important n patologia uman. Printre
medicamentele incriminate curent n aceste intoxicaii sunt benzodiazepinele, barbituricele,
antidepresivele, neurolepticele. Uneori apar intoxicaii cu diverse asociaii medicamentoase de
deprimante ale sistemului nervos central.
Tratamentul intoxicaiilor acute const n msuri nespecifice, care urmresc micorarea
cantitii de toxic din organism, tratament simptomatic i susinerea funciilor vitale, respectiv
msuri specifice care constau n folosirea medicaiei de tip antidot.
A) Msurile nespecifice

1. Micorarea cantitii de toxic n organism se poate realiza prin urmtoarele mijloace:


- cnd toxicul a fost ingerat se recomand provocarea vomei prin stimularea mecanic a
peretelui posterior la faringelui sau prin administrarea de substane emetizante: pulbere de
ipeca, pulbere de mutar n ap sau chiar ingestia de ap cldu. Se contraindic provocarea
vrsturilor n cazul intoxicaiilor cu substane caustice, excitante centrale precum i la
comatoi.
46

CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC

- se pot efectua splturi gastrice, justificate pn la cel mult 7 ore de la ingestia toxicului. Se
contraindic n intoxicaia cu caustice i central-excitante. Se poate folosi i crbunele
medicinal sau crbunele activat, care are proprieti adsorbante, fiind considerat un aa numit

antidot universal. Are o suprafa foarte mare, de cca 1000 m2/g, putnd mpiedica
absorbia digestiv a unui mare numr de substane cu excepia fierului, litiului, cianurilor,
acizilor tari, bazelor puternice, solvenilor organici i agenilor corozivi.
- se pot administra purgative saline (sulfat de magneziu sau sulfat de sodiu).
- pentru creterea eliminrii urinare a toxicului se administreaz manitol sau se administreaz
o perfuzie cu furosemid.
- pentru substanele acide (aspirin, fenobarbital) eliminarea urinar poate crete prin
alcalinizarea urinii cu bicarbonat de sodiu, iar pentru substanele bazice (amfetamin) se
acidifiaz urina cu acid ascorbic (vitamina C).
- n intoxicaii masive se face dializ, iar uneori exsanghinotransfuzie.
- dac pielea a fost expus la toxic se fac splturi cu ap i se ndeprteaz mbrcmintea
contaminat, iar n cazul afectrii ochiului se face imediat irigaie cu ap timp de 5 minute.
2. Susinerea funciilor vitale (circulaia i respiraia) se face n servicii de terapie intensiv prin
ventilaie mecanic, masaj cardiac extern, administrare de vasoactive simpatomimetice,
oxigenoterapie, cu monitorizarea unor parametri ai funciei circulatorii, respiratorii i a unor
reflexe.
B) Msurile specifice - constau n administrarea de antidoturi - substane capabile s combat

specific fenomenele toxice induse de unele medicamente. Ele pot aciona prin antagonism
chimic, funcional sau farmacologic. De exemplu:
1. Nalorfina sau naloxona n intoxicaii cu morfin i alte opioide care deprim centrul respirator.
2. Atropina i obidoxima (Toxogonin) n intoxicaii cu inhibitori de acetilcolinesteraz (compui
organofosforici).
3. Fitomenadiona (Vitamina K1) n intoxicaii cu anticoagulante orale.
4. EDTA n intoxicaii cu plumb.
5. Bemegrid (Ahypnon) sau Karion n intoxicaii cu barbiturice sau anestezice generale.
6. Fenobarbital intramuscular sau diazepam intravenos n intoxicaii cu substane convulsivante.
7. Trihexifenidil (Romparkin) n intoxicaii cu neuroleptice care determin parkinsonism
medicamentos.
8. Acetilcistein n intoxicaii cu paracetamol.
9. Pilocarpin n intoxicaii cu atropin sau parasimpatolitice.

47

CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC

10. Propranolol n intoxicaii cu beta-stimulatoare.


11. Glucoz 10% sau Glucagon n intoxicaii cu insulin saun hipoglicemiante.
12. Protamin n intoxicaii cu heparin.
13. Albastru de metilen n intoxicaii cu substane methemoglobinizante.
14. Vitamina B6 (Piridoxina) n intoxicaii cu izoniazid.
15. Leucovorin n intoxicaii cu metotrexat.
16. Kelocyanor (Cobalt edetat) n intoxicaii cu cianuri.
17. Dimercaprol n intoxicaii cu mercur i arsenic.
18. Deferoxamin (Desferal) n intoxicaii cu fier.
REACIILE ADVERSE LA MEDICAMENTE

Reaciile adverse provocate de medicamente sunt fenomene neplcute, duntoare, chiar


periculoase, care apar la dozele uzuale de medicamente. Frecvena lor n condiii de spitalizare
este de cca 15%. Btrnii, copiii i femeile nsrcinate prezint un risc mai mare. Principalele
simptome se situeaz n ordinea descrescnd a frecvenei la nivelul pielii, tubului digestiv,
sistemului nervos central, sngelui, aparatului circulator.
I.REACIILE ADVERSE DE TIP TOXIC

- sunt dependente de doz i de proprietile

farmacodinamice ale medicamentului. Se manifest prin tulburri funcionale sau leziuni la


nivelul diferitelor aparate i sisteme. Factorii care determin dozele uzuale de medicament s
provoace fenomene toxice depind de individ i de medicament.
a) factorii legai de individ:
- reactivitatea biologic individual (prezint risc mai ales indivizii hipersensibili,
situai n partea stng a curbei lui Gauss);
- insuficiena organelor de epurare (ficat, rinichi);
- anumite stri patologice de organ sau metabolice (de ex. miocardul bolnav sau
hipopotasemia favorizeaz aritmiile);
b) factori legai de medicament
- indicele terapeutic mic (ex. citostaticele, aminoglicozidele, digoxinul);
- folosirea nejustificat a unor ci de administrare cu risc toxic mare (ex. injectarea
intravenoas a adrenalinei, aminofilinei);
- scheme de administrare inadecvate;
-anumite interaciuni farmacologice (de ex. asocierea adrenalin-halotan
determin un risc crescut de aritmii severe; asocierea anticoagulante orale-aspirin poate duce la
48

CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC

hemoragii; asocierea antiinflamatoare nesteroidiene-glucocorticoizi prezint un risc marcat de a


genera ulcer gastric, iar asocierea tranchilizante minore-alcool duce la o sedare excesiv).
Exemple de reacii adverse de tip toxic: hepatotoxicitatea determinat de izoniazid,
nefrotoxicitatea dup gentamicin, ototoxicitatea dup streptomicin sau furosemid.
II.REACIILE ADVERSE DE TIP TERATOGEN, MUTAGEN I CANCERIGEN

a) Reaciile de tip teratogen sau dismorfogen se refer la capacitatea unor medicamente

de a determina malformaii congenitale sau monstruoziti (theratos = monstru) la


produsul de concepie, n urma administrrii lor n cursul perioadei de graviditate. n
funcie de perioada sarcinii n care apar tulburrile, deosebim:
- zigopatii cnd medicamentul acioneaz n primele 2 sptmni de sarcin. Se

finalizeaz de obicei cu avort spontan.


- embriopatii cnd medicamentul este administrat ntre sptmnile 2 i 12 de
sarcin. Sunt cele mai grave: gur de lup, buz de iepure, malformaii cardiace, focomelie.
- fetopatii - cnd medicamentul se administreaz dup 12 sptmni de sarcin. Se
aseamn cu reaciile de tip toxic de la adult. De exemplu, administrarea streptomicinei dup
12 sptmni de sarcin determin surditate la ft.
Datorit acestor considerente, administrarea medicamentelor la gravide se face cu mult
precauie, evitndu-se administrarea medicamentelor mai ales n primele 12 sptmni de sarcin.
Dac totui se impune administrarea medicamentelor pe perioada graviditii, se aleg numai acele
medicamente demult introduse n terapie, care au trecut proba timpului. Exist ns unele
medicamente strict contraindicate la gravide, i anume:
1. Citostaticele opresc nmulirea celular;
2. Substanele hormonale i antihormonale de ex. steroizii anabolizani produc
masculinizarea ftului de sex feminin, iar estrogenii feminizarea ftului de sex masculin;
antitiroidienele produc gu la ft;
3. Anticoagulantele orale - prodc malformaii cranio-faciale, ale sistemului nervos central.
Se nlocuiesc cu heparin, care nu traverseaz bariera placentar;
4. Antidiabeticele orale - se nlocuiesc cu insulin;
5. Unele antibiotice: tetracicline, cloramfenicol, streptomicin, rifampicin.
Prezint risc incert amfetaminele care produc malformaii diverse i cresc mortalitatea
fetal; antidepresivele triciclice care produc malformaii ale membrelor; glucocorticoizii care
produc malformaii cranio-faciale; vitaminele A i D n doze mari, care pot produce malformaii
49

CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC

diverse. Medicaia antiepileptic trebuie folosit n timpul sarcinii, dar n dozele active cele mai
mici, deoarece i aceste substane pot produce malformaii.
Perinatal ocitocicele, beta-blocantele, purgativele antrachinonice pot fi cauz de avort sau
natere prematur. Administrarea n preajma naterii de beta 2-stimulatoare sau sulfat de
magneziu injectabil determin ntrzierea naterii sau oprirea travaliului. Morfina i opioidele pot
deprima centrul respirator al ftului i nou-nscutului.
b) Reaciile de tip mutagen reprezint apariia de mutaii genetice n celulele germinative

(ovule, spermatozoizi) i transmiterea lor la descendeni. Pot duce la modificri


permanente ale genotipului, care dup multe generaii determin alterarea fenotipului.
Substanele

care

determin

efecte

mutagene

sunt

citostaticele,

fenotiazinele,

metronidazolul, pesticidele organofosforice.


c) Reaciile de tip cancerigen apar n urma mutaiilor produse la nivelul celulelor

somatice cu producerea de cancere. Substanele incriminate sunt citostaticele, uretanul,


insecticidele de tipul DDT-ului, gudroanele, nitrozaminele.
III. REACIILE ADVERSE DE TIP IDIOSINCRAZIC

sunt provocate de deficiene enzimatice

congenitale, care determin o capacitate redus de a metaboliza medicamentele. Astfel, apar


reacii anormale, neobinuite i grave dup administrarea unor medicamente. Ele sunt
independente de doz i caracterizeaz un grup de populaie la care este prezent defectul
enzimatic. Exemple: la bolnavii cu deficit de pseudocolinesteraz administrarea de suxametoniu
duce la apnee prelungit; la cei cu deficit de glucozo-6-fosfatdehidrogenaz (G-6-PDH) apare
hemoliza dup administrarea de chinin, primachin, fenacetin sau acid nalidixic. Un alt
exemplu este o toxicitate crescut i efecte adverse mai frecvente dup izoniazid datorit
prezenei unei acetiltransfersaze atipice. n cazul intoleranei nu se cunoate mecanismul de
producere (ex. intolerana la aspirin).
IV. REACIILE ADVERSE DE TIP ALERGIC

Reaciile alergice la medicamente sunt efecte nocive datorate interveniei unor mecanisme
imune. Apar la doze mici, farmacodinamic inactive de medicamente. Frecvena lor este de cca
10% din totalul reaciilor adverse. Alergia presupune o sensibilizare prealabil, deci o perioad de
timp pn la instalarea strii de hipersensibilitate. Sensibilizarea se dezvolt dup 5-14 zile de la
prima administrare. Contactul iniial uneori este greu de stabilit, iar riscul cel mai marcat de
sensibilizare apare dup aplicare local. Alergia este specific pentru o anumit substan
chimic, dar poate cuprinde i compui nrudii structural (alergie ncruciat). Pe lng
50

CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC

medicamentele propriu-zise, pot fi incriminate ca alergene i diferite impuriti sau substane


auxiliare coninute n formele farmaceutice.
Exist 4 tipuri de reacii alergice n funcie de mecanismul de producere:
1.Reaciile alergice de tip I sau anafilactic aparin reaciilor imediate. Sunt provocate

de cuplarea antigenului, care este medicamentul cu imunoglobulinele Ig E care acoper suprafaa


mastocitelor, producndu-se degranularea mastocitar, cu eliberare de mediatori ai inflamaiei i
alergiei: histamin, leucotriene, prostaglandine, bradikinin, care pot aciona sistemic sau la
nivelul unor organe. Aceste substane active produc creterea permeabilitii capilare cu
extravazarea de plasm, edeme; vasodilataie cu scderea tensiunii arteriale; roeaa
tegumentelor, prurit, erupii urticariforme, bronhospasm. Manifestarea acut cu caracter sistemic
a reaciei de tip I este ocul anafilactic.Acest sindrom survine rareori, dar este de o gravitate
extrem. Este declanat mai ales cnd medicamentul este introdus n organism pe cale injectabil,
dei teoretic se poate declana pe orice cale. Simptomele se dezvolt n cteva minute i constau
n dispnee acut prin bronhospasm i edem laringian, hipotensiune arterial pn la colaps,
urticarie. Evoluia poate fi rapid letal dac nu se intervine n timp util cu tratament adecvat.
Medicamentele care produc reacii alergice de tip anafilactic sunt: penicilinele, anestezicele
locale (procaina, xilina).
Alte medicamente produc reacii anafilactoide cu eliberare direct de histamin i alte
autacoide, fr o sensibilizare prealabil i intervenia mecanismelor imune: morfina intravenos,
tubocurarina, dextranii. Un tip particular de reacie anafilactoid este cea provocat de
antiinflamatoarele nesteroidiene: asfixie prin spasm broniolar, edem laringian i/sau colaps.
Reacia este ncruciat pentru medicamentele aparinnd acestei grupe.
Tratamentul de urgen al ocului anafilactic const n oprirea imediat a administrrii
medicamentului incriminat; adrenalin 0,5 mg s.c.; hidrocortizon hemisuccinat 100-250 mg i.v.;
calciu gluconic sau clorur i.v. foarte lent; antihistaminic H1 blocant (Romergan). Dac exist
risc de asfixie se practic traheostomia.
Prevenirea reaciei alergice de tip anafilactic presupune evitarea polipragmaziei, evitarea
consumului de alimente mucegite, interzicerea aplicrii nejustificate pe tegumente sau mucoase
a penicilinelor, anamneza riguroas i testarea cutanat (cel mai frecvent se practic
intradermoreacia cu doze foarte mici din medicamentul de injectat).
2.Reaciile de tip II sau citotoxic - se datoreaz formrii de anticorpi de tip Ig G i Ig M,

direcionai mpotriva unor constitueni tisulari, devenii antigenici n urma contactului cu


51

CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC

substana medicamentoas. Astfel, apare liza sau distrugerea esutului respectiv. De exemplu,
anemie i trombocitopenie dup antimalarice sau sulfamide sau granulocitopenia determinat de
antitiroidiene sau aminofenazon.
3. Reaciile de tip III sau mediate prin complexe imune se datoreaz formrii de

combinaii complexe ntre antigen i anticorp, care se fixeaz de membranele bazale i vase mici,
unde determin fenomene inflamatorii: erupii cutanate, febr, tumefieri articulare i artralgii,
nefrit. Exemple: penicilinele, sulfamidele.
4. Reaciile de tip IV sau mediate celular (ntrziate) se produc prin intervenia

limfocitelor sensibilizate, care determin fenomene inflamatorii n jurul vaselor, mai ales cutanat.
Ex. dermatita de contact dup neomicin i fotosensibilizarea produs de tetraciclin.
V. TOLERANA, TAHIFILAXIA, REZISTENA

sunt reacii adverse caracterizate printr-o reducere

a eficacitii medicamentelor.
a) Tolerana reprezint scderea eficacitii medicamentului n urma administrrii repetate.

Necesit creterea dozei pentru a determina acelai efect terapeutic ca la nceputul administrrii.
Mecanismul de producere poate fi cel mai frecvent farmacocinetic (ex. prin inducie enzimatic,
cum este cazul la fenobarbital) sau farmacodinamic, prin scderea sensibilitii neuronilor sau
prin intervenia unor mecanisme de tip contrar celui exercitat de medicament.
b) Tahifilaxia este o scdere a eficacitii n urma administrrii de medicamente n doze mai

mari la intervale scurte de timp. Se datoreaz epuizrii stocurilor de mediatori. Se recomand


reluarea tratamentului cu doze mai mici la intervale mai mare. Ex. la efedrin i cafein.
c) Rezistena este o scdere a sensibilitii microorganismelor la antibiotice i chimioterapice,

medicamentul nemaiproducnd efect antiinfecios.


VI. DEPENDENA

- apare n urma consumului excesiv de medicament fr justificare terapeutic.

Este o stare de intoxicaie cronic a organismului, caracterizat prin necesitatea constrngtoare


de a folosi un anumit medicament. Are urmtoarele caracteristici:
a) Dependena psihic este dorina invincibil de ordin psihologic de a administra
medicamentul, datorit euforiei pe care acesta o produce.
b) Dependena fizic este necesitatea de a continua folosirea medicamentului pentru a evita
tulburrile grave ce apar la ntreruperea administrrii lui. Persoana va lua medicamentul de data
aceasta nu datorit dependenei psihice, ci pentru a evita apariia sindromului de abstinen.
Acesta este caracteristic pentru fiecare substan. La cteva ore dup oprirea administrrii
medicamentului apar fenomene clinice zgomotoase, care reprezint de fapt o imagine n
52

CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC

oglind a efectelor medicamentului respectiv: anxietate, disforie, cscat, hipersecreie


lacrimal, salivar, agitaie, insomnie, dureri musculare, polipnee, tahicardie, hipertensiune
arterial, crampe abdominale, vom, diaree, frisoane cu piloerecie, sudoraie excesiv,
deshidratare, colaps.
c) Tolerana este diminuarea progresiv a efectului la repetarea administrrii, respectiv
necesitatea creterii dozei pentru a obine efectul scontat. Aceasta apare mai ales pentru
fenomenele de ordin subiectiv i mai puin pentru cele periferice. Mecanismele toleranei pot fi
de tip farmacocinetic (prin inducie enzimatic) sau farmacodinamic (scderea reactivitii
neuronilor i intervenia unor mecanisme adaptative de sens contrar).
d) Intoxicaia cronic duce la o degradare fizic, psihic, scderea rezistenei la infecii,
infecii intercurente cu virusul hepatitei B, HIV.
e) Pericolul social (psihotoxicitatea) - persoana prezint tulburri de comportament, uneori cu
caracter psihotic, recurge la acte antisociale (tlhrie, crim) pentru a-i procura medicamentul
respectiv.
Clasificarea dependenei:

- major eufomanie, narcomanie, addicie, toxicomanie. Apare dup stupefiante.


- minor obinuin, habituaie, acutuman. Apare dup laxative.
Substanele care determin dependena major sunt: opioidele (morfin, petidin,
fentanyl, heroin); cocaina; amfetaminele (amfetamina, ecstasy); halucinogenele (LSD25,
marijuana, haiul); barbituricele + alcool; benzodiazepinele + alcool; solvenii organici
(aurolac, prenadez); nicotina.
Alcoolul este situat la grania dintre dependena major i minor.

Factorii care favorizeaz instalarea dependenei majore in de caracteristicile


medicamentului, de terenul psihic i de factorii sociali favorizani.
Tratamentul dependenei majore include msuri profilactice i curative. Profilactic se
impune folosirea unor mijloace educative, indicarea i folosirea judicioas a medicamentelor cu
potenial de dependen, existena unor reglementri care s previn abuzul de medicamente.
Curativ se realizeaz numai n condiii de spitalizare n clinici de psihiatrie, sub supraveghere
medical atent, asociind medicaia adecvat cu psihoterapie. Se folosesc anxiolitice, sedative,
antidepresive, substitueni mai puin toxici, medicamente care mpiedic efectele plcute sau care
fac neplcut folosirea medicamentului (terapie de aversiune).

53

CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC

II.MEDICAIA APARATULUI CARDIOVASCULAR


II.A.MEDICAIA INSUFICIENEI CARDIACE
Insuficiena cardiac este prezent cnd inima nu poate asigura tuturor organelor un aport
de snge conform necesarului, ceea ce duce la apariia unei varieti de simptome, ca de exemplu
fatigabilitate, dispnee sau edeme. Este unul dintre sindroamele ntlnite cel mai des n practic.
Insuficiena cardiac apare cnd la fiecare btaie este expulzat din ventricolul stng mai puin de
40 % din sngele existent (fracia de ejecie mai mic de 40, normal fiind 55-65 %).
Sunt descrise mai multe forme de insuficien cardiac: sistolic (for de contracie
inadecvat) sau diastolic (relaxare inadecvat pentru a permite umplerea normal a
ventriculilor), cu debit sczut sau crescut (n hipertiroidie, anemie, unturi arteriovenoase), acut
(edemul pulmonar acut i ocul cardiogen) sau cronic, dreapt sau stng, anterograd sau
retrograd. Aceast clasificare este util n clinic mai ales n stadiile incipiente, pentru c pe
msur ce afeciunea avanseaz, aceste diferenieri i pierd importana. Terminologia
recomandat n prezent este de insuficien cardiac cronic.
Conform Societii Europene de Cardiologie, insuficiena cardiac este definit prin
existena simptomelor de insuficien cardiac la repaus sau la efort i prezena disfunciei
ventriculului stng la repaus documentat prin metode obiective (de exemplu ecocardiografie,
cardiomegalie). Simptomul cardinal al insuficienei cardiace este dispneea cu formele ei (de
efort, ortopneea, paroxistic nocturn sau n repaus). Alte simptome sunt: fatigabilitatea, durerea
n hipocondrul drept i epigastru, nicturia, simptome cerebrale (confuzie, tulburri de memorie,
insomnie, cefalee, anxietate, delirium, etc, mai ales la pacieni vrstnici cu ateroscleroz
cerebral). La examenul fizic se observ raluri pulmonare bazale, edeme cardiace (simetrice,
declive), cardiomegalie, galopul protodiastolic (zgomotul 3), hepatomegalie de staz, distensia
venelor jugulare (expresie a hipertensiunii venoase sistemice), caexie cardiac (n cazuri severe
cu evoluie de lung durat).
Clasificarea NYHA, propus de New York Heart Association, cuprinde patru clase i este
des folosit n practic i n studiile clinice:
clasa I: fr limitarea activitii. Activitatea fizic uzual nu determin apariia
fatigabilitii, a dispneei sau a palpitaiilor.

54

CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC

clasa II: limitarea uoar a activitii fizice. Aceti pacieni nu prezint simptome n repaus.
Activitatea fizic uzual determin apariia fatigabilitii, a dispneei, a palpitaiilor sau a
anginei.
clasa III: limitare marcat a activitii fizice. Dei pacientul este asimptomatic n repaus, o
activitate fizic sub cea uzual determin apariia fatigabilitii, a dispneei, a palpitaiilor
sau a anginei.
clasa IV: simptomatic n repaus.
Aceast clasificare se poate realiza la patul bolnavului, innd cont de efortul pe care
pacientul l poate efectua fr s devin dispneic.
Tabel 5. Clasificarea funcional (NYHA) a insuficienei cardiace
Clasificarea funcional a IC
clasele NYHA

Noua clasificare ce cuprinde


o subclasificare a clasei III:

Clasa I : asimptomatic

Clasa I : asimptomatic

Clasa II: simptomatic (dispnee


de efort la activiti fizice
obinuite)
Clasa III: simptomatic (dispnee
la activiti uoare ca splat,
mbrcat

Clasa II/IIIa: simptomatic


- fr congestie
- cu congestie i edem
Clasa IIIb: simptomatic, cu
istoric recent de dispnee n
repaus

Clasa IV: simptomatic,


dispnee de repaus

Clasa IV: simptomatic, cu


dispnee de repaus

cu

Insuficiena cardiac congestiv este un sindrom cu cauze multiple ce afecteaz ventriculul stng,
drept sau ambele. Insuficiena cardiac poate fi rezultatul final aproape al oricrei afeciuni cardiace. Cele
mai frecvente cauze sunt afeciunile coronariene (infarc miocardic acut, complicaii ale infarctului,
ischemia cronic), afeciunile valvulare, hipertensiunea arterial, cardiomiopatiile. Alte cauze mai rare
sunt afeciuni cardiace congenitale, tumori cardiace, afeciuni ale pericardului, infecii sau hipertensiunea
pulmonar.
n insuficiena cardiac apar mecanisme compensatorii pentru creterea debitului cardiac:
mecanismul Frank-Starling - creterea presarcinii ajut la susinerea funciei miocardice
activarea sistemului simpatic - eliberarea de noradrenalin ce crete contractilitatea
miocardului, crete frecvena cardiac i menine tensiunea arterial prin creterea rezistenei
vasculare
activarea sistemului renin - angiotensin - aldosteron - scderea debitului cardiac determin
scderea fluxului sanguin renal cu eliberare consecutiv de renin i sintez crescut de
angiotensin II (cu creterea rezistenei vasculare periferice) i aldosteron (retenie de sodiu

55

CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC

i ap); prin retenia de sodiu i ap crete volumul sanguin, crescnd presarcina i


probabilitatea formrii edemelor
hipertrofie miocardic (cu sau fr dilatarea cavitilor) - crete masa esutului contractil;
remodelarea miocardic este un termen relativ nou ce indic modificrile structurale ce apar
la nivelul miocardului (proliferarea esutului conjunctiv sau celule miocardice anormale)

Obiectivele pe termen scurt al tratamentului insuficienei cardiace sunt corectarea

tulburrilor hemodinamice, ameliorarea simptomatologiei i mbuntirea calitii vieii


bolnavului. Pe termen lung obiectivele sunt: ntrzierea apariiei i progresiei disfunciei
ventriculare i prelungirea vieii bolnavului.
Tratamentul insuficienei cardiace cuprinde:

tratamentul bolii de baz


prevenirea i tratamentul factorilor precipitani (infecii, anemie, tireotoxicoza, aritmiile,
etc)
controlul strii de insuficien cardiac congestiv, care, indiferent de etiologia insuficienei
cardiace (de exemplu infarct, valvulopatie, etc) se poate realiza prin:
 tratament nefarmacologic: msuri generale (educarea pacienilor i a familiei,

ntreruperea

fumatului,

dieta

hiposodat,

scderea

ponderal

la

pacienii

supraponderali) sau transplantul cardiac


 tratament farmacologic
Tratamentul farmacologic al insuficienei cardiace are 2 obiective:

ameliorarea simptomatologiei prin :


 scderea presarcinii cu scderea consecutiv a presiunii hidrostatice n capilarele

pulmonare;
 scderea rezistenei vasculare periferice (scderea postsarcinii) cu creterea

consecutiv a debitului cardiac i a perfuziei renale i favorizarea diurezei;

ncetinirea sau prevenirea progresiei remodelrii miocardice prin inhibarea sistemului


renin-angiotensin-aldosteron, precum i a factorilor neuroumorali vasoconstrictori
produi de sistemul simpatic; prin aceast mijloc nu se obine numai o ameliorare a
simptomatologiei, ci i o scdere semnificativ a morbiditii i a mortalitii

n tratamentul farmacologic modern al insuficienei cardiace se folosesc urmtorii compui:

56

CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC

Compui care scad presarcina: nitraii organici, diureticele (scad volemia, reduc

presarcina, scad excitabilitatea vascular i cardiac);

Vasodilatatoare: inhibitorii enzimei de conversie i blocanii receptorilor AT-1 ai

angiotensinei (reduc postsarcina, presarcina, tonusul simpatic, reduc remodelarea


ventricular); dihidralazina

Medicamente inotrop pozitive (digitalice i nedigitalice): stimuleaz fora de contracie i

amelioreaz deficitul de pomp cardiac

Beta-blocanii adrenergici: reduc frecvena cardiac, remodelarea i reaciile adverse date

de cantitile mari de catecolamine


II.A.1.COMPUI CARE SCAD PRESARCINA
A)NITRAII ORGANICI

Nitraii organici produc n principal venodilataie i reduc presarcina, ameliornd


condiiile hemodinamice de lucru ale cordului, iar la doze mai mari scad i rezistena vascular
periferic. Produc i coronarodilataie mai ales la nivelul coronarelor subepicardice. Acioneaz
prin eliberarea de NO i activarea guanilatciclazei. Nitroglicerina este cel mai eficient
medicament, cu aciunea cea mai rapid pentru scderea presarcinii. Nitroglicerina administrat
sublingual scade presarcina n 5 minute i este indicat nu numai n angina pectoral, ci i n
atacurile de astm cardiac. Se administreaz i.v. n ritm lent n caz de insuficien cardiac dup
infarct miocardic acut sau insuficien cardiac stng acut, precum i n insuficiena cardiac
sever decompensat. n tratamentul insuficienei cardiace se folosete i izosorbid dinitratul,
care crete tolerana la efort i reduce simptomatologia. Pentru a evita dezvoltarea toleranei se
fac pauze pe parcursul unei zile. Se poate asocia cu dihidralazina, ce poate reduce tolerana la
nitrai prin efect antioxidant, care crete biodisponibilitatea NO. Nitroprusiatul de sodiu reduce
pre- i post sarcina. Poate determina hipotensiune, methemoglobinemie i intoxicaie cu cianuri.
B) DIURETICELE

n insuficiena cardiac este alterat excreia renal a apei i sodiului din cauza scderii
fluxului plasmatic renal i a disfunciei neurohormonale pe care le produce insuficiena cardiac.
Retenia hidrosalin determin creterea presarcinii, cu creterea presiunii de umplere
ventricular ce duce la creterea stresului hemodinamic al peretelui vetricular. De asemenea, sunt
activate sisteme neurohormonale care determin progresia bolii i creterea mortalitii n
insuficiena cardiac - remodelare ventricular, insuficien mitral, depolarizarea miocitelor din
esutul excitoconductor i favorizarea automatismului ectopic. Diureticele mbuntesc

57

CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC

performana cardiac n insuficiena cardiac prin ameliorarea condiiilor hemodinamice de lucru


ale inimii. Cresc diureza cu scderea volumului plasmatic i reducerea presarcinii. Dar nu se
produce o reducere a debitului cardiac. Dup tratament cronic scad rezistena vascular periferic
i postsarcina. Clinic amelioreaz simptomatologia insuficiena cardiac: dispnea, edemele i

cresc tolerana la efort. Rezistena la tratamentul cu diuretice apare la lipsa de complian a


pacientului, aport crescut de sodiu, hipertrofie celulelor din tubul contort distal, scderea
perfuziei glomerulare prin scderea debitului cardiac, asocierea la tratament a AINS; stenoz de
arter renal, uropatii obstructive, nefrit interstiial. Diureticele se utilizeaz la toi pacienii cu
insuficien cardiac clasa NYHA II-IV, la toi pacienii care prezint simptome de congestie
sistemic sau pulmonar. Se indic diureticele cu cel mai mic potenial toxic, cum sunt tiazidele
(hidroclorotiazida, clortalidona, indapamida) n doza cea mai mic necesar pentru a induce
diureza, iar pe msur ce congestia se agraveaz, sunt indicate diureticele de ans (furosemid,
acidul etacrinic). n cazuri refractare sunt indicate combinaii ntre diuretice cu mecanisme de
aciune diferite. Aproape ntotdeauna se asociaz cu inhibitori ai enzimei de conversie sau betablocani. Spironolactona este singurul diuretic pentru care s-a demonstrat, ntr-un studiu dublu
orb multicentric prospectiv, c prelungete supravieuirea la pacienii cu insuficien cardiac.
Numeroase studii au demonstrat utilitatea spironolactonei (blocant competitiv al receptorilor
aldosteronului) similar cu diureticele de ans n tratamentul insuficienei cardiace.
Spironolactona se poate folosi alturi de inhibitori ai enzimei de conversie, beta-blocante sau
diuretice n tratamentul IC clasa III sau IV n absena hiperpotasemiei i a insuficienei renale.
Efectul benefic se observ la doze relativ mici (25 mg/zi) i se datoreaz verosimil conservrii
potasiului i magneziului (ambele au efect antiaritmic) i inhibarea fibrozei miocardice induse de
aldosteron. Efectele adverse specifice medicaiei diuretice sunt: ototoxicitatea pentru furosemid,
ginecomastie i galactoree pentru spironolacton, hiperpotasemia determinat de diureticele
antialdosteronice ce economisesc potasiul (spironolacton, triamteren, amilorid). Monitorizarea
tratamentului diuretic implic msurarea zilnic a diurezei, greutii,

aportului de sodiu i

restricie de lichide. Se va face ionograma i se va determina creatinina seric.


II.A.2.VASODILATATOARELE
A)INHIBITORII ENZIMEI DE CONVERSIE I BLOCANII RECEPTORILOR AT-1 AI ANGIOTENSINEI

Sistemul renin-angiotensin-aldosteron joac un rol central n fiziopatologia insuficienei


cardiace.
58

CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC

1.Inhitorii enzimei de conversie a angiotensinei

Inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei au rolul de a reduce postsarcina, presarcina,


tonusul simpatic, remodelarea ventricular. Sunt compuii vasodilatatori cei mai utili n
tratamentul insuficienei cardiace, alte vasodilatatoare fiind indicate doar dac IECA nu sunt
tolerai. Aceast clas de medicamente este considerat n prezent ca tratamentul de prim
intenie al insuficienei cardiace, fiind indicai pentru tratamentul insuficienei cardiace de orice
severitate, inclusiv disfuncia asimptomatic a ventriculului stng. Aceast recomandare este
rezultatul recunoaterii faptului c se poate obine o cretere a supravieuirii, nu printr-o aciune
direct asupra inimii slbite, ci prin antagonizarea vasoconstriciei periferice excesive datorat
activrii neuroumorale. IECA blocheaz competitiv transformarea angiotensinei I n angiotensin
II, scznd concentraia plasmatic i tisular a angiotensinei II. Mai inhib i degradarea
bradikininei a crei concentraie crete, avnd rol vasodilatator. Poteneaz efectul diureticelor la
bolnavii cu insuficien cardiac. Produc vasodilataie predominant arteriolar cu reducerea
postsarcinii. Dintre substanele vasodilatatoare, IECA au aciunea cea mai balansat, determinnd
o reducere similar att a presarcinii, ct i a postsarcinii. IECA sunt singurele medicamente care
reduc rezistena periferic (postsarcina), fr s determine o activare simpatic reflex. Au efect
antiremodelare patologic, deoarece mpiedic efectele angiotensinei II asupra proliferrii
fibroblastelor cardiace. De asemenea, au efect antiproliferativ la nivelul celulelor musculare
netede vasculare, care persist i dup ncetarea aciunii lor vasodilatatoare. Mai amelioreaz i
disfuncia endotelial existent la pacineii cu insuficien cardiac. Astfel, efectul antiproliferativ
asupra vaselor, ameliorarea disfunciei endoteliale i creterea stabilitii plcilor ateromatoase
constituie efectul de protecie vascular al inhibitorilor enzimei de conversie cu scderea
mortalitii bolnavilor tratai cu aceste medicamente, pe lng efectele lor hemodinamice i
antiremodelare.
Eficacitatea IECA a fost confirmat la pacieni cu grade diferite de severitate de la pacieni
asimptomatici cu disfuncie sistolic a ventriculului stng, pn la pacieni cu insuficien
cardiac clasa NYHA IV. Pe lng faptul c prelungesc supravieuirea, IECA amelioreaz
dispneea, cresc tolerana la activitate fizic i scad frecvena spitalizrilor la pacienii cu
insuficien cardiac uoar sau moderat. De asemenea, administrarea acestora pare s previn
dezvoltarea insuficienei cardiace simptomatice la pacieni cu disfuncie sistolic asimptomatic a
ventriculului stng.

59

CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC

Toi pacienii, chiar i cei cu insuficien uoar ar trebui s primeas un IECA ca tratament
de prim linie.
Se indic la toi pacienii cu disfuncie ventricular sistolic indiferent de prezena sau
absena simptomelor IC pentru creterea supravieuirii, ameliorarea simptomatologiei. Se
folosesc la cei cu insuficien cardiac fr retenie hidrosalin, iar la cei cu edeme se asociaz cu
diuretice. Se pot administra preventiv la pacienii fr IC, dar cu risc crescut de dezvoltare a
acesteia datorit prezenei afeciunilor cardiace sau a factorilor de risc (HTA, cardiopatie
ischemic, dislipidemie, diabet zaharat). Tratamentul se ncepe cu doze mici, care se cresc n
decurs de cteva zile. Monitorizarea tratamentului presupune msurarea TA, determinarea
electroliilor serici i a creatininei plasmatice. Se contraindic la bolnavii cu IC i stenoz
bilateral de arter renal. Reciile adverse sunt hipotensiunea arterial cu caracter ortostatic, mai
ales n caz de abuz de diuretice; hiperkaliemie prin inhibarea secreiei de aldosteron, agravat mai
ales dac se dau diuretice antialdosteronice, beta-blocante sau AINS; insuficien renal moderat
i reversibil (mai ales dac se dau concomitent AINS care inhib formarea de prostaglandine la

nivel renal). Alte efecte adverse: tuse seac, cefalee, rash, grea, diaree, tulburri de gust mai
ales la captopril, angioedem, neutropenie. Reprezentani: captopril, enalapril, lisinopril,
quinapril, ramipril, trandolapril, fosinopril, perindopril, benazepril, zofenopril, cilazapril.
2.Antagonitii receptorilor AT-1 ai angiotensinei II - angiotensina II are efecte nefaste

pe aparatul cardiovascular pe termen scurt (edeme, vasocontricie), dar i pe termen lung


(remodelare vascular i miocardic, efect proinflamator). Efectele negative ale angiotensinei II
sunt produse prin receptorii de tip 1 (AT1). Blocarea lor determin antagonizarea unor efecte
negative produse de angiotensina II. Totodat nu se produce revenirea concentraiei angiotensinei
II la valorile anterioare tratamentului cum se ntmpl n cazul inhibitorilor enzimei de conversie
a angiotensinei. Asigur o blocare mai eficient a sistemului renin-angiotensin-aldosteron. Nu
influeneaz nivelul plasmatic al noradrenalinei i nu determin activare reflex simpatic.
Antagonitii receptorilor angiotensinei II, sartanii, sunt antagoniti ai receptorilor AT1 ai
angiotensinei II. Aceti compui pot fi o alternativ la IECA la pacieni cu insuficien cardiac
care nu tolereaz IECA din cauza efectelor adverse, mai ales tusea (sartanii nu inhib degradarea
kininelor, motiv pentru care tusea nu este un efect advers frecvent observat) sau angioedemul.
Au beneficii similare celor observate la pacieni cu insuficien cardiac tratai cu IECA, dar fr
unele dintre efectele adverse ale acestora din urm. Se poate face i un tratament combinat cu
antagoniti AT1 i inhibitori ai enzimei de conversie. Reacii adverse: hipotensiune, ameeli,
60

CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC

hiperpotasemie, afectarea funcie renale. Se folosesc sartanii: irbesartan, losartan, telmisartan,


candesartan, valsartan, eprosartan.
B)DIHIDRALAZINA

acioneaz prin reducerea postsarcinii, scznd rezistena periferic i pe cea

pulmonar. Are i un efect inotrop pozitiv moderat. Scade rezistena vascular i la nivel renal.
Se poate combina cu nitrai. Se administreaz oral sau i.v. n urgene. Doza 300 mg pe zi, dar se
ncepe cu 10-25 mg pe zi de 3-4 ori pe zi. Reaciile adverse: sindrom lupic, anemie hemolitic
autoimun, cefalee.
II.A.3. MEDICAMENTELE INOTROP POZITIVE

Medicamentele inotrop pozitive stimuleaz contractilitatea miocardic (fora i viteza de


contracie), fiind indicate n insuficiena cardiac i ocul cardiogen. Mecanismul inotrop pozitiv
se realizeaz prin creterea concentraiei de ioni de calciu n sarcoplasm, necesari pentru
contracie. Cnd concentraia ionilor de calciu liberi din sarcoplasm depete valoarea din
repaus ionii de calciu se pot lega de troponina C, formnd complexul calciu-troponin C, care
determin o modificare conformaional a complexului de proteine reglatoare tropomiozintroponin care permite ca filamentele contractile de actin s gliseze printre filamentele
contractile de miozin. Se formeaz actomiozina i se scurteaz sarcomerul, fenomem
responsabil de contracia fibrei miocardice. Medicamentele inotrop pozitive, prin diferite
mecanisme, determin creterea concentraiei ionilor de calciu liberi n sarcoplasm, necesar
pentru procesul contractil.
Clasificarea medicamentelor inotrop pozitive:

- n funcie de mecanismul de aciune:


1. inhibitoarele pompei sarcolemice de Na+ (ATP-aza Na+/K+): glicozidele tonicardiace
2. stimulatoarele receptorilor adrenergici beta-1: beta-stimulatoarele selective i

neselective
3. inhibitoarele fosfodiesterazei: teofilina, amrinona, milrinona

- n funcie de structurile cardiace influenate:


1. stimulatoare ale miocardului contractil i inhibitoare ale sistemului excitoconductor:
glicozidele tonicardiace
2. stimulatoare ale miocardului contractil i sistemului excitoconductor: beta-1 adrenergice
i inhibitorii fosfodiesterazei

61

CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC

A.GLICOZIDELE TONICARDIACE

Digitalicele (glicozidele cardiace, tonicardiacele) au caracteristica unic de a crete


contractilitatea n timp ce scad frecvena cardiac. Principalele digitalice sunt digoxina (obinut
din frunzele de Digitalis lanata) i digitoxina (obinut din frunzele de Digitalis purpurea), care
au efecte farmacodinamice identice ns difer n ceea ce privete farmacocinetica. Ouabaina,
folosit n trecut pentru digitalizarea de urgen, este folosit rar n prezent.
Efectele farmacodinamice ale digitalicelor:
efectul inotrop pozitiv (stimularea contraciei miocardice)
-

se datoreaz blocrii reversibile a ATP-azei Na/K dependente a membranei celulei


cardiace (deseori denumit "pompa de sodiu"); se leag de un sediu pe poriunea
extracelular a subunitii , cu inhibarea activitii de pomp i creterea
concentraiei de sodiu din celul, care favorizeaz transportul de calciu n celul,
determinnd o cuplare mai eficient a excitaiei cu contracia;
- rezultatul este creterea vitezei i a forei procesului contractil i ameliorarea
funciei de pomp a inimii, creterea fraciei de ejecie i a debitului cardiac i
scderea volumului telediastolic i a presiunii de umplere a cavitilor

acest efect este proporional cu doza i este condiionat de existena unei rezerve
contractile

efectul cronotrop negativ se datoreaz influenei asupra sistemului nervos vegetativ


cu scderea tonusului simpatic prin ameliorarea hemodinamicii i creterea tonusului
vagal pe care reflex i direct pe cale central; datorit structurii de steroid liposolubil,
digitalicele trec bariera hematoencefalic i cresc tonusul vagal
efectul dromotrop negativ se datoreaz creterii tonusului vagal, ncetinind
conducerea la nivelul nodului atrio ventricular i a fasciculului Hiss i datorit
aciunii directe a cardiotonicelor asupra acestor elemente prin alungirea perioadei
refractare efective a fibrelor din nodul atrio ventricular i a fascicului Hiss; astfel se
explic utilizarea n fibrilaia atrial cu alur ventricular rapid i flutterul atrial;
efectul batmotrop pozitiv (favorizarea automatismului ectopic), ce determin apariia
de aritmii ectopice, apare n caz de supradozaj i se datoreaz modificrii
homeostazei sodiului i potasiului datorat blocrii unui numr prea mare de ATPaze;

62

CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC

Efectele farmacologice care recomand folosirea medicaiei digitalice n tratamentul


insuficienei cardiace sunt efectele inotrop pozitiv i cronotrop negativ, modularea factorilor
neurohormonali prin creterea sensibilitii baroreceptorilor, scderea tonusului simpatic i a
concentraiei noradrenalinei.
Digoxina a reprezentat tratamentul de baz al insuficienei cardiace timp de multe
decenii, fiind cardiotonicul folosit cel mai des i n prezent n practic la pacieni care rmn
simptomatici n ciuda folosirii optime a diureticelor i a IECA. Rareori se folosesc alte
cardiotonice. n prezent folosirea digoxinei la pacienii cu fibrilaie atrial i insuficien
cardiac este unanim acceptat, dei nu este clar dac efectul benefic n aceast situaie se
datoreaz mai mult controlrii frecvenei cardiace sau altor efecte ca cel inotrop pozitiv sau
modificarea activitii baroreceptorilor. Numeroase studii au confirmat faptul c digoxina nu
prelungete supravieuirea la pacienii cu insuficien cardiac produs de disfuncie sistolic n
ritm sinusal, dar amelioreaz simptomele i reduce internrile pentru simptome de tipul dispneeei
sau al fatigabilitii i crete calitatea vieii. Pe lng tratamentul insuficienei cardiace,
tonicardiacele sunt indicate i n tratamentul tahiaritmiilor supraventriculare. Digoxina nu este
indicat la pacienii cu insuficien diastolic sau a inimii drepte.
Contraindicaiile administrrii sunt:

saturarea organismului cu un anumit cardiotonic


cardiomiopatia hipertrofic obstructiv, stenoz aortic strns
bradicardie absolut sau relativ
sindromul Wolff-Parkinson-White i blocuri A-V mai mari de gradul I
pericardita constrictiv
Criterii clinice pentru urmrirea eficacitii tratamentului cu digitalice - amendarea unor

simptome al insuficienei cardiace:


1. Combaterea dispneei - se poate face i simptomatic prin folosirea de dionin sau
morfin. Pentru punerea n eviden a gradului insuficienei cardiace urmrirea funciei
respiratorii este foarte util, putnd evidenia chiar o insuficien cardiac latent, cnd nu s-a
dezvoltat ntregul cortegiu simptomatic.
2. Urmrirea diurezei i a greutii corporale - n condiiile decompensrii cardiace
se produce oligurie, nicturie, edeme. Medicaia tonicardiac realizeaz o cretere a diurezei n
cursul zilei i scderea greutii corporale prin eliminarea lichidului de edem din organism.

63

CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC

3. Pulsul - tonicardiacele scad frecvena cardiac crescut ce nsoete de obicei


insuficiena cardiac congestiv. Poate fi uor de urmrit i n cazul utilizrii tonicardiacelor n
fibrilaia atrial.
4. Semne de ameliorare a circulaiei periferice scade presiunea venoas central deci
jugularele nu vor mai fi turgescente, iar prin creterea vitezei de circulaie se amendeaz cianoza.
Criterii paraclinice:

- msurarea presiunii venoase centrale - scade


- determinarea timpului de circulaie - scade
- diferena arterio-venoas - scade
- rezistena periferic total - scade paralel cu creterea debitului cardiac
-semnele ECG - rrirea R-R, scade conducerea atrioventricular, se scurteaz sistola
electric
- efectul inotrop pozitiv - creterea fraciei de ejecie, scurtarea sistolei, retrocedarea
dilatrii cordului, perioada de preejecie crete mai mult dect perioada de ejecie se vede pe
radiografia toracic.
Preparate:
Digoxina are o biodisponibilitate de 60-80% dup administrare oral.Se leag cca 20 %

de proteinele plasmatice. Efectul apare repede dup injectare intravenoas n 15-20. Rata
epurrii zilnice este de 20-25%, t

1/2

este de 36 ore, persistena efectului este de 5-6 zile. Se

elimin sub form nemetabolizat, astfel n insuficiena renal cronic poate duce la intoxicaii.
Posologia: D.atac: 0,5-1 mg/zi; D.satur.: 2 mg parenteral /2,5 mg oral; D.ntre.: 0,25-0,5 mg/zi.
n insuficiena cardiac cronic digoxina se administreaz per oral, folosindu-se de la nceput
doza de ntreinere, de regul 0,25 mg (un comprimat zilnic). n situaii de urgen (edem
pulmonar acut), cnd este necesar ncrcarea rapid, se administreaz intravenos lent. Este o
molecul polar, eliminarea realizndu-se pe cale renal. Digoxina este indicat la pacienii cu
funcie renal normal, la pacieni cu alterri ale funciei renale fiind indicat digitoxina, care are
inactivare hepatic. Determinarea concentraiei plasmatice poate fi util cnd se suspicioneaz o
lips a eficacitii sau apariia toxicitii. Pentru a fi eficace i a se evita toxicitatea concentraia
plasmatic a digoxinului trebuie s fie n intervalul 1-2,6 nmol/l.
Lanatozidul C se folosete mai ales oral, avnd o biodisponibilitate mai redus dect

digoxinul (40-50% din doza ingerat). T1/2, legarea de proteinle plasmatice, durata aciunii sunt
asemntoare cu ale digoxinei. Posologia: D. atac: 0,5-2 mg/zi; D. satur.: 5 mg; D. ntre.: 0,5
64

CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC

mg/zi. Deslanozidul se gsete numai sub form de fiole 0,4 mg pentru injectare intravenoas,
excepional intramuscular. Posologia: D.atac: 0,6-0,8 mg/zi; D.satur.: 2 mg; D.ntre.: 0,4 mg pe
zi din 2 n 2 zile
Digitoxina (Digitalin sol 1 (1 mg = 50 picturi) - este o glicozid foarte lipofil, se

absoarbe aproape complet din tubul digestiv (peste 95%), se leag n proporie mare de albumina
plasmatic (peste 90%), difuzeaz lent n esuturi, astfel latena dup injectarea intravenoas este
de 2 ore i de 6 ore dup administrarea oral. Efectul este persistent. Glicozidele sunt preluate de
esuturi n msur proporional cu irigaia acestora. Astfel 15% ajung n circulaia coronarian,

legndu-se de proteinele din miocard, restul fixndu-se n muchi, ficat, rinichi. La nceput sufer
hidroxilare hepatic, se elimin biliar i renal. Se poate reabsorbi parial din intestin prin circuitul
enterohepatic. Ritmul eliminrii zilnice este de 7% din cantitatea existent n organism. T 1/2 este
de 6-7 zile, persistena efectului dup ncetarea tratamentului este de 2-3 sptmni. Are o mare
tendin la acumulare. Preparatul produce o bradicardie marcat. Posologia: Doza de atac: 0,3-0,4
mg/zi, 3-5 zile; Doza de saturaie: 1,5 mg; Doza de ntreinere: 0,1 0,15 mg/zi. Digitoxina este
recomandat pacienilor cu afectarea funciei renale i la pacieni care urmeaz tratament
concomitent cu amiodaron, verapamil sau chinidin, care cresc riscul toxicitii digoxinei). Se
gsete i n preparatul Digitalis (pulberea de foi de Digitalis purpurea, 1 g de pulbere titrat
corespunznd ca activitate la 1 mg de digitoxin) administrat cte un comprimat de 100 mg zilnic
ca doz de ntreinere.
Acetildigitoxina (Nidacil) prezint o absorbie bun, rata epurrii zilnice este de 10%,

efectul persist 2 sptmni dup ncetarea tratamentului. Posologia: D. atac: 0,4 0,8 mg/zi ;
D.satur: 2 mg; D. ntre.: 0,2 mg/zi.
Interaciunile farmacologice ale digitalicelor

Medicamentele care interacioneaz cu digoxina, fie prin afectarea metabolizrii, fie a


absorbiei, sunt numeroase i includ amiodarona, propafenona, chinidina, verapamilul, nifedipina,
diltiazemul, levotiroxina, ciclosporina, flecainida, disopiramida, omeprazolul, tetraciclina i
eritromicina. La pacienii care urmeaz tratament cu aceste medicamente este necesar adaptarea
dozei. Alte interaciuni medicamentoase sunt de ordin farmacodinamic: astfel asocierea cu betastimulatoarele favorizeaz aritmiile severe; blocantele de calciu poteneaz bradicardia i
instalarea blocului A-V; parasimpatomimeticele poteneaz bradicardia; srurile de calciu
prezint un sinergism al efectelor toxice cu aritmii ectopice grave (este contraindicat

65

CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC

administrarea srurilor de calciu pe cale intravenoas la bolnavii digitalizai); combinarea cu


diuretice saluretice determin hipopotasemie cu potenarea aciunii i toxicitii digitalicelor.
Digitalicele produc modificri ritmologice (de exemplu bradicardie sinusal, tulburri de
conducere atrioventriculare creterea intervalului P-Q sau P-R, aritmii heterotope, extrasistole
bigeminate, trigeminate) i morfologice ale ECG (efectul digitalic) (vezi fig.8). Cele mai
importante modificri morfologice sunt modificrile complexului STU (dup Dudea, 1988):
subdenivelarea segmentului ST concav n jos, n form de "profil de linguri"
aplatizarea undei T, care uneori poate deveni i negativ
creterea amplitudinii undei U
scurtarea intervalului Q-T
de asemenea, intervalul P-Q se alungete moderat.

Fig. 8 Reprezentare schematic comparativ cu normalul (N) a aspectului ECG de efect digitalic
(ED) (dup Dudea C: Atlas de electrocardiografie clinic, Editura Medical, 1988).

Toxicitatea digitalic este datorat inhibrii excesive a ATP-azei Na/K dependente i este

una dintre cele mai frecvente reacii adverse. Perioada refractar efectiv a fibrelor miocardului
contractil se scurteaz, ceea ce favorizeaz aritmiile. Alt factor favorizant este bradicardia. Pe
electrocardiograma unei fibre miocardice se poate vedea scderea duratei potenialului de aciune
i scderea perioadei refractare efective. Depolarizarea devine mai rapid, ia natere

66

CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC

depolarizarea diastolic lent i postpoteniale oscilante. Efectele toxice sunt frecvente i pot fi
severe, observndu-se frecvent la aproximativ 10-20% din cazurile tratate. Aceast inciden
crescut se datoreaz zonei de siguran ngust a cardiotonicelor (indice terapeutic redus).
Reactivitatea individual prezint variaii mari, astfel c doza care la un anumit individ e
terapeutic, la altul poate fi supradoz. Doza terapeutic medie valabil la majoritatea populaiei,
este prea mare la 10% din pacieni. n urmtoarele situaii este favorizat apariia efectelor toxice,
n special riscul apariiei aritmiilor:

la pacieni vrstnici sau la nou-nscui (capacitatea de epurare e sczut)

o eventual insuficien renal scade filtrarea glomerular, favoriznd supradozarea


acelor cardiotonice care se elimin active

simpaticotonia, acidoza sau hipoxia

tulburri electrolitice (hipopotasemii, hipomagneziemii, hipercalcemii)

n caz de hipotiroidie eliminarea este mai redus i dozele trebuie sczute.

Fig. 9. Examen ECG al unui pacient ce prezint bigeminism n contextul unei intoxicaii
digitalice. Se observ unda T inversat i segmentul ST subdenivelat. (dup Katzung B (editor):
Basic and clinical pharmacology, Seventh edition, Appleton & Lange, 1998

Tratamentul intoxicaiei difer n funcie de severitatea intoxicaiei. Astfel, dac

toxicitatea digitalic se manifest prin tulburri vizuale sau intestinale poate fi suficient
reducerea dozei. n cazuri grave se administreaz atropin pentru combaterea vagotoniei. Dac
apare bigeminismul, poate fi suficient ntreruperea medicaiei i administrarea oral de potasiu,
iar administrarea parenteral de potasiu (soluie repolarizant) i un antiaritmic (fenitoin, xilin)
sunt necesare n caz de aritmii mai severe; se mai pot administra chelatoare de calciu (edetamina,
acid edetic) pentru scderea calcemiei. n intoxicaia digitalic grav, care de obicei apare n
scop de suicid, se insereaz temporar un pacemaker i se administreaz intravenos anticorpi
specifici (fragmente Fab purificate ale anticorpului) pentru digoxin care se comport ca un
antidot, leagnd i inactivnd digoxinul, complexul fiind ulterior excretat rapid renal.
67

CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC

B.STIMULATOARE ALE RITMULUI I CONTRACTILITII MIOCARDICE

Se clasific n: stimulatoare beta-1 adrenergice i dopaminergice i inhibitorii


fosfodiesterazei. Sunt medicamente care cresc concentraia sarcoplasmic de AMPc prin 2
mecanisme: stimularea receptorilor beta-1 adrenergici (stimularea adenilatciclazei i creterea
sintezei de AMPc) i prin inhibarea fosfodiesterazei (inhibarea catabolizrii AMPc). Produc
stimularea funciilor miocardului contractil (I+, T+, B+) i a miocardului excitoconductor (C+,
D+). Se indic n: urgene cardiace (oc cardiogen, sincop cardiac, asistolie, bloc A-V complet,
insuficien cardiac acut), dar i n forme de insuficien cardiac congestiv sever, care nu
rspunde la tratatment digitalic asociat cu diuretice i vasodilatatoare.
a) Stimulatoare adrenergice i dopaminergice

Activarea receptorilor adrenergici beta-1 stimuleaz adenilatciclaza cu creterea


concentraiei de AMPc i declanarea mecanismelor de cretere a calciului n sarcoplasm.
Adrenomimeticele se clasific funcie de selectivitatea aciunii pe receptori astfel:

-alfa i beta stimulatoare (adrenalina, etilefrina, dopamina),


-beta neselective (izoprenalina)
-selective beta-1 (dobutamina, prenalterol, pirbuterol)
Dopaminergicele sunt dopamina, dobutamina i ibopamina.

Din punct de vedere farmacodinamic produc stimularea pompei cardiace (crete fora i
scade durata contraciilor), tahicardie, mrirea vitezei de conducere n sistemul excitoconductor.
Din punct de vedere toxicologic au efect proaritmogen cu apariia de aritmii ectopice, fibrilaie
ventricular, crete travaliul cardiac i consumul de oxigen. Sunt contraindicate n cardiopatia
ischemic. Se indic n oc cardiogen, sincop cardiac, asistolie, bloc A-V complet, insuficiena
cardiac acut (prin infarct miocardic - de elecie este dobutamina), n decompensarea acut.
Adrenalina sol 0,1% s.c, i.v., intracardiac n resuscitare.
Izoprenalina sol 0,2% s.c., i.v., perfuzie, intracardiac.
Dopamina clorhidrat sol. 0,5% diluat n perfuzie continu. Este medicamentul de

elecie n tratamentul ocului (cu excepia ocului anafilactic), mai ales la bolnavii oligurici. Se
indic n ocul traumatic, hipovolemic, cardiogen, infecios, edem pulmonar acut, insuficien
cardiac congestiv sever la pacieni oligurici. Dopamina, o catecolamin endogen, stimuleaz
att receptorii dopaminergici, ct i adrenergici, efectele hemodinamice fiind dependente de doz:
n doze mici (0,5-3 micrograme/kg/min) determin vasodilataie n teritoriul splahnic i

renal cu creterea diurezei datorit stimulrii receptorilor dopaminergici D1 postsinaptici


i D2 presinaptici

68

CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC

n doze moderate (3-10 micrograme/kg/min) determin creterea contractilitii cardiace


i tahicardie prin stimularea receptorilor 1 miocardici

doze

mari

(10-20

microgrameg/kg/min)

determin

creterea

postsarcinii

(vasoconstricie datorat stimulrii receptorilor ), cu creterea tensiunii arteriale i fr o


mbuntire n plus a debitului cardiac
se administreaz n perfuzie, deoarece, ca i alte catecolamine, timpul se njumtire

este scurt (2 min), ncepnd cu 0,5-1 micrograme/kg/min cu creterea debitului pn se


obine un flux urinar i o tensiune arterial acceptabil, dozele uzuale fiind cuprinse ntre
3-5 micrograme/kg/min
deoarece dopamina administrat n doze moderate sau mai mari are efect aritmogenic i

crete consumul de oxigen al miocardului, nu se folosete dect la pacieni cu insuficien


cardiac sever care nu tolereaz dobutamina datorit hipotensiunii severe
Dobutamina, un derivat de sintez al dopaminei, este un amestec racemic de d i l

dobutamin, acioneaz n principal ca agonist 1. Dup administrare intravenoas determin un


efect inotrop pozitiv semnificativ cu un uor efect cronotrop pozitiv i o uoar vasodilataie
periferic (scade postsarcina). Nu afecteaz receptorii dopaminergici la nici o doz. Efectul
inotrop pozitiv, combinat cu scderea postsarcinii determin creterea debitului cardiac. Datorit
efectului vasodilatator, nu se administreaz la pacieni cu hipotensiune arterial moderat sau
sever. Crete debitul cardiac cu 100% n insuficiena cardiac, produce tahicardie moderat,
crete fluxul sangvin coronarian, crete diureza. Se d n perfuzie continu diluat n soluie de
glucoz 5% sau ser fiziologic extemporaneu. Se indic n insuficiena cardiac acut dup infarct
miocardic acut i decompensri ale insuficienei cardiace congestive.
b) Inhibitorii fosfodiesterazei

Inhib fosfodiesteraza, enzima care metabolizeaz AMPc i astfel crete concentraia


citoplasmatic a AMPc. Se clasific n inhibitori neselectivi de tip teofilin (teofilina,
aminofilina) i inhibitori selectiv ai fosfodiesterazei III de tip miocardic (amrinona, milrinona).
Se indic n insuficiena cardiac congestiv acut, refractar la alte tratamente.
Teofilina i aminofilina sunt metilxantine, care inhib neselectiv fosfodiesteraza. De

asemenea, mai acioneaz i prin antagonizarea adenozinei datorit blocrii receptorilor


purinergici. Au efect inotrop pozitiv slab, produc tahicardie, venodilataie, bronhodilataie. Se
indic limitat n insuficien cardiac acut cu rezisten pulmonar crescut. Produc stimulare
psihomotorie, efect proulcerigen, aritmii.
69

CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC

Inhibitorii fosfodiesterazei III (amrinona, milrinona) sunt derivai de dipiridin care


cresc concentraia intracelular a AMPc, ceea ce determin creterea calciului intracelular i,
deci, a contractilitii cardiace, vasodilataie periferic i scderea rezistenei vasculare
pulmonare. Au efect predominant la nivel miocardic: inotrop pozitiv, aciune proaritmogen. Se
indic n insuficiena cardiac congestiv sever, cazuri refractare la digitalice asociate cu
diuretice i vasodilatatoare, dar i n insuficien cardiac acut consecutiv chirurgiei cardiace.
n prezent aceti compui au o utilitate limitat. Nu se administreaz pe termen lung pe cale oral
deoarece pot crete mortalitatea (posibil datorit inducerii de aritmii). Se administreaz
intravenos strict, ntr-un tratament de scurt durat (cca 48 ore), exclusiv n spital n secii de
terapie intensiv i sub monitorizare. Amrinona se d n doz de atac de 0,75 mg/kgc n 2-3
minute iar dup 30 n doz de 0,005-0,01 mg/kg/min, maximum 10 mg/kg/24 ore. Dac soluia
ajunge paravenos este foarte iritant. Milrinona are un efect inotrop pozitiv mai mare (de cca 1020 ori), doza de atac este de 0,05 mg/kg n 10 minute, maxim 1,13 mg/kgc/24 ore. ns are eferct
proaritmogen mai frecvent pentru aritmiile ventriculare (nu este dependent de doz).
II.A.4. BETA-BLOCANII ADRENERGICI

Reduc frecvena cardiac, remodelarea i reaciile adverse date de cantitile mari de


catecolamine. Cu mult timp n urm folosirea beta-blocanilor adrenergici n insuficiena cardiac
era considerat o greeal. Astzi ele sunt indicate n anumite forme de insuficien cardiac.
Utilizarea beta-blocanilor a pornit de la observaia empiric a creterii toleranei la efort i
ameliorrii simptomatologiei bolnavilor cu cardiomiopatie dilatativ dup administrarea de
metoprolol. Conform unor trialuri clinice la bolnavii cu insuficien cardiac n form medie
(NYHA II i III) metoprololul amelioreaz simptomatologia, reduce numrul i durata
spitalizrilor, crete tolerana la efort, amelioreaz calitatea vieii, crete supravieuirea
bolnavilor. Mecanismul prin care beta-blocanii au efecte benefice n insuficiena cardiac nu este
complet elucidat. Se pare c scderea mortalitii se datoreaz reducerii incidenei morii subite
prin

aritmii

ventriculare

maligne,

efectului

antiremodelare

ventricular,

ameliorarea

metabolismului energetic miocardic. Se indic la toi pacienii stabili cu IC sistolic uoar


moderat sau sever (clasa II-IV NYHA), de etiologie ischemic sau neischemic aflai sub
tratament cu inhibitori ai enzimei de conversie i diuretice. Bolnavii trebuie s aib o retenie
hidrosalin minim sau absent i s nu fi prezentat decompensri acute care s necesite
tratament inotrop pozitiv intravenos. Pn n prezent exist trialuri clinice care dovedesc utilitatea
70

CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC

numai a unor reprezentani: metoprolol, carvedilol, bisoprolol, nevibolol. Carvedilolul este


beta-blocant neselectiv care are i aciune alfa-1 blocant, are un rol benefic mai ales n
insuficiena cardiac datorit proprietilor antioxidante. Tratamentul se ncepe cu doze foarte
mici (1/10 din doza de ntreinere), creterea dozei se face progresiv n cteva sptmni sub
supraveghere medical atent. Nu se ntrerupe brusc administrarea beta-blocanilor, se recomand
pruden la cei cu stadiul IIIb sau IV. Contraindicaii: astm bronic, angin vasospatic
Prinzmetal, bloc atroventricular, frecvena cardiac sub 55/min, insuficien cardiac
necontrolat, boli vasculospastice, depresie. Pruden la cei cu diabet, bronhopneumopatie
obstructiv cronic, la asocierea cu simpatomimetice directe sau adrenalin. Reacii adverse:
retenie hidrosalin, hipotensiune, bradicardie.

Fig. 10. Mecanismul de aciune al medicamentelor folosite n tratamentul insuficienei cardiace


cronice. Ac adenilat ciclaza. (adaptat dup Neal MJ: Medical pharmacology at a glance, Third
edition, Blackwell Science, 1997)

71

CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC

Transplantul cardiac este indicat n cazurile de insuficien cardiac sever, refractar la

tratamentul medicamentos, metod prin care se poate obine o supravieuire la 5 ani de 70-80% la
pacieni cu tripl imunosupresie.
Concluzii:

Ca urmare a unui numr mare de ample studii clinice realizate n ultimul deceniu,
tratamentul insuficienei cardiace a fost radical modificat. naintea acestor studii tratamentul
insuficienei cardiace cuprindea un compus digitalic i un diuretic. n prezent, se pstreaz
indicaia diureticului, dar IECA devin tratamentul de prim intenie al insuficienei cardiace,
naintea digitalicelor. Pe msur ce crete numrul interveniilor terapeutice dovedite a fi
eficiente n tratamentul insuficienei cardiace, ngrijirea acestor pacieni este din ce n ce mai
complex. De obicei, tratamentul insuficienei cardiace (vezi fig. 11) ncepe cu administrarea
unui IECA (chiar la pacieni asimptomatici care prezint dilatare sau hipertrofie cardiac), iar pe
msura agravrii se recomand reducerea aportului de sodiu i a activitii fizice, apoi o
combinaie ntre un diuretic, un vasodilatator i digoxin.

Fig. 11. Privire de ansamblu asupra tratamentului insuficienei cardiace n funcie de clasificarea NYHA
(dup Braunwald E: Insuficiena cardiac n Harrison. Principiile medicinei interne, ediia a 14-a, vol. 1,
Editura Teora, 2001).

72

CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC

II.B. MEDICAIA CARDIOPATIEI ISCHEMICE

Cardiopatia ischemic este o afeciune miocardic datorat unui dezechilibru ntre aportul

de snge la nivel coronarian i necesarul de oxigen miocardic. Cauzele cardiopatiei ischemice pot
fi organice (ngustarea aterosclerotic a coronarelor), funcionale sau mixte. Angina pectoral
este principala manifestare a cardiopatiei ischemice, simptomele fiind durerea sau constricia
toracic retrosternal sau precordial cu iradiere n umrul i membrul superior stng- faa ulnar,
mandibul sau epigastru. Angina pectoral poate s apar la efort (angina cronic stabil) sau n
repaus (angina instabil i angina vasospastic Prinzmetal).
Obiectivele tratamentului n angina pectoral stabil sunt:

- suprimarea durerii i reducerea semnelor obiective de ischemie miocardic


- prevenirea agravrii bolii i instalrii infarctului miocardic acut
- creterea speranei de via
Mijloacele de tratament folosite: tratamentul medicamentos, angioplastia coronarian

percutan i stenturile coronariene, by-pass-ul coronarian.


Tratamentul medicamentos urmrete corectarea dezechilibrului dintre aportul i

consumul de oxigen, prin creterea aportului de oxigen i scderea consumului de oxigen.


Creterea aportului de oxigen se poate realiza prin coronarodilataie. Scderea consumului de
oxigen se poate realiza prin scderea presarcinii, a postsarcinii i deprimarea contractilitii
miocardice.
Medicamentele folosite n cardiopatia ischemic sunt:
1. Nitrovasodilatatoarele
2. Beta-blocanii adrenergici
3. Blocanii canalelor de calciu
4. Antiagregante plachetare
5. Statinele cu rol de stabilizare a plcii ateromatoase
II.B.1. NITROVASODILATATOARELE

Acioneaz prin dilatarea venelor, adic a vaselor de capacitan, mai ales la nivelul
membrelor, splanhnic, determinnd astfel scderea presarcinii, scderea presiunii de umplere
ventricular i reducerea dimensiunilor cordului, consecina fiind scderea consumului de
oxigen miocardic. Mai produc i dilataie arterial, reducnd astfel postsarcina. La doze mai

73

CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC

mari determin i arteriolodilataie cu scderea tensiunii arteriale i tahicardie reflex, care poate
agrava ischemia. Mai produc coronarodilataie, mai ales la nivelul vaselor mari epicardice,
mpiedicnd spasmul coronarian, favoriznd circulaia colateral. Nu dilat arteriolele coronare i
astfel nu produc fenomenul de furt, adic devierea sngelui din zona ischemic spre cea
sntoas. Mai corecteaz disfuncia endoteliului coronarian i mpiedic remodelarea patologic
a miocardului ventricular. De asemenea, au efect antiagregant plachetar i antispastic.
Mecanismul de aciune la nivel molecular: vasodilataia se produce prin relaxarea fibrelor
musculare netede de ctre oxidul nitric (NO) rezultat din transformarea metabolic tiol
dependent a nitrailor organici. NO este un metabolit activ farmacodinamic, care stimuleaz
enzima guanilatciclaz, ducnd la formarea de GMPc, care activeaz pompa de calciu (Ca-ATPaza), astfel se produce extruzia ionilor de calciu din mioplasm spre exterior i spre interiorul
reticului sarcoplasmic i sechestrarea calciului n fibrele musculare. Acest mecanism este identic
cu al unui factor vasodilatator endogen EDRF (endothel derived relaxing factor). NO inhib i
agregarea plachetar. Tolerana la nitrai a fost explicat prin scderea numrului de grupri
sulfhidrilice din muchiului neted vascular, ca urmare a expunerii ndelungate la nitrai.
Nitraii organici sunt molecule liposolubile care traverseaz uor membranele celulare. Se
absorb prin mucoasa bucal, intestinal i transdremic. Se metabolizeaz hepatic, se elimin
renal.
Indicaiile nitrailor:

- n toate formele de angin pectoral (stabil, vasospastic, instabil) n criz i pentru


profilaxia acestora. n criz se folosesc pe cale sublingual nitrai cu efect rapid:
nitroglicerin, isosorbid dinitrat. Profilactic se administreaz nitrai oral sau transdermic.
- n infarctul miocardic acut i postinfarct
- n sindrom coronarian acut
- n unele forme de insuficien cardiac congestiv
Efecte adverse: cefalee pulsatil (datorit vasodilataiei cerebrale i reflect eficacitatea
tratamentului); roeaa tegumentelor feei, gtului, bufeuri de cldur; ameeli, hipotensiune
ortostatic, lipotimie, tahicardie reflex cu creterea cosumului de oxigen miocardic,
methemoglobinemie. Tolerana (de tip tahifilaxie) la efectele hemodinamice este principalul
factor care limiteaz eficicitatea nitriilor. Ea apare la administrarea continu de doze mari, fiind
total dup 2 luni de tratament continuu. Ea este tiol-dependent, producndu-se prin epuizarea
gruprilor sulfhidrilice i nu este ncruciat cu ali compui nitrovasodilatatori. De aceea se
74

CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC

recomand s se fac pauze n administrare, de obicei pe perioada nopii pentru a permite


refacerea gruprilor tiolice. Dependena la nitrai apare n urma expunerii cronice i se
caracterizeaz prin apariia spasmului coronarian dup ntreruperea administrrii. S-a descris la
muncitorii din fabricile de explozibil, la care apreau sindroame coronariene acute la 24-72 ore
de la prsirea mediului. De aceea nu este admis ntreruperea brusc a tratamentului cronic pe
cale oral cu nitrai.
Nitroglicerina (Nitromint, Nitromack, Nitroderm TTS) se gsete sub forma a 2 tipuri de

preparate: cu aciune rapid care se folosesc n criz i cele cu aciune retard folosite ca medicaie
de fond a cardiopatiei ischemice. Preparatele cu aciune rapid sunt comprimatele sublinbguale
de 0,5 mg, spray sublingual cu 0,4 mg/puff, soluie oficinal 1%, din care se administreaz 3
picturi n criz. Pe cale sublingual efectul apare n 1-3 minute, este maxim n 10 minute i
dureaz 30 minute. Se folosete att n angina stabil, ct i cea vasospatic Prinzmetal.
Comprimatele au valabilitate 3 luni, trebuie pstrate n flacoane nchise, din sticl, fr vat,
deoarece aceasta absoarbe substana activ. Pentru profilaxia crizelor se folosesc comprimate i
capsule retard de nitroglicerin. Doza este de 10 ori mai mare dect pe acel sublingual datorit
inactivrii enzimatice la primul pasaj hepatic: adic 2,5-7,5 mg odat. Durata efectului este de 4-8
ore. Se dau n 2-4 prize pe zi, cu pauz nocturn pentru a preveni instatrea toleranei.
Preparatele care se aplic pe tegumente sunt unguente i plasturi. Unguentul 2% se aplic n
cantitate de 2-5 cm pe abdomen, toraec sau faa intern a braelor. Plasturele (TTS) se aplic
odat pe zi, elibernd lent i constant cca 5-15 mg de nitroglicerin n 24 de ore. Efectul apare n
o or. Pentru prevenirea toleranei noaptea se ntrerupe aplicarea. Nitroglicerina se poate
administra intravenos n situaii de urgen: infarct miocardic acut, angin instabil, angioplastie
coronarian, edem pulmonar acut, crize de hipertensiune arterial malign. Doza este de 5-20
microg/minut, diluat. Perfuzia se face sub control clinic i ECG. Se evit perfuzoarele din PVC
deoarece adsorb nitroglicerina.
Izosorbid dinitrat (Isodinit, Isomack, Maycor) este un nitrat cu aciune prelungit. Se

poate administra i n criz n doz de 2,5 mg, efectul avnd o durat mai lung dect
nitroglicerina. Pentru tratament de fond se d sub form de comprimate sau capsule retard de 20,
40, 60 sau 120 mg. Se d n 2-3 prize pe zi, cu realizarea de pauze pentru prevenirea instalrii
toleranei.
Izosorbid mononitrat (Mono-mack) este un metabolit activ al izosorbid dinitratului, dar

cu timp de njumtire mai lung. Se administreaz oral numai pentru prevenirea crizelor.
75

CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC

Pentaeritritil tetranitratul (Pentalong, Nitropector) se folosete numai pentru

tratamentul de fond.
Molsidomina (Corvaton) are proprieti farmacodinamice asemntoare nitrailor

organici. Provoac venodilataie cu diminuarea ntoarcerii venoase, micorarea tensiunii parietale


a ventriculului stng i reducerea consecutiv a consumului de oxigen al miocardului. Produce
dilatarea coronarelor epicardiace, relaxeaz coronarele spastice i favorizeaz aprovizionarea cu
snge oxigenat a zonelor ischemice. Dozele terapeutice scad moderat rezistena vascular
sistemic, nu afecteaz practic contractilitatea miocardic i conducerea atrioventricular. Inhib
i funciile plachetare, efect favorabil n boala coronarian. Mecanismul intim de aciune este

asemntor nitrailor. Prin desfacerea nucleului sidnoiminic se formeaz N-nitrozoaminoacetonitril, care stimuleaz guanilatciclaza, crescnd cantitatea de GMPc - mesager secund
responsabil de vasodilataie i inhibarea funciilor plachetare. Transformrile metabolice
responsabile de efectul farmacodinamic nu sunt tioldependente i de aceea nu se produce
toleran. Se administreaz oral, la mese n doz de 1-4 mg de 2-4 ori pe zi. Se poate administra
i sub form retard, iar n urgene intravenos. Este indicat pentru profilaxia de durat a crizelor

anginoase, n insuficiena cardiac congestiv sever. Se poate asocia cu beta-blocante. Efecte


adverse: cefalee, scderea tensiunii arteriale, vertij, prurit.
Nicorandil (Ikorel) are efect vasodilatator datorit eliberrii de NO i creterii

conductanei membranare pentru potasiu, fiind un activator al canalelor de potasiu. Are efect
coronarodilatator i cardioprotector. Se administreaz n doz de 10-20 mg de 2 ori pe zi. Nu
produce toleran.
II.B.2. BETA-BLOCANII ADRENERGICI

Se indic n tratamentul de fond al anginei pectorale stabile cronice, crescnd


supravieuirea la pacienii cu infarct miocardic acut i postinfarct. Acioneaz prin scderea
consumului de oxigen miocardic, mai ales n caz de efort, emoii, ca urmare a scderii forei de
contracie a miocardului i a frecvenei cardiace, prin blocarea receptorilor beta-1 adrenergici de
la nivelul cordului. Se indic n angina cronic stabil, angina pectoral la bolnavi hipertensivi i
cu aritmii, n perioada postinfarct, reducnd dimensiunile zonei de infarct, riscul reapariiei unui
nou infarct i mortalitatea prin infarct, angin instabil. Reaciile adverse sunt: bradicardie, bloc
atrioventricular, bronhospasm, hipotensiune arterial, oboseal, depresie, insuficien cardiac,
modificarea lipidogramei cu creterea fraciunilor aterogene. Administrarea beta-blocanilor nu se
76

CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC

ntrerupe brusc, deoarece poate declana crize de angin pectoral, aritmii sau infarct miocardic
acut. Se contraindic n angina vasospastic Prinzmetal, bloc atrioventricular, astm bronic,
sindrom Raynaud, insuficien cardiac netratat, pruden la diabetici deoarece poteneaz
efectul antidiabeticelor cu risc de hipoglicemie. Reprezentani: Propranololul n doze de 10 mg
de 2 ori pe zi, apoi se crete la 40-60 mg de 2 ori pe zi. Atenololul este un beta-blocant selectiv
care are mai puine efecte adverse centrale deoarece nu este liposolubil. Se d n doz unic de
25-100 mg pe zi, seara.
Metoprololul este tot un beta-blocant selectiv, care scade mortalitatea postinfarct. Doza 50-100

mg de 2 ori pe zi.
Bisoprololul este tot selectiv care reduce riscul apariiei i progresiei insuficienei cardiace.
Carvedilolul (Dilatrend) este un beta-blocant neselectiv i alfa-1 blocant, putnd fi utilzat n boli

vasculospastice.
II.B.3. BLOCANII CANALELOR DE CALCIU

Inhib specific influxul ionilor de calciu n celulele miocardice prin canalele lente
membranare. Blocanii canalelor de calciu se leag de canalelele de calciu de tip L (lente), pe
care le blocheaz. BCC reduc consumul de oxigen al miocardului i amelioreaz ciurculaia
coronarian. Astfel scade fora de contracie a miocardului, frecvena cardiac i este ncetinit
conducerea cardiac. Ca urmare a deprimrii cordului scade necesarul de oxigen, ameliornd
raportul cerere-ofert de oxigen. Mai relaxeaz musculatura neted vascular, cu vasodilataie i
reducerea postsarcinii. Se mpart n cel puin 3 clase importante: dihidropiridine, care au
specificitate vascular ridicat, acionnd n mic msur asupra cordului, deci produc n special
vasodilataie, nu deprim cordul, nu au efect antiaritmic; fenilalchilaminele (verapamil,
galopamil) acioneaz predominat pe cord i mai puin asupra vaselor, deci au efect antiaritmic,
antianginos, dar efectul vasodilatator este mai slab dect al dihidropiridinelor; benzotiazepinele
cu reprezentantul diltiazem, este intermediar ntre cele 2 clase. Blocanii canalelor de calciu au i
efect antiaterogen (deprim procesele implicate n formarea plcilor de aterom, adic acumularea
de calciu i lipide n peretele arterial). Acest efect antiaterogen ntrzie evoluia leziunilor
aterosclerotice coronariene, fiind benefic n tratamentul cronic al cardiopatiei ischemice.
Indicaii: n angina pectoral stabil, angina vasospastic Prinzmetal (medicaie de
elecie), angina instabil, infarct miocardic acut la pacienii la care nu se pot da beta-blocani,
angina pectoral asociat cu HTA, angina pectoral asociat cu tahiaritmii supraventriculare
77

CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC

(verapamilul), angina pectoral asociat cu arteriopatii periferice, cardiomiopatie hipertrofic,


sindrom Raynaud. Reacii adverse: bradicardie, bloc atrioventricular (mai ales la verapamil),
hipotensiune arterial; roea, cldur (la nifedipin), edeme (nifedipin), constipaie
(verapamilul).
Nifedipina (Adalat, Corinfar) comprimate de 10 mg i comprimate retard de 20, 30 mg. Se

prefer formele retard deoarece cele obinuite produc stimulare simpatic reflex cu creterea
consumului de oxigen miocardic i declanarea de artimii.
Amlodipina (Norvasc) doz unic 5-10 mg pe zi. E bine tolerat.
Felodipina (Plendil) n doz unic, bine suportat. Se mai pot folosi nicardipina, nisoldipina,
nitrendipina.
Diltiazemul deprim moderat cordul, doza 30-90 mg de 3 ori pe zi. Poate produce edeme,

cefalee.
Verapamil (Isoptin) se d n doz de 80-160 mg de 2 ori pe zi. Scade marcat contractilitatea

miocardului, poate declana instalarea insuficienei cardiace. Se folosete i ca antiaritmic. Se


impune pruden la asocierea cu beta-blocante, deoacere ambele au efecte inotrop i cronotrop
negative.
II.B.4.ALTE MEDICAMENTE ANTIANGINOASE

Dipiridamolul inhib recaptarea adenozinei, care este un mediator al sistemului

purinergic i coronarodilatator. Dilat numai coronarele n mod selectiv, avnd i efect


antiagregant plachetar. Nu are efect n criz, fiind folosit numai ca medicaie de fond a cardipatiei
ischemice. Doza 100 mg de 3 ori pe zi. Se poate asocia cu acidul acetilsalicilic pentru potenarea
efectului antiagregant plachetar. Efecte adverse grea, vom, tahicardie, cefalee, erupii cutanate.
Amiodarona este un antiaritmic cu spectru larg, scade consumul de oxigen prin

mecanism incomplet cunoscut. Se d n doz de 200-400 mg pe zi, 5 zile pe sptmn, la


bolnavii cu angin pectoral asociat cu aritmii ventriculare. Eficacitatea apare dup 2-4
sptmni de tratament. Nu se asociaz cu beta-blocani, verapamil, chinidin. Poate produce
depozite corneene, fotosensibilizare, disfuncie tiroidian, tulburri de vedere.
Trimetazidina

(Preductal)

produce

vasodilataie

coronarian

amelioreaz

metabolismul celulei miocardice expuse la hipoxie. Este un modulator metabolic care reduce
oxidarea acizilor grai liberi i favorizeaz utilizarea glucozei n condiii de ischemie. Se

78

CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC

administreaz oral pentru tratamentul de fond al cardiopatiei ischemice n asociere cu nitraii n


doz de 20 mg de 3 ori pe sptmn.
Statinele inhib prima etap enzimatic a sintezei colesterolului. Se administreaz oral,

seara. Pot produce hepatotoxicitate i miopatie (manifestat prin dureri musculare intense,
slbiciune muscular, sindrom pseudogripal, rar se complic cu insuficien renal i deces).
Reprezentani: lovastatina (Mevacor); simvastatina (Zocor, Vasilip); pravastatina (Lipostat),
atorvastatina (Sortis). Sunt contraindicate n sarcin.
II.B.5. TERAPIA COMBINAT

De multe ori monoterapia nu este suficient.


Cea mai frecvent combinaie este nitrai + beta-blocani. Seara se administreaz betablocani cu durat lung de aciune (atenolol, metoprolol) i se poate ntrerupe administrarea
nitrailor, pentru evitarea toleranei. Se produce potenarea efectului antinaginos cu reducerea
dozelor i a efectelor adverse, de asemenea se produce antagonizarea unor efecte adverse: beta
blocanii combat cefaleea i tahicardia reflex indus de nitrai, iar nitraii combat deprimarea
cardiac produs de beta-blocani. Dezavantajul este o scdere prea marcat a tensiunii arteriale.
Asocierea nitrailor cu blocanii canalelor de calciu este rar folosit datorit aciunii
vasodilatatoare a ambelor clase. Se pot asocia nitrai, fie cu diltiazem, fie cu verapamil.
Combinaia beta-blocant + blocant de calciu este frecvent folosit pentru efecte
complementare. Se asociaz beta-blocani cu dihiodropiridine, dar nu cu verapamil datorit
bradicardiei severe i posibilitii declanrii insuficienei cardiace.
Tripla terapie: nitrai + betablocani + blocani ai canalelor de calciu se folosete la
bolnavii cu angin pectoral sever, dar din cauza efectelor adverse greu controlabile aceti
bolnavi pot beneficia de intervenie chirurgical.

II.C.MEDICAIA ANTIHIPERTENSIV
Hipertensiunea arterial este definit ca o cretere persistent a tensiunii arteriale

ssitolice i diastolice peste valorile de 140/90 mmHg. Este cea mai frecvent dintre bolile
cardiovasculare din ara noastr, fiind o important problem de sntate public. HTA
persistent duce la leziuni vasculare ireversibile la nivel renal, cardiac i cerebral. Mecanismele
patogenice implicate n producerea HTA eseniale sunt multiple: stimularea sistemului nervos
simpatic, alterarea homeostaziei sodiului, sistemul renin-angiotensin-aldosteron, disfuncia
79

CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC

endotelial, remodelarea vascular i creterea rezistenei periferice vasculare totale. Controlul


bolii se bazeaz pe reducerea factorilor de risc, intervenia asupra mecanismelor de producere a
HTA. Tratamentul farmacologic cuprinde simpatolitice centrale i periferice, vasodilatatoare
directe, antiangiotensinice i diuretice. Medicamentele antihipertensive scad tensiunea arterial
interfernd cu unul sau mai multe din mecanismele care controleaz tensiunea arterial. Dar
mecanismele care nu sunt influenate vor interveni compensator, tinznd s creasc tensiunea
arterial, ceea ce duce la scderea eficacitii lor terapeutice. De ex. inhibitorii simpaticului i
vasodilatatoarele directe produc retenie hidrosalin, care poate fi contracarat prin diuretice.
Vasodilatatoarele directe produc stimulare simpatic cu tahicardie, creterea forei de contracie
cardiac i a tensiuni arteriale. Aceat stimulare simpatic se poate combate cu simpatolitice
centrale sau beta-blocani.
Obiectivul tratamentului HTA este reducerea pe termen lung a riscului de morbiditate i

mortalitate cardiovascular. n formele moderate i severe de HTA principalul obiectiv este


reprezentat de evitarea complicaiilor directe ale bolii (insuficiena cardiac, infarct miocardic
acut, accidente vasculare cerebrale, insuficien renal progresiv, encefalopatie hipertensiv,
anevrism disecant de aort). Iniierea tratamentului se face cu doze eficace minime pentru a
reduce efectele adverse ale primei doze. Dozele pot fi crescute treptat pn la atingerea efectului
dorit. Farmacoterapia combinat cu 2 sau 3 antihipertensive n doze mici este de preferat
monoterapiei cu doze eficace mari. Triterapia este recomandat cu doze reduse la jumtate din
dozele standard. Sunt foarte avantajoase preparatele comerciale coninnd combinaii fixe n doze
mci. Produsele cu efect de durat lung, care sau se dau odat pe zi, sunt indicate pentru
avantajele de reducere a fluctuaiilor tensiunii arteriale i de cretere a complianei.
Scheme farmacoterapeutice - n HTA de hotar sau uoar iniial se recomand msuri

nefarmacologice. Dac acestea sunt ineficiente timp de 4 sptmni se ncepe tratamentul cu


antihipertensive de treapta I.
Farmacoterapia n trepte n funcie de forma i gradul HTA
Etapa (treapta ) I: monoterapie

- de prim alegere: diuretice la vrstnici sau beta-blocani


- de alternativ: blocanii canalelor calciului (tip nifedipin), alfa-blocante (tip prazosin),
centrale (clonidin, reserpin), inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei.
80

CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC

Etapa (treapta ) a 2-a: asociere de 2 antihipertensive

- de prim alegere: diuretic + beta-blocant, diuretic + inhibitorii enzimei de conversie;


diuretic + alfa-blocant; diuretic + clonidin
- de alternativ (funcie de bolnav i patologia asociat) alt asociere: blocant al canalelor
de calciu + inhibitor al enzimei de conversie
Etapa (treapta ) a 3-a: asocierea a 3 antihipertensive

- de prim alegere: asocierea unui vasodilatator musculotrop (dihidralazin)


- de alternativ: alt asociere (la un bolnav cu tonus simpatic crescut se adaug un al 2-lea
simpatolitic ex. alfa-metildopa)
Durata fiecrei etape este de 4-6 sptmni. Dozele mici de la nceput sunt crescute gradat
pn la obinerea eficacitii clinice, caz n care se continu tratamentul cu schema respectiv.
Tratamentul HTA este de durat luni, ani, chiar toat viaa.
La vrstnici de prim alegere este un diuretic tiazidic sau de ans. De alternativ

clonidin, nifedipin, beta-adrenolitice, inhibitori ai enzimei de conversie. n

HTA

sistolic

izolat la vrstnici de elecie sunt diureticele, de alternativ blocanii canalelor de calciu.


Farmacoterapia n crize i urgene hipertensive (edemul pulmonar acut, encefalopatia

hipertensiv, edemul cerebral, hemoragia intracranian, eclampsia, feocromocitomul, anevrism


disecant de aort). n urgenele hipertensive este riscant reducerea brutal, excesiv a HTA - se
reduce TA sistolic cu 25% i cea diastolic la minum 100 mmHg. Se folosesc furosemid,
nitroprusiat, diazoxid, trimetafan. n feocromocitom fentolamin, niutroprusiat.
Asocieri recomandate:

diuretic tiazidic + beta blocant

diuretic tiazidic + inhibitor al enzimei de conversie sau antagonist AT1

beta-blocant + alfa-blocant

beta-blocant + blocant al canalelor de calciu de tip nifedipin

blocani ai canalelor de calciu + inhibitor al enzimei de conversie

Asocieri contraindicate:

clonidina + betablocantele (antreneaz HTA paradoxal la ncetarea tratamentului)

verapamilul + beta-blocanii (determin deprimare cardiac periculoas).


81

CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC

Farmacotoxicologie:
-hipotensiunea ortostatic (postural) este un efect secundar ce poate apare frecvent. Se

recomand trecerea lent i gradat din poziia culcat n ortostatism, trecnd prin poziia eznd
1-2 minute.
-efectul rebound poate apare la ntreruperea brusc a unui tratament ndelungat i cu doze
mari de antihipertensive, n special simpatolitice (clonidin, beta-blocani). Se manifest prin
HTA exacerbat, tahicardie, palpitaii, tremor, anxietate, transpiraii. Cauza este sensibilizarea
receptorilor adrenergici (up regulation), ca o consecin a stimulrii deficitare prin
neuromediator. Efectul rebound cedeaz la reluarea tratamentului cu medicamentul respectiv.
Oprirea tratamentului nu se face brusc, ci prin reducerea treptat a dozelor. Prazosinul i
reserpina nu induc efect rebound.

II.C.1. INHIBITOARE ALE SIMPATICULUI

a.PRIN ACIUNE CENTRAL


Clonidina (Catapresan, Haemiton) este un derivat imidazolinic care acioneaz prin

stimularea receptorilor alfa-2 adrenergici presinaptici de la nivelul unor formaiuni adrenergice


centrale (corpus coeruleus, nucleul tractului solitar), mecanism prin care este mediat feed back-ul
negativ ale eliberrii de noradrenalin. Aceasta determin scderea tonusului simpatic periferic i
favorizeaz reflexele vagale cardioinhibitorii. Prin scderea tonusului simpatic va scdea
rezistena vascular periferic, frecvena cardiac, debitul cardiac, scade secreia de renin.. Cu
timpul organismul se adapteaz. Ca mecanism compensator apare retenia de sodiu, cu creterea
volumului plasmatic. n producerea efectelor clonidinei este implicat i stimularea receptorilor
imidazolinici I1 situai n nucleul reticulat lateral bulbar. La doze mari selectivitatea asupra
receptorilor alfa-2 presinaptici se reduce i se pot activa i receptorii postsinaptici, cu creterea
tonusului vascular. La oprirea tratamentului valorile TA revin rapid la cele anterioare sau chiar
poate apare un puseu hipertensiv (rebound). Este un compus foarte liposolubil, care ptrunde
bine n SNC i astfel predomin efectul antihipertensiv. Se folosete n fazele avansate, severe de
boal, n asociere cu diuretice.Tratamentul se ncepe cu doze de 75-100 micrograme, crescnd
pn la 300 micrograme pe zi. Nu se asociaz cu alfa-blocante, beta-blocante, DH-ergotoxin,
clorpromazin deoarece acestea scad eficacitatea aciunii centrale a clonidinei. Reaciile adverse
sunt uscciunea gurii, sedare, somnolen, constipaie.
82

CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC

Moxonidina (Physiotens) prezint selectivitate mai mare pentru receptorii I1 centrali i

afinitate mai redus pentru receptorii alfa-2 centrali, comparativ cu clonidina. Aciunea
antihipertensiv se realizeaz n urma stimulrii receptorilor imidazolinici bulbari I1, cu scderea
tonusului simpatic periferic i a concentraiei catecolaminelor. Nu produce sedare. Are timp de
njumtire lung, se indic n forme uoare i medii de HTA, n treapta a doua de tratament.
Produce xerostomie, cefalee. Doza este de 0,2-0,4 mg pe zi, n priz unic.
Rilmenidina (Tenaxum) are afinitate mai mare pentru receptorii imidazolinici. Se

administreaz odat pe zi n doz de 1-2 mg n HTA form medie. Poate produce astenie,
palpitaii, xerostomie.
Alfa-metildopa (Dopegyt) acioneaz ca analog metabolic al DOPA, determinnd

formarea de mediator fals (alfa-metilnoradrenalin) care stimuleaz formaiunile receptoare alfa2 adrenergice centrale, responsabile de inhibarea simpaticului periferic.Este sczut rezistena
vascular periferic, secreia de renin; debitul cardiac este mai puin influenat. Compensator
crete retenia de sodiu i volumul plasmatic. Efectul se instaleaz mai lent, dispare treptat dup
oprirea tratamentului. Menine eficient irigaia sangvin a rinichiului, iar n hipertensiunea
gravidelor prezint avantaj meninerea irigaiei uteroplacentare. Se folosete n cazuri mai
avansate de boal, fiind avantajoas la hipertensivii cu insuficien renal. Se administreaz n
doz de 250 mg odat, 0,5-1 g pe zi. Se asociaz cu diuretice i vasodilatatoare. Poate provoca
sedare, somnolen, depresie, constipaie. n doze mai mari apar leziuni hepatice, anemie
hemolitic autoimun, sindrom lupic.
b.PRIN ACIUNE PERIFERIC
Reserpina (Hiposerpil, Raunervil) este un alcaloid. Acioneaz la nivelul terminaiilor

simpatice, mpiedicnd recaptarea catecolaminelor (noradrenalin, dopamin, serotonin) n


veziculele de depozit, diminund disponibilul de mediator chimic. Are i efect central deprimant ,
fiind folosit ca neuroleptic. Efectul se instaleaz lent, fiind maxim dup cca 2 sptmni de
tratament i se menine ndelungat (cteva sptmni de la oprirea tratamentului). Se produce
scderea rezistenei periferice, scderea ntoarcerii venoase, bradicardie, diminuarea debitului
cardiac, scderea secreiei de renin. Compensator se accentueaz retenia de sodiu i crete
volumul plasmatic. Doza este de 0,25 mg odat. Se folosete n asociere cu vasodilatatoare
directe sau diuretice, cnd doza poate fi sczut. Astfel de asocieri se gsesc n preparatele
Hipazin (coninnd 0,1 mg reserpin i 10 mg dihidralazin) i Neocristepin (care conine

reserpin, DH-ergocristin i un diuretic). Reaciile adverse: sedare, somnolen, congestie


83

CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC

nazal. Dozele mari pot provoca depresie i tulburri extrapiramidale. Este contraindicat la
bolnavii cu ulcer, colit ulceroas, stri depresive, epilepsie. Nu se folosete n timpul sarcinii i
alptrii.
Guanetidina are aciune mai selectiv asupra neuronilor adrenergici de la periferie,

interfernd cu stocarea i eliberarea noradrenalinei, ocupnd locul acesteia n stocurile neuronale.


Scade marcat tonusul venos, ntoarcerea venoas, produce scderea marcat i energic a
tensiunii arteriale, bradicardie, micorarea debitului cardiac, scderea secreiei de renin. Fluxul
sangvin tisular scade, sunt inhibate reflexele cardiovasculare care adapteaz tensiunea arterial n
cmp gravitaional, astfel c poate apare colaps ortostatic. Compensator poate apare retenie de
sodiu i creterea volumului plasmatic. Efectul se instaleaz mai repede dect n cazul reserpinei.
Se folosete n forme grave, avansate de HTA (treapta a IV-a). Se poate asocia cu diuretice i
vasodilatatoare directe. Oprirea tratamentului se face treptat.
c. BLOCANTELE ALFA-ADRENERGICE
Prazosinul (Minipress) este un blocant selectiv al receptorilor alfa-1 postsinaptici de la

nivelul musculaturii netede vasculare. El nu afecteaz receptorii alfa-2 presinaptici, care pot fi
acionai de noradrenalina eliberat de terminaiile simpatice, ceea ce are drept consecin
inhibarea eliberrii ulterioare a mediatorului. Astfel nu produce tahicardie reflex. Nu acioneaz
pe receptorii beta, astfel c renina nu e influenat. Compensator se poate produce creterea
volumului plasmatic i retenie de sodiu. Sunt dilatate mai ales arteriolele. Este un antihipertensiv
de treapta a doua. Se poate folosi i n insuficiena cardiac, efectul benefic datorndu-se
arteriolo-i venodilataiei care determin creterea debitului cardiac (prin diminuarea postsarcinii)
i descongestionarea plmnilor (prin diminuarea presarcinii). Are un efect favorabil asupra

lipoproteinelor plasmatice, scznd fraciunea aterogen a acestora. La nceputul tratamentului


poate apare colaps fenomenul primei doze. Se administreaz n doz de 0,5 mg, care se crete
treptat (din 5 n 5 zile) pn la 5-10 mg pe zi. Tratamentul nu se oprete brusc, deoarece poate
apare un efect de rebound. Se poate asocia cu vasodilatatoare directe, beta-blocante, diuretice.
Doxazosinul i terazosinul sunt analogi structurali ai prazosinului de care difer prin

farmacocinetic, avnd timp de njumtire i durat mai lung.


d. BLOCANTELE BETA-ADRENERGICE

Beta-blocanii adrenergici i exercit efectul prin aciunea deprimant cardiac, inhibarea


secreiei de renin i prin blocarea unor formaiuni beta-adrenergice centrale, cu diminuarea
84

CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC

tonusului periferic i accentuarea reflexelor cardiodepresoare. Este anulat componenta feed-back


pozitiv a eliberrii noradrenalinei. Produc scderea moderat a tensiunii arteriale, iniial apare
bradicardie cu scderea debitului cardiac i o uoar cretere compensatorie a rezistenei
periferice; ulterior rezistena periferic scade ctre valoarea normal. Se folosesc n toate formele
de hipertensiune arterial, att ca medicamente de debut, dar obinuit n asociere cu diuretice,
vasodilatatoare directe, inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei. Se obin rezultate bune
mai ales n HTA labil, la tineri cu tonus simpatic crescut, cu sindrom hiperkinetic sau cu nivel
crescut de catecolamine i renin n snge. Alte indicaii sunt crizele hipertensive ale
feocromocitomului, aritmiile ectopice, cardiopatia ischemic. Efectul se instaleaz treptat, nu se
produc fenomene de hipotensiune ortostatic. Tratamentul nu se ntrerupe brusc, pentru evitarea
efectului reboiund, mai ales la hipertensivi care au i cardiopatie ischemic. Sunt contraindicate
la astmatici, n insuficien cardiac necompensat, tulburri de conducere atrioventricular,
bradicardie marcat, afeciuni vasculospastice. Dozele mari administrate timp ndelungat
influeneaz nefavorabil lipidograma, prin creterea fraciunilor aterogene (LDL, VLDL) i
scderea fraciunii neaterogene (HDL). Nu se asociaz cu clonidin, deoarece se produce HTA
paradoxal la nceputul tratamentului i nici cu verapamil intravenos, deoarece se produce
deprimare cardiac periculoas.
Propranololul este un compus liposolubil care se d n doz de 10-40 mg de 2-3 ori pe zi la

nceput, care se crete pn la obinerea rspunsului dorit.


Oxprenololul este un blocant neselctiv care are i activitate simpatomimetic intrinsec (ASI), se

d n doz de 160 mg pe zi, crescnd pn la obinrerea rezultatului scontat, maximum 320 mg pe


zi.
Pindololul aste neselectiv cu ASI, liposolubil care se d n doz de 5-30 mg pe zi n doz unic.
Sotalolul este un beta blocant neselectiv pur care are i aciune blocant asupra canalelor de

potasiu.
Carvedilolul este beta-blocant neselectiv care are i aciune alfa-1 blocant, are un rol benefic

mai ales n insuficiena cardiac datorit proprietilor antioxidante. Doza 12,5 mg pe zi n 2


prize.
Atenololul este beta-1 blocant pur, cu hidrosolubilitate marcat. Doza 50-100 mg pe zi.
Metoprololul este cardioselectiv, se d n doze de 50-300 mg pe zi, n 1-2 prize, dup mese.

Ali reprezentani cardioselectivi: acebutolol, bisoprolol, nevibolol, celiprolol, betaxolol,


talinolol, esmolol, bopindolol.

85

CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC

e.GANGLIOPELGICELE - trimetafanul se poate folosi n crize hipertensive i n

anesteziologie pentru reducerea hemoragiilor n cursul interveniilor chirurgicale.


f. Ketanserina este un alfa-1 blocant, un antagonist al receptorilor serotoninici 5- HT1A
i 5- HT2A i un blocant al receptorilor H1. Se indic n HTA la vrstnici i HTA asociat cu

areriopatii periferice. Poate produce cefalee i oboseal.


II.C.2.VASODILATATOARELE DIRECTE (MUSCULOTROPE)

a.

ARTERIOLARE

Dihidralazina (Hipopresol) dilat direct arteriolele i determin scderea rezistenei

vasculare periferice. Ca urmare a scderii tensiunii arteriale diastolice se declaneaz


simpaticotonie reflex prin stimularea presoreceptorilor aortocarotidieni, ceea ce duce la
tahicardie, creterea debitului cardiac, care va compensa efectul antihipertensiv. La coronarieni
aceast aciune este nedorit putnd crete consumul de oxigen. Totodat, stimularea activitii
simpaticului va duce la creterea secreiei de renin, retenie de sodiu, creterea volumului
plasmatic. Datorit fenomenelor de contrareglare nu se recomand utilizarea ca medicaie unic.
Este util asocierea cu beta-blocani (mpiedic stimularea cordului) i neurosimpatolitice.
Preparatul Hipazin conine 10 mg dihidralazin i 0,1 mg reserpin. Se utilizeaz n forme
avansate de HTA. Deoarece produce vasodilataie i menine fluxul sangvin tisular la valori bune
se recomand la hipertensivii cu insuficien renal, de asemenea n hipertensiunea gravidic.
Mecanismul intim al aciunii se realizeaz prin stimularea guanilatciclazei i extruzia ionilor de
calciu de ctre Ca-ATP-az. Hidralazinele au o biodisponibilitate mic datorit metabolizrii la
primul pasaj hepatic. Epurarea se face predominant prin N-acetilare, activitatea enzimei
respective prezentnd mari variaii individuale. Doza de dihidralazin este de 12,5 25 mg oral
n 2-3 prize pe zi. Nu se dau doze mai mari de 100 mg pe zi. T1/2 este de 7 ore. Reaciile adverse
sunt: cefalee, ameeli, tahicardie, palpitaii, edeme, crampe musculare, rar polinevrite, anemie,
leucopenie. Dozele mari administrate timp ndelungat pot provoca sindrom lupoid caracteristic.
Diazoxidul are structur asemntoare cu hidroclorotiazida i produce vasodilataie

arteriolar prin deschiderea canalelor de K (hiperpolarizarea celulei). Produce vasodilataie rapid


energic. Se admninistreaz parenteral, i.v. n crize hipertensive. Efectul dureaz cteva ore.
Poate duce la hiperglicemie, diminund secreia de insulin, mai ales dup administrarea oral.
Minoxidilul se administreaz oral n cazuri de HTA grav, rezistente la alte

medicamente, mai ales la bolnavii renali. Se folosete mai ales n SUA. Reaciile adverse sunt
frecvente i uneori severe.
86

CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC

Blocanii canalelor de calciu (BCC) care produc arteriolodilataia mai pregnant sunt

dihidropiridinele, care au i un efect natriuretic moderat. Se folosesc ca medicaie de debut mai


ales la vrstnici, la cei cu HTA asociat cu angin pectoral, boli cerebrovasculare, arteriopatii
periferice obliterante, diabet zaharat, insuficien renal cronic sau stenoza arterelor renale, astm
bronic, hipercolesterolemie, HTA din sarcin. Se asociaz cu: antiangiotensinice, dopegyt,
diuretice, beta-blocani-numai dihidropiridinele. Prezint avantaj la coronarieni, au aciune
antiaterosclerotic i anticalcinotic, diminueaz hipertrofia cardiac. Efecte adverse: cefalee
(mai ales la dihidropiridine), roea cutanat, bufeuri de cldur, bradicardie (la verapamil,
diltiazem), precipitarea insuficienei cardiace (la verapamil i diltiazem).
Nifedipina (Adalat, Corinfar) este o dihidropiridin care se utilizeaz ca medicaie de fond

numai sub form de preparate cu eliberare ntrziat n doze de 30-120 mg pe zi. Preparatele cu
aciune rapid se folosesc numai pentru crize hipertensive pe cale sublingual (picturi), deoarece
altfel din cauza vasodilataiei puternice i a stimulrii simpatice pot agrava iscemia miocardic i
cresc riscul morii subite. Compensator crete cantitatea de renin, dar efectul angiotensinei
necesit mecanism calcic i astfel fenomenele de contrareglare sunt estompate. Are i efect
saluretic. Se poate asocia cu diuretice, beta-blocani. La vrstnici efectul este marcat, putndu-se
folosi ca medicaie de debut.
Amlodipina (Norvasc) este dihidropiridina cea mai utilizat n tratamentul HTA, deoarece are un

t1/2 lung, se d n doz unic i astfel nu produce dect n mic msur stimulare refelx simpatic
i tahicardie. Doza este de 5-10 mg pe zi.
Felodipina (Plendil, Auronal) are o specificitate vascular mai pronunat dect nifedipina i

amlodipina. Se d n doz unic sub form de preparat retard n doz de 2,5-10 mg pe zi.
Alte dihidropiridine: nitrendipina (Baypress), lercanidipina, isradipina, nicardipina.
Diltiazemul scade TA prin vasodilataie periferic i prin efectul de deprimare a cordului (efecte

inotroip i dromotrop negativ moderate). Amelioreaz funcia renal la pacienii cu


nefroangioscleroz hipertensiv, nefropatie diabetic sau insuficien renal cronic avansat.
Doza 120-360 mg pe zi n 1-3 prize.
Verapamilul (Isoptin) produce o vasodilataie inferioar celei produse de dihidropiridine, dar n

realizarea efectului antihipertensiv este important deprimarea cardiac. Nu produce tahicardie


reflex. Se indic n HTA cu hipertrofie vetricular stng sau n cardiomiopatia hipertrofic.
Doza este de 120-360 mg pe zi ntr-o singur priz.

87

CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC

b.

VENODILATATOARE MARCATE

Nitroprusiatul de sodiu este un compus instabil care elibereaz n organism oxid nitric

(ca nitraii), dilatnd mai ales vasele de capacitan). Astfel scade tensiunea arterial, debitul
cardiac, presiunea venoas i n crize hipertensive complicate cu insuficien ventricular i edem
pulmonar acut produce uurare rapid. Se administreaz numai intravenos sub form de perfuzie,
soluia preparndu-se instantaneu. Efectul este foarte scurt - cteva minute. Nu se recomand
repetarea frecvent a tratamentului, deoarece prin descompunerea nitroprusiatului se elibereaz n
organism radicali CN, care se transform n sulfocianur (SCN), aceasta putndu-se acumula n
organism i avnd efecte toxice.
II.C.3.ANTIANGIOTENSINICELE

Sunt inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei, care mpiedic formarea


angiotensinei II i antagonitii receptorilor angiotensinei II.
a)INHIBITORII ENZIMEI DE CONVERSIE A ANGIOTENSINEI (IEC)

Angiotensina I este o decapeptid care se formeaz n plasm i esuturi sub influena reninei. Ea
se transform n angiotensina II (o octapeptid) n urma aciunii unei dipeptidaze-enzima de
conversie a angiotensinei (ECA). Angiotensina II are roluri multiple n reglarea hemodinamic i
hidrosalin. Prin aciunea inhibitorilor enzimei de conversie a angiotensinei se produc
urmtoarele efecte importante: este inhibat efectul direct, vasoconstrictor al angiotensinei II,
astfel c se produce vasodilataie arteriolar i venoas, cu scderea presiunii arteriale, este
inhibat facilitarea inervaiei simpatice. Angiotensina II fiind agentul stimulator al secreiei de
aldosteron, responsabil de retenia de sodiu, prin inhibarea angiotensinei II se va favoriza
eliminarea de ioni de sodiu la nivel urinar. ECA este identic cu enzima care inactiveaz
bradikinina - o kinin cu efect puternic vasodilatator. Astfel prin inhibarea ECA, bradikinina nu
mai este inactivat i se produce efectul su vasodilatator. IEC scad TA crescut, n special cea
diastolic, fr o modificare semnificativ a frecvenei cardiace sau a debitului cardiac, au efect
de protecie vascular ntrziind evoluia procesului aterosclerotic, cresc stabilitatea plcii
ateromatoase, amelioreaz performanele cardiace ca urmare a scderi postsarcinii, au efect
protector miocardic prevenind hipertrofia ventricular stng i ntrziind apariia insuficienei
cardiace, scad incidena evenimentelor cardiovasculare majore (IMA, moarte subit, accident
vascular cerebral), acioneaz asupra funciei proliferative a vaselor i produc regresia
modificrilor structurale induse de HTA, stimuleaz eliberarea de oxid nitric de ctre endoteliul
88

CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC

vascular, ceea ce contribuie la efectul vasodilaattor alturi de bradikinin. Inhibitorii enzimei de


conversie sunt antihipertensive foarte mult utilizate. Sunt medicamente de elecie la hipertensivii
vrstnici, la cei cu activitate reninic plasmatic crescut, la bolnavi care asociaz HTA cu
insuficien cardiac sau disfuncie ventricular stng, la cei cu HTA i infarct miocardic n
antecedente, la cei cu hipertrofie ventricular stng, la cei cu boli vasculare periferice asociate,
la hipertensivi cu nefropatie diabetic (mai ales n DZ tip I), HTA asociat cu astm bronic, cu
hipercolesterolemie. Se folosesc mai ales n forme avansate ale bolii, dar la ora actual se
folosesc i n forme de debut. Se pot asocia cu simpatolitice (beta-blocani, dopegyt),
vasodilatatoare directe (dihidralazin), diuretice, ns ntre acestea i IECA exist un sinergism
marcat i se poate ajunge la o scdere prea marcat a TA. IEC sunt antihipertensivele cu cele mai
puine efecte adverse, care nu altereaz calitatea vieii bolnavilor hipertensivi, dar au costul cel
mai ridcat. Efectele adverse: hipotensiunea arterial, cu caracter ortostatic mai ales dac se dau i
diuretice, de aceea se dau n doze mai mici; insuficien renal funcional n caz de stenoz
bilateral de arter renal, hiperpotasemie prin hipoaldosteronism, rash tegumetar, tuse seac
(mai ales la enalapril), grea, diaree, disgeuzie (gust metalic), angioedem, neutropenie, efect
teratogen. Se contraindic n HTA prin stenoz bilateral de arter renal, HTA de sarcin, nu se
asociaz cu diuretice antialdosteronice i suplimente de potasiu. Interaciuni medicamentoase: nu
se asociaz cu alcool (risc de hipotensiune), tutun (scade eficacitatea), sare fr sodiu (risc de
hiperpotasemie). Pruden la asocierea cu AINS, beta-blocani (risc de hiperpotasemie, scad
secreia de renin i scad eficacitatea IEC). IEC se utilizeaz cu pruden cnd sistemul reninic
este activat (insuficien cardiac sever, tratament diuretic sau restricie sever de sare) pentru a
nu produce hipotensiune marcat.
Captoprilul (Tensiomin) este un antihipertensiv eficient, fiind utilizat att ca monoterapie ct i

n diferite asociaii. Se administreaz oral, tratamentul ncepnd cu doze mici care se cresc treptat
(12,5 100 mg pe zi). Produce tuse seac, erupii cutanate, tulburri de gust, edem angioneurotic.
Enalaprilul (Renitec) este un derivat de captopril, care acioneaz ca un pro-drug. Dup scindare

elibereaz metabolitul activ - enalaprilat. Are efect de durat mai lung, putndu-se administra n
doz de 10-40 mg pe zi n 1-2 prize. n urgene hipertensive se paote da i.v. 0,625-1,25 mg n 5
minute, repetat la 6 ore. Are mai puine efecte adverse, cu excepia tusei care e mai frecvent ca
la captopril.
Lisinoprilul (Medapril) este asemntor, are durat lung de aciune.

89

CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC

Ali reprezentani: perindopril (Prestarium), ramipril (Tritace), quinapril (Accupro),


trandolapril (Gopten), cilazapril, fosinopril (Monopril).
b)ANTAGONITI AI RECEPTORILOR PENTRU ANGIOTENSIN II (SARTANII)

Sartanii acioneaz prin blocarea receptorilor specifici pentru angiotensina II tip 1,


producnd vasodilataie i scderea tensiunii arteriale. Receptori AT tip 1 sunt situai mai ales n
vase, miocard, creier, rinichi i celulele care secret aldosteron. Receptorii AT tip 2 se gsesc n
medulosuprarenal, rinichi, SNC, stimularea lor avnd efect de favorizare a proliferrii vasculare.
Antagonitii receptorilor pentru angiotensin au afinitate mai mare de 1000 de ori pentru
receptorii de tip 1. Prin blocarea competitiv a acestor receptori determin vasodilataie, cresc
excreia renal de ap i electrolii, scad volumul plasmatic i reduc hipertrofia celular. Sartanii
nu modific concentraia seric de bradikinin. Efectul maxim apare lent dup 3-4 sptmni de
tratament. Se indic n HTA form medie i sever. Sunt mai puin eficieni la cei din rasa neagr
i la cei cu renina sczut. n caz de ineficien se recomand asocierea cu o tiazid. Reacii

adverse: hipotensiune, hiperpotasemie, insuficien renal, angioedem (foarte rar). Se


contraindic n sarcin. Losartanul (Cozaar) are o eficien asemntoare enalaprilului. Nu
modific frecvena cardiac. Se folosete siungur sau n asociere cu diuretice. Are i efect
antiagregant plachetar. Doza 25-100 mg pe zi n 1-2 prize. Produce ameeli, insomnie, dureri
musculare, congestie nazal. Valsartanul (Diovan) se administreaz pe stomacul gol. Doza 80320 mg pe zi. Irbesartanul (Aprovel) are timp de njumtire lung. Candesartan (Atacand) este
cel mai puternic inhibitor al receptorilor AT 1, fiind un prodrog, se d n doz de 4-32 mg n priz
unic. Ali compui: telmisartan, eprosartan, olmesartan.

II.C.4- DIURETICE FOLOSITE CA ANTIHIPERTENSIVE

Diureticele sunt medicamente foarte importante n tratamentul HTA. Rezulattele unor


studii clinice au artat c scad morbiditatea i mortalitatea prin boli cardiovasculare. Se folosesc
diureticele saluretice, acelea care elimin o cantitate mai mare de sodiu. Prin aciunea lor TA
scade treptat, fr accidente ortostatice. Se pot folosi ca medicaie de debut n formele uoare.
Frecvent se asociaz cu alte antihipertensive, deoarece retenia de sodiu i creterea volumului
plasmatic este un mecanism compensator frecvent ntlnit la administrarea antihipertensivelor din
alte grupe. Mecanismul aciunii antihipertensive se explic la nceput prin eliminarea ionilor de
sodiu, consecutiv scznd volumul plasmatic, debitul cardiac i valorile tensiunii arteriale. Dup
administrare cronic prin eliminarea sodiului intracelular de la nivelul celulelor musculare
90

CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC

vasculare scad rezistena vascular periferic (reactivitatea vaselor fa de influenele presoare


este diminuat i deci catecolaminele nu mai produc vasoconstricie aa de puternic). Alegersa
unui diuretic n tratamentul HTA se face n funcie de particularitile bolnavului, de efectele
secundare ale diureticului, de farmacocinetic (se prefer cel cu timp de njumtire lung i
administrare ntr-o singur priz); pentru a evita hipopotasemia n tratament cronic se pot asocia
tiazidele cu cele care economisesc potasiul.
Diureticele tiazidice au efect antihipertensiv de intensitate realtiv slab. Ele combat

retenia hidrosalin reactiv care diminueaz eficacitatea altor antihipertensive. Combinaia


diuretice-inhibitori ai enzimei de conversie anuleaz efectul de activare a sistemului nervos
simpatic. Diureticele tiazidice sunt indicate n special la vrstnici i la pacineii din rasa neagr.
Reprezint o indicaie de elecie la pacienii cu HTA i insuficien cardiac. Dup administrare
cronic pot produce efecte metabolice nedorite: hipopotasemie care favorizeaz producerea
aritmiilor ventriculare maligne, mai ales la pacienii cu insuficien cardiac, cardiopatie
ischemic; cresc concentraia colesterolului total, a LDL, VLDL i a trigliceridelor, favoriznd
aterogeneza; cresc glicemia, scad sensibilitatea la insulin, produc hiperuricemie; hiponatriemie.
Nu se administreaz la pacineii cu insuficien renal, n sarcin i lactaie.
Hidroclorotiazida (Nefrix) se folosete ca medicaia de debut n HTA uoar sau moderat, mai

ales la vrstnici. Se asociaz frecvent cu beta-blocani i inhibitori ai enzimei de conversie. Se


administreaz oral 25 mg de 1-2 ori pe zi.
Clortalidona are efect de lung durat, se d n doz de 12,5-50 mg pe zi ntr-o singur priz pe

zi.
Indapamida (Tertensif) are efect diuretic slab, produce vasodilataie. Se poate folosi i n

insuficiena renal. Doza este de 1,5-2,5 mg pe zi, n priz unic.


Diureticele de ans au efect intens i rapid, fiind indicate la pacienii cu insuficien

renal sau la cei care nu rspund la tiazide. Datorit efectului de scurt durat sunt inferioare ca
eficacitate tiazidelor atunci cnd funcia renal este normal. Sunt de elecie la hipertensivii cu
funcie renal afectat.
Furosemidul se folosete mai ales n urgene hipertensive.
Torasemidul are efecte asemntoare, avnd un efect prelungit.

Diureticele care economisesc potasiul - sunt antagoniti competitivi i funcionali ai

aldosteronului. Aldosteronul stimuleaz fibroza la nivelul aortei, cordului i rinichiului.


Spironolactona este un antagonist competitiv al aldosteronului folosit n HTA cu

91

CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC

hiperaldosteronism. Se poate asocia cu tiazide n HTA sever. Se indic i atunci cnd tiazidele i
furosemidul sunt contraindicate: diabet zaharat, gut, precum i n HTA la vrstnici la care nivelul
reninei este sczut. Se mai administreaz pentru prevenirea remodelrii patologice post infarct
miocardic acut i n hipertrofia ventricular stng.
Triamterenul i amiloridul cresc eliminarea urinar de sodiu i economisesc potasiul. Se pot

asocia cu hidroclorotiazida.
Interaciunile medicamentoase ale diureticelor: tiazidele i diureticele de ans cresc
toxicitatea digitalicelor datorit hipopotasemiei; corticosteroizii cresc riscul de producere a
hipopotasemiei de ctre diuretice, antiinflamatoarele nesteroidiene scad eficacitatea diureticelor
(efectul antihipertensiv); beta-blocanii, inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei i AINS
scad concentraia plasmatic a aldosteronului i poteneaz hiperpotasemia produs de diureticele
care economisesc potasiul.

III.DIURETICELE
Diureticele sunt substane care stimuleaz procesul de formare a urinii prin creterea
eliminrii de ap i electrolii. Exist dou grupe principale de diuretice n funcie de coninutul
n electrolii al urinei eliminate:
-diuretice saluretice care elimin o cantitate mare de urin bogat n sare;
- diuretice apoase care elimin o urin diluat, srac n electrolii.
Diureticele nu sunt medicamente ale bolilor renale, ci ale dezechilibrelor metabolismului
sodiului, fiind folosite n tratamentul edemelor, hipertensiunii arteriale.
Aciunea diureticelor se produce prin interferarea a 3 procese la nivel renal: filtrarea
glomerular, reabsorbia i secreia tubular. Filtrarea glomerular poate fi modificat prin
aciunea diureticelor prin mecanisme extrarenale - creterea presiunii de filtrare datorit creterii
presiunii arteriale, prin scderea presiunii coloidosmotice - sau prin mecanisme renale vasodilataia sistemului vascular aferent i mrirea suprafeei de filtrare. Dar cca 99% din
ultrafiltrat se reabsoarbe, atfel nct creterea filtrrii nu reprezint un factor eficient n mrirea
diurezei; reprezint ns un factor indispensabil pentru creterea efectului diuretic n

alte

segmente ale nefronului. La nivelul tubului contort proximal 2/3 din ultrafiltrat se reabsoarbe
(ioni de sodiu, potasiu, substane organice) prrin mecanisme active. La acest nivel acioneaz
carboanhidraza, o enzim care catalizeaz formarea acidului carbonic. Acesta disociaz n ioni H
+

i HCO3 - . Prin acest mecanism se faciliteaz secreia ionilor de H+ i reabsorbia ionilor HCO3 -

92

CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC

i Na+. Multe diuretice pot modifica funcia acestui segment prin inhibarea carboanhidrazei.

Ramura ascendent a ansei lui Henle (poriunea intramedular) este locul unde se reabsorb activ
ionii de Na+, Cl -, K+ fr ap. La acest nivel permeabilitatea pentru ap este foarte mic,
concentraia clorurii de sodiu scade progresiv, i se ajunge la diluarea urinii. Concentraia NaCl
crete n lichidul interstiial, astfel c interstiiul medular devine hipertonic fa de poriunea
ascendent a ansei lui Henle, unde se produce diluarea urinii Acest mecanism asigur
hipertonicitatea osmotic a medularei, mecanism implicat n procesul de concentrare a urinei de
la nivelul poriunii descendente a ansei lui Henle. La nivelul ansei lui Henle se absoarbe cca 25%
din ultrafiltrat. Diureticele care acioneaz la acest nivel se numesc diuretice de ans i sunt cele
mai puternice. Segmentul urmtor al nefronului situat n cortical este segmentul de diluie, locul
unde se reabsorb ioni de sodiu i clor i se realizeaz diluarea urinii. Acesta este locul aciunii
tiazidelor. La nivelul tubului contort distal i colector medicaia diuretic acioneaz prin
interferarea cu dou mecanisme hormonale: aldosteronul, care favorizeaz schimbul dintre ionii
de sodiu din ultrafiltrat cu ionii de potasiu i hidrogen care se secret prin membrana celulei
renale; prin interferarea acestui mecanism se realizeaz o eliminare sporit de ioni de sodiu
(antialdosteronicele); al doilea mecanism influenat este al hormonului antidiuretic (ADH) care
acioneaz la nivelul receptorilor din tubii colectori, fcndu-i permeabili pentru ap i
intervenind n concentrarea urinii, iar prin interferarea efectului su se realizeaz creterea
diurezei.
Autolimitarea efectului diureticelor

Prin administrarea diureticelor urmrim creterea eliminrilor de sodiu la nivel urinar, dar
unele saluretice produc spolierea organismului de potasiu. Apoi, n plus n timpul curelor cu
diuretice, compensator crete secreia de aldosteron (hiperaldosteronism secundar), care
determin i mai mult creterea eliminrilor de potasiu. Alt proces de autolimitare a efectului este
creterea secreiei de renin la nivel renal prin stimularea celulelor din macula densa a aparatului
juxtaglomerular de ctre urina mai bogat n ioni de sodiu. Astfel este crescut secreia de
aldosteron, cu acentuarea reabsorbiei ionilor de sodiu i reducerea eliminrilor (apare mai ales n
cure); hipovolemia este un alt factor care scade eficacitatea, de asemenea modificrile
echilibrului acido-bazic (acidifierea sau alcalinizarea mediului intern) limiteaz aciunea
diureticelor. Totui aceast autolimitare are importan n ceea ce privete eliminarea lichidului
de edem. Diureticele se administreaz n general intermitent, acest regul prevenind deplasarea

93

CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC

masiv a echilibrului hidrosalin. n tratamentul hipertensiunii arteriale se pot administra doze


mici de diuretic zilnic.
Clasificarea diureticelor saluretice n funcie de eficacitate:

Eficacitatea diureticelor saluretice se exprim prin procentul de ioni de sodiu care nu este
reabsorbit din ultrafiltrat, sau capacitatea natriuretic.
a) Cu eficacitate nalt diureticele de ans, de ex. furosemidul care elimin cca 15-30%

din sodiul din ultrafiltrat


b)Cu eficacitate moderat - tiazidele i compui cu aciune asemntoare (clortalidona,

indapamida, clopamida)- care elimin cca 5-10% din sodiul din ultrafiltrat.
c) Cu eficacitate joas diureticele care economisesc potasiul elimin cca 5 % din sodiul

din ultrafiltrat. Tot aici intr i inhibitorii de carboanhidraz, care elimin cca 1-4% din ionii de
sodiu din ultrafiltrat.
A.DIURETICE CU PLAFON RIDICAT (DE ANS)

- au efect diuretic intens, rapid i de durat relativ scurt.


1.Furosemidul (Furantril)

Farmacodinamie: acioneaz la nivelul mai multor segmente, cel mai important fiind

ramura ascendent a ansei lui Henle, unde inhib reabsorbia activ a ionilor de sodiu i clor,
interfer cu procesele de diluare i concentrare a urinii. Eficacitatea maxim a eliminrii ionilor
de sodiu este de 15-30% din sodiul din ultrafiltrat. Elimin i ali ioni: potasiu, magneziu, calciu.
Are efect favorabil asupra hemodinamicii renale, crete irigaia sangvin a corticosuprarenalei,
irigaia glomerular. Are i efecte vasculare extrarenale, producnd relaxarea venelor i scznd
ntoarcerea venoas, efect favorabil n edemul pulmonar.
Indicaii terapeutice: se utilizeaz n cazuri de edeme grave, refractare la alte diuretice,

pentru efectul rapid n edeme acute (edemul pulmonar acut, edemul cerebral, hipertensiune
intracranian), n tratamentul HTA pentru tratamentul crizelor, n insuficiena renal, oligoanurie,
n intoxicaii pentru diurez forat, n hipercalcemii deoarece crete eliminarea calciului prin
urin.
Farmacocinetic: se absoarbe bine digestiv, timpul de laten a instalrii efectului fiind de

30 iar durata acestuia de 5-6 ore. Se administreaz i parenteral, n urgene i.v, i.m efectul
aprnd repede n 5-10, durata fiind de 3-4 ore.

94

CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC

Doza pe cale oral este de 40-80 mg, iar pe cale i.v, i.m de 20-40 mg. n insuficiena

renal acut de folosesc doze foarte mari de ordinul a sute de miligrame chiar pn la 1 g, sub
form de perfuzii pentru forarea diurezei.
Efecte

adverse:

tromboembolice

hipovolemie,

datorit

colaps

hemoconcentraiei;

la

vrstnici,

tulburri

aterosclerotici;

electrolitice:

accidente

hipopotasemie,

hipomagneziemie, hiponatremie; reacii alergice; ototoxicitate moderat.


2.Acidul etacrinic este asemntor farmacologic cu furosemidul, inhib reabsorbia

srii fr ap n poriunea ascendent a ansei lui Henle, se folosete mai rar, administrndu-se n
doz de 20 200 mg. Prezint ototoxicitate mai accentuat.
B.DIURETICELE

CU

EFICACITATE

MODERAT

(TIAZIDELE

ALTELE

CU

PROFIL

ASEMNTOR)

Tiazidele sunt diuretice cu aciune de intensitate moderat.


1.Hidroclorotiazida (Nefrix)

Farmacodinamie: acioneaz la nivelul mai multor segmente, mai important fiind

intervenia la nivelul segmentului de diluie i n poriunea incipient a tubului contort distal unde
inhib reabsorbia activ de ioni de sodiu i clor, avnd un efect saluretic marcat. Interfer i cu
procesul de diluare a urinii, astfel crete concentraia acesteia. Poate elimina cca 5-10% din
sodiul din ultrafiltrat. Crete i eliminarea de ioni de potasiu, de clor i bicarbonat n aceeai
proporie. Dintre cationii bivaleni magneziul se elimin sporit, dar scade eliminarea de ioni de
calciu. Fenomenele de contrareglare sunt reprezentate de creterea secreiei de urin i prin
ngustarea vasului aferent scderea filtrrii glomerulare i astfel apare limitarea eficacitii
terapeutice.
Indicaii terapeutice: n tratamentul edemelor (cardiace, nefrotice, cirotice); hipertensiune

arterial; diabet insipid nefrogen care nu rspunde la hormon antidiuretic; n hipercalciurie


idiopatic (datorit scderii eliminrii urinare de calciu).
Farmacocinetic: se absoarbe bine digestiv, se elimin prin secreie tubular activ la

nivelul tubului contort proximal i acioneaz dinspre lumen asupra celulelor renale.
Doza este de 25-100 mg pe zi (n tratamentul HTA 25 mg pe zi, iar n caz de edeme 50

mg pe zi). La nceput se poate administra zilnic, dar apoi se d intermitent (3 zile pe sptmn).
Efecte adverse i contraindicaii: poate produce alergie (ncruciat cu cea la sulfamide),

tulburri electrolitice- hipopotasemie, motiv pentru care se administreaz concomitent cu 1-3 g


KCl pe zi, pierdere de magneziu (dup tratamente ndelungate), hiponatremie de diluie,
hipovolemie, efecte metabolice (hiperuricemie i agraveaz guta, hiperglicemie, crete fraciunile
95

CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC

aterogene ale lipidelor plasmatice VLDL i LDL i scade fraciunea antiaterogen HDL, poate
produce acuze gastrice. Nu se folosete la bolnavii cu insuficien renal datorit scderii filtrrii
glomerulare.
Politiazida, ciclopentiazida, clorotiazida sunt tiazide cu durat mai lung de aciune

(peste 24 ore)
Indapamida (Tertensif) i clortalidona sunt diuretice asemntoare ca mecanism, cu

durat lung de aciune care se folosesc n special ca antihipertensive.


C.DIURETICE CU EFICACITATE SCZUT
a)

DIURETICELE

CARE

ECONOMISESC

POTASIUL

(ANTIALDOSTERONICELE)

Antagonizeaz competitiv aciunea aldosteronului la nivelul tubului distal sau au aciune contrar
hormonului mineralocorticoid (antagoniti funcionali). Efectul diuretic este util n edeme cu
hiperaldosteronism. Ele favorizeaz reinerea potasiului n organism.
Spironolactona (Aldactone)

Farmacodinamie: este un antagonist competitiv al aldosteronului, cu structur steroidic.

Efectul diuretic nu se produce dect n prezena aldosteronului i intensitatea efectului variaz cu


secreia de aldosteron. Poate elimina 1-4 % din coninutul de ioni de Na din ultrafiltrat. Datorit
inhibrii schimbului cationic, concomitent este sczut eliminarea de ioni de potasiu i hidrogen.
Indicaii terapeutice: n edeme cu hipersecreie de aldosteron: cirotice, nefrotice; n alte

tipuri de edeme alturi de tiazide, furosemid pentru contracararea pierderii de potasiu; n


tratamentul de durat al hipertensiunii arteriale.
Farmacocinetic:

sub

form

microcristalin

se

absoarbe

bine

digestiv,

dar

biodisponibilitatea este de numai 25% (efectul primului pasaj hepatic). Timpul de njumtire
este de 14 ore. Este metabolizat n ficat, unii metabolii cum ar fi canrenona, acidul canrenonic
fiind activi. Rspunsul terapeutic apare dup 3-4 zile de tratament i se menine 2-3 zile dup
oprirea caestuia.
Doza este de n doz de 25 - 50 200 mg pe zi, n 4 prize la nceput, iar pentru ntreinere

n 1-4 prize pe zi. Tratamentul se ncepe cu doz mai mare i se scade treptat.
Efecte adverse: hiperpotasiemie - de aceea nu se asociaz cu sruri de potasiu i este

contraindicat n insuficiena renal; efecte hormonale: ginecomastie, galactoree la brbai,


tulburri de ciclu menstrual, hirsutism la femei.
Antagonitii funcionali ai aldosteronului inhib secreia de ioni de potasiu i reabsorbia
de ioni de sodiu - amiloridul si triamterenul.
96

CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC

Amiloridul are aciune mai rapid, efectul instalndu-se 2 ore i se menine 24 de ore.

Blocheaz canalele sodiului din membrana luminal a celulelor de la nivelul tubului contort i
canalului colector. Astfel, este mpiedicat trecerea ionilor de sodiu din urin n celulele
epiteliului tubular i secundar efluxul ionilor de potasiu i hidrogen din celule ctre urin. Se
administreaz oral n doz de 15-20 mg pe zi. Se folosete n asociere cu o tiazid sau furosemid
n edeme cu hiperaldosteronism secundar i pentru combaterea hipokaliemiei. Produce tulburri
gastrointestinale, slbiciune, crampe musculare. Se evit la copii i alergici.
Triamterenul i produce efectul n 2 ore i se menine 7-10 ore, dar eficacitatea este

maxim dup 2-3 zile de tratament. Se administreaz oral la nceput 100 mg de 3 ori pe zi,
crescnd pn la 600 mg pe zi. Pentru ntreinere 100 mg de 2 ori pe zi odat la 2 zile. Poate
provoca hiperkaliemie, grea, vom, anemie megaloblastic. Se contraindic n sarcin.
b) I.INHIBITORII DE CARBOANHIDRAZ

Principalul reprezentant este acetazolamida (Ederen).


Farmacodinamie: carboanhidraza are un rol fiziologic important - la nivel renal pentru

reabsorbia de Na, meninerea pH-ului, la nivelul celulelor epiteliale de pe corpul ciliar, la nivelul
urechii interne secreia de endolimf, la nivelul plexului coroid, eritrocitelor, mucoasei gastrice,
pancreasului i intestinului. La aceste nivele catalizeaz urmtorul proces: CO2 + H 2O = H2CO3;
H2CO3 = H+ + HCO3-. La nivelul rinichiului ionii de hidrogen se secret la nivelul tubului contort
proximal i distal i fac schimb cu ionii de sodiu, care trec n lichidul extracelular, mpreun cu
ionii de bicarbonat. Astfel scade eliminarea de ioni de sodiu prin schimb cu ionii de hidrogen,
care contribuie la acidifierea urinii. Inhibarea acestor procese se realizeaz prin acetazolamid,
ca urmare a inhibrii carboanhidrazei. Prin inhibarea carboanhidrazei este sczut secreia de ioni
de hidrogen i scade reabsorbia ionilor de sodiu. Se produce alcalinizarea urinii i crete secreia
de ioni de sodiu la nivel urinar. Dezavantajele acestui medicament subt reprezentate de
modificarea echilibrului acidobazic, astfel pH-ul urinar crete i apare o tendin la acidoz
metabolic. Totodat se produce i o cretere a kaliurezei, care este accentuat prin creterea
eliminrilor de potasiu datorit scderii secreiei de ioni de hidrogen, astfel c apar pierderi
importante de potasiu.
Indicaii terapeutice: se folosete n oftalmologie n tratamentul glaucomului (scade

secreia de umoare apoas), n ORL n tratamentul vertijului (Sindromul Meniere) datorit


scderii secreiei de endolimf, n gastroenterologie pentru scderea secreiei acide i n
neurologie ca adjuvant n tratamentul epilepsiei. Se mai folosete n caz de ru de altitudine, mai
ales la peste 3000 m dup o ascensiune rapid.
97

CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC

Doza: oral 250 mg odat (se administreaz n asociere cu bicarbonat de potasiu i citrat de

sodiu).
Este contraindicat la bolnavii cu tulburri ale funciei hepatice, la care tendina la
acidoz este periculoas.
INDICAIILE TERAPEUTICE ALE DIURETICELOR SALURETICE

1.edeme (cardiace, renale, hepatice), edem pulmonar acut dup infarct miocardic.
2. hipertensiune arterial - se pot folosi ca medicaie de debut n formele uoare. Frecvent
se asociaz cu alte antihipertensive pentru a combate retenia de sodiu i creterea volumului
plasmatic, care sunt mecanisme compensatoare ntlnite la administrarea antihipertensivelor din
alte grupe. Mecanismul aciunii antihipertensive se explic prin eliminarea la nceput a ionilor de
sodiu, consecutiv scznd volumul plasmatic, debitul cardiac i valorile tensiunii arteriale. La
bolnavii cu HTA exist ns o tendin de reinere a ionilor de sodiu n peretele vascular, iar
diureticele elimin i sodiul intracelular i astfel scade reactivitatea vaselor la vasoconstricia
noradrenergic.
3. hipercalcemie - furosemidul reduce reabsorbia calciului la nivelul ansei lui Henle, deci
poate fi utilizat ca medicaie de urgen n acest caz.
4. hipercalciurie idiopatic - se administreaz diuretice tiazidice.
5. sindromul de secreie inadecvat de hormon antidiuretic furosemid
6.diabet insipid nefrogen hidroclorotiazid, deoarece interfer cu procesul de diluare a
urinii.
EFECTELE ADVERSE ALE DIURETICELOR

depleia de potasiu este un efect advers important al diureticelor cu eficacitate ridicat i

medie. Hipopotasemia poate cauza aritmii cardiace la pacienii care primesc digoxin.
Depleia de potasiu depinde de tipul de diuretic i de circumstanele n care acesta este
utilizat.
- diureticele de ans cauzeaz o mai mic scdere a potasemiei dect tiazidele n
cazul unui efect diuretic echivalent, dar au o eficacitate mai crescut mai ales la
doze mari.
- aportul alimentar insuficient de potasiu predispune la hipokaliemie. Riscul este
mai marcat la vrstnici, care au un aport foarte sczut.
- hipopotasemia poate fi agravat de asocierea cu alte medicamente de ex. beta-2
agoniti adrenergici, teofilin, glucocorticoizi, amfotericin.
98

CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC

- hipopotasemia n timpul terapiei cu diuretice este mai probabil n caz de


hiperaldosteronism primar dar mai ales secundar (boli hepatice, sindrom nefrotic,
insuficien cardiac congestiv).
- pierderi de potasiu apar n caz de diaree, vrsturi concomitente cu terapia cu
diuretice.
Depleia de potasiu poate fi micorat de asigurarea unui aport alimentar adecvat de
fructe, sucuri de fructe, legume; prin combinarea dintre diuretice care elimin potasiu cu cele care
economisesc potasiu; administrarea diureticelor intermitent, administrare de suplimente de
potasiu de ex. clorur de potasiu sau aspartat de potasiu i magneziu (Aspacardin).

hiperpotasemia- poate apare dup administrarea de diuretice care economisesc potasiu la

pacieni cu funcie renal alterat. De asemenea, inhibitorii enzimei de conversie a


angiotensinei i antagonitii angiotensinei II pot produce creterea potasiului plasmatic.
De asemenea ciclosporina, indometacinul i alte antiinflamatoare nesteroidiene pot cauza
hiperpotasemie n asociere cu diureticele care economisesc potasiu.

hipovolemia poate rezulta n caz de supradozare. Poate cauza hipotensiune postural i

ameeli. O hipovolemie insidioas se poate dezvolta la vrstnici, pacienii devenind


somnoleni i letargici. De asemenea, pot crete ureea plasmatic, putndu-se instala chiar
insuficien renal.

hiponatremia- poate apare la pacienii care care inger o cantitate mare de ap atunci

cnd iau diureticele. Probabil poate apare i o cretere a secreiei de hormon antidiuretic.
Se recomand administarea intermitent i restricia aportului de ap. De asemenea,
combinarea de inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei cu diuretice care
economisesc potasiu poate duce la hiponatriemie sever.

hiperuricemie - apare mai ales dup tiazide. Se recomand administrare de probenecid

(uricozuric) sau alopurinol (uricoinhibitor).

depleie de magneziu - este cauzat de diureticele de ans i tiazide, dar i de diureticele

care economisesc potasiu. Poate determina iritabilitate neuromuscular, tetanie dar i


aritmii cardiace, mai ales ventriculare.

toleran sczut la glucoz - este cauzat de acele diuretice care produc hipokaliemie

prelungit, adic de ans i tiazidele. Potasiul intracelular este necesar pentru formarea
insulinei. i probabil apare o deficien de insulin. Crete necesarul de insulin la
pacienii diabetici, dar efectul este reversibil dup cteva luni.
99

CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC

influenarea homeostaziei calciului - pierderea renal de calciu este crescut de ctre

diureticele de ans. Hipocalcemia poate fi duntoare n special la vrstnici. Tiazidele


scad excreia urinar de calciu i de aceea se prefer la cei predispui la osteoporoz i
pentru a reduce riscul fracturii de old.
INTERACIUNI

Diureticele de ans pot crete ototoxicitatea aminoglicozidelor i nefrotoxicitatea unor


cefalosporine. AINS au tendina de a produce o retenie de sodiu, care contrabalanseaz efectul
diureticelor. Tratamentul cu diuretice la cei care iau litiu poate precipita toxicitatea acestui
medicament (creterea eliminrii ionilor de sodiu este acompaniat de o reducere a excreiei
litiului).
Abuzul de diuretice - poate apare de exemplu n cazul curelor de slbire sau la cei cu

anorexie nervoas. Astfel poate apare o depleie sever de potasiu i sodiu cu leziuni tubulare
renale datorit hipopotasemiei cronice.
ALTE DIURETICE (APOASE)
DIURETICELE OSMOTICE

acioneaz prin creterea presiunii osmotice, nu se reabsorb i

atrag cantiti sporite de ap. Manitolul, un polialcool derivat de manoz, nu se absoarbe


digestiv i se administreaz numai n perfuzie intravenoas sub form de soluie hiperton 10-20
%. n torentul sangvin crete presiunea osmotic i atrage apa din interstiii. Se folosete n edem
cerebral, hipertensiune intracranian, criz de glaucom, intoxicaii acute cu substane care se
elimin prin urin (barbiturice, aspirin). Se indic i n insuficiena renal acut, testndu-se mai
nti capacitatea rinichiului de a secreta prin administrarea unui volum mai mic. Nu se poate
administra n decompensarea cardiac datorit pericolului edemului pulmonar acut. Ureea are un
efect asemntor, se absoarbe bine digestiv, folosindu-se n glaucom, hipertensiune intracranian,
ca diuretic osmotic. Se d n doz de 10 g pe zi. Se contraindic n insuficien hepatic i renal
avansat.
DIURETICELE ACIDIFIANTE

se folosesc rar; ele acioneaz prin acidifierea mediului

intern. Clorura de amoniu este un diuretic slab, care atrage eliminarea unei cantiti sporite de
ap; se folosete i pentru acidifierea urinii. Doza 2-4 g/zi. Este contraindicat n leziuni hepatice
i n insuficiena renal.
METILXANTINELE

(teofilina, teobromina i cafeina) au un efect diuretic slab, acionnd

prin vasodilataie renal, mresc suprafaa de filtrare i interfer cu reabsorbia ionilor de sodiu.
Nu produc dereglri electrolitice.
100

CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC

CEAIURILE DIURETICE

acioneaz printr-o hidremie trectoare, deteminnd astfel o

scdere a secreiei de hormon antidiuretic prin acionarea osmoreceptorilor. Se folosesc n


afeciuni inflamatorii, calculoz, pentru splarea cilor urinare de concremente mici. Se utilizeaz
amestecuri de plante sub denumirea de ceai diuretic. Mai importante sunt cozile de ciree,
mtasea porumbului, seminele de pepeni verzi, etc.

IV.DUREREA I TRATAMENTUL DURERII


Deoarece durerea este universal perceput ca un semnal al bolii, este cel mai obinuit
simptom care determin pacientul s se prezinte la medic. Durerea acompaniaz multe afeciuni,
motiv pentru care, controlul durerii este una dintre cele mai importante prioriti terapeutice.
Definiia durerii cel mai des folosit este cea introdus de I.A.S.P (International Association

for the Study of Pain) n 1989, care definete durerea ca "o experien senzorial i emoional
neplcut, asociat cu o leziune tisular veritabil sau potenial sau descris cu termeni ce se
refer la o astfel de leziune". Importana acestei definiii este c un pacient se poate plnge de

durere sever n absena unor leziuni majore evidente. Durerea este o experien complex care
implic procese fizice, mentale, comportamentale i sociale, care compromite calitatea vieii a

pacientului cu durere. Afectarea calitii vieii pacienilor cu dureri cronice poate fi chiar mai
sever comparativ de exemplu cu calitatea vieii pacienilor supui dializei sau a pacienilor ce
urmeaz oxigenoterapie pentru o bronhopneumopatie obstructiv cronic.
Durerea e o experien subiectiv, ce induce rspunsuri afective i cognitive, fiind un
fenomen dificil de descris de ctre pacieni, dificil de evaluat de ctre clinicieni i dificil de studiat
de ctre cercettori. Durerea este prima linie de aprare mpotriva unor situaii din mediu care
amenin existena persoanei, durerea fiind esenial deoarece permite organismului s
minimalizeze expunerea la stimulii nocivi din mediu.
American Pain Society consider intensitatea durerea ca fiind al cincilea semn vital,
subliniind astfel importana evalurii pacienilor n privina prezenei durerii de fiecare dat cnd
evalueaz celelalte semne vitale (pulsul, tensiunea arterial, temperatura i respiraia). Evaluarea i
tratamentul durerii trebuie s reprezinte o prioritate n practica clinic zilnic. Tratamentul
durerii este responsabilitatea oricrui medic. Scopul n terapia durerii este reducerea intensitii

durerii, mbuntirea funcionrii i ameliorarea calitii vieii.

101

CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC

n ultimii ani s-au realizat progrese majore n fiziologia durerii, n medicaia analgezic i
modalitile de administrare a acestora, care au revoluionat modul n care tratm n prezent
durerea, mai ales durerea cronic.
Suportul neuroanatomic i neurofiziologic al durerii
Segmentul de recepie
Toi receptorii de durere (nociceptorii) sunt terminaii nervoase libere i sunt activai de stimuli care
au potenialul de a cauza o leziune tisular. Leziuni tisulare pot s apar dup stimulare mecanic puternic,
temperaturi extreme, deprivare de oxigen sau expunerea la anumite substane chimice, etc. Majoritatea
nociceptorilor pot fi stimulai de o varietate de stimuli, motiv pentru care sunt denumii nociceptori
polimodali. Totui, unii nociceptori sunt mai susceptibili s reacioneze la ntindere mecanic excesiv
(nociceptori mecanici), alii la cldur sau frig n exces (nociceptori termici) i altii la substane specifice
din esuturi (nociceptori chimici). Nociceptorii sunt larg rspndii n straturile superficiale ale pielii i de
asemenea n anumite esuturi interne, cum ar fi periostul, muchii, pereii arteriali, majoritatea organelor
interne, dar sunt abseni n creier. Spre deosebire de majoritatea celorlali receptori senzoriali din organism,
receptorii pentru durere se adapteaz foarte puin i uneori de loc.Stimulii mecanici sunt variai i pot
influena suprafaa receptoare a organismului prin presiune, vibraie, neptur, distensia sau traciunea
organelor interne,etc. Stimulii termici determin o senzaie dureroas cnd temperatura radiant ajunge la
45oC. Unele din substanele chimice care stimuleaz tipul chimic de durere sunt bradikinina, serotonina,
histamina, ionii de potasiu, acizii, acetilcolina i enzimele proteolitice. Prostaglandinele, rezultatul
degradrii enzimatice a lipidelor membranare, nu determin singure durere, ci cresc semnificativ
sensibilitatea nociceptorilor la stimuli. Inhibarea formrii de prostaglandine explic efectul analgezic al
antiinflamatoarelor nesteroidiene.
SEGMENTUL DE CONDUCERE
Durerea a fost clasificat n dou tipuri majore diferite: durerea rapid i durerea lent. Durerea
rapid este resimit cam la 0,1 sec. dup aplicarea stimulului, n timp de durerea lent ncepe numai dup
o secund sau mai mult i apoi se intensific ncet vreme de mai multe secunde i uneori chiar minute.
Dei toi receptorii durerii sunt terminaii nervoase libere, ei folosesc dou ci diferite de transmitere a
impulsurilor durerii ctre sistemul nervos central care corespund cu cele dou tipuri de durere, o cale a
durerii rapide i o cale a durerii lente. Impulsurile durerii rapide se transmit prin nervii periferici ctre
mduv prin fibre mici tip A iar tipul lent de durere se transmite prin fibre tip C. Dup intrarea n mduv
pe calea rdcinii posterioare a nervului spinal, fibrele durerii urc sau coboar unul pn la 3 segmente n
zona lui Lissauer (aflat imediat posterior de cornul posterior al substanei cenuii medulare), apoi fac
sinaps cu neuronii din coarnele posterioare medulare n substana gelatinoas. Totui, i aici exist dou
sisteme diferite de procesare a impulsurilor dureroase n drumul, lor spre creier. Impulsurile durerii iau
dou ci diferite ctre creier, prin tractul neospinotalamic i prin tractul paleospinotalamic. Axonii celui de-

102

CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC

al doilea neuron ncrucieaz imediat i trec de partea opus a mduvei i formeaz tractul spinotalamic,
care conduce nu numai durerea, ci i senzaia termic. Fibrele spinotalamice strbat apoi mduva spinrii,
bulbul, puntea i mezencefalul, fr sinapse, ajungnd n talamus. Durerea cu origine la nivelul capului i
gtului este transmis spre talamus de la nucleul spinal trigeminal din trunchiul cerebral spre talamus prin
lemniscusul trigeminal. Unii axoni se termin n nucleul ventral posterior, iar alii n nucleii intralaminari ai
talamusului.
SEGMENUL DE PERCEPIE
Informaiile nociceptive primite de la etajele subcorticale sunt proiectate n cortexul somatosenzorial. Durerea de tip rapid poate fi localizat cu mult mai mare exactitate n diferite pri ale corpului
dect durerea lent. Localizarea durerii transmise pe calea paleospinotalamic este foarte slab.
MODULAREA DURERII
Cu mult timp n urm s-a observat c percepia durerii este variabil. Modul n care fiecare persoan
reacioneaz la durere variaz extrem de mult. n prezent este stabilit c asupra mesajelor dureroase
ascendente acioneaz o serie de mecanisme complexe, cu rol n controlul i modularea vehiculrii
stimulilor nociceptivi. Controlul durerii se exercit nc de la nivel medular, fiind cunoscut c activitatea
fibrelor A- (groase) blocheaz aici transmisia impulsurilor nociceptive vehiculate de fibrele A- i C
(subiri). Dintre ipotezele care ncearc s explice acest mecanism se detaeaz cea a controlului de
poart (gate theory of pain), propus de Ronald Melzack i Patrick Wall (1968), care are meritul de a
postula existena unor mecanisme endogene de suprimare a durerii. Potrivit acestei teorii, la nivelul
cornului medular posterior exist un mecanism care acionez ca o poart capabil s permit o
cretere sau o scdere a impulsurilor purtate de ctre rdcinile dorsale. Totodat, exist capacitatea de
control a impulsurilor dureroase care ptrund n sistemul nervos central prin activarea unui sistem de control
al durerii din care fac parte: substana cenuie periapeductal, nucleul raphe magnus (ce conine neuroni
serotoninergici) i un complex inhibitor al durerii la nivelul cornului posterior medular.
Durerea nu este doar o simpl percepie, fiind un fenomen/sindrom complex, doar o component
fiind senzaia de durere. n fiecare caz, dar ntr-un grad variabil, se disting urmtoarele aspecte ale durerii
(vezi fig. 13):
nocicepia este procesul senzorial care asigur semnalele care declaneaz durerea; este o consecin a
leziunii tisulare ce determin eliberarea de mediatori chimici, care la rndul lor activeaz nociceptorii;
durerea poate s apar i fr nocicepie (de ex. nevralgiile), iar nocicepia nu cauzeaz ntotdeauna
durere
percepia durerii - este un proces dinamic i apare cnd stimulul nociceptiv ptrunde n sistemul
nervos i este fie amplificat sau inhibat de activitatea sistemului nervos central
suferina -este o consecin a durerii i implic anxietate (mai ales n durerea acut) sau depresie (mai
ales n durerea cronic), deprivare de somn; suicidul este mai frecvent la pacienii cu dureri cronice;

103

CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC

cnd durerea devine excesiv sau continu, cnd determin un handicap fizic sau determin o afectare a
activitii sociale i a situaiei financiare, crete probabilitatea asocierii durerii cu suferina
modificarea comportamentului este o consecin a celorlalte aspecte ale durerii i reprezint acele
comportamente, observate de ctre alte persoane, care sugereaz existena durerii la un anumit pacient
(de ex. expresia facial, agitaie, izolare, disperare, administrarea de medicamente) .

Fig. 12. Suportul neuroanatomic al durerii i mecanismul de aciune a diferitelor


clase de medicamente folosite n tratamentul durerii (dup Lllman i colab.:
Color atlas of pharmacology, Thieme, 2000).

104

CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC

Fig. 13. Diferitele aspecte ale durerii i influenarea acestora de ctre mijloacele terapeutice.
(adaptat dup Loeser i Cousins, 1990)
n funcie de durat, durerea poate fi clasificat n durere acut i durere cronic. Durerea acut
(imediat) (de ex. durerea din ulcer perforat, traumatisme, fracturi, infarct miocardic acut, pleurezie,
durerea postoperatorie, arsuri, plgi, etc.) are o durat mai scurt de 3 luni i este subdivizat n durere
rapid (transmis prin fibre A i prin tractul neospinotalamic) i durere lent (transmis prin tractul
paleospinotalamic). Acest tip de durere este semnalul de alarm pe care l primete creierul i care
semnalizeaz faptul c exist o leziune sau c o astfel de leziune este iminent. Este rspunsul fiziologic
normal predictibil, adaptativ i benefic, la un stimul nociv (chimic, termic sau mecanic), tipic asociat cu o
afeciune, un traumatism, proceduri invazive i care este n general limitat n timp, rezolvndu-se o dat cu
vindecarea leziunii. Reprezint un rspuns adaptativ i benefic necesar pentru pstrarea integritii tisulare.
De obicei cauza este cunoscut iar tratamentul este de scurt durat i de obicei curativ, cu AINS,
acetaminofen sau opioizi.
Durerea cronic (prelungit) este definit ca durerea cu o durat mai mare de 3 luni, nsoind o
multitudine de afeciuni cronice (deseori inflamatorii) (de ex. durerea din poliartrita reumatoid, osteoartrit,
fibromialgie, sindromul de colon iritabil, migrene, durerea ce nsoete afeciunile neoplazice, etc.) i nu are
nici un fel de efect benefic. Este mai greu de tratat comparativ cu durerea acut, clinicienii concentrndu-se
n special pe tratamentul afeciunii generatoare de durere. Tratamentul este de obicei multidisciplinar
(specialiti n terapia durerii, chirurgi, oncologi, psihologi, asisteni sociali, etc.) Prin tratarea eficient a
durerii cronice, se poate obine o mbuntire considerabil a calitii vieii pacientului. Durerea cronic
poate fi considerat o afeciune separat. Durerea cronic este unul dintre cele mai frecvente motive pentru
care pacienii solicit ajutorul unui medic.

105

CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC

Obiectivele tratamentului difer n funcie de tipul durerii. n durerea acut obiectivele principale
sunt reprezentate de analgezie rapid i eficient i tratamentul cauzei, spre deosebire de durerea cronic n
care se poate doar reduce durerea i trebuie abordate alte aspecte precum depresia, invaliditatea funcional
sau probleme psihosociale.
n funcie de etiologie, durerea poate fi clasificat astfel:

durere nociceptiv (somatic/visceral)


este un semnal al iritrii sau lezrii esuturilor, fiind rezultatul unor stimuli

(mecanici, termici sau chimici) sau a traumatismelor ce acioneaz asupra esuturilor


e mediat de nociceptori larg distribuii (la nivel cutanat, visceral, osos, muscular,

vase) care transmit semnale nociceptive prin nervii periferici spre mduva spinrii i
creier


durerea visceral tinde s aib un caracter paroxistic i s fie mai slab localizat,

spre deosebire de durerea somatic care este constant i bine localizat




rspunde la terapia cu opioizi, AINS, miorelaxante, anestezice locale

durere neuropatic


este durerea secundar unei disfuncii sau leziuni a sistemului nervos

alodinia (durere determinat de un stimul nedureros) este caracteristic durerii

neuropatice


exemple: nevralgia postherpetic, durerea n membrul fantom, nevralgie trigeminal,

neuropatii periferice (diabetice, alcoolice), lombosciatica




este deseori cronic i are un rspuns mai slab la opioizi, ns prezint un rspuns mai

bun la antidepresive, anticonvulsivante, anestezice locale

durere psihogen

durerea de etiologie mixt

Dup determinarea categoriei n care se ncadreaz durerea pacientului (nociceptiv/neuropatic),


urmtorul pas este este de a determina cauza sau sursa specific a durerii. Deseori se pot identifica cauze
reversibile ale durerii. n general, cel mai bun tratament al unui simptom este ndeprtarea cauzei, ns
deseori aceasta nu este posibil, iar pentru ameliorarea durerii este desori necesar un tratament simptomatic
cu un analgezic.
n tratamentul durererii se folosesc urmtorii compui (adaptat dup Mungiu O.C, 2002):

anestezice generale i locale

analgezice neopioide i opioide

coanalgezice (adjuvante): antidepresive, neuroleptice, anticonvulsivante, 2 agoniti (de ex.

clonidina), miorelaxante (de ex. baclofen)

106

CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC

paraanalgezice medicamente care, pe lng efectul lor de baz determin ndeprtarea sau

ameliorarea durerii


corticoizii n durerile inflamatorii

nitraii n durerii anginoase

antiacide n durerea ulceroas


IV.1.ANALGEZICE NEOPIOIDE

n general, durerea este tratat la nceput cu analgezice neopiodie. Dei analgezicele neopioide
sunt mai puin eficiente n controlul durerii, acestea nu produc toleran sau dependen ca
analgezicele opioide.
n funcie de structura chimic, analgezicele neopioide sunt clasificate astfel:

derivai salicilici: acid acetilsalicilic, salicilat de sodiu, diflunisal

derivai de anilin (paraaminofenol): paracetamol (acetaminofen)

derivai ai acidului propionic: ibuprofen, flurbiprofen, fenoprofen, naproxen,

ketoprofen, dexketoprofen

oxicami: piroxicam, tenoxicam, meloxicam, lornoxicam

fenamai: acid mefenamic, meclofenamat

derivai pirazolonici: fenilbutazona, azapropazon, metamizol

derivai indolici: indometacin, sulindac, etodolac

derivai de acid fenilacetic: diclofenac, ketorolac, tolmetin

Clasificarea analgezicelor neopioide n funcie de structura chimic este mai dificil este
mai puin util n practic, motiv pentru care considerm mai util clasificarea n analgezice
antipiretice i antiinflamatoare nesteroidiene (AINS).
ANALGEZICE, ANTIPIRETICE

Paracetamolul (acetaminofen) - este principalul metabolit al fenacetinei, avnd mai

puine efecte adverse comparativ cu aceasta. Fenacetina n prezent nu se mai folosete datorit
potenialului de a induce apariia methemoglobinemiei. Paracetamolul este un analgezic eficient
pentru muli pacieni. Eficacitatea analgezic este similar cu a aspirinei. Mecanismul de aciune
ar consta n inhibarea selectiv a COX-3, recent descris. Unii autori (Rang i colab., 2003,
Bennet i Brown, 2003) clasific paracetamolul ntre celelalte antiinflamatoare nesteroidiene.
Efectul antiinflamator al paracetamolului este slab, motiv pentru care nu este recomandat n
afeciuni inflamatorii, de tipul poliartritei reumatoide. n schimb, este recomandat de ctre

107

CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC

American College of Rheumatology ca tratament de prim intenie n osteoartrita genunchiului


sau a oldului. Paracetamolul este eficient i suficient pentru dureri uoare sau moderate (de ex.
cefalee, dismenoree), cnd durerea nu are component inflamatorie. Deseori se folosete n
preparate cu diferite combinaii. Este util la pacienii care nu tolereaz acidul acetil salicilic sau la
pacieni cu un istoric de ulcer. Este bine absorbit oral i nu cauzeaz iritaie gastric. Se poate
administra sub form de tablete sau supozitoare ntr-o doz uzual este cuprins ntre 0,5 g i 1 g
(pentru efect maxim analgezic), doz ce poate fi repetat la 4-6 ore. Doza maxim zilnic este de
4 g, peste aceast doz fiind posibil toxicitatea hepatic. n cazul unui control insuficient al

durerii, paracetamolul poate fi combinat cu alte medicamente, de exemplu cu un AINS. Recent sa introdus n practic o form perfuzabil de paracetamol (Perfalgan), care are efect analgezic
rapid, fiind indicat n controlul durerilor postoperatorii, singur sau n combinaii. n doze
terapeutice, este bine tolerat, efectele adverse fiind rare. Principalul motiv pentru care
paracetamolul este preferat fa de AINS, este tolerabilitatea bun gastric. Folosirea pe termen

lung poate predispune la apariia unei toxiciti renale. Ingerarea (uneori n scop de suicid) a unei
doze de 150 mg/kg (10-20 tablete, de 2-3 ori doza zilnic maxim recomandat) determin
necroz hepatic (cu evoluie posibil spre insuficien hepatic acut n 2-7 zile de la supradoz)
i necroz tubular renal. Pe lng msuri de terapie intensiv, este necesar administrarea

intravenoas a antidotului specific, N-acetilcistein (NAC).


Metamizolul sau dipirona, noramidopirina (Algocalmin) - are eficacitatea analgezic

comparativ cu aspirina (acidul acetil salicilic). Este eficace i n durerea visceral. Este
condiionat sub form de tablete sau supozitoare. De asemenea, deoarece este un derivat de
aminofenazon bine solubil n ap, se preteaz la prepararea de soluii injectabile.Metamizolul
este asociat cu o inciden redus de agranulocitoz potenial letal, motiv pentru care
metamizolul este indicat n tratamentul durerii refractare la alte analgezice. Din acelai motiv,
nici nu este acceptat n unele state (de ex. n S.UA) i nici nu mai este menionat n tratate
moderne de farmacologie.
ANTIINFLAMATOARELE NESTEROIDIENE (AINS)

Mecanismul de aciune al AINS a fost descris pentru prima dat de ctre Vane n 1971.
Antiinflamatoarele nesteroidiene au n comun capacitatea de a inhiba ciclooxigenaza, cu inhibarea
consecutiv a sintezei de prostaglandine, ceea ce se reflect, att n apariia efectelor benefice, dar
i a efectelor adverse. Ciclooxigenaza (COX) are dou izoforme, majoritatea AINS tradiionale

inhibnd ambele izoforme. COX-1 este constitutiv, cu funcii homeostatice (de ex. citoprotecie
gastric) fiind exprimat n majoritatea esuturilor, inclusiv n trombocite. COX-2 este indus n
108

CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC

timpul inflamaiei (sub aciunea citokinelor) i tinde s faciliteze rspunsul, deci este implicat n

mediatorii prostanoizi ai inflamaiei. De asemenea, este indus de lezarea traumatic a esuturilor.


Alte izoforme COX adiionale au fost descrise recent (de ex. COX-3). Efectul antiinflamator,
analgezic i antipiretic al AINS este datorat inhibrii COX-2, iar efectele adverse, mai ales cele
gastrointestinale sunt rezultatul inhibrii COX-1.

n funcie se specificitatea pentru cele dou izoforme a ciclooxigenazei, AINS se clasific astfel:
INHIBITORI SELECTIVI AI COX-2 (COXIBII)

o aceast clas a fost fost dezvoltat pentru a minimaliza ulceraiile i sngerrile

gastrice asociate cu AINS


o selectivitatea pentru inhibarea COX-2 este de cel puin 5 ori mai mare dect

pentru COX-1
o din aceast clas fac parte: celecoxib, etoricoxib,

parecoxib, meloxicam,

nimesulid
o eficacitatea este similar cu cea a inhibitorilor nesectivi ai COX, ns sunt mai

bine tolerai, motiv pentru care sunt n special indicai la pacieni cu risc crescut de
toxicitate gastrointestinal; un alt avantaj este timpul de njumtire mai lung, ceea ce
are ca rezultat o durat mai lung de aciune
o avantajul major a acestei clase de medicamente fa de inhibitorii neselectivi ai

ciclooxigenazei este sigurana superioar gastrointestinal (frecvena sczut a efectelor


adverse gastrointestinale i a apariiei ulcerului gastric); nefrotoxicitatea este similar
AINS tradiionale, motiv pentru care este recomandat monitorizarea funciei renale mai
ales la pacienii cu risc crescut, n principal pacienii vrstnici
o s-au adunat date privind creterea de ctre coxibi a evenimentelor

tromboembolice cardiovasculare (similar de altfel cu celelalte AINS), motiv pentru care


rofecoxibul i valdecoxibul au fost retrase de pe pia de ctre productori
o nc e discutabil dac beneficiile coxibilor depesc riscul lor dovedit

cardiovascular

INHIBITORI NESELECTIVI AI CICLOOXIGENAZEI

o din aceast clas fac parte toate celelalte AINS (inclusiv aspirina i salicilaii

neacetilai)
o aspirina (acidul acetil salicilic) este unic ntre AINS, prin faptul c acetileaz

ireversibil COX-1 i COX-2

109

CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC

Fig. 14. Mecanismul de aciune al AINS (adaptat dup Neal MJ: Medical
pharmacology at a glance, Third edition, Blackwell Science, 1997).

Aceste medicamente au efect analgezic, antipiretic i antiinflamator. AINS sunt eficiente


ca analgezice n cazul durerilor asociate cu inflamaie sau distrucie tisular datorit scderii
produciei de prostaglandine care sensibilizeaz nociceptorii la mediatorii inflamaiei (de ex.
bradikinina, histamina sau serotonina), avnd deci, n principal, un mecanism de aciune periferic.
Totui, s-a descris i un mecanism de aciune central, mai ales la nivelul mduvei spinrii.
Antiinflamatoarele nesteroidiene sunt printre cele mai folosite medicamente. Sunt frecvent
prescrise pentru afeciuni "reumatice" musculoscheletale i sunt deseori administrate fr
prescripie medical pentru diferite dureri (de ex. cefalee, dureri dentare). Majoritatea datelor
privind eficacitatea i toxicitatea existente n legtur cu AINS provin din studii asupra pacienilor
cu poliartrit reumatoid sau osteoartrit i unele din studii pe durerea postoperatorie. Din aceast
cauz, folosirea AINS pentru dureri neartritice se realizeaz prin extrapolare.
AINS sunt indicate n tratamentul dureriilor uoare-moderate, n plus pe lng tramentul

afeciunilor reumatice: dureri de origine vascular sau muscular, dureri dentare, dismenoree,
dureri postpartum, dureri postoperatorii, dureri datorate metastazelor osoase. Efectule analgezic i
antiinflamator nu sunt paralele. Astfel, de exemplu, acidul acetil salicilic amelioreaz rapid durerea
la doze care nu reduc semnificativ inflamaia. Efectul analgezic apare rapid, spre deosebire de
efectul antiinflamator care este ntrziat. Nu sunt eficiente n tratamentul durerilor viscerale (de ex.
110

CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC

infarct miocardic, colici, etc.). Pentru multe AINS dozele necesare n tratamentul afeciunilor
cronice inflamatorii sunt mai mari dect cele necesare pentru efectul analgezic iar tratamentul este
pe termen lung, motiv pentru care i efectele adverse sunt frecvente.
n ameliorarea durerii acute sunt de preferat acidul acetilsalicilic, paracetamolul i
ibuprofenul. n tratamentul durerii cronice se prefer AINS cu durat mai lung de aciune (de ex.
naproxen, piroxicam, diflunisal). Deseori, pentru identificarea AINS cel mai eficient pentru un
anumit pacient, sunt necesare ncercri cu diferite AINS. Derivaii acidului propionic (ibuprofen,
naproxen) sunt considerai a fi de prim intenie n afeciunile reumatice inflamatorii, datorit
incidenei sczute a reaciilor adverse.
Sunt toate probabil eficace n diversele afeciuni reumatice (datorit efectului
antiinflamator, cu efect analgezic secundar reducerii inflamaiei): poliartrita reumatoid,
osteoartrita, artrita acut gutoas, spondilita anchilozant, artrita psoriazic, artrita din boli

inflamatorii intestinale, etc. AINS nu au efect asupra acelor procese ce determin distrucie tisular
n afeciunile cronice inflamatorii.
Reprezentani ai acestei clase de medicamente au i alte indicaii terapeutice:
indometacinul este folosit n tratamentul ductului arterial persistent la nou nscut
aspirina (acidul acetil salicilic)


n doze mici are efect antiagregant prin inhibarea ireversibil a ciclooxigenazei

trombocitare, fiind folosit n prevenirea infarctului miocardic, a accidentelor ischemice tranzitorii


i a atacurilor vasculare cerebrale embolice; din acest motiv unii clinicieni consider acidul acetil

salicilic ca fiind un medicament cardiovascular




reduce riscul i ntrzie debutul bolii Alzheimer

folosirea regulat i susinut a acidului acetil salicilic reduce riscul de cancer de colon i

de cancer rectal
n studiile clinice pentru tratamentul poliartritei reumatoide i a osteoartritei, rareori s-au
gsit diferene substaniale n rspunsul la dozele medii ale AINS, indiferent de structura lor
chimic, ceea ce ar reflecta mecanismul lor comun de aciune. Deci, eficacitatea
antiinflamatoarelor nesteroidiene este relativ egal, cu unele excepii (de ex. acidul acetilsalicilic
este mai puin eficace n spondilita anchilozant), motiv pentru care aceste preparate se difereniaz
pe baza toxicitii i a costurilor. n privina toxicitii, exist diferene mari ntre diferitele AINS.

111

CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC

Efectele adverse ale AINS, datorate n mare parte inhibrii COX-1, sunt frecvente,

deoarece aceste medicamente sunt administrate n doze mari pe perioade lungi de timp i datorit
folosirii frecvente de ctre pacieni vrstnici, care sunt mai susceptibili la apariia efectelor adverse.
Efectele adverse gastrointestinale sunt cele mai frecvente efecte adverse i sunt rezultatul

inhibiiei COX-1, care e responsabil de sinteza prostaglandinelor care inhib secreie acid
gastric i care au rol protector la nivelul mucoasei (efect sistemic). Mai puin efectul este datorat
unei aciuni directe erozive asupra mucoasei (efect topic). Astfel de efecte adverse gastrointestinale
frecvente sunt dispepsia, diareea, greaa i voma. Un dezavantaj semnificativ al AINS este riscul
crescut de ulcere gastroduodenale, cele gastrice avnd o frecven aproximativ dubl comparativ

cu cele duodenale. Pot s apar complicaiile severe (perforaia sau hemoragia). Gastropatia
indus de AINS reprezint una dintre cele mai severe complicaii ale tratamentelor
medicamentoase n general, fiind cauza unor numeroase spitalizri i chiar decese la pacienii cu
poliartrit reumatoid i osteoartrit. Majoritatea pacienilor dezvolt unele eroziuni n stomac dup
fiecare doz de AINS. Aproximativ 15-25 % dintre pacienii care au urmat tratament regulat cu un
AINS, vor prezenta la examenul endoscopic un ulcer discret, de obicei de dimensiuni mici.
Urmtoarele strategii pot fi folosite n scop preventiv:
recomandarea unui AINS doar cnd este strict necesar (se poate indica i

paracetamol cnd este posibil) i n cea mai mic doz eficient (efectul ulcerigen este dependent
de doz)
administrarea concomitent de misoprostol sau a unui inhibitor al pompei protonice

(omeprazol, esomeprazol)
recomandarea unui inhibitor selectiv al COX-2

Efectele adverse renale sunt relativ rare i uoare n cazul persoanelor sntoase.

Nefrotoxicitatea datorat inhibrii biosintezei de prostaglandine (implicate n controlul meninerea


fluxului sanguin renal i a excreiei de sodiu i ap) apare n cazul pacienilor susceptibili, cu
insuficien cardiac cronic, ciroz, sau care folosesc diuretice ce afecteaz filtrarea glomerular.
Se poate manifesta prin:

retenie crescut de sodiu nsoit de edeme periferice i cretere n greutate (tipic

apare n prima sptmn de terapie)

hiperpotasemie (mai ales la pacieni ce primesc diuretice ce economisesc potasiul

sau inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei)

112

CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC

insuficien renal acut complicaie rar, care apare n primele zile de la

nceperea tratamentului
O alt complicaie rar dar sever este nefrita interstiial alergic. Un al treilea tip de
nefrotoxicitate asociat cu administrarea cronic a unui AINS este nefropatia analgezic cu debut
insidios i evoluie spre insuficien renal cronic.
Alte efecte adverse sunt cele cutanate (erupii, urticarie, fotosensibilitate), mai ales n cazul
acidului mefenamic i a sulindacului, bronhospasm (mai ales la pacieni cu astm bronic) sau
disfuncii hepatice.
IV.2.ANALGEZICE OPIOIDE

Agonismul la nivelul receptorilor opiozi rmne i n prezent "standardul de aur" n


tratamentul durerii, att acute, ct i cronice. Opioizii sunt mai puin eficace n tratamentul durerii
neuropatice. Pe lng efectul antinociceptiv, analgezicele opioide amelioreaz i componenta
afectiv a durerii. Dei tratamentul pe termen lung cu analgezice opioide al durerii la pacienii cu
cancer este acceptat, folosirea analgezicelor opioide pentru a trata pacieni cu durere cronic
nemalign este controversat. Este un tratament care ncepe s fie folosit pe termen lung mai des i
n tratamentul durerii din diferite afeciuni cronice, dac durerea pacientului este responsiv la
opioide i dac tratamentul este atent monitorizat. Actualmente le este permis tuturor medicilor s
prescrie opioizi, chiar i pentru afeciunii nemaligne. n prezent se cunoate faptul c analgezicele

opioide amelioreaz durerea, mbuntesc dispoziia i funcionarea multor pacieni cu durere


cronic, motiv pentru care sunt recomandai de ctre experi n tratamentul durerii cronice
nemaligne. Analgezicele opioide, indicate n tratamentul durerii moderate i severe, sunt deseori

considerate ca fiind ultima speran pentru uurarea durerii cronice, reprezentnd tratamentul
esenial al durerii somatice sau neuropatice refractar la tratamentul cu alte analgezice, inclusiv
adjuvante.
Analgezicele opioide reprezint o familie de compui care fie sunt derivai naturali ai
opiului (derivaii fenantrenici: morfin, codein), fie sunt derivai semisintetici (dionina,
hidrocodon, oxicodon, hidromorfon, oximorfon, buprenorfin) sau derivai sintetici (petidin,
fentanil, metadon, propoxifen, pentazocina).
Eficacitatea opioizilor n tratamentul durerii deriv din afinitatea pentru receptorii asupra
crora acioneaz n mod obinuit opioizii endogeni (enkefaline, dinorfine, -endorfine). Receptorii
opioizi sunt receptori cuplai cu protein G localizai n principal n regiunile creierului i mduvei

113

CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC

spinrii implicate n transmisia i modularea durerii. Principalele efecte farmacologice ale


opioizilor sunt mediate de 3 tipuri (fiecare cu subtipuri) de receptori opioizi:
(miu) cu 2 subtipuri: 1 (asociat cu analgezia, euforia i dependena) i 2 (asociat cu

deprimarea respiratorie i inhibarea motilitii intestinale)


(kappa) responsabil de analgezia spinal i e asociat cu disforia
(delta) cu un rol mai puin clar la oameni

Opioizii au dou aciuni directe asupra neuronilor bine demonstrate:


scderea influxului de Ca n terminaiile nervoase presinaptice cu scderea consecutiv a

eliberrii de neurotransmitori (glutamat, serotonin, noradrenalin, substan P,


acetilcolin)
hiperpolarizarea prin deschiderea canalelor de K, cu inhibarea consecutiv a neuronilor
postsinaptici

n funcie de afinitatea pentru receptorii opioizi, analgezicele opioide sunt clasificate astfel:
 agoniti puri (morfina, hidromorfon, codeina, fentanil, petidin, metadon) - au afinitate

crescut pentru receptorii i n general afinitate mai sczut pentru receptorii i


 agoniti pariali (buprenorfin)
 agoniti - antagoniti (butorfanol, pentazocin) - agoniti pe receptorii i antagoniti pe

receptorii
 antagoniti (naloxon, naltrexon)

n prezent, n tratamentul durerii cronice, exist o gam larg de analgezice opioide, cu


eliberare rapid sau lent, cu profile farmacodinamice i farmacocinetice diferite. Dup alegerea
preparatului corespunztor i a cii de administrare, tratamentul se ncepe cu doze mici, care
ulterior sunt crescute, pn se obine un efect analgezic corespunztor sau apar efecte adverse
intolerabile. Este de preferat administrarea la intervale fixe a medicaiei opioide, modalitate care
este mai eficient dect administrarea la cerere. Analgezicele opioide cu durat scurt de aciune
sunt utile pentru tratamentul durerii cronice sporadice sau intermitente i pentru iniierea
tratamentului n cazul durerii cronice persistente. Cel mai des folosite analgezice opioide cu durat
lung de aciune sunt preparatele ce conin morfin (MST CONTINUS), oxicodon (OXYCONTIN)
i dihidrocodein (DHC CONTINUS) i pot fi administrate n 2-3 doze zilnice. Plasturii (sistem

terapeutic transdermal) cu fentanil (DURAGESIC) au cel mai lung interval de dozare (la 3 zile).
Aceti plasturi asigur nivele plasmatice stabile cu un control mai bun al durerii cu evitarea
administrrii repetate parenterale. Pentru episoadele scurte de durere care pot s apar brusc pe
114

CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC

fondul unei dureri cronice bine controlate - breakthrough pain (BTP) - se poate folosi o form de
administrare oral transmucoas a fentanilului.
Opioizii pot fi administrai intratecal sau epidural (analgezie spinal), modalitate de
administrare rezervat durerii care nu poate fi controlat prin administrare sistemic a opioizilor
datorit efectelor adverse. O alt modalitate de administrare este prin supozitoare (pentru morfin),
modalitate preferat la pacienii la care nu poate fi folosit calea oral sau parenteral. Un alt
sistem folosit, mai ales pentru durerea postoperatorie, este analgezia controlat de pacient (patientcontrolled analgesia, PCA), care const n controlul de ctre pacient a dozei de opioid administrat

de obicei intravenos n parametrii stabilii de medic. Butorfanolul este singurul opioid care poate
fi administrat intranazal. O alt modalitate de administrare este cea bucal transmucoas,
disponibil pentru fentanil citrat.
Prezentm n continuare numai analgezicele opioide nregistrate n Romnia.
 AGONITI PUTERNICI

Morfina reprezint standardul comparativ cu care se msoar potena celorlali opioizi i

este folosit pe larg n tratamentul durerii acute i cronice (mai ales din cancer).

Se poate

administra pe ci multiple. Pentru administrare oral se folosesc preparate cu eliberare imediat 10


- 30 mg. la fiecare 4 ore (cea mai mic doz care asigur analgezie eficient) sau cu eliberare
prelungit (MST CONTINUS), dup obinerea analgeziei cu preparate cu eliberare imediat, prin
administrarea aceleiai doze zilnice la 8 sau 12 ore interval, tabletele trebuind s fie nghiite
ntregi. Alte forme de administrare sunt: rectal, subcutanat, intramuscular, intravenos (pentru dureri
severe). De asemenea, se poate administra i intratecal i epidural. Prin administrare epidural,
morfina se absoarbe rapid n circulaia sistemic i are o cinetic similar administrrii
intravenoase sau intramuscular i care este de preferat datorit riscului sczut de efecte adverse.
Petidina -meperidin n S.U.A (Mialgin), este foarte similar cu morfina n privina efectelor

farmacologice, doar c are efecte adiionale semnificative antimuscarinice i, spre deosebire de


morfin, e mai puin probabil s determine constipaie sau retenie urinar. Este eficace per oral
sau intramuscular pentru dureri acute moderate i severe. n doze mari i la pacieni cu insuficien
renal are potenialul de a produce convulsii prin acumularea de normeperidin, metabolitul
petidinei. Durata de aciune este semnificativ mai redus comparativ cu morfina (2-3 ore), motiv
pentru care nu se recomand administrarea de petidin pentru tratamentul durerii cronice. Este de
preferat morfinei n obstetric datorit aciunii de durat mai scurt i datorit faptului c, spre
deosebire de morfin, nu ntrzie travaliul.
115

CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC

Fentanylul este un derivat fenilpiperidinic, cu structur asemntoare petidinei, foarte

puternic (poten analgezic de 50-100 de ori mai mare comparativ cu morfina), dar de scurt
durat. Principala utilizare este n anestezie (neuroleptanalgezia), dar i n cadrul analgeziei
controlat de pacient (patient controlled analgesia) datorit n special duratei scurte de aciune. Se
poate administra intravenos, epidural, intratecal i transdermal sub form de plasturi. Plasturii
(DURAGESIC) sunt indicai n tratamentul durerii cronice din cancer care necesit terapie continu
cu opioizi, fiind aplicai timp de 72 de ore, dup care se nlocuiesc cu un alt plasture, aplicat n alt
loc. Din aceeai clas mai fac parte sufentanilul, alfentanilul i remifentanilul.
 AGONITI CU ACIUNE UOAR SAU MODERAT

Codeina (metilmorfina) este un alcaloid din opiu care are efect analgezic relativ slab

(aproximativ de 10 ori mai slab comparativ cu morfina), proprieti antitusive marcate i deprim
respiraia mai puin dect morfina. Efectul analgezic al codeinei se datoreaz demetilrii unei
mici proporii (aprox. 10 %) n morfin. Spre deosebire de morfin, nu determin euforie, sau
determin euforie uoar i rareori determin dependen. Terapeutic se folosete per oral ca
analgezic pentru dureri uoare sau moderate n preparate compuse (deseori combinat cu
paracetamol sau aspirin), ca antitusiv i pentru controlul simptomatic al diareei uoare. Doza
uzual pentru efect analgezic este de 15-60 mg. la 4 ore. Efectul antitusiv apare la doze mai mici
dect cele necesare pentru efect analgezic.
Dihidrocodeina (DHC CONTINUS) este din punct de vedere farmacologic foarte similar cu

codeina i nu are avantaje sau dezavantaje substanial diferite de codein. Deseori se combin cu
paracetamol sau cafein.
Oxicodona este un derivat semisintetic asemntor chimic i farmacologic cu morfina i se

administreaz oral n doze de 5 mg. o dat sau n asociere cu acid acetilsalicilic sau paracetamol n
tratamentul durerii uoare sau moderate.
 OPIOIZI CU ACIUNE MIXT AGONIST-ANTAGONIST

Pentazocina (Fortral) este un opioid sintetic cu aciune agonist asupra receptorilor i

antagonist slab asupra receptorilor . Se leag, de asemenea de receptorii , ceea ce poate


constitui cauza efectelor disforice la doze mari. n doze mici potena i efectele pentazocinei sunt
foarte similare cu cele ale morfinei, dar creterea dozei nu determin o cretere corespunztoare a
efectelor. Poate precipita un sindrom de abstinen la un pacient dependent de morfin iar dac este
administrat concomitent cu morfina reduce efectele acesteia. Are un potenial mai sczut de
dependen comparativ cu morfina. Se poate administra oral sau parenteral n tratamentul durerii
moderate sau severe.
116

CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC

Butorfanolul este un compus sintetic cu propieti asemntoare pentazocinei, fiind

disponibil pentru administrare parenteral i nazal (sub form de spray nazal). Aciunea
analgezic este intens,fiind indicat mai ales n durerea sever acut.
Tramadolul este un analgezic opioid sintetic cu aciune central cu o afinitate redus

pentru receptorii opioizi, dar care inhib recaptarea serotoninei i noradrenalinei. Este util n
tratamentul durerilor postoperatorii (eficacitate similar cu petidina), al durerilor lombare joase i a
durerii din artrit moderat sau sever neresponsiv la AINS sau paracetamol. Nu are efecte
semnificative clinic asupra respiraiei sau a sistemului cardiovascular.
n timpul terapiei cu analgezice opioide pot s apar urmtoarele efecte adverse
caracteristice:

tolerana - -const n necesitatea creterii dozei pentru a obine acelai efect analgezic; dei

ncepe cu prima doz de opioid, devine manifest clinic dup 2-3 sptmni; se dezvolt o
toleran marcat pentru efectul analgezic, sedativ i deprimant respirator, dar nu i pentru
efectul miotic sau constipant

riscul de dependen fizic, cu apariia sindromului de sevraj (abstinen) sau psihologic

(datorit euforiei, indiferenei fa de stimuli i a sedrii produse, mai ales dup administrare
intravenoas);-abuzul de opioizi este foarte rar la pacienii cu dureri cronice, fr abuz de
substane n antecedente; abuzul de substane n antecedente reprezint o contraindicaie
relativ pentru administrarea opioidelor

constipaia este cel mai frecvent efect advers; se recomand administrarea concomitent a

unui laxativ

sedarea frecvent la nceputul terapiei, ns dispare ntr-o sptmn dup atingerea unei

doze stabile

deprimare respiratorie foarte rar dac doza a fost crescut corect la nceputul tratamentului

greaa i voma este frecvent la nceputul tratamentului (pn la 40% dintre pacieni), dar este

temporar i dispare n timp; se pot administra antiemetice (de ex. metoclopramid sau
prometazin)

alte efecte adverse: prurit, senzaia de gur uscat, vertij, disforie, euforie, mioz, hipotensiune,

retenie urinar.

117

CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC

IV.3.ANALGEZICE ADJUVANTE (COANALGEZICE)


Analgezicele adjuvante reprezint acele medicamente folosite n tratamentul durerii,

efectul

analgezic nereprezentnd principala lor indicaie. Dei sunt folosite i ca medicamente de prim intenie
(motiv pentru care unii autori consider termenul de "adjuvant" incorect), deseori aceti compui sunt
coadministrai mpreun cu alte analgezice (acetaminofen, AINS, opioizi). Din aceast clas fac parte
medicamente

din

diverse

clase

(antidepresive,

anticonvulsivante,

neuroleptice,

simpatolitice,

miorelaxante, agoniti adrenergici).


Antidepresivele - Dintre adjuvante, antidepresivele triciclice sunt probabil cele mai cunoscute,
avnd un efect analgezic independent de efectul lor antidepresiv. Antidepresivele sunt deseori folosite n
tratamentul durerii, mai ales a durerii neuropatice. Concluzia unor articole de sintez a datelor existente n
prezent n literatur este c antidepresivele prezint un efect analgezic clar. Majoritatea studiilor
controlate privind efectul analgezic al antidepresivelor s-au concentrat asupra antidepresivelor triciclice,
celelalte clase de antidepresive fiind mai puin studiate n studii placebo controlate. Deoarece durerea
cronic este deseori nsoit de depresie, muli pacieni cu dureri cronice, indiferent de etiologie, ar putea
beneficia de un tratament antidepresiv. Efectul analgezic al antidepresivelor triciclice este dependent de
doz i are un debut mai rapid (n cursul primei sptmni de administrare) i se produce la o doz mai
redus dect cea folosit n tratamentul depresiei. Tratamentul ar trebui s fie nceput cu doze mici
administrate seara (10-25 mg.), care vor fi ulterior crescute la dozele uzuale (25-150 mg) n funcie de
efect i tolerabilitatea pacientului. Amitriptilina este compusul care a fost studiat cel mai intens studiat,
motiv pentru care este antidepresivul care este i cel mai prescris pentru dureri neuropatice. De exemplu,
tratamentul cu amitriptilina al nevralgiei trigeminale este acceptat de mai mult de 20 de ani. Deseori se
prefer nortriptilina i desipramina deoarece au un profil al efectelor adverse anticolinergice mai redus
comparativ cu amitriptilina. De asemenea, au fost studiate i imipramina, clomipramina i doxepina. Un
efect analgezic favorabil se observ de obicei ntr-o sptmn dup obinerea unei doze corespunztoare.
Efectul analgezic s-ar putea datora nu numai inhibrii recaptrii serotoninei i noradrenalinei, ci i
efectului blocant al canalelor de sodiu (care explic i cardiotoxicitatea) i efectului antagonist la nivelul
receptorilor NMDA. Antidepresivele triciclice sunt asociate cu diverse efecte adverse, care limiteaz
folosirea acestor compui la muli pacieni. Din acest motiv, compui mai noi, care determin mai puine
efecte adverse i au eficacitate echivalent cu antidepresivele triciclice n tratamentul tulburrilor afective,
de tipul inhibitorilor selectivi ai recaptrii serotoninei (ISRS), trazodona, nefazodona, bupropionul,
mirtazapina sau venlafaxina sunt considerate pentru aceast indicaie, dei datele existente actual n
literatur nu sunt la fel de bine documentate ca n cazul antidepresivelor triciclice.

118

CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC

Duloxetina, un antidepresiv inhibitor selectiv al recaptrii serotoninei i noradrenalinei, forma cu


eliberare prelungit (CYMBALTA), n administrare unic zilnic, este primul tratament aprobat de FDA
pentru tratamentul durerii neuropatice periferice la pacieni cu diabet.
Anticonvulsivantele

(carmamazepina,

fenitoina,

valproatul,

gabapentina,

lamotrigina,

topiramatul, tiagabina, pregabalin, levetiracetam) sunt considerate ca fiind tratamentul de prim linie
pentru tratamentul durerilor neuropatice (de ex. nevralgie trigeminal, nevralgie postherpetic, neuropatie
diabetic, nevralgie glosofaringian), dei pot fi indicate i n tratamentul cefaleei migrenoase sau a altor
tipuri de durere. Sunt recomandate doze similare celor folosite n tratamentul epilepsiei. Tratamentul se
ncepe cu cea mai mic doz posibil cu creterea ulterioar la intervale de 3-7 zile, n msura n care
aceast cretere este tolerat, pn la obinerea efectului analgezic.
Neurolepticele - rolul neurolepticelor tipice n tratamentul durerii este limitat, putnd fi ns
utilizate n tratamentul durerilor neuropatice refractare la alte modaliti terapeutice, precum i pentru
anumii pacieni cu durere de natur neoplazic. O serie de neuroleptice atipice (tiaprida, olanzapina,
risperidona i quetiapina) au artat efecte analgezic promitoare n studii clinice, ns nivelul actual al
cunotinelor n acest domeniu este relativ redus.
Miorelaxantele (baclofen, clorzoxazon) sunt printre cele mai prescrise adjuvante pentru dureri
musculoscheletale cronice, mai ales dureri de spate i pentru spasme musculare ce afecteaz gtul i
umerii.

V.MEDICAIA ANTIIFLAMATOARE I ANTIALERGIC


Termenul general de corticosteroizi se refer pe de o parte la steroizii endogeni secretai
de corticosuprarenal, iar pe de alt parte la steroizii de sintez. Corticosuprarenala adapteaz
capacitatea de rezisten a organismului la modificri ale mediului extern, la apariia unor stimuli
nocivi, agresiuni (emoionale sau traumatice), fiind indispensabil pentru supravieuire n
asemenea condiii. Corticosteroizii sunt implicai n metabolismul glucidic, proteic, lipidic,
hidromineral, n meninerea funcionalitii normale a unor aparate i sisteme. Ei sunt eseniali
pentru meninerea homeostaziei n condiii de criz i care necesit resurse suplimentare pentru
meninerea constantelor biologice.
V.1.GLUCOCORTICOIZII

Glucocorticoizii sunt hormoni corticosuprarenali sau analogi de sintez cu efect


antiinflamator marcat i aciuni importante n metabolismul glucoproteic. Principalul
glucocorticoid endogen este hidrocortizonul (cortizol). n condiii normale corticosuprarenala
119

CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC

secret 20-25 mg de hidrocortizon. Cantitatea cea mai mare este secretat ntre orele 5 i 9 i un
minim n timpul nopii.
Mecanismul de aciune al glucocorticoizilor este complex. Ei acioneaz primar la nivelul unor
receptori intracelulari specifici, care aparin superfamiliei de receptori care controleaz transcripia
genic. Complexul glucocorticoid-receptor trece n nucleu i se fixeaz de ADN, unde acioneaz ca factor
de transcripie, reglnd activitatea ARN polimerazei, enzim responsabil de iniierea transcripiei i
formarea de ARN mesager. Reglarea pozitiv a unor gene de ctre glucocorticoizi determin sinteza de
proteine enzimatice i alte proteine importante pentru metabolismul celular. Lipocortina, numit acum
anexina 1, o protein a crei sintez este comandat de hidrocortizon i ceilali glucocorticoizi controleaz
inhibitor funcia fosfolipazei A2, enzim responsabil de iniierea cascadei metabolice a acidului
arahidonic, cu formarea de eicosanoide - prostaglandine i leucotriene - i de sinteza PAF. Att derivaii
eicosanoidici ct i PAF sunt metabolii proinflamatori, mpiedicarea formrii lor determinnd atenuarea
inflamaiei. Complexul glucocorticoid - receptor provoac, de asemenea, creterea expresiei unor
nucleaze care desfac ADN-ul, ceea ce ar putea contribui la apoptoza celulelor limfatice. Reglarea
negativ a unor gene intervine de asemenea n mecanismul aciunii antiinflamatorii i imunosupresive a
glucocorticoizilor.
Deci, etapele care au loc n cadrul aciunii glucocorticoizilor la nivel molecular sunt urmtoarele:
etapa de legare a moleculelor de glucococorticoizi de receptorii specifici intracelulari, etapa legrii
receptorului activat de ADN, etapa de reglare a transcripiei genice. De aceea corticoterapia necesit un
timp de laten pentru instalarea efectului. Dar exist i unele efecte ale acestora care se produc aproape
instantaneu, cum ar fi inhibarea influxului de calciu n neuronii din hipocamp. n doz foarte mare exercit
o aciune membran-stabilizatoare, interfernd cu liza membranelor celulare i lizozomale prevenind
eliberarea hidrolazelor, mediatorilor alergiei din mastocite i favoriznd meninerea structurii
membranelor celulare n condiii neprielnice.
EFECTELE PRINCIPALE

A. Efecte metabolice
Aciunea asupra metabolismului glucidic, proteic i lipidic

Glucocorticoizii stimuleaz gluconeogeneza din aminoacizi glucoplastici rezultai pe


seama catabolismului proteic; totodat interfernd cu insulina, scad utilizarea glucozei n
esuturile periferice. Astfel se mrete cantitatea de glicogen hepatic, crete glicemia i scade

tolerana la glucide. La doze mari i n funcie de secreia de insulin, poate apare glicozurie
(diabet steroidic); diabetul manifest i cel latent se agraveaz, nevoia de insulin crete.
Paralel cu gluconeogeneza, scade anabolismul i se accentueaz catabolismul proteic,
crendu-se un bilan azotat negativ. Crete eliminarea urinar a metaboliilor azotai, iar n mai
120

CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC

multe esuturi, mai ales esutul limfatic, conjunctiv, osos i muscular, apar fenomene atrofice. Ca
urmare a descompunerii nucleoproteinelor crete i eliminarea de acid uric. n ficat ns, sinteza
proteinelor crete, favoriznd inducia enzimatic.
n domeniul metabolismului lipidic, glucocorticoizii faciliteaz lipoliza indus de
catecolamine, ridicnd nivelul acizilor grai liberi n plasma sangvin; concomitent cu sporirea
secreiei de insulin grsimile resintetizate se depun cu predilecie n anumite regiuni,
distribuindu-se dup tipul cushingoid (fa de lun plin). Obezitatea este favorizat i prin faptul
c majoritatea derivailor cortizonici mresc pofta de mncare.
Metabolismul electrolitic. La doze farmacoterapeutice toi glucocorticoizii naturali au i

efecte de tip mineralocorticoid, mrind reabsorbia de Na i excreia de K la nivelul tubilor renali.


Ca urmare pot produce pierdere de potasiu i hipokaliemie, nsoit uneori de alcaloz, respectiv,
retenie hidrosalin, creterea volumului lichidului extracelular, edeme. n urma reteniei de Na se
produce creterea tensiunii arteriale. Eliminarea renal de Ca i fosfai de asemenea crete,
favoriznd formarea de calculi renali. Concomitent, avnd aciune de tip contrar vitaminei D,
scad absorbia intestinal de calciu.
B. Aciune asupra unor procese patologice: efect antiinflamator, antialergic,
imunosupresor.
Aciunea antiinflamatoare este complex manifestndu-se att n inflamaiile acute,

exsudative cu roea, cldur, edem, durere, dar i n cele cronice, proliferative. Aciunea se
explic prin influenarea celulelor inflamatoare, dar i asupra mediatorilor inflamaiei i
rspunsurilor imune. Aciunea asupra celulelor inflamatoare include scderea ieirii neutrofilelor
din vasele sangvine precum i reducerea activitii neutrofilelor i macrofagelor, datorit
reducerii transcripiei genelor pentru factorii de adeziune celular i citokine; scderii aciunii
celulelor T hepler, reducerii funciei fibroblatilor, scderii produciei de colagen i
glucozaminoglicani, reducerii funciei osteoblastelor i creterii activitii osteoclastelor.
Aciunea se produce i prin inhibarea eliberrii unei serii de substane mediatoare a inflamaiei:
prostaglandine (PG), leucotriene (LT), i factorul de agregare plachetar (platelet activating
factor - PAF), inhibarea eliberrii de histamin din mastocite, inhibarea eliberrii i formrii de
citokine IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, TNF gamma i factorilor de adeziune celular,
inhibarea eliberrii unor peptide active (bradikinina), scderea generrii de oxid nitric i inhibarea
activrii sistemului complementului (factorul C3). Interleukina 1 este o substan pirogen, iar
interleukina 2 are rol n formarea limfocitelor T (citotoxice) importante n procesele imunitare.
121

CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC

Cortizonii inhib att fenomenele exsudative ct i cele proliferative ale inflamaiei indiferent de
cauza acesteia. n faza precoce - vascular - ei atenueaz dilataia i permeabilizarea capilarelor,
extravazarea plasmei, diapadeza granulocitelor neutrofile, migrarea macrofagelor spre focarul
inflamator (prin inhibarea MIF - factorul inhibitor al migrrii macrofagelor), diminund formarea
infiltratului in interstiii.n

aciunea antiinflamatoare a glucocorticoizilor are rol important

stabilizarea membranei celulare i lizozomale, mpiedicarea eliberrii enzimelor hidrolazice


lizozomale i a mediatorilor chimici. n faza mai avansat - granulomatoas, reparativ - a
procesului inflamator, cortizonii interfereaz cu proliferarea elementelor mezenchimale
nedifereniate, scznd formarea esutului de granulaie, inhib nmulirea i funcia fibroblatilor,
care se rotunjesc i fibrilogeneza nceteaz; scade producia de colagen i biosinteza
mucopolizaharidelor n substana fundamental a esutului conjunctiv. Cortizonii atenueaz, de
asemenea repercusiunile generale ale inflamaiei: VSH- ul se normalizeaz, febra scade (fiind
inhibat formarea substanelor pirogene endogene i sinteza PGE la nivelul centrului termic).
Majoritatea indicaiilor terapeutice ale glucocorticoizilor se bazeaz pe influenarea proceselor
inflamatoare.
Aciunea glucocorticoizilor asupra fenomenelor imuno-alergice: suprim sau atenueaz
att reaciile de hipersensibilitate imediate, de tip umoral, ct i cele ntrziate de tip celular.
Aciunea antialergic, strns corelat cu efectul antiinflamator, dup dozele obinuite are la baz
inhibarea

mecanismelor efectoare ale conflictului imunologic. n acest context cortizonii

mpiedic eliberarea mediatorilor chimici ai anafilaxiei, stabiliznd mastocitele i scznd stocul


tisular de histamin; interfereaz cu permeabilizarea membranelor capilare, poteneaz efectele
catecolaminelor asupra musculaturii netede, reduc fenomenele inflamatorii i alterrile tisulare
generate de complexele imune solubile (migrarea granulocitelor, eliberarea enzimelor lizozomale,
activarea kininelor plasmatice), inhib activitatea macrofagelor. Reacia antigen - anticorp nu este
influenat n sine.
La doze mult mai mari cortizonii inhib i imunogeneza, mai ales rspunsul imun primar,
n faza inductiv. Efectul imunosupresiv are la baz, n primul rnd scderea numrului
limfocitelor T helper, inhibarea funciei limfocitelor, inhibarea proliferrii lor sub influena
antigenului prezent, i este inhibat formarea de anticorpi. n consecin scade numrul de celule
T helper, dar nici funcia lor nu se mai produce. Frnarea proliferrii imunoblatilor i liza
limfocitelor reduce totodat cantitatea de celule imunocompetente n organism. Limfocitele B i
plasmocitele sunt mai puin influenate. Toate aceste aciuni stau la baza utilizrii cortizonilor n
122

CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC

tratamentul bolilor imunopatologice, dar totodat, ele determin i scderea capacitii de aprare
fa de infecii.
Aciunea limfolitic a cortizonilor produce involuia ganglionilor limfatici, a timusului, a
splinei. Dei la om acest efect este de mai mic intensitate, n tabloul sangvin se manifest prin
limfopenie, care este nsoit de eozinopenie, n timp ce numrul granulocitelor neutrofile crete.
De asemenea crete moderat numrul eritrocitelor i trombocitelor, crendu-se o uoar
hipercoagulabilitate sangvin. Glucocorticoizii sunt medicamente importante

n tratamentul

proceselor limfoproliferative maligne.


C. Efecte asupra diferitelor organe i sisteme:
Efectele cardiovasculare, antitoxic i antioc ale glucocorticoizilor sunt strns corelate

ntre ele i cu funcia protectoare fa de agresiuni a glandei corticosuprarenale. Medicaia


cortizonic poate suplimenta secreia corticosuprarenal endogen, necesar pentru a asigura
rezistena organismului, care poate fi suprasolicitat n strile traumatice, septice, toxice grave.
Pe de alt parte, glucocorticoizii printr-o aciune permisiv favorizeaz aciunile cardiovasculare
ale catecolaminelor, sprijinind astfel meninerea debitului cardiac, a tonusului vascular, a
integritii capilarelor i a microcirculaiei tisulare, de unde i rezistena sporit a organismului n
condiii de stress. Un al treilea - i cel mai important factor n asigurarea supravieuirii - este
acela c n doze foarte mari protejeaz integritatea membranei celulare i a organitelor
intracelulare fa de alterrile produse de toxine, tulburrile de circulaie i hipoxie; astfel ei
atenueaz un timp tulburrile metabolismului celular i ntrzie autoliza.
Glucocorticoizii inhib sinteza prostaglandinelor din mucoasa gastric care au rol
protector la acest nivel, scznd totodat formarea mucusului protector i regenerarea epitelial,
stimuleaz secreia gastric acid. Astfel, diminueaz rezistena mucoasei fa de aciunea peptic
a sucului stomacal. Ca urmare, se pot forma ulcere gastrice, nsoite relativ frecvent de hemoragie
i uneori chiar de perforaie. Efectul ulcerigen al cortizonilor este favorizat de aciunea

concomitent a altor factori nocivi pentru mucoasa gastric : medicamente antireumatice, cafein,
alcool.
La nivelul sistemului nervos central cortizonii produc deseori un efect excitant uor, cu
insomnie, nervozitate, senzaie de bun dispoziie, uneori chiar euforie. Mai rar pot apare stri
psihotice cu caracter maniacal-depresiv, fiind facilitat apariia crizelor epileptice, i chiar
psihoza cortizonic.

123

CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC

La nivelul muchilor scheletici se observ deseori adinamie, oboseal, scderea forei


contractile datorit spolierii de potasiu. Catabolismul proteic accentuat poate produce apoi atrofia
esutului muscular (miopatie cortizonic), care este cea mai evident la nivelul muchilor oldului
i coapsei.

n sistemul osos scade sinteza de matrice osteoid i fixarea calciului. Tratamentul


prelungit cortizonic poate produce astfel osteoporoz, mai ales la bolnavii vrstnici, imobilizai la
pat. Fragilitatea excesiv a oaselor poate cauza fracturi spontane, multiple. Aciunea antagonist
fa de vitamina D i consecutiv pierderea de calciu se rsfrnge negativ asupra esutului osos. La
copii creterea poate fi ntrziat sau chiar oprit, fenomen ce se datorete inhibrii locale a
osificrii la nivelul cartilajelor epifizare, pe de alt parte datorit antagonizrii hormonului
somatotrop hipofizar (STH).
Asupra sistemului sangvin se produce o cretere a eritrocitelor, a trombocitelor, a
granulocitelor neutrofile i scade numrul de eozinofile, limfocite circulante, monocite i
bazofile. Efectul se explic prin deprimarea esutului limfatic i a mduvei. Limfopenia se mai
explic i prin inhibarea redistribuiei limfocitelor n circulaie (sunt sechestrate n esuturi).
La nivelul ochiului cortizonii favorizeaz formarea cataractei i tendin la glaucom la
cei predispui.
Efecte asupra esuturilor n dezvoltare: n graviditate, doze mari au efect teratogen; la
copii n perioada de cretere pot produce ncetinirea creterii.
Efectele neuroendocrine sunt rezultatul unei aciunii feed-back negativ la nivel
hipotalamo-hipofizar: scade sinteza de corticotrofin (ACTH), scade sinteza de hormon
tireostimulator (TSH), de hormon luteinizant (LH) i secreia de hormon de cretere la copii.
Medicaia de lung durat cu cortizonice poate induce hipofuncia corticosuprarenalei hipocorticismul secundar iatrogen, chiar atrofia de CSR. Aceast reacie poate s apar la

oprirea brusc a medicaiei. n timpul tratamentului cu doze mari se instaleaz, uneori, o stare de
hipercorticism prin inundarea organismului cu cortizoni.

n insuficiena corticosuprarenal, glucococorticoizii reprezint o medicaie de


substituie eficace, care poate fi salvatoare n criza addisonian acut. Cortizonii exercit o
retroaciune negativ asupra secreiei de ACTH a adenohipofizei, efect ce poate fi valorificat n
sindromul adrenogenital.
La nivelul ficatului au efect protector datorit gluconeogenezei, crescnd depozitul de
glicogen i sinteza proteinelor enzimatice la nivelul ficatului. Pe lng frnarea autolizei
124

CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC

hepatocitelor i aceast aciune poate contribui la utilizarea lor n tratamentul insuficienei


hepatice, hepatitei acute i cronice agresive.
La nivelul rinichiului, mai ales n anumite condiii patologice, glucocorticoizii mresc
filtrarea glomerular i - n contrast cu hormonul antidiuretic - cresc eliminarea de ap. In
insuficiena renal pot restabili eficacitatea diureticelor.
C H2O H
C

(O = )

HO

OH
17

11

16

9
5
6

O
Denumirea

Structura chimic
6
9

11

1-2

Cortizon
Hidrocortizon
Prednison
Prednisolon
Metilprednisolon
Triamcinolon
Parametazon
Dexametazon

=O
- OH
=O
- OH
- OH
- OH
- OH
- OH

1
1
1
1
1
1

-H
-H
-H
-H
- CH3
-H
-F
-H

-H
-H
-H
-H
-H
-F
-H
-F

Betametazon

- OH

-H

-F

16
-H
-H
-H
-H
-H
- OH
- CH3
- CH3
(
)
- CH3 (
)

Tabel Nr.5. Proprietile farmacocinetice i terapeutice ale unor glucocorticoizi


folosii ca medicamente (dup Stroescu, 1999)
Proprieti farmacologice i terapeutice

Denumirea

Aciune
antiinflamatorie

Cortizon
Hidrocortizon
Prednison
Prednisolon
Metilprednisolon
Triamcinolon
Parametazon
Dexametazon
Betametazon

0,8
1
4
5
5
10
25
25

Retenie
hidrosalin
0,8
1
0,8
0,8
0,5
0
0
0
0

Inhibiie
hipotalamohipofizar
+
+
++
++
++
++
++++
++++
++++

125

Durata
efectului

Aciune
local

Doze
echivalen
-te

scurt
scurt
intermediar
intermediar
intermediar
intermediar
lung
lung
lung

++

++
++
++
++
++
++

25
20
5
5
4
4
2
0,75
0,75

CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC

COMPUI I PREPARATE

Diferitele preparate de glucocorticoizi se deosebesc din punct de vedere al potenei


(mrimea dozelor), duratei de aciune i raportului dintre activitatea glucocorticoidic i
mineralocorticoidic.

Aciunea

antiinflamatoare

este

paralel

cu

activitatea

asupra

metabolismului glucoproteic. Preparatele pot fi administrate oral, parenteral (cu efect rapid i cu
efect de durat) i local. Din punct de vedere al duratei de aciune preparatele sunt de 3 tipuri : cu
aciune relativ scurt, avnd t1/2 de 60-90 min iar t1/2 biologic de 6-12 ore (cortizonul i
hidrocortizonul); cu durat de aciune medie- t1/2 a concentraiei plasmatice de 2-4 ore, iar cel
bilogic de 12-36 ore (prednison, metilprednisolon, triamcinolon); preparate cu durat lung t1/2
plasmatic peste 4 ore, iar cel biologic de 36-72 ore (dexametazona i betametazona).
Farmacocinetica: preparatele administrate oral au o biodisponibilitate de 80%,

concentraia plasmatic maxim se atinge dup 1-2 ore. n plasma sangvin se leag de
transcortin, se stocheaz n esuturi ( timpul de njumtire plasmatic fiind mai mic dect timpul
de njumtire biologic). Se metabolizeaz n ficat. Cortizonul inactiv, prin hidrogenare se
transform n forma activ (hidrocortizon sau cortizol), fiind apoi inactivat prin reacii de
hidroxilare i glucuronoconjugare.
Cortizonul este un glucocorticoid fiziologic. Posed toate aciunile caracteristice

hormonilor naturali. Este folosit ca medicaie de substituie n insuficiena corticosuprarenal. Se


poate administra oral i parenteral (i.m.); este inactiv n aplicaii sau injecii locale. Are durat de
aciune scurt.
Hidrocortizonul (Cortizol) este principalul hormon glucocorticoid fiziologic. Are aciune

asupra metabolismului glucoproteic, aciune antiinflamatoare i aciune de reinere a srii i apei


(efect mineralocorticoid). Raportul aciune antiinflamatoare - aciune mineralocorticoid este 1.
Exist sub forma a trei tipuri de preparate:
-

Hidrocortizonul acetat suspensie, fiole cu 25 mg/ml, se folosete pentru efectul

antiinflamator sub form de suspensie apoas n injecii locale (intraarticular,


infiltraii periarticulare, infiltraii subconjunctival) i intramuscular; poate fi introdus
i n clisme medicamentoase i multe forme cu aplicare pe tegumente i mucoase.

Hidrocortizonul acetat unguent, n concentraii de 1 - 2,5 % , se folosete pentru

aplicaii locale n O.R.L., stomatologie, oftalmologie, dermatologie.


-

Hidrocortizon hemisuccinat este un ester hidrosolubil. Se introduce intravenos, n

injecii sau perfuzii, fiind de elecie n urgene. Se indic n strile de oc (oc


anafilactic, oc toxico-septic), edem laringian, insuficien respiratorie acut, criza de
126

CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC

ru astmatic, edem pulmonar toxic, edem Quincke, criz addisonian. Dozele


recomandate n strile de oc la adult sunt de 10- 20 mg/kgc, adic ntre 200 mg pn
la 1 g pe zi, n perfuzie, timp de 2-3 zile. Pentru alte indicaii pot fi suficiente 100-200
mg pe zi. Tratamentul este de scurt durat, trecnd n continuare dac este cazul la
administrarea preparatelor orale. Este ineficace local. Dozele echivalente sunt: 20 mg
hidrocortizon la 25 mg de cortizon.
Prednisonul sau deltacortizon este obinut prin semisintez. Are efect antiinflamator de 4

ori mai mare dect hidrocortizonul i de 5 ori mai fa de cortizon, iar efectul mineralocorticoid
este slab. Durata de aciune este ceva mai lung, t1/2 plasmatic fiind de 1-2 ore, iar t1/2 biologic de
12-26 ore. n terapie se administreaz pe cale oral, fiind ineficace local. Este larg folosit pentru
efectele antiinflamator, antiialergic i imunosupresor. Posologia: tratamentul se ncepe cu doze
de atac de 30-60-100 mg pe zi, reducndu-se progresiv doza (cu 25% din 5 n 5 zile), pn la
doza de ntreinere de 5-15 mg pe zi, care se poate administra pe o perioad lung. Dozele
echivalente sunt: 5 mg prednison la 25 mg hidrocortizon.
Prednisolonul (Supercortizol) sau deltahidrocortizonul are proprieti asemntoare

prednisonului, fiind utilizat n special pentru efectul antiinflamator. Exist sub form de preparate
ce se pot administra oral, n aplicaii locale (unguente sau colire), n injecii locale, n injecii
intravenoase (preparatul hidrosolubil sub form de prednisolone sodium succinate.
Metilprednisolonul are aceleai proprieti ca prednisolonul. Se administreaz

funcie

de preparat pe cale oral, parenteral n injecii intravenoase (formele hidrosolubile, esteri ai


acidului fosforic) i n injecii intramusculare (suspensiile).Se gsete i sub form de preparate
retard, de exemplu preparatul Urbason depot. Dozele sunt asemntoare cu dozele de
triamcinolon.
Triamcinolonul (Volon) este derivat delta i fluorat al hidroxiprednisolonului. Potena

este mai mare, dozele echivalente fiind 4 mg triamcinolon: 5 mg prednisonolon. Este practic
lipsit de efecte mineralocorticoide. Durata de aciune este ceva mai lung. Dozele de atac sunt 832 mg pe zi i de ntreinere 2-8 mg pe zi (ntr-o singur priz dimineaa). Nu corespunde pentru
tratament de substituie. Se folosete ca antiinflamator i antialergic. Are activitate local
marcat. Efectele secundare cele mai suprtoare sunt osteoporoza i miopatia cortizonic.
Triamcinolonul acetonid (Volon A) este o form cu efect prelungit. Poate fi folosit i parenteral

(forme retard), dar i sub form de preparate dermatologice, creme, loiuni, care conin 0,025 0,5 % substan activ.
127

CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC

Dexametazona (Superprednol) derivat de prednisolon, este un glucocorticoid cu poten

mare, efectul antiinflamator al unei doze de 0,75 mg este echivalent cu cel produs de 5 mg
prednison. Nu produce retenie hidrosalin. Este cel mai activ antiinflamator antialergic (fiind de
25 de ori mai activ ca hidrocortizonul). Are aciune de lung durat, timp de njumtire biologic
36-54 de ore. Principala aciune secundar o constituie inhibiia puternic a secreiei de ACTH.
Nu se utilizeaz pentru tratamente de lung durat. Dozele de atac sunt ntre 2-10 mg pe zi, oral
sau parenteral, i dozele de ntreinere 0,5-1,5 mg pe zi. Este indicat n cazurile care necesit
tratament cortizonic de urgen (edem cerebral). Exist i preparate pentru uz oftalmologic sau
dermatologic soluii sau unguente (0,05-0,1%).
Betametazona este un izomer al dexametazonei, are proprieti similare i se folosete

n aceleai scopuri i aceleai doze, avnd o disponibilitate mai bun la administrare oral.
Formele solubile se administreaz parenteral n urgene. Se poate utiliza i sub form de preparate
cu absorbie lent i durat lung de aciune prin injectare intramuscular sau intraarticular
(Diprophos suspensie).
Unii derivai bifluorai ai dexametazonei (flumetazona) i ai triamcinolonei (fluocinolon)
se utilizeaz sub form de creme i unguente pentru aplicaii pe tegumente datorit
liposolubilitii marcate, avnd aciune antiinflamatoare, antialergic i antipruriginoas
intens.Un alt derivat numit fluocortolon (Ultralan) se utilizeaz n acelai scop .
Preparatele (delta)-hidrocortizon-fluorate, sub form de flumetazon pivalat
(Locacorten), fluocinolon acetonid (Synalar) i fluocortolona au proprieti liposolubile
marcate i sunt cele mai active forme pentru aplicare local n dermatologie.
Beclometazona i budesonidul sunt preparate sub form de aerosoli folosite n astmul

bronic. Cca 90% din doza administrat prin inhalare este nghiit i este inactivat la primul
pasaj hepatic, restul este absorbit din cavitatea bucal i plmni i determin concentraii
plasmatice foarte mici. Riscul deprimrii axului hipotalamo-hipofizo-suprarenalian este minim,
dar totui posibil.
INDICAII TERAPEUTICE

-cortizonii reprezint medicaia de substituie n tratamentul insuficienei CSR, cu sau fr


mineralocorticoizi.
-sunt utilizai n endocrinopatii: n sindromul adrenogenital, pentru inhibarea secreiei
de ACTH adenohipofizar i inhibarea funciei CSR; n tireotoxicoz pentru inhibarea funciei
tiroidiene.
128

CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC

-o indicaie de mare utillitate o reprezint efectele farmacodinamice ale cortizonilor, cnd


se administreaz n doze mari: efectele antiinflamator i antialergic. Ca medicamente
antiinflamatoare sunt indicate n bolile reumatice: reumatismul poliarticular acut (RPAc),
mai ales dac este asociat cu cardit reumatismal (meninnd integritatea esutului valvular),
poliartrita reumatoid (PR) n puseuri acute, n alte forme de reumatism ca bursite, sinovite,

tendinite, periartrite acute, etc.


-n alergii: formele grave ale reaciei alergice - ocul anafilactic, astmul bronic alergic,
edemul glotic n asociere cu adrenalin i antihistaminice.
-n unele colagenoze, lupus eritematos diseminat (LED), cu excepia sclerodermiei, cnd
uureaz starea bolnavului.
-n dermatologie n afeciuni inflamatorii cronice cum sunt eczemele pe baz de
hipersensibilizare (alergodermii), dermatite generalizate, etc. n pemfigus se administreaz
sistemic.
-n inflamaii la nivelul esuturilor friabile: n oftalmologie, n neurologie pentru
tratamentul meningitelor, encefalitelor, polinevritelor, edemului cerebral, avnd i rolul
meninerii integritii esuturilor.
-ca medicaie imunosupresiv att n bolile autoimune, ct i pentru protejarea grefelor i
transplantelor de organe, prevenirea fenomenului de rejecie.
-n afeciuni hematologice de tip autoimun: trombocitopenii, citopenii, anemii hemolitice.
In procese limfoproliferative maligne (leucemia limfatic, limfoame) ca medicaie adjuvant.
-n infecii grave, oc septic, n asociere cu antibiotice i chimioterapice, avnd avantajul
aciunii antiinflamatorii. Dar, n infecii cu ageni patogeni fa de care nu dispunem de medicaie
etiotrop (viroze, micoze) administrarea cortizonilor ar fi o greeal terapeutic.
-n sindromul nefrotic, n cazuri refractare la diuretice corticosteroizii pot restabili funcia renal
i efectul diureticelor.

-n forme grave de hepatit cronic agresiv, insuficien hepatic acut datorit


creterii rezervei de glicogen hepatic aceast medicaie este bine venit.
-n ileite, colite membranoase se pot obine remisiuni importante uneori, n asociere cu
medicaie etiotrop.
-n miastenia gravis
-n caz de natere prematur pentru a intensifica maturizarea plmnului fetal
-n hipercalcemia din sarcoidoz sau supradozare de vitamin D
129

CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC

- n ru acut de altitudine deoarece reduc edemul cerebral


-se mai utilizeaz i ca test diagnostic testul de supresie cu dexametazon.
Dexametazona acioneaz asupra hipotalamusului pentru a reduce eliberarea de CRF, dar nu
interfer cu glucocorticoizii din snge sau urin. O supresie maximal a produciei de cortizol
dup administrarea de dexametazon indic faptul c axul hipotalamo-hipofizo-suprarenalian este
indemn. Neapariia supresiei implic o secreie patologic de ACTH de ctre hipofiz sau de
cortizol de ctre corticosuprarenal.
EFECTE ADVERSE I CONTRAINDICAII, MSURI DE PREVENIRE A EFECTELOR ADVERSE

-Retenia hidrosalin - edeme, mai ales la preparatele naturale; se recomand pacientului

un regim hiposodat, respectiv alegerea judicioas a preparatului la cei predispui. La hipertensivi


retenia de sodiu duce la cretere tensiunii arteriale, hipertensiunea arterial reprezentnd o
contraindicaie relativ.
-Creterea eliminrilor de potasiu, scderea stocului de K+, ceea ce impune asocierea la

tratament a KCl 1-2 g/ zi pentru prevenirea hipopotasemiei;


-Tendina la hiperglicemie, chiar instalarea diabetului steroidic. De aceea se recomand
un regim alimentar hipoglucidic, iar la diabetici i medicaie antidiabetic.
-Creterea catabolismului protidic, care se poate corecta printr-un regim hiperprotidic i
administrarea de steroizi anabolizani.
-Osteoporoza, chiar fracturi spontane, care poate constitui o contraindicaie pentru

tratament.
-Hipercorticismul secundar (sindromul Cushing);
-Hipocorticismul secundar endogen (iatrogen), care poate apare la oprirea tratamentului

datorit efectului feed-back negativ asupra axului hipotalamohipofizo-corticosuprarenalian.


Reactivitatea corticosuprarenalei scade considerabil; n cazul unui stress operator, infecios se
poate declana insuficiena. Prevenirea se face prin administrarea glucocorticoizilor n perioada
de secreie fiziologic maxim (dimineaa). n unele cazuri se recomand administrarea
alternativ, din 2 n 2 zile, pentru a face posibil reluarea secreiei fiziologice n aceste pauze.
Oprirea tratamentului nu se face brusc, ci treptat, diminund doza cu 20-25%, din 5 n 5 zile (sau
6 n 6 zile).
-Acuze gastrice, ulcer gastric - care constituie o contraindicaie absolut. Simptomele

subiective, pirozisul se pot atenua cu medicaie antiacid.


-Psihoza cortizonic - contraindicaie absolut pentru continuarea tratamentului;
insomnia se poate atenua prin medicaie sedativ.

130

CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC

-La copii nu este recomandabil s se fac tratamente prea ndelungate, deoarece pot
produce tulburri de cretere;
-La gravide cantitatea administrat s nu depeasc cantitatea fiziologic secretat de
corticosuprarenal, doze mari pot avea efect teratogen.
-La nivelul ochiului poate apare cataract la administrarea ndelungat, iar glaucomul
impune oprirea tratamentului.
-Creterea eliminrii urinare de calciu poate duce la apariia calculozei renale.
Aceste fenomene nedorite apar, de obicei, dup tratamente de durat.Se constat c
organismul suport mai bine doze mici timp ndelungat i doze mari un timp scurt. De aceea, se
impune o alegere judicioas a preparatelor, deoarece n funcie de tipul de preparat difer i
incidena tulburrilor menionate.
Contraindicaiile sunt relative, depinznd de avantajele care sunt preconizate. Totui

trebuie s fie folosite numai cu o justificare bine argumentat. Contraindicaiile sunt diabetul,
antecedente de boli psihice, ulcer gastric, epilepsie, tuberculoz, hipertensiune arterial sau
insuficien cardiac. Prezena oricrei infecii necesit administrarea de chimioterapice naintea
glucocorticoizilor. Aplicarea la nivelul ochiului n caz de infecie cu virusul herpetic poate fi
dezastruoas.
Precauii n timpul tratamentului cronic cu glucocorticoizi

Este foarte important s fim n alert n legtur cu apariia unei retenii hidrosaline
(cretere n greutate), hipertensiune arterial, glicozurie, hipokaliemie i dureri la nivelul coloanei
(posibil osteoporoz). Pacientul trebuie ntotdeauna s aib un card pe care s fie nscrise detaliile
tratamentului, s fie convins de importana complianei sale, s tie ce s fac dac apare o
afeciune intercurent sau alt stres sever i s anune medicul su.
Tratamentul unor afeciuni intercurente:
- n infecii trebuie s se dubleze doza i apoi s se reduc gradat dup ce starea

bolnavului se mbuntete, trebuind asociat medicaie antiinfecioas.


- infeciile virale pot fi foarte periculoase datorit efectului imunosupresor al medicaiei.

Bolnavii trebuie protejai prin administrare de imunoglobuline specifice.


- voma necesit administrarea parenteral
- n caz de intervenie chirurgical pacientul va primi 100-200 mg i.m. sau i.v. de

hidrocortizon mpreun cu premedicaia. Doza se repet la 6 ore pentru 24-72 ore i apoi
se reduce la jumtate la fiecare 24 ore pn ce se ajunge la nivelul normal.
131

CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC

- n caz de extracii dentare poate fi administrat hidrocortizon 20 mg cu 2-4 ore nainte de

intervenie i aceeai doz dup.


V.2.MEDICAIA ANTIALERGIC SPECIFIC
ANTIHISTAMINICELE H1 BLOCANTE

Histamina este o amin biogen, care joac un rol important n procesele fiziologice i

fiziopatologice. Rolul fiziopatologic - n reacia atg-atc de tip I anafilactic, n leziuni mecanice


strivire, energie radiant, cldur, arsur, radiaii ionizante se elibereaz histamin. De asemenea,
exist unele medicamente care elibereaz direct histamina morfina, d-tubocurarina de ex, dar si
unele toxine vegetale, animale, microbiene. Histamina produce urmtoarele efecte:
-

stimularea secreiei glandelor exocrine, mai ales a secreiei gastrice, n special de acid
clorhidric. Acest efect este mediat prin receptorii H2.

stimuleaz musculatura neted visceral, producnd bronhoconstricie (cu dispnee


expiratorie), contracia musculaturii intestinale i a miometrului. Aceste efecte sunt mediate
prin receptorii H1.

aciuni cardiovasculare -dilat capilarele, crete permeabilitatea lor ducnd la extravazarea


plasmei n interstiiu (edeme).
ANTIHISTAMINICELE H1

au efect antialergic. Cele H2 blocante se folosesc ca

antisecretoare gastrice n boala ulceroas. Antihistaminicele mai au i alte efecte


farmacodinamice proprii n afar de aciunea comun de a bloca receptorii H1. Proprietatea
comun antihistaminic const n urmtoarele efecte: antagonizeaz bronhospasmul, contracia
intestinelor provocate de histamin; n doze mari antagonizeaz i vasodilataia histaminic, dar
nici n doze foarte mari practic nu influeneaz efectul secretostimulator gastric al histaminei.
Efectele farmacodinamice proprii: deprim SNC producnd somnolen, chiar somn unele, efect
antivomitiv, antiparkinsonian, anticolinergic periferic, antiserotoninic, anestezic local. n funcie
de aciunea deprimant asupra sistemului nervos central se clasific n 2 clase: generaia I (care
au un efect central deprimant) i generaia a II-a (lipsite de aciune sedativ). Cele din generaia I
se mpart n antihistaminice de noapte, care au efect sedativ marcat i antihistaminice de zi, cu
aciune deprimant mai redus, care se pot administra ziua pentru tratament ambulator.
Se indic n diferite forme de alergie urticarie, rinit alergic, boala serului, edem
Quincke (edem angioneurotic), oc anafilactic. n astmul bronic efectele sunt slabe. Alte
indicaii: n kinetoze, mai ales preventiv, adjuvante n insomnie.
132

CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC

Generaia I
Prometazina (Romergan) derivat fenotiazinic nrudit cu neurolepticele. Antihistaminic

puternic, durata aciunii 10-12 ore. Are efect deprimant central marcat, produce somn. Este un
antihistaminic de noapte. Se indic pentru efect antialergic, dar i ca somnifer, ca premedicaie n
antestezia general, pentru potenarea aciunii narcoticelor, hipnoticelor, analgezicelor, ca
antivomitiv. Are efect anticolinergic puternic. Doza 20-60 mg (draj, sirop, fiole). Ca efecte
adverse poate produce sedare excesiv, tulburri extrapiramidale, hipotensiune arterial. Se
contraindic la oferi, dispeceri, n sarcin, alptare. Nu se asociaz cu alcool.
Cloropiramina (Nilfan) este un antihistaminic eficace, nu provoac somn. Se poate

admininstra i ziua. Este bine tolerat. Aciunea 4-6 ore. Doza 25-50 mg de 3-4 ori pe zi.
Clorfeniramina slab sedativ, poten mare, doza este de 4 8 mg odat.
Clemastin (Tavegyl) antihistaminic energic. Se utilizeaz i ziua. Are efect prelungit,

poten mare. Doza 2-4 mg/zi.


Clorfenoxamina se utilizeaz ca antiparkinsonian datorit efectului anticolinergic.

Intoxicaia cu antihistaminice se manifest prin somnolen, convulsii la copii, leziuni renale.


Generaia a II-a nu au efect central deprimant. Au aciune rapid, de lung durat (cca 24

ore), administrndu-se odat pe zi.


Oxatomida (Tinset) are efect prelungit, prezint i efect inhibitor asupra degranulrii

mastocitare, antiserotoninic, i de blocare a aciunii leucotrienelor.


Loratadina (Claritine) are durat lung de aciune, se poate folosi i la copii. Doza este

de 10 mg odat pe zi la aduli.
Desloratadina (Aerius) este izomerul dextro al loratadinei. Nu se folosete n sarcin,

alptare, copii sub 12 ani.


Terfenadina

(Bronal) i astemizol (Hismanal) pot produce aritmii ventriculare la

asocierea cu macrolide.
Cetirizina (Zyrtec) nu are efect anticolinergic i antiserotoninergic. Doza este de 5-10

mg odat pe zi, fiind indicat n rinita alergic, urticaria cronic idiopatic, nepturi de nari.
Azelastina local n rinite, conjunctivite alergice.
V.3.MEDICAIA ANTIASTMATIC
Astmul bronic este o boal inflamatorie cronic, determinat de obstrucia variabil i

reversibil a cilor aeriene, care se manifest clinic, periodic prin crize de dispnee expiratorie,
133

CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC

wheezing i cu senzaie de sufocare. Componentele majore fiziopatologice ale crizei de astm


bronic sunt: bronhospasmul, hipersecreia bronic vscoas, aderent, inflamaia i edemul al
mucoasei.
Din punct de vedere etiopatogenic exist urmtoarele tipuri de astm bronic:
1. astm extrinsec (alergic) frecvent la copii i tineri, prognostic bun
2. astm intrinsec (infecios, de efort)- frecvent peste 40 de ani, tendin la agravare
progresiv
3. astm mixt (alergic i infecios)
4. sindrom astmatic medicamentos (la AINS)
Din punct de vedere a severitii manifestrilor clinice, se deosebesc mai multe forme de
astm:
- astm bronic intermitent
- astm bronic uor presistent
- astm bronic moderat persistent
- astm bronic sever persistent
- status astmaticus
Tabel 6.Clasificarea severitii astmului bronic (Ghidurile Bethesda)
Treapta

Simptome

Simptome nocturne

< 1 criz/spt., fr acuze ntre


episoadele acute

< 2 crize/lun

Treapta 2
PERSISTENT UOR

> 2 crize/spt., dar nu zilnice


crizele pot afecta activitatea

> 2 crize/lun

Treapta 3
PERSISTENT MODERAT

Zilnic
Crizele afecteaz activitatea

> 1 criz/sptmn

Continuu
Limitarea activitii fizice

frecvente

Treapta 1
INTERMITENT

Treapta 4
PERSISTENT SEVER

Cele mai importante obiective ale tratamentului astmului bronic sunt:

prevenirea simptomelor cronice i suprtoare

meninerea unei funcii pulmonare aproximativ normale

meninerea unui nivel de activitate normal

prevenirea exacerbrilor recurente ale astmului i reducerea frecvenei spitalizrilor

asigurarea unei farmacoterapii optime cu efecte adverse minime sau chiar absente
134

CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC

Principalele clase de medicamente folosite sunt bronhodilatatoarele, antiinflamatoarele i


antialergicele. Bronhodilatatoarele sunt folosite att ca medicaie de ntreinere, ct i pentru
tratamentul crizelor. Sunt adesea utilizate deoarece asigur o aciune simptomatic rapid, dar nu
afecteaz fundamental procesul patologic. Antiinflamatoarele pot fi utilizate mpreun cu
bronhodilatatoarele pentru astmul cu severitate medie. Ele asigur o stabilizare pe termen lung a
simptomelor. Antialergicele sunt inhibitorii degranulrii mastocitare i antagonitii i inhibitorii
sintezei leucotrienelor. Se folosesc n astmul extrinsec.
Farmacoterapia astmului este prevzut sub forma unor trepte de tratament n funcie de
severitatea bolii.
Tabel 7. Tratamentul n trepte al astmului bronic
Treapta de astm bronic

Tratament de fond (zilnic)

1. INTERMITENT UOR

- nu este necesar

2. PERSISTENT UOR

-de elecie: corticosteroid inhalator


n doze mici sau inhibitor al
degranulrii mastocitare
-de alternativ: teofilin retard sau
antileucotriene
-de elecie: corticosteroid inhalator
n doze moderate
-de alternativ: corticosteroid
inhalator + bronhodilatator cu durat
lung (beta2 stimulator inhalator sau
teofilin retard sau beta2 stimulator
per os)
-de elecie: corticosteroid inhalator
(doze mari) + bronhodilatator cu
durat lung (beta2 stimulator
inhalator sau teofilin retard sau
beta2 stimulator per os)
-de alternativ: corticosteroid per os
(max 60 mg /zi)

3. PERSISTENT MODERAT

4. PERSISTENT SEVER

Tratament simptomatic
- la nevoie: bronhodilatator cu
durat scurt - beta 2adrenergic inhalator
- la nevoie bronhodilatator cu
durat scurt - beta 2
adrenergic inhalator
- la nevoie bronhodilatator cu
durat scurt - beta 2
adrenergic inhalator

- la nevoie bronhodilatator cu
durat scurt - beta 2
adrenergic inhalator

A. MEDICAMENTELE BRONHODILATATOARE

grupa

bronhodilatatoarelor

intr

urmtoarele

grupe

de

medicamente:

simpatomimetice, parasimpatolitice i metilxantine.


I.SIMPATOMIMETICELE

Bronhodilataia este mediat prin intermediul receptorilor beta 2- adrenergici.


Clasificarea simpatomimeticelor care se folosesc n tratamentul astmului bronic n
funcie de aciunea pe receptori:
- beta-2 stimulatoare selective

135

CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC

- beta-stimulatoare neselective
- alfa- i beta-stimulatoare
a) Simpatomimeticele beta-2 stimulatoare selective

Acioneaz selectiv asupra receptorilor beta-2 din musculatura neted bronic,


producnd bronhodilataie rapid, nlturnd criza de astm bronic. Dar exist receptori beta-2 i
n afara fibrelor musculare netede bronice, astfel c aceste substane mai au i alte efecte, unele
benefice n astmul bronic: inhib funcia celulelor inflamatorii cu inhibarea eliberrii
mediatorilor proinflamatori i a citokinelor; stimuleaz clearance-ul mucociliar, inhib
degranularea mastocitar, scad permeabilitatea vaselor mici, inhib transmisia colinergic. Ca
efect advers produc tremor muscular datorit stimulrii receptorilor beta 2-musculari. Dei prin
stimularea receptorilor beta-2 adrenergici este inhibat eliberarea mediatorilor inflamaiei, totui
administrarea lor pe termen lung, indiferent de cale, nu reduce hiperreactivitatea bronic. Prin
stimularea continu cu cantiti mari de agoniti se produce fenomenul de down-regulation.
Pentru refacerea sensibilitii receptorilor se impun pauze i de aceea nu se folosesc pentru
tratamentul de fond al astmului bronic, cu excepia celor cu durat lung de aciune. Preparatele
inhalatorii au o aciune rapid, maxim n 30-60 minute, iar durata de 4-12 ore. De obicei ntr-o
criz de gravitate medie este necesar inhalarea a 2 puffuri, la un interval de 3-5 minute.
Administrarea oral este rar la bolnavii care nu pot folosi aerosolii sau la copii sub 5 ani. Beta 2stimulatoarele selective reprezint medicamentele de elecie ale crizelor de astm bronic.
Administrarea inhalatorie reduce riscul reaciilor adverse cardiovasculare, deoarece se absorb
foarte puin n circulaia general. Reacii adverse: palpitaii, tahicardie, aritmii, tremor, crampe
musculare, cefalee, anxietate.
Salbutamol (Ventolin) - aerosoli presurizai dozai cu 100 microg/doz, comprimate de 2
i 4 mg, sol. inhalatorie 5 mg /ml. n SUA are denumirea de albuterol. Este cel mai folosit n

criza de astm bronic. Are durata de aciune de 4-6 ore dup administrare inhalatorie. Efectele
cardiovasculare sunt reduse. Doza maxim este de 8-10 puff-uri.
Terbutalina (Bricanyl) - aerosoli 250 microg/doz, sol. inj. 0,5 mg/ml, comprimate de

2,5 mg. Dup inhalare efectul apare rapid i dureaz 4-6 ore.
Fenoterol (Berotec) - aerosoli 100 i 200 microg/doz, compr. 5 mg, sol. inj. 0,5 mg/ml.

Are durat ceva mai lung de aciune (6-8 ore). Exist un preparat combinat care conine
fenoterol i bromur de ipratropiu numit Berodual.
Pirbuterol (Maxair) se d numai inhalator.

136

CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC

Salmeterol (Serevent) - aerosoli presurizai i discuri pentrui inhalaie. Are o aciune de

lung durat (8-12 ore). Se folosete numai pentru profilaxia crizelor. Se poate asocia cu
glucocorticoizi inhalatori n astmul moderat persistent i persistent. Exist un preparat combinat
de salmeterol cu fluticason numit Seretide. Se administreaz 2 puffuri la 12 ore.
Formoterol (Oxis Turbuhaler) sub form de pulbere pentru inhalare. Are efect rapid de

durat lung. Se asociaz cu glucocorticoidul budesonid n Symbiocort Turbuhaler.


Procalterolul este un beta-2 stimulator selectiv cu durat scurt de aciune.
b) Simpatomimeticele beta-stimulatoare neselective

Izoprenalina sau izoproterenolul (Bronhodilatin) produce tahicardie i creterea forei

de contracie a miocardului prin stimularea receptorilor beta-1 i vasodilataie n teritoriul


muscular, renal cu scderea tensiunii arteriale, bronhodilataie rapid, lizarea spasmului bronic
prin stimularea receptorilor beta-2. Mai inhib eliberarea mediatorilor proinflamatori din
mastocite. Se administreaz sublingual, inhalator n astmul bronic. Efecte adverse: artimii,
palpitaii, angin pectoral, tremor. Este contraindicat la astmatici cu cardiopatie ischemic, n
infarct miocardic acut, tahicardie, la sportivi (este o substan dopant).
Orciprenalina (Astmopent) aerosol presurizat dozat. Are o afinitate mai mare pentru

receptorii beta-2. n SUA are denumirea de metaproterenol. Se administreaz 1-2 puffuri n criz.
c) Simpatomimeticele alfa- i beta-stimulatoare

Adrenalina fiole 1 se d n doz de 0,5 mg s.c n status astmaticus.


Efedrina - comprimate i fiole, n doze de 20-50 mg oral pentru prevenirea crizelor.
II. PARASIMPATOLITICELE

Bromura de ipratropiu (Atrovent) - aerosoli. Este un derivat cuaternar al atropinei cu

aciune bronhodilatatoare mai lent dect a beta-2 stimulatoarelor, dar de durat mai lung.
Efectul bronhodilatator se datoreaz blocrii receptorilor M3. Se indic n astmul bronic
persistent n asociere cu beta-2 stimulatoare, n astmul bronic asociat cu bronit cronic, astmul
bronic psihogen, BPCO. Se administreaz regulat de 3-4 ori pe zi. Efectele adverse: creterea
uoar a hiperreactivitii bronice la ntreruperea tratamentului. Exist un preparat combinat cu
fenoterolul numit Berodual, cu efect bronhodilatator marcat i de durat lung.
Bromura de tiotropium (Spiriva) - capsule pentru inhalaie. Este un analog structural al

ipratropiului, care se poate administra n priz unic.


Bromura de oxitropium este asemntoare cu ipratropiul.

137

CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC

III. METILXANTINELE

Teofilina este o trimetilxantin extras din frunzele arborelui de ceai negru (Thea sinesis).
Aminofilina este sarea teofilinei cu etilendiamina (conine 86% teofilin), fiind un derivat

hidrosolubil, care asigur o absorbie complet din intestin i prepararea soluiilor injectabile.
Inhib fosfodiesterazele (enzimele responsabile de degradarea AMPc i GMPc), ca urmare crete
cantitatea de AMPc i GMPc intracelular, fiind amplificat transducia pe aceste ci. Prin
inhibarea fosofosdiesterazei de tip 4 inhib eliberarea mediatorilor inflamatori din mastocite. De
asemenea, este un antagonist competitiv al receptorilor pentru adenozin, care determin
vascoconstricie i stimuleaz procesul de degranulare mastocitar. Efectele farmacologice:
relaxarea muchilor netezi bronici cu bronhodilataie. Mai stimuleaz miocardul, are efect
diuretic uor, efect analeptic bulbar, crete contractilitatea diafragmului i a muchilor striai.
Inhib reacia alergic imediat i cea tardiv. Poteneaz efectul glucocorticoizilor. Se
administreaz oral,i.v. sau intrarectal. Se absoarbe rapid i aproape complet pe cale oral, se
distribuie larg, se metabolizeaz hepatic. Timpul de njumtire este crescut la pacienii cu ciroz
hepatic, insuficien cardiac i la cei care primesc cimetidin. La fumtori datorit induciei
sistemului microzomial hepatic dozele sunt mai mari. Se indic pentru tratamentul de fond
(profilaxia crizelor) al astmului bronic n treapta a 2-a de tratament la aduli i la cei care nu
rspund la simpatomimetice; tratamentul crizelor severe (i.v.), astm bronic nocturn, apnee la
prematuri. Reaciile adverse: anorexie, vom, tahicardie, artimii, anxietate, insomnie. La
injectarea intravenoas prea rapid pot apare artimii severe, hipotensiune arterial, convulsii,
moarte subit. Dup administrarea repetat pot apare convulsii. Se contraindic la epileptici, n
cardioaptia ischemic, la hipertensivi. Se gsete sub form de preparat retard teofilina retard
(Teotard)- capsule care se administreaz la 12 ore interval i sub form de sare cu etilendiamina aminofilin (Miofilin) compr. 100 mg i f 240 mg. Posologia: n profilaxia de durat a astmului

persistent uor i moderat per os 300-600 mg n 3 prize preparatele obinuite sau la 12 -24 ore
preparatele retard.. La aminofilin doza de atac la aduli este de 6-8 mg/kg i.v. lent n aproximativ
15 minute sau n perfuzie 30 minute, continund cu doza de ntreinere 0,2-0,6 mg/kg/or n
perfuzie i 0,7 mg/kg/or la fumtori. Este contraindicat asocierea cu simpatomimetice betastimulatoare neselective (pot apare aritmii grave).
B. MEDICAIA ANTIINFLAMATOARE

Avnd n vedere c astmul bronic este o boal inflamatoare cronic n tratamentul su un


loc foarte important l ocup antiinflamatoarele. Glucocorticoizii reprezint cea mai important
138

CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC

medicaie n astmul bronic. Un important progres al terapiei astmului s-a produs n anii 70 prin
introducerea glucocorticoizilor inhalatori. Acetia reprezint medicaia de prim linie pentru
tratamentul de fond n toate formele de astm bronic. Mecanismul de aciune al
glucocorticoizilor: aciune antiinflamatoare, antiexsudativ, imunosupresoare (scad sinteza de
IgE), scad sinteza histaminei i a lipidelor biologic active cu rol proinflamator, diminu sinteza
citokinelor, a interleukinei-5, cresc sinteza i numrul de receptori adrenergici, cu aciune
permisiv pentru beta-2 stimulatoare, refcnd sensiblitatea acestora fa de substrat. Mecanismul
molecular: inhib sinteza eicosanoidelor proinflamatoare (PG i LT) prin inhibarea fosfolipazei
A2 de ctre lipocortin, protein a crei sintez este stimulat de ctre glucocorticoizi.
Glucocorticoizii se pot administra pe cale inhalatorie, oral sau injectabil.
Glucocorticoizii inhalatori - au eficacitate crescut i efecte adverse reduse. Preparate:
beclometazona dipropionat (Becotide, Beclomet) aerosoli; fluticasona (Flixotide inhaler)

aerosoli i pulbere pentru inhalaii; triamcinolon acetonid (Azmacort inhaler) sol pentru
inhalare; budesonid (Pulmicort turbuhaler) aerosoli i pulbere pentru inhalaii; mometazon
pulb. ptr.inhalaii. Realizeaz un control superior al simptomelor fa de beta-2 stimulatoarele
selective i scad necesarul folosirii acestora. Amelioreaz funciile pulmonare i calitatea vieii
pacientului. Dup utilizare mai ndelungat pot reduce hiperreactivitatea bronic. De asemenea,
scad necesarul folosirii de glucocorticoizi pe cale oral. La bolnavii care au nevoie de peste 4 ori
pe sptmn de aerosoli cu beta-2 stimulatoare se vor administra glucocorticoizi inhalator. Nu se
folosesc n criza de astm bronic i n astmul sever corticodependent. Se administreaz de obicei
cte 2 puffuri odat de 2-4 ori pe zi. Reaciile adverse: candidoz bucal (se previne prin cltirea
cavitii bucale cu soluie de bicarbonat de sodiu dup inhalare); disfonie, reducerea densitii
osoase la femei. Se indic n forme medii i severe de astm bronic pentru profilaxia crizelor.
Glucocorticoizii orali - se folosesc n astmul sever care nu rspunde la beta-stimulatoare
i n astmul corticodependent. Se administreaz pe perioade scurte pentru a preveni

hipocorticismul endogen. Se poate folosi prednisonul iniial n doze mari de 30-40 mg/zi n priz
unic matinal, iar dup ameliorarea simptomelor se reduce cu 5 mg la 5 zile pn la 15 mg pe zi,
iar apoi cu 2,5 mg la 10 zile pn la doza eficient minim de 10 mg pe zi. Se prefer
metilprednisolonul care are efect mineralcorticoid minim n doz de 0,5 mg/kg. Reaciile adverse:
retenie hidrosalin, HTA, edeme, osteoporoz, diabet steroidic, obezitate, miopatie cortizonic,
vergeturi, cataract, oprirea creterii la copii. Se recomand o diet hiposodat, hipoglucidic,

139

CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC

hipolipidic, bogat n proteine, monitorizndu-se periodic tensiunea arterial, potasemia i


glicemia.
Glucocorticoizii injectabili - se clasific n preparate pentru urgene i pentru tratament

de fond. n status astmaticus i n crize severe se administreaz hidrocortozon hemisuccinat i.v.


lent 100-500 mg, n decurs de 15 minute, repetat la 2-8 ore sau n perfuzie 0,5 mg/kg/or sau
metilprednisolon sodiu succinat. Terapia trebuie s fie de scurt durat (2-3 zile) pentru a nu

provoca reacii adverse. Pentru prevenirea ulceraiilor peptice gastroduodenale se dau antiacide
sau antisecretoare gastrice. Preparatele sistemice care se injecteaz intramuscular se folosesc ca
alternativ la terapia per os n tratatment de maximum 3 luni sau la corticodependeni, ns riscul
deprimrii corticosuprarenalei este mare. Un exemplu este metilprednisolonul acetat suspensie
injectat i.m. n doz de 40-80 mg la 4 sptmni.
C. ANTIALERGICE
I.INHIBITORII

DEGRANULRII

MASTOCITARE

- produc stabilizarea mastocitelor

sensibilizate, cu mpiedicarea eliberrii mediatorilor bronhoconstriciei, inflamaiei i anafilaxiei.


Se folosesc n tratamentul de fond al astmului bronic alergic.
Cromoglicatul disodic i acidul cromoglicic (Cromohexal) inhib eliberarea

mediatorilor inflamatori din granulele mastocitelor, stabiliznd membrana mastocitar. mpiedic


activarea funcional a leucocitelor din sngele bolnavilor astmatici i suprim efectele factorilor
chemotactici asupra neutrofilelor, monocitelor i eozinofilelor. Acioneaz pe reacia alergic
imediat i cea tardiv. Eficacitatea n controlul simptomelor este inferioar fa de
glucocorticoizii inflamatori. Indicaii: medicament de elecie la tinerii cu astm bronic alergic n
treapta I i II de tratament (intermitent i uor persistent), rinita alergic i conjunctivit alergic.
Nu este eficient n criza de astm bronic. Latena instalrii efectului este de 10-15 zile, de aceea
durata tratamentului este de minim 1-2 luni. Se d sub form de pulbere cu turboinhalerul,
nebulizri sau spray - 2 puffuri de 4 ori pe zi. Reacii adverse: iritaie traheo-bronic, tuse,
cefalee, grea, edem laringian, gust neplcut. La administrare repetat poate apare agravarea
astmului i reacii alergice (erupii cutanate, reacii anafilactice).
Nedocromil sodic (Tilade) suspensie pentru aerosoli, este asemntor, dar are eficacitate

mai mare. Nu se folosete dect la copii peste 12 ani. Doza este de 4 mg de 4 ori pe zi. Efecte
adverse: cefalee, gust amar, grea.
Ketotifenul (Frenasma, Zaditen) este un antihistaminic H1 i inhibitor al degranulrii

mastocitare. Se d oral, mai ales la copii. Efectul apare dup 2-3 luni de tratament. Efecte
140

CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC

adverse: sedare, somnolen, cretere n greutate. Poteneaz efectul deprimantelor sistemului


nervos central.
II.MODIFICATORII DE LEUCOTRIENE -

sunt antagoniti ai receptorilor pentru leucotriene i

inhibitori ai sintezei leucotrienelor. Se indic n forme medii la bolnavii care nu folosesc


glucocorticoizi inhalatori. Nu se folosesc n tratamentul crizei de astm.
Antagonitii receptorilor pentru leucotriene sunt montelukast (Singulair), zafirlukast,
pranlukast. Acetia blocheaz receptorii pentru leucotriene acionai de leucotrienele LTC4,

LTD4, LTE4, care au efect bronhoconstrictor puternic, stimuleaz secreia de mucus, favorizeaz
formarea edemului. Montelukastul se folosete n tratamentul de fond n astmul cronic,
profilaxia bronhospasmului indus de efort, astm sensibil la aspirin. Se poate asocia cu beta-2
stimulatoare sau glucocorticoizi inhalatori. Zafirlukastul are o biodisponibilitate mare i se leag
peste 99% de proteinele plasmatice. La administrarea concomitent cu warfarin se
monitorizeaz atent timpul de protrombin.
Zileutonul este un inhibitor al sintezei leucotrienelor prin inhibarea lipoxigenazei, care

catalizeaz formarea leucotrienelor din acidul arahidonic. Se folosete n bronhospasm indus de


antigen i de efort. Prezint toxicitate hepatic cu creterea enzimelor hepatice n primele 2 luni
de tratament.

VI.MEDICAMENTELE CU ACIUNE SPECIFIC N ARTRITA


REUMATOID
n artita reumatoid se folosesc simptomatic antiinflamatoare nesteroidiene, precum i
glucocorticoizi, dar exist medicamente specifice care au aciune modificatoare asupra bolii.
Administrate cronic micoreaz durerea, reduc inflamaia periarticular, scad VSH i titrul
factorului reumatoid, amelioreaz prognosticul bolii. Mecanismul de aciune nc nu este bine
cunoscut i ar fi legat de influenarea inflamaiei cronice n anumite componente patogenice;
modificarea reaciei organismului- responsabil de cronicizarea procesului inflamator; intervenia
posibil la nivelul fenomenelor autoimune din cursul bolii; fenomene de imunostimulare i
respectiv imunodepresie, care pot realiza beneficii prin micorarea capacitii organismului de a
reaciona n mod patologic.
I.Metotrexatul (Rheumatrex) este unul dintre cele mai prescrise medicamente n

poliartrita reumatoid. Este un antimetabolit, antagonist al acidului folic, care inhib


dihidrofolatreductaza. n doze mari exercit o supresie puternic asupra imunitii celulare i
umorale. n doze mici n care este folosit n terapia poliartitei reumatoide acioneaz mai mult ca
141

CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC

un agent antiinflamator dect imunosupresor. El inhib enzimele folat-dependente care sunt


implicate n degradarea adenozinei, crescnd concentraia adenozinei extracelulare. Adenozina
acioneaz prin receptori de suprafa pentru a inhiba producia de citokine inflamatoare ca TNFalfa sau IFN-gamma. De asemenea, scade producia de prostaglandine inflamatoare i proteaze,
dei nu se cunoate o aciune direct a sa asupra ciclooxigenazelor. Tratamentul ncepe cu 7,5
mg oral odat pe sptmn. Se ajusteaz doza pn la rspunsul optim (fr a depi doza de 20
mg/sptmn). Efecte adverse: n doze mici efectele adverse sunt minore ca vrsturi, stomatit,
rash, diaree, cefalee. Uneori apar creteri ale transaminazelor, imunosupresie moderat. Rar
hepatotoxicitate, chiar ciroz, fibroz pulmonar, anemie, leucopenie, trombocitopenie. Are efect
teratogen. Clearance-ul lui poate scdea n cazul co-administrrii cu AINS, de asemenea poate fi
deplasat de pe proteinele plasmatice de fenilbutazon, fenitoin, sulfoniluree, unele antibiotice.
II.Sulfasalazina (Salazopirina, Azulfidine) este o sulfamid folosit n rectocolita ulcero-

hemoragic. Este un pro-drug, care sub aciunea bacteriilor din colon este convertit n 2
metabolii: sulfapiridina i acidul 5-aminosalicilic (mesalamina). Sulfapiridina are activitate
antibacterian, iar acidul 5-aminosalicilic are efect antiinflamator. Activitatea sulfasalazinei n
poliartrtita reumatoid este n legtur i cu capacitatea ei de a crete nivelul de adenozin, cu
efectul su inhibitor asupra eliberrii de IL-1 i TNF-alfa. Provoac ameliorare clinic i
paraclinic dup 1-3 luni de tratament. Tratamentul se ncepe cu 0,5 g odat pe zi, se crete n
fiecare sptmn cu cte 0,5 g pn la o doz de 2-3 g pe zi, fracionat n cteva prize. Efecte
adverse: grea, vom, dureri abdominale, diaree, anorexie, cefalee. Mai puin frecvent apar rash,
depigmentri, febr, creterea enzimelor hepatice. Agranulocitoza, anemia aplastic sau anemia
hemolitic pot apare rar, dar pot fi fatale. Se contraindic la cei cu hipersensibilitate la salicilai,
sulfamide, copii sub 2 ani, la mame care alpteaz. Poate inhiba absorbia digestiv a digitalicelor
i acidului folic. Poate deplasa de pe proteinele plasmatice warfarina, fenitoina, tolbutamida.
III.Antimalaricele - hidroxiclorochina (Plaquenil) i clorochina (Aralen) sunt derivai

de 4-aminochinolin. Se indic n poliartrita reumatoid, lupus eritematos sistemic. Acioneaz


dup o perioad de laten mai mare dect n cazul celorlalte medicamente modificatoare ale
bolii. Ele au efecte similare, dar la hidroxiclorochin incidena efectelor adverse oculare este mai
redus. Ele sunt baze slabe care interfer cu funcia lizozomilor, limfocitelor B i T, monocitelor
i macrofagelor. Astfel este sczut capacitatea acestor celulele de a elibera citokine inflamatorii
i enzime hidrolitice. Pot produce rash, prurit, tulburri gastrointestinale. Rar apare, dependent de

doz, retinopatia ireversibil cu orbire. Uneori determin neutropenie, trombocitopenie, anemie


142

CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC

aplastic, alopecie. Se acumuleaz n plmni, ficat, rinichi. Pot crete concentraia plasmatic a
penicilaminei i deci toxicitatea hematologic i renal. Nu se administreaz concomitent cu
compuii de aur datorit riscului mare de a produce dermatite.
IV.Leflunomida (Arava) este un prodrog care se transform n metabolitul

maloniltrilamid (M1), care inhib proliferarea celulelor T prin inhibarea sintezei de novo de
pirimidine i prin inhibarea tirozinkinazelor asociate cu receptorii pentru unele citokine i factori
de cretere. Secundar inhib interleukina 2 i TNF-alfa, mpiedicnd proliferarea limfocitelor T i
B, i producia de anticorpi. Amelioreaz funcionalitatea articular mai rapid dect metotrexatul
sau sulfasalazina. Se administreaz la pacieni peste 18 ani n doz de 20 mg pe zi. Poate produce
diaree, grea, vom. Mai determin cefalee, rash, prurit, alopecie reversibil, creterea enzimelor
hepatice. Dei acioneaz ca un imunosupresor nu produce deprimare semnificativ medular.
Are efect teratogen, nu se administreaz n perioada de alptare. Poate determina hepatotoxicitate
mai ales dac se asociaz cu metotrexat. Are un timp de njumtire foarte lung, rmnnd n
organism cca 2 ani. Nu se recomand la copii. Inhib citocromul CYP2C9, enzima responsabil
pentru metabolizarea a numeroase medicamente. Rifampicina induce enzimele responsabile
pentru transformarea leflunomidei n metabolitul M1.
V.Inhibitorii factorului de necroz tumoral alfa (TNF-alfa): etanerceptul (Enbrel) i
infliximab n asociere cu metotrexat (Remicade). Etanerceptul este o protein de fuziune care

conine o poriune care leag ligandul receptorului TNF-alfa uman, unit cu poriunea Fc a IgG1
umane. Legndu-se de TNF-alfa previne interaciunea acestuia cu receptorii. Se administreaz
subcutanat de 2 ori pe sptmn. Poate produce eritem moderat, durere, prurit la locul injectrii,
cefalee, dureri abdominale. La unii pacieni apar anticorpi antinucleari i anticardiolipin. Poate
crete riscul de infecii, fiind citate cazuri de infecii serioase, septicemie, unele mortale. Nu se
administreaz la pacienii care au infecii. Infliximabul este un anticorp monoclonal himeric al
TNF-alfa care conine o regiune Fc constant uman (75%) i o regiune variabil murin (25%).
Se leag de TNF-alfa i mpiedic legarea citokinei de receptorul su. Se administreaz
intravenos la intervale de 4-8 sptmni. Poate produce o reacie acut dup perfuzie
caracterizat prin febr i frisoane, la 20% din pacieni. Alte efecte adverse sunt cefaleea, greaa,
diareea. Cei care primesc infliximab cu metotrexat prezint o cretere mai semnificativ a
nivelului enzimelor hepatice dect cei care primesc numai metotrexat. Este mai imunogen dect
etanerceptul. n cursul tratamentului se dezvolt autoanticorpi i anticorpi fa de medicament
(anticorpi umani antihimerici). ns terapia concomitent cu metotrexat scade acest risc.
143

CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC

Infliximabul poate crete incidena bolilor autoimune i a cancerelor. Exist un risc sczut de
infecii serioase, citndu-se cazuri de septicemie i tuberculoz diseminat la pacienii care au
luat acest medicament. Nu se d la pacienii cu hipersensibilitate la proteine murine, vaccinurile
cu virusuri vii sunt contraindicate.
VI. Antagonitii de interleukin: anakinra (Kineret) este un antagonist recombinant al

formei neglicozilate a receptorului IL-1 uman, care blocheaz activitatea biologic a IL-1 prin
inhibarea competitiv a legrii IL-1 la receptorul IL-1 de tip 1. Este indicat n artrita reumatoid
moderat-sever n monoterapie sau terapie combinat n doz de 100 mg pe zi s.c. Poate crete
incidena infeciilor severe, neutropenia putnd apare la combinarea cu agenii blocani ai TNFalfa. Produce reacii locale la locul injectrii, eritem, inflamaie, echimoze, durere. Reaciile de
hipersensibilitate sunt rare.
VII. Compuii de aur (chrysoterapia) sunt cei mai vechi folosii n tratamentul artritei

reumatoide. Dei nu au proprieti antiinflamatorii, aurul inhib capacitatea funcional a


macrofagelor mononucleare implicate n iniierea inflamaiei cronice a sinovialei (sinovita
cronic), mediat imunologic. Compuii de aur au o cinetic complex. Aurul se desface din
molecul i persist timp ndelungat n organism (se acumuleaz n mduva hematopoetic, ficat
i rinichi). Se folosesc n poliartita rezistent la tratamentul cu AINS, poliatrit reumatoid

juvenil, pemfigus. Aurotiomalatul de sodiu (Tauredon) conine aur 50%, realizeaz


concentraia maxim dup 4-6 ore, se leag de albumine peste 99%, se elimin foarte lent, n
special renal. Se administreaz 10-20 mg o dat pe sptmn i.m. profund, se crete la 50 mg/
sptmn, pn apar remisiunile sau pn la doza total de 1 g. Poate produce erupii cutanate,
prurit, stomatit, tulburri gastrointestinale. Auranofinul conine aur 29%. Se administreaz oral,
avnd o biodisponibilitate de 15-35%, se fixeaz n proporie mare de proteinele plasmatice i
eritrocite, timpul de njumtire plasmatic fiind de 17 zile, eliminarea se face lent, dar totui mai
rapid dect la preparatele injectabile. Rspunsul terapeutic este lent, iar evoluia modificrilor
radiologice este influenat mai puin. Este n general bine suportat, dar produce frecvent diaree i
dureri abdominale. Doza este de 6 mg pe zi (n 1-2 prize, la mese). Compuii de aur se
contraindic la cei cu lupus eritematos diseminat, sindrom Sjogren, insuficien cardiac
congestiv, hipertensiune arterial. Nu se administreaz n sarcin i perioada de alptare. Dac
se asociaz cu penicilamina crete riscul reaciilor adverse severe hematologice i renale.
Alte medicamente folosite n tratamentul poliartritei reumatoide - nu se folosesc ca

prim linie, deoarece au eficacitate sczut sau produc efecte adverse serioase.
144

CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC

a)Corticosteroizii - produc efecte adverse grave pe termen lung sau dup doze mari.

Totui folosirea de doze mici reduce riscul edemelor, osteoporozei, sngerrilor gastrointestinale,
imunosupresiei, dar nu controleaz complet boala. Este o alternativ la medicamentele mai toxice
n caz de graviditate, la vrstnici, persoane debilitate. Injectarea intraarticular poate controla
inflamaia acut fr a cauza efecte adverse sistemice. Dup ntreruperea tratamentului
deteriorarea articular evolueaz.
b)Imunosupresoarele: azatioprina (Imuran) este un prodrug care este metabolizat ntr-

un antimetabolit purinic. Aciunea sa rezult din inhibarea proliferrii limfocitelor i a secreiei


unor citokine. Ciclosporina (Sandimmune) este un metabolit fungic cu structur de polipeptid
ciclic. Are proprieti imunosupresoare, mai ales asupra imunitii celulare. Acioneaz prin
influenarea funciilor limfocitelor T- inhib transcripia genic a unor citokine, interleukina-2,
interleukina-3, interferonul gamma. Poate produce nefrotoxicitate, hiperglicemie, osteoporoz,
disfuncie hepatic, hiperuricemie, edeme. Ciclofosfamida (Cytoxan) este un agent alchilant care
se folosete rar, deoarece este toxic pentru vezica urinar, mduva osoas i prezint risc
carcinogen. Minociclina (Minocin) este un antibiotic tetraciclic cu eficacitate modest, dar relativ
bine tolerat. Se folosete n fazele precoce, uoare.
c)Penicilamina (Cuprimine) este un produs de degradare a penicilinei. Ar produce

inhibarea direct a funciei limfocitelor T, fr a determina nici o alterare a funciei fagocitare a


mononuclearelor. Provoac ameliorarea strii clinice i a probelor de laborator dup cca 4-6 luni
de tratament. Determin scderea important a factorului reumatoid. Se mai folosete ca
substan chelatoare n intoxicaii cu mercur i plumb, i n boala Wilson (favorizeaz eliminarea
excesului de cupru). Se administreaz oral. Poate produce eritem pruriginos, stomatit,
agarnulocitoz, proteinurie.

VII.IMUNOSUPRESOARE I IMUNOMODULATOARE

Imunofarmacologia studiaz utilizarea medicamentelor ca modulatori ai rspunsului

imun. Principala aplicaie este folosirea agenilor imunosupresori i imunostimulatori. Cele 3


indicaii majore ale imunoterapiei sunt: tratamentul bolilor autoimune, a imunodeficienelor
primare i a transplantelor de organ.

145

CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC

A.IMUNOSUPRESOARELE
I.AGENI IMUNOSUPRESORI NESPECIFICI

Glucocorticoizii sunt ageni imunosupresori nespecifici. Aciunea imunosupresiv se

realizeaz mai ales prin interferarea rspunsului imun celular. Ei blocheaz diferite rspunsuri
imune mediate de limfocitele T. GC induc apoptoza limfocitelor, reduc coninutul limfoid al
ganglionilor limfatici i al splinei, dar nu au efecte toxice pe celulele stem din mduva osoas. Se
folosesc n combinaie cu alte imunosupresive n prevenirea i tratamentul rejetului organului
transplantat (de mduv hematogen, de cord). Se mai indic n boli autoimune, n special pentru
efectul imunosupresiv, dar i pentru cel antiinflamator: poliartrit reumatoid, lupus eritematos,
polimiozita, dermatomiozita, vasculitele sistemice, boala Crohn, afeciuni autoimune oculare,
scleroza multipl, miastenia gravis. Se pot administra sistemic sau topic. Corticoterapia sistemic
se poate face i.v. de ex. pulsterapia prin administrarea de metilprednisolon i.v. n doze mari
cteva zile (1 g pe priz 3-4 zile succesive), care se repet dup o sptmn. Minipulsterapia
presupune administrarea metilprednisolonului 250 mg pe zi, cteva zile succesiv. Se
monitorizeaz greutatea corporal, excreia de lichide, TA, potasemia, glicemia, coagulabilitatea
sngelui.Tratamentul nu se ntrerupe brusc, dozele se reduc treptat cu 10%. Se dau dimineaa.
II.AGENI CARE BLOCHEAZ SPECIFIC FUNCIA LIMFOCITELOR T

Ciclosporina (Sandimun) un produs de metabolism al ciupercii Tolypocladium inflatum,

este o polipeptid ciclic liposolubil. Are proprieti imunosupresoare, fr s fie un citotoxic


din categoria anticanceroaselor. Efectul imunosupresiv se exercit asupra imunitii celulare,
suprimnd reaciile imune mediate celular. Este eficace numai dac se administreaz n momentul
imunizrii. Sunt inhibate preferenial limfocitele T, mai ales celulele T helper- mpiedicarea
activrii limfocitelor T se datoreaz inhibrii producerii interleukinei 2 de ctre limfocitele T
helper. Se indic n prevenirea rejetului organelor transplantate, prevenirea reaciei gref contra
gazd n cadrul trasplantului de mduv i n unele boli autoimune (poliartrit reumatoid,
glomerulonefrit, boala Crohn, uveit, psoriazis). Se administreaz oral sub form de capsule
gelatinoase, microemulsii sau n perfuzie intravenoas. Dozele: ntre 3 i 10 mg/kg/zi. Este greu
de mnuit terapeutic: produce nefrotoxicitate dependent de doz, hepatotoxicitate, tremor,
convulsii, HTA, hirsutism. Frecvena infeciilor este crescut, crete riscul limfoamelor maligne
i a leucemiei.
Tacrolimus (Prograf) este un antibiotic macrolidic produs de Streptomyces tzukubaensis.

Are proprieti imunosupresive asemntoare ciclosporinei, cu o poten mai mare. Deprim


146

CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC

imunitatea celular. Se folosete pentru prevenirea sau mpiedicarea rejetului organelor


transplantate i n afeciuni autoimune refractare. Se d oral i n perfuzie intravenoas. Este
nefrotoxic, produce cefalee, fortofobie, tremor, parestezii, tulburri gastrointestinale, afectare
heaptic, scderea toleranei la glucoz. Nu se asociaz cu ciclosporina datorit riscului mare al
nefrotoxicitii.
Pimecrolimus este o macrolid din fungul Streptomyces hygroscopicus se folosete topic

sub form de crem 1% n tratamentul dermatitei atopice la copil i adult.


Sirolimus (Rapamune) sau rapamicina este un analog structural al tacrolimusului. Se

folosete n asociere cu ciclosporina pentru prevenirea rejetului alogrefei renale. Poate produce
hipercolesterolemie, hipertrigliceridemie, crete riscul de penumonie interstiial.
Acidul micofenolic produs de Penicillium stoloniferum, face parte din grupa

antimetaboliilor purinici ca i azatioprina. Inhib proliferarea limfocitelor T i producerea de


anticorpi de ctre limfocitele B, de asemenea inhib aglomerarea leucocitelor n esutul inflamat.
Se folosete sub form de micofenolat mofetil (Celcept), care n organism elibereaz acid
micofenolic. Se d oral singur sau n asociere cu alte imunosupresive pentru prevenirea i
tratamentul rejetului n transplantul de rinichi.
Leflunomida blocheaz sinteza de novo a pirimidinei. Celulele T activate utilizeaz cu

predilecie aceast cale metabolic i n prezena leflunomidei este blocat proliferarea lor.
Secundar leflunomida inhib interleukina-2, mpiedicnd proliferarea limfocitelor T i B i
producia de anticorpi. Are efect bun n poliartrita reumatoid, ameliornd funcionalitatea
articular. Se d la pacieni peste 18 ani n doz de 20 mg pe zi. Este bine tolerat, produce
creterea tensiunii, rash, ulceraii bucale, dureri abdominale, afectare hepatic, leucopenie,
alopecie. Se contraindic n caz de imunodepresie sever, infecii grave, insuficien renal,
hepatic, sarcin, alptare.
III.ANALOGI STRUCTURALI, ANTIMETABOLII I ALI AGENI IMUNOSUPRESORI
CITOTOXICI

Azatioprina (Imuran) este un agent citotoxic din grupa antimetaboliilor, analog purinic.

Este un derivat de 6-mercaptopurin. Se folosete pentru efectul imunosupresiv intens i


prelungit. Inhib inducerea rspunsului limfocitar, mpiedicnd formarea de celulele citotoxice i
de celule formatoare de anticorpi. Produce prelungirea supravieuirii grefelor i transplantelor i
facilitarea infeciilor virale. Se folosete pentru prevenirea rejetului organelor transplantate
renale, gref de mduv osoas, cardiace. n boli autoimune: lupus sistemic, poliartrit
reumatoid sever, hepatit cronic activ, sclerodermie, dermatomiozit, anemie hemolitic
147

CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC

autoimun, pemfigus, sindrom nefrotic. Se alege n formele grave care nu rspund la


glucocorticoizi, dar permite i reducerea dozei de glucocorticoizi. Se d oral 2,5 mg/kg i pe zi.
Reaciile adverse: toxicitate medular, mai ales leucopenie i trombocitopenie, scderea toleranei
la infecii virale, tulburri gastrointestinale, hepatotoxicitate. Dozele se reduc la cei cu
insuficien renal.
6 -mercaptopurina inhib formarea adenil-guanil nucleotizilor, inhib sinteza de novo a

purinelor.

Se

folosete

anemia

hemolitic

autoimun,

glomerulonefrite,

purpur

trombocitopenic idiopatic, forme corticodependente ale bolii Crohn. Produce depresie


medular, necroz hepatic, tulburri digestive.
Ciclofosfamida un agent alchilant, care inhib proliferarea celulelor limfoide i chiar

distruge celulele limfoide proliferante. Se folosete n sindromul nefrotic la copil, lupus


eritematos sistemic sever, vasculite sistemice, transplanturi de mduv osoas. Efecte adverse:
leucopenie, cistit hemoragic, cardiotoxicitate.
Metotrexatul este un inhibitor al sintezei nucleotizilor pirimidinici, analog al acidului

folic. Se d la bolnavii cu transplant de mduv osoas, poliartrit reumatoid, dermatomiozit,


psoriazis i artrit psoriazic.
IV.IMUNOSUPRESIE SPECIFIC
MEDICAMENTE PROTEINE -

intesc specific receptorii membranari ai celulei sau liganzii

lor sunt i sunt anticorpi tipici sau derivai din molecula de anticorp.
Anticorpi mpotriva proteinelor imune
Anticorpii policlonali sunt preparai prin imunizarea animalelor cu limfocite umane.

Dac sunt utilizate celule din timus se numesc globuline antimiocite, iar dac sunt utilizate
limfocite din snge se obin globuline antilimfocite. Se utilizeaz n inducerea imunosupresiei i
tratamentul rejetului acut al transplantului de organ. Efecte adverse: febr, guturai, hipotensiune,
glomerulonefrit, eritem la locul injectrii.
Anticorpi monoclonali murini antilimfocitari induc o stare corespunztoare unei lipse

selective de rspuns imun sau tolerane imunologice, fr a distruge nedifereniat toate celulele
proliferative, aa cum acioneaz citotoxicele. Morumonab este un anticorp monoclonal murin
anti CD3, folosit n episoadele acute de rejet rezistente la glucocorticoizi din transplantul renal. n
primele zile poate apare sindromul eliberrii de citokine proinflamatorii manifestat prin febr
nalt, guturai, tremor, grea, dureri abdominale. Rar produce meningit aseptic, edem
pulmonar sever sau cerebral. Poate crete incidena infeciilor i a neoplasmelor
limfoproliferative.
148

CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC

Anticorpi monoclonali murini umanizai i himerici prin inginerie genetic

anticorpii monoclonali murini au fost umanizai ori s-au creat anticorpi monoclonali himerici.
nlocuirea din anticorpul monoclonal murin a unui fragment care conine regiuni care leag
antigenul de oarece cu un alt fragment cu structur Ig G uman i pstrarea fragmentului de
anticorp care are aciune pe receptorii celulelor T, a dus la crearea anticorpilor monoclonali
himerici. Aceste preparate nu induc anticorpi de neutralizare i deci utilizarea lor nu este limitat
n timp. Ei determin imunomodulare, fr toxicitatea ntlnit la anticorpii monoclonali anti
CD3 convenionali. Anticorpii umanizai reprezint o etap superioar deoarece doar zona de
fixare din anticorp a antigenului este de origine murin, tot restul moleculei fiind de origine
uman. Rituximab este un anticorp monoclonal himeric murin/uman care se leag de limfocite
pre B- i B normale i maligne. Se folosete n tratamentul limfoamelor foliculare avansate
rezistente la chimioterapie i al limfoamelor nehodgkiniene difuze cu celule mari B.
Alemtuzumab este un anticorp monoclonal care produce liza celulelor leucemice, indicat n

leucemia limfocitar cronic cu celule B. Infliximab este un anticorp monoclonal himeric al


TNF-alfa care conine o regiune Fc constant uman (75%) i o regiune variabil murin (25%);
se leag de TNF alfa i mpiedic legarea citokinei de receptorul su. Se folosete n poliartrita
reumatoid i boala Crohn. Etanercept este o protein de fuziune care conine o poriune ce
leag ligandul receptorului TNF alfa uman, unit cu poriunea Fc a imunoglobulinei Ig G1
umane. Spre deosebire de infliximab ntreaga molecul este uman. Se folosete n poliartrita
reumatoid n cazuri rezistente la tratament. Daclizumab este un anticorp monoclonal
recombinant umanizat Ig G1, care se folosete pentru prevenirea rejetului de transplant.
Imunoglobulina anti Rh0 (D) este o soluie concentrat 15% de Ig G umane, coninnd

un titru ridicat de anticorpi mpotriva antigenului Rho (D) de pe suprafaa hematiilor. Se folosete
profilactic la o gravid Rh-negativ pentru a nu forma anticorpi fa de hematiile fetale Rh pozitiv,
care pot trece n circulaia matern. Obiectivul este de a preveni apariia bolii hemolitice a nounscutului n cazul unei sarcini ulterioare. Se administreaz dup orice episod sensibilizant, de
ex. avort spontan sau provocat, preferabil n primele 72 ore.
B.IMUNOSTIMULATOARELE

Sunt medicamente care amplific rspunsul imun al organismul. Se folosesc n


imunodeficiene, cancer, infecii virale, fungice. Acioneaz att asupra imuntii celulare, ct i

149

CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC

umorale. Nu sunt ageni specifici, ci produc o stimulare general a sistemului imun. Printre ei
sunt extracte din bacterii, fungi, peptide, citokine, compui sintetici.
Citokinele reprezint un un grup larg i heterogen de proteine cu diferite funcii. Unele

proteine imunoreglatoare sunt sintetizate n celulele limforeticulare i joac roluri de interaciune


n funcia sistemului imun i controlul hematopoezei. Citokinele i produc efectele imunologice
prin receptorii de pe suprafaa celulelor sau n celulele int i par a aciona ntr-o manier
paracrin (local lng celula productoare) sau autocrin (direct pe celula productoare). n unele
situaii au efecte antiproliferative, antimicrobiene i antitumorale. Citokinele produse de limfocite
se numes limfokine.
Interferonii reprezint o familie de proteine i glicoproteine produse i secretate ca

rspuns la o infecie viral sau la un inductor biologic ori sintetic. Inhib proliferarea celular,
stimuleaz fagocitoza macrofagelor, au efect imunomodulator, inhib replicarea viral n celulele
infectate. Administrai concomitent cu antigenul interferonii au efect imunosupresor, iar dup
sensibilizarea sistemului imunitar la antigen au efect imunostimulator. IFN umani se clasific n
IFN alfa i IFN beta indui de infecii virale i bacteriene i IFN gama produs de limfocitele T
stimulate de antigen sau mitogene. IFN-alfa 2a este o protein obinut din E. coli prin inginerie
genetic, folosit n hepatita cronic cu virus C, SIDA. IFN-alfa 2b se folosete n leucemia cu
celule proase, melanom malign, sarcom Kaposi la bolnavi cu SIDA. Efectele adverse: febr,
guturai, cefalee, hipotensiune, aritmii, cardiomiopatie, depresie, confuzie. IFN-beta 1a i 2b se
utilizeaz n scleroza multipl, pentru a reduce frecvena exacerbrilor clinice. IFN-gama are
efecte de activare fagocitar genernd metabolii toxici ai oxigenului, capabili s medieze
distrugerea intracelular a Stafilococului auriu, Chlamydiei trachomatis, Toxoplasma gondii,
Mycobacterium avium intracelular.
Interleukinele sunt citokine cu rol de mediatori sau reglatori ai rspunsului imun.

Interleukina-2 uman recombinant -aldesleukina- este produs prin tehnologia ADN-ului


recombinat n E.coli, se indic n metastaze renale din carcinom i melanom, poate produce edem
pulmonar, hipotensiune. Anakinra este un antagonist recombinant al formei neglicozilate a
receptorului IL-1 uman, care blocheaz activitatea biologic a IL-1 prin inhibarea competitiv a
legrii IL-1 la receptorul sprecific. Se folosete n poliartrita reumatoid moderat-sever n
monoterapie sau terapie combinat. Poate crete incidena infeciilor severe, produce eritem,
durere la locul injectrii.

150

CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC

Levamisolul este un antihelmintic, imunostimulator pe imunitatea celular. El poate

restaura funcia imun deprimat a celulelor B, T, monocitelor i macrofagelor. T. S-a folosit n


tratamentul infeciilor cronice, de asemenea n asociere cu fluorouracil n tratamentul cancerului
colorectal. n hepatita cronic cu virus B se folosete n asociere cu IFN alfa recombinant.
Talidomida se folosete n reacii leproide, LES cu manifestri cutanate.
Inosiplex (Isoprinosine) crete citotoxicitatea celulelor NK i activitatea celulelor T i a

monocitelor.
Factorii timici sunt factori naturali, care determin diferenierea limfocitelor T i

diferenierea celulelor stem n protimocite. Preparatele sunt mixturi de polipetide izolate din
extract din timus, se folosesc pentru a crete funcia limfocitelor T. Se indic n sindromul di
George, n infecii virale. Pot produce reacii alergice.
Timozin este un preparat de proteine hormonale timice purificate, care transport

specificitatea celulelor T la celule stem limfoide.


Imunomodulatori monobacterieni: Bacillus Calmette-Gurin (BCG) este o tulpin

viabil atenuat de Mycobacterium bovis. Stimuleaz celulele natural killer, care pot ucide
celulele maligne. Imunoterapia cu BCG este indicat n tratamentul cancerului de vezic urinar
se injecteaz direct intravezical i se menine urina n vezic cca 2 ore. Poate produce
hipersensibilizare i oc. Alte efecte adverse: frisoane, febr, afectare renal. Se contraindic n
sarcin, alptare, tuberculoz activ sau n antecedente, infecie HIV. Cantastim, produs de
institutul Cantacuzino dintr-o tulpin patogen de Pseudomonas aeruginosa, este folosit pentru
prevenirea infeciilor postoperatorii, la copii cu deficit imun i infecii grave.
Imunostimulatorii polimicrobieni - de ex. vaccin polimicrobian este un amestec nn

pri egale de culturi de streptococ, stafilococ i bacil piocianic. Stimuleaz rezistena nespecific
a organismului i are efecte proinflamatorii. Se indic n procese supurative, metrite, anexite.
Polidin este un imunomodulator polimicrobian produs de Institutul Cantacuzino, fiind un

amestec de 13 tulpini microbiene omorte prin cldur, suspendate n ser fiziologic biliat i
fenolat. Crete numrul limfocitelor circulante, stimuleaz producia de interferon, activeaz
complementul seric, crete rezistena la infecii. Se d profilactic n grip, rujeol, boli ale cilor
respiratorii superioare acute i din sfera ORL, infecii acute i cronice n zona pelvin. Se d s.c.
sau i.m. n doze zilnice de 2 ml, 3-7 zile. Bronchovaxom este un imunomodulator polimicrobian
lizat din 7 tulpini bacteriene, care se d oral cte o capsul pe zi 10 zile pe lun, 3 luni (exist
capsule pentru copii i aduli).
151

CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC

VIII.MEDICAIA ANTIINFECIOAS
Antibioterapia i chimioterapia trebuie s se bazeze pe un diagnostic just,

medicamentele trebuie bine alese i corect administrate.


a) alegerea medicamentului cel mai potrivit - se realizeaz n funcie de testarea

sensibilitii/rezistenei germenilor prin antibiogram. n unele cazuri se poate administra


medicamentul i fr antibiogram, pe baza unui diagnostic prezumptiv, stabilit pe baza datelor
clinice i de laborator. Dac trebuie schimbat antibioticul sau chimioterapicul aceasta nu trebuie
s se fac imediat, ci dup 2-3 zile.
b) spectrul de aciune al medicamentului este important. Antibioticele cu spectru larg se

prefer n infecii polimicrobiene, cu germeni nc neidentificai. n celelalte cazuri se alege


antibioticul cu spectrul cel mai ngust pentru a putea aciona selectiv asupra agentului n cauz.
c) caracterul aciunii - bactericid sau bacteriostatic.

Antibiotice

bactericide

(de

ex.

penicilinele,

cefalosporinele,

aminoglicozidele,

polimixinele, rifampicina) produc distrugerea germenilor, necesitnd astfel o participare mai


redus a mijloacelor naturale de aprare ale organismului Se prefer n caz de imunodeficien, n
cursul tratamentului cu citostatice, cu glucocorticoizi (au aciune imunodeprimant), la sugari,
btrni, n cazuri supraacute, infecii deosebit de grave, infecii trenante, cu recderi, la purttorii
de bacili pentru asanarea focarelor.
Antibiotice

bacteriostatice

(de

ex.

tetraciclinele,

cloramfenicolul,

eritromicina,

lincomicina) inhib multiplicarea germenilor i i fac vulnerabili la forele de aprare ale


organismului. Sunt indicate n infeciile uoare sau medii i trebuie evitate n situaiile n care
mijloacele de aprare ale organismului sunt deficitare.
d) efectele nedorite ale medicamentelor - pot limita administrarea unor antiinfecioase.

nefrotoxicitatea - caracterizeaz toate aminoglicozidele, polimixinele, cefalosporinele

din generaia I, amfotericina, rifampicina, sulfonamidele.


hepatotoxicitatea - apare dup administrarea tetraciclinelor n doze mari n cursul

sarcinii, la rifampicin, la eritromicin estolat.


mielotoxicitatea la cloramfenicol, sulfamide, cotrimoxazol.
neurotoxicitatea de ex. aminoglicozidele i polimixinele sunt ototoxice; penicilinele n

doze mari pot provoca convulsii; sulfamidele i derivaii de nitrofuran pot cauza leziuni
polinevritice; cloramfenicolul deprim centri vitali la nou nscui, producnd sindromul
152

CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC

cenuiu; etambutolul produce nevrita optic retrobulbar; saprosanul produce neuropatie


mielooptic subacut.
reacia Herxheimer sau reacia de exacerbare este rezultatul distrugerii masive de

germeni, cu eliberare de endotoxine i se manifest prin acutizarea fenomenelor


inflamatorii n jurul focarelor infecioase (se atenueaz prin administrarea de doze mai
mici i asocierea corticoterapiei).
reaciile alergice - la peniciline.
disbioza-cu alterarea florei saprofite, ce deschid calea unor suprainfecii (la antibioticele

cu spectru larg).
rezistena microbian
e) modul de administrare al medicamentului antiinfecios - cuprinde calea de administrare,

posologia, ritmul administrrii i durata tratamentului.

calea de administrare - este important pentru asigurarea unei concentraii superioare

la nivelul focarului infecios. Se prefer calea parenteral la cele care nu au o


biodisponibilitate potrivit, n caz de uregen. Calea perfuzabil se alege cnd sunt
necesare doze foarte mari.

posologia - depinde de localizarea i gravitatea infeciei.n cazul infeciilor localizate

n esuturi slab vascularizate de ex. valvele cardiace, meningele e nevoie de doze mari.
n unele situaii trebuie ca doza s fie stabilit n funcie de greutatea corporal.

ritmul administrrii - depinde de timpul de njumtire i de fixarea de proteinele

plasmatice i din esuturi a medicamnetului. La cele cu t1/2 sub 2 ore administrarea se


face la 4-6 ore interval; la cele cu t1/2 cuprins ntre 2 i 9 ore se administreaz la 8 ore
interval (3 prize pe zi); dac t1/2 este de 10-14 ore se administreaz n 2 doze pe zi, iar
dac cu t1/2 este peste 14 ore se d o singur priz pe zi.

durata tratamentului - n cazuri acute de obicei se administreaz 5 zile, de obicei nc

3 zile dup defervescen. n cazuri grave tratamentul dureaz 14 zile, n infecii


septice 3-4 sptmni, n infecii trenante (endocardite, osteomielite) 4-6 sptmni,
iar n infeciile cronice (tuberculoz, micoze) luni de zile.

anumite condiii patologice - cum ar fi afectarea ficatului sau rinichiului pot influena

posologia de ex. pentru medicamentele care se excret active n rinichi n caz de


insuficien renal cronic se impune scderea dozelor i creterea intervalului dintre

153

CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC

administrri. Astfel n IRC aminoglicozidele se dau la intervale de 72-96 ore,


colistinul la 60-90 ore, cefalosporinele din generaia I la 8-12 ore interval.
f) distribuia medicamentului n organism

n l.c.r. - medicamentele care ptrund uor i n concentraie mare n l.c.r. i creier sunt

cloramfenicolul, cefalosporinele din generaia a III-a, cotrimoxazolul, metronidazolul,


rifampicina, izoniazida, fluorochinolonele. Cele care ptrund mai greu, dar pot totui
realiza concentraii eficiente n condiii de inflamaie sunt penicilina G, ampicilina,
tetraciclinele. Medicamentele care nu traverseaz bariera hematoencefalic i se pot da
numai intrarahidian n meningite sau abces cerebral sunt aminoglicozidele i polimixinele.
n bil - realizeaz concentraii active urmtoarele: ampicilina, eritromicina,

tetraciclinele, cotrimoxazolul, rifampicina, cefoperazona.


n urin - eliminarea urinar este important n pielonefrite i cistite. Medicamentele

care ajung n concentraie mare n urin i acioneaz mai ales la pH bazic sunt
aminoglicozidele i eritromicina; cele care ptrund n urin i acioneaz la pH neutru sunt
cotrimoxazolul, cefalosporinele, rifampicina, tetraciclina dar i aminoglicozidele. La pH
acid acioneaz ampicilina, oxacilina, carbenicilina, polimixinele, acidul nalidixic,
nitrofurantoina, metenamina (aceasta exclusiv).
g) asocierea antiinfecioaselor

De obicei se prefer monoterapia, cu excepia tuberculozei unde se administreaz scheme


cu 2-3-4 medicamente sau a unor combinaii fixe (de ex. cotrimoxazolul). Scopurile asocierilor
sunt pentru lrgirea spectrului antiinfecios, n infecii cu germeni neidentificai, mixte; pentru
ntrzierea dezvoltrii rezistenei; pentru a obine un sinergism i a crete astfel eficacitatea deci
se dau doze individuale mai mici care permit reducerea efectelor adverse.
Exemple de asocieri avantajoase:
-peniciline + aminoglicozide n endocardite
-oxacilin + gentamicin n infecii stafilococice grave
-ampicilin + gentamicin n infecii grave cu enterococ, listeria.
-carbenicilin + gentamicin - n infecii cu piocianic
-cefalosporine (cu excepia celor nefrotoxice) + aminoglicozide n infecii cu Klebsiella
-streptomicin + tertaciclin n tularemie, pest
-streptomicin + sulfamide n bruceloz
-tetraciclin + sulfamide n holer
154

CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC

-sulfamide cu eliminare lent (sulfametin) + pirimetamin n toxoplasmoz


-metronidazol + cloramfenicol sau lincomicin sau clindamicin n infecii cu anaerobi
gram negativ.
Asocieri dezavantajoase sunt urmtoarele:
- dou aminoglicozide - deoarece se poate dezvolta rezistena la ambele, iar nefro- i
neurotoxicitatea se nsumeaz.
- aminoglicozide + polimixine - se nsumeaz toxicitatea
- eritromicin + lincosamide + cloramfenicol - scade eficacitatea deoarece toate
acioneaz la nivelul subunitii ribozomale 50 S
- tetraciclina + penicilinele (primul este bacteriostatic, iar ultimele acioneaz numai n
faza de nmulire a germenilor, deci scade eficacitatea)
h) utilizarea profilactic a antiinfecioaselor- e permis numai n anumite cazuri bine stabilite,
i anume:

pentru

prevenirea

recidivelor

reumatismului

articular

acut

(se

administreaz

benzatinpenicilina - Moldamin, o penicilin retard)

n bronhopneumopatia obstructiv cronic (BPOC), se administreaz la nceputul


sezonului rece

la persoanele cu imunitate deprimat pentru prevenirea complicaiilor infecioase

n cazul unor intervenii chirurgicale pe un teren infectat n caz de abces dentar,


perforaie abdominal, avort septic

chimioprofilaxia tuberculozei la contacii din focar

n colectiviti de copii dup apariia unui caz de meningit meningococic

n malarie n cazul deplasrii n zone endemice.


VIII.A. ANTIBIOTICE I CHIMIOTERAPICE ANTIBACTERIENE

A.ANTIBIOTICE BETA-LACTAMICE
A.1.PENICILINELE -sunt

antibiotice obinute prin extracie din culturi de mucegaiuri - Penicillium

(P.notatum i P. chrysogenum) sau prin semisintez. Ele exercit efect bactericid, au toxicitate
redus, proprieti alergizante, avnd o larg utlilizare terapeutic.
Benzilpenicilina (Penicilina G) este primul antibiotic introdus n terapeutic i pstreaz
i astzi o importan deosebit, cu toate progresele ulterioare ale antibioterapiei. Se utilizeaz

sub form de sare de sodiu i potasiu. Se prezint ca o pulbere alb cristalin, foarte solubil n
155

CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC

ap , care se dizolv n momentul ntrebuinrii n soluie izoton. Soluia se poate pstra la


frigider. Se administreaz parenteral (niciodat subcutanat, ci numai intramuscular i intravenos i n perfuzii, cnd este nevoie de doze mari). Absorbia este rapid dup injectare i.m. Difuzeaz

bine n spaiul extracelular, t1/2 fiind de 30-40 de minute; traverseaz uor placenta, dar ptrunde
greu n seroase, l.c.r. Bariera hematoencefalic are permeabilitate mic. Se inactiveaz n ficat,
25-30%, iar 70% se elimin sub form activ. Rinichiul este principalul organ de excreie.
Secreia tubular activ se realizeaz prin mecanisme de transport activ, iar probenecidul poate
concura cu eliminarea penicilinei, prelungindu-i activitatea n organism. Se dozeaz n uniti
internaionale - U.I. Activitatea antimicrobian: este un antibiotic bactericid, care acioneaz prin
inhibarea sintezei peretelui rigid al celulei bacteriene. Penicilina acioneaz n cursul nmulirii
germenilor, dar nu n stare de repaus. Spectrul antibacterian, relativ ngust cuprinde:
-

coci gram-pozitiv i negativ: Streptococi hemolitici, pneumococi, meningococi, gonococi,


dei la

cei din urm se semnaleaz cazuri de rezisten. Stafilococii secretori de

penicilinaz sunt rezisteni. Mai puin sensibili, necesitnd concentraii mai mari sunt
enterococii (Streptococcus faecalis);
-

bacili gram pozitiv: bacilul crbunos, clostridiile- C.tetani, perfringens, botulinum;


Corynebacterium diphteriae;

spirochete: Treponema palidum, leptospirele, Borelia

Ali germeni: Actinomyces israeli; Erysipelothrix; Listeria.


Bacilii gram negativ au rezisten natural la benzilpenicilin.
Posologia - t1/2 scurt impune pentru obinerea unui nivel eficient administrarea dozei

repartizat n 4-6 prize. n funcie de sensibilitatea germenilor exist mai multe tipuri de doze:
-

n infecii obinuite cu germeni obinuii se administreaz 2-4 milioane U.I. pe zi;

n infecii cu germeni mai puin sensibili: 4-10 milioane U.I. pe zi; n meningite sunt
necesare aceleai doze sau chiar mai mari pentru asigurarea difuziunii n l.c.r.;

n alte cazuri se administreaz 20-60 milioane U.I pe zi. Aceste doze mari se mai
numesc megadoze i se dau i.m. i n perfuzii intravenoase (combinate).

Injeciile intramusculare sunt iritante, de aceea concentraia soluiei injectate nu trebuie s


fie mai mare de 200.000 U.I. / ml.
Asocieri: se asociaz cu antibiotice aminoglicozidice: streptomicin, gentamicin,

kanamicin nregistrndu-se un sinergism marcat, penicilina G uurnd ptrunderea

156

CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC

aminoglicozidului n celula bacterian i aciunea la nivel bacterian. Nu se asociaz cu antibiotice


bacteriostatice (tetracicline, cloramfenicol).
Efectele secundare: dei are toxicitate redus, n comparaie cu alte antibiotice, la doze

uriae apare neurotoxicitatea, cu creterea excitabilitii SNC, chiar apariia de convulsii


epileptiforme. Rareori poate apare nefrotoxicitate, dup perfuzii cu doze foarte mari. Principala
reacie advers la penicilina G rmne alergia, manifestat fie sub forma reaciei imediate - oc
anafilactic, urticarie, edem angioneurotic, sau tardive cu febr, simptome ale bolii serului, erupii
de diferite tipuri. Alergizarea poate fi iatrogen, prin adminstrarea penicilinei pe tegumente,
producndu-se sensibilizarea. Sensibilizarea se produce i prin contacte cu mucegaiuri
alimentare, din locuin, consum de lapte nefiert. Frecvena complicaiilor alergice impune
anamnez sau testarea hipersensibilitii prin reacii intradermice. n caz de hipersensibilizare se
intervine cu hidrocortizon hemisuccinat, adrenalin, antihistaminice. Aceast hipersensibilitate e
ncruciat i la derivaii semisintetici (la toate penicilinele).
Preparate retard:
Procainpenicilina este un ester al penicilinei cu procaina, insolubil n ap. Se

administreaz ca suspensie pe cale i.m. Preparatul tipizat se numete Efitard, coninnd n


proporie de 3:1 procainpenicilin i benzilpenicilin. Benzilpenicilina realizeaz concentraia
plasmatic n timp scurt, iar procainpenicilina menine concentraia plasmatic eficient 12-24 de
ore. Se injecteaz odat - de dou ori pe zi. Se folosete n dermato - venerologie n tratamentul
sifilisului i gonoreei.
Benzatinpenicilina (Moldamin) acioneaz mai lent i mai durabil. Se folosete n sifilis

(se administreaz la cteva zile) i mai ales pentru profilaxia de lung durat a recidivelor i
complicaiilor infeciilor streptococice (ex.. glomerulonefrit) i pentru prevenirea recderilor n
reumatismul poliarticular acut, adminstrndu-se la intervale de 3-4 sptmni, timp de mai muli
ani. Se administreaz i.m. 1,2 - 2,4 milioane U.I. odat la 7 - 14 zile. Se contraindic la copiii sub
3 ani , la care masa muscular este slab dezvoltat i prin injectare se pot produce fibroze, atrofii,
cicatrizri cheloide musculare.
Fenoximetilpenicilina (Penicilina V, Ospen) este o penicilin acidorezistent, activ pe

cale oral. Spectrul antimicrobian este identic cu al penicilinei G, ns din cauza concentraiilor
serice relativ mici sunt indicate n infecii uoare cu germeni foarte sensibili (tratamentul curativ
sau profilactic al infeciilor cu streptococ hemolitic, sinuzite, otite). Se administreaz sub form
de comprimate, n doze de 2-4 milioane U.I. pe zi, n 3-4 prize, nainte de mas cu o or pentru o
157

CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC

absorbie mai bun. Ca efecte adverse pot apare tulburri gastrointestinale (grea, diaree),
reaciile de sensibilizare fiind mai rare dect la penicilinele injectabile.
Peniciline semisintetice:
a.) Peniciline penicilinazorezistente au spectru asemntor penicilinei G, fiind ns mai

puin active dect aceasta pe germenii sensibili i au avantajul c sunt rezistente la penicilinaz,
fiind indicate n infeciile cu stafilococi penicilinazosecretori. Principalele reacii adverse sunt de
natur alergic. Oxacilina este o penicilin acido- i penicilinazorezistent, ce se administreaz
n infecii stafilococice (acnee, furunculoz, osteomielit, septicemii). Din punct de vedere
farmacocinetic se aseamn cu benzilpenicilina. T1/2 este de 30 minute. n cazuri uoare se
administreaz pe cale oral iar n cazuri grave parenteral, i.m. sau i.v. Doza pe zi este de 2-4 g, n
cazuri severe mergnd pn la 6 g pe zi, administrndu-se fracionat la intervale de 4-6 ore.
Doza la copii este de 50-100 mg/kgc/zi. Asocieri favorabile sunt cu kanamicina sau gentamicina.
b.) Peniciline cu spectru larg - au efecte antibacteriene care se extind i asupra unor

bacili Gram negativi.


Ampicilina este stabil n mediu acid, putndu-se administra i oral. Nu este rezistent la

penicilinaz. Acioneaz asupra germenilor sensibili la penicilina G, streptococul viridans i


enterococii fiind chiar mai sensibili; este activ i fa de bacili Gram negativi ca : Haemophylus
influenzae, E.coli, Proteus mirabilis, Salmonella, Shigella. Din punct de vedere farmacocinetic se
leag puin de proteina plasmatic, forma circulant liber difuznd bine n esuturi. T1/2 este mai
lung: 60-90 minute. Se elimin mai ales sub form activ pe cale renal, ns cantiti apreciabile
trec i n bil. Este indicat n infecii respiratorii i meningeale cu Haemophylus influenzae, n
tusea convulsiv, endocardite, infecii biliare i urinare, salmoneloz, febr tifoid, dizenterie.
Doza uzual la adult este de 2-4 g/zi, oral sau i.m. fracionat la 6 ore; n infecii severe se
administreaz i.m., i.v lent sau n perfuzii 4-12 g/zi, n 4 prize. Doza la copii este de 50-200
mg/kgc/zi, n 3-4 prize. n meningite poate fi injectat intrarahidian. Efectele adverse sunt de
natur alergic, erupii cutanate, accidentele alergice majore au aceeai frecven ca la penicilina
G. Se poate combina cu aminoglicozide.
Amoxicilina (Amoxil, Ospamox) este derivatul hidroxilat al ampicilinei. Are avantajul c

se absoarbe mai bine digestiv, avnd o biodisponibilitate de 80% (fa de cea a ampicilinei de 5060%) nefiind influenat de prezena alimentelor. Se elimin pe cale renal i n forma activ.
Spectrul antimicrobian, indicaiile, reaciile adverse i contraindicaiile sunt identice cu ale
ampicilinei. Doza este de 1,5 - 3 g pe zi , n trei prize la adult i de 50 mg/kgc/zi la copii.
158

CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC

Carbenicilina se administreaz parenteral, este foarte activ fa de bacilul piocianic

(Pseudomonas aeruginosa), Proteus indol pozitiv, Enterobacter. Doza este de 1 g odat, pn la 6


- 16 g/zi.
Carindacilina (Geopen) are o stabilitate mai mare n mediul acid , administrndu-se i pe

cale oral n infecii cu germeni Gram negativi.


Piperacilina este o penicilin cu spectru de activitate mai larg dect carbenicilina, fiind

activ pe bacilii Gram negativi, inclusiv Pseudomonas, Serratia, Enterobacter, Klebsiella, ca i pe


germenii anaerobi din genul bacteroides.
c.) Preparate combinate cu inhibitori de beta-lactamaz

Amoxicilina n combinaie cu acid clavulanic (Augmentin, Amoxiklav) activ n infecii cu


germeni productori de penicilinaz, avnd i avantajul spectrului mai larg dect al penicilinelor.
Este indicat n infecii ale tractului respirator superior i inferior, infecii ale tractului
genitourinar, infecii ale pielii i esuturilor moi, infecii osteoarticulare, infecii dentare. Ritmul
administrrii este de 2-3 ori pe zi, cte un comprimat la adult i copil peste 12 ani, iar la copii
mici de 3 ori pe zi sub form de suspensie. Exist i preparate pentru administrare intravenoas.
Alte combinaii: ampicilin cu sulbactam (Unasyn), piperacilin plus tazobactam
(Tazocin).
A.2.CEFALOSPORINELE

Sunt antibiotice cu structur beta - lactamic, derivai ai acidului 7-amino-cefalosporanic.


Au efect bactericid, acionnd ca i penicilinele, prin inhibarea sintezei peretelui rigid al celulei
bacteriene. Se pot folosi ca antibiotice de rezerv ale penicilinelor (n cazuri de rezisten i
alergie) i pe de alt parte ca medicamente ale infeciilor Gram negative. Funcie de proprietile
farmacocinetice i de spectrul de aciune exist patru generaii.
Generaia I cuprinde urmtoarele cefalosporine: cefalotina, cefazolina, cefapirina,

cefalexina, i acioneaz asupra majoritii cocilor Gram pozitiv, inclusiv stafilococul auriu
penicilinazo-pozitiv, coci gram negativi, unii bacili gram pozitiv i bacili gram negativ(analog
ampicilinei) dar acionnd n plus i pe Klebsiella. Cefalotina, cefazolina i cefapirina se
administreaz parenteral i.m i i.v, se folosesc mai ales n infecii respiratorii i urinare, dozele
fiind de 0,5-1 g odat, 2-4 g/zi. Cefalexina (Ospexin) este stabil n mediu acid i se
administreaz pe cale oral n doz de 0,5 g de 4 ori pe zi n infecii ale cilor respiratorii (cu
Haemophylus influenzae) i infecii urinare.
Cefalosporinele din generaia a II-a au spectru ceva mai larg, cuprinznd i unele specii

de Proteus indol pozitiv, Providencia i Bacteroides fragilis.Cefamandolul (Mandokef) are


159

CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC

eficacitate crescut fa de coci i bacili Gram negativ, n special Haemophylus i Proteus. T1/2
este de 1-2 ore, doza pe zi este de 3-4 g, n 4 prize la aduli, respectiv 50-100 mg/kgc/zi la
copii.Cefuroxima (Zinacef, Zinnat) este asemntoare cefamandolului, se poate administra
parenteral i oral.Cefoxitina are efect marcat pe bacili anaerobi Gram negativ - Bacteroides
fragilis, folosindu-se n peritonite, infecii ginecologice n doz de 1 g odat de 4 ori pe zi.
Cefaclorul (Ceclor) se administreaz oral n infecii ORL, respiratorii, urinare.

Generaia a III-a cuprinde antibiotice mai active fa da bacilii Gram negativ, inclusiv

Pseudomonas aeruginosa, avnd o difuzibilitate bun n l.c.r. Trebuie folosite cu mult


discernmnt fiind antibiotice cu indicaii restrnse i foarte scumpe. Sunt indicate n cazuri
selecionate de septicemie, meningite cu bacili Gram negativ, infecii ginecologice, infecii
nosocomiale (intraspitaliceti). Cefoperazona acioneaz marcat asupra bacilului piocianic, se
excret masiv prin bil i poate fi folosit n infecii biliare, avnd un t1/2 de 2-3 ore,se
administreaz n doz de 1-2 g de dou ori pe zi parenteral.Ceftriaxona (Rocephin) acioneaz
pe bacili G negativ, difuzeaz n l.c.r., se administreaz 1 g de dou ori pe zi i.m sau i.v.Un alt
reprezentant este cefotaxima folosit n infecii grave. Cefpiroma este activ fa de
Pseudomonas aeruginosa. Se injecteaz i.v., 1-2 g la 12 ore.
Generaia a IV-a cuprinde substane cu spectru antibacterian larg i probabilitatea mai

mic de rezisten a bacteriilor, ndeosebi a celor care secret beta-lactamaze.Cefepima util i.v,
la interval de 12 ore, n doz de 2 g pe zi, n infecii foarte grave, la bolnavii imunocompromii.
A.3.CARBAPENEMII, MONOBACTAMII, TRIBACTAMII
CARBAPENEMII

sunt

antibiotice beta-lactamice, cu spectru antibacterian foarte

cuprinztor, a cror molecul este rezistent fa de cele mai multe beta-lactamaze. Imipenemul
intr n compoziia unui preparat numit Tienam, n proporie egal alturi de cilastatin, un
inhibitor al unei dipeptidaze renale care inactiveaz imipenemul. Se folosete n infecii
nosocomiale unde sunt suspectate bacterii gram - negativ multirezistente, asociaii de bacterii
anaerobe i aerobe sau Pseudomonas aeruginosa. Sunt sensibili i stafilococii rezisteni la
penicilin. Se administreaz i.m sau n perfuzie n doze de 0,5 g de 3 ori pe zi sau 1 g de 4 ori pe
zi.Se poate asocia cu aminoglicozide.Poate produce convulsii (mai ales n caz de insuficien
renal), erupii cutanate, alergie. Meropenemul are un spectru foarte larg i se poate administra
fr cilastatin. Se administreaz tot parenteral.
MONOBACTAMII

- sunt activi fa de bacilii gram negativ aerobi, inclusiv Pseudomonas.

Molecula este invulnerabil la majoritatea betalactamazelor secretate de aceste bacterii.


160

CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC

Aztreonamul (Azactam) acioneaz pe bacili gram negativ aerobi, inclusiv piocianic. Este

bactericid, fiind indicat n septicemii, infecii urinare, pelvine, intraabdominale i respiratorii cu


bacili gram negativ, fiind o alternativ a aminoglicozidelor. Nu este eficace oral, se inactiveaz n
prezena florei intestinale.Se administreaz parenteral i.m. 1 g odat la interval de 12 ore, i.v. 500
mg - 1g , n infecii severe 2 g la 8 ore. Ca reacii adverse produce erupii cutanate, tulburri
digestive rar alergie.Prin folosirea abuziv poate dezvolta tulpini rezistente de Pseudomonas
aeruginosa.
TRIBACTAMII

- reprezint o a treia grup major de betalactamine, avnd o structur

chimic alctuit din trei nuclee condensate. Sanfetrinemul are un spectru ultralarg, fiind activ
pe bacteriile gram-pozitiv i gram-negativ (inclusiv piocianic), aerobe i anaerobe. Este rezistent
la aciunea beta-lactamazelor din toate clasele, precum i la dihidropeptidaza 1 renal. Exercit
un efect bactericid rapid.
B.MACROLIDE, LINCOSAMIDE I ANTIBIOTICE DE REZERV CU SPECTRU ASEMNTOR
B.1.ERITROMICINA I ALTE MACROLIDE

Macrolidele cuprind n structur un inel alifatic lactonic de dimensiuni mari. Inelul


lactonic cuprinde 12-16 atomi de carbon.
Eritromicina este un compus uor bazic, instabil la pH acid i se folosete sub form de

esteri stabili ce favorizeaz absorbia din intestin sau ca baz n forme medicamentoase
enterosolubile. Dup absorbie intestinal este scindat n eritromicina baz care este
rspunztoare de aciunea terapeutic; difuzeaz n esuturi destul de bine , nu ptrunde n l.c.r i
nici n nevrax nu atinge concentraii eficiente. Ptrunde i n macrofage, PMN, acionnd i
asupra germenilor fagocitai. Pentru o absorbie intestinal mai bun se administreaz naintea
meselor. Se elimin n parte urinar i n proporie mai mare pe cale biliar. In parte este
inactivat la nivel hepatic; t1/2 este de 90-100 minute. Se administreaz din 6 n 6 ore. Activitatea
antimicrobian: are proprieti bacteriostatice sau bactericide funcie de doz. Spectrul
antimicrobian este asemntor cu al penicilinelor cu spectru larg ; se poate folosi ca antibiotic de
rezerv al penicilinelor. Acioneaz asupra cocilor gram pozitiv i gram negativ , bacililor gram
pozitiv (bacilul difteric, clostridiii, bacilul antracis), Treponemei pallidum, bacililor gram negativ
(Haemophyllus influenzae, Legionella, campylobacter, chlamydii, ricketsii i mycoplasme).
Efectele adverse: se manifest n special asupra tractului gastrointestinal prin greuri, vrsturi,
diaree; acestea sunt accentuate cnd se administreaz pe stomacul gol. Mai poate produce
161

CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC

ocazional

reacii

alergice (erupii cutanate, febr). Au fost semnalate cazuri de hepatit

colestatic n cazul estolatului i de hipoacuzie tranzitorie n cazul lactobionatului. Indicaiile:


infecii respiratorii, urinare, biliare. n difterie reprezint indicaia de prim alegere pentru
eradicarea bacilului la purttori i profilactic. Se folosete frecvent n pediatrie. Posologie: se
poate administra pe cale oral sub forma esterilor stabili fa de acidul clorhidric din stomac
(Eritromicina propionat, estolat, etilsuccinat, stearat), n doze de 1-3 g pe zi , n 4 prize. Nu se
administreaz i.m. deoarece este iritant. Se administreaz i.v. sub form de Eritromicin
lactobionat, n doze de 300 mg de 2-3 ori pe zi n caz endocardit cu Streptococ viridans sau
enterococ, pneumoniei cu Mycoplasma sau pneumococ , meningit pneumococic.

Spiramicina (Rovamycine) este mai rezistent la acidul clorhidric dect eritromicina, dar

mai puin eficace. Se administreaz n doze de 0,5 g odat.


Roxitromicina (Rulid) este stabil la acidul clorhidric i se absoarbe bine din intestin,

realiznd concentraii plasmatice de 4 ori mai mari dect eritromicina.Se administreaz de 2 ori
pe zi la intervale de 12 ore. Este contraindicat n insuficiena hepatic.
Claritromicina (Klacid) este un derivat de eritromicin mai activ dect aceasta fa de

stafilococi, streptococi, Helicobacter i muli anaerobi. Are o biodisponibilitate oral superioar


eritromicinei, absorbia putnd fi crescut cnd se administreaz la mese. Se administreaz de 2
ori pe zi la mese. Este relativ mai bine suportat dect eritromicina.
Azitromicina (Sumamed) se folosete ntr-o singur priz n doz de 250-500 mg pe zi, n

caz de pneumonie.
B.2.LINCOSAMIDE

Lincomicina este un antibiotic natural, care se absoarbe

incomplet din tractul

gastrointestinal, fiind mai puin activ i provocnd mai frecvent reacii adverse dect
clindamicina. Spectrul antibacterian: majoritatea bacteriilor gram pozitiv, cu activitate sporit

asupra stafilococului auriu i majoritatea anaerobilor patogeni (Clostridii, Fusobacterium


fusiforme, Bacteroides fragilis). Au o difuziune foarte bun n esuturi, realiznd concentraii
mari intracelular (leucocite) i n esutul osos, fiind foarte utile n infecii stafilococice grave
(osteomielite). Se administreaz i.m., i.v. i oral n 3-4 prize. Doza pe cale oral este de 0,5-1 g
maxim 2 g pe zi, iar pe cale parenteral 300 mg de 3-4 ori pe zi. Toxicitatea este relativ redus,
ns prin dismicrobism intestinal poate favoriza suprainfecii cu Clostridium dificile i apariia
colitei pseudomembranoase.

162

CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC

B.3.ANTIBIOTIC ANTISTAFILOCOCIC DE REZERV


VANCOMICINA

este un antibiotic de rezerv, bactericid care se administreaz intravenos

pentru aciunea sistemic.Este utilizat n infecii cu stafilococi rezisteni la peniciline, oxacilin,


n infecii grave cu germeni gram pozitiv.Este un antibiotic destul de toxic (ototoxic), poate
elibera histamin din esuturi, producnd hipotensiune arterial.
C.AMINOGLICOZIDELE

Sunt antibiotice bactericide. Exist 3 generaii de aminoglicozide, care difer prin spectrul
antibacterian, rezistena bacterian i toxicitate. Prima generaie cuprinde streptomicina,
kanamicina i neomicina. Generaia a 2-a cuprinde gentamicina, tobramicina, larg folosite n
infecii cu germeni Gram negativi. Din generaia a 3-a fac parte amikacina i netilmicina, pentru
care rezistena microbian este mai puin important i toxicitatea mai mic.
Aceste antibiotice sunt bazice, avnd un intens caracter polar i hidrosolubile, de aceea nu
se absorb din tubul digestiv. Pot fi ns folosite n infecii intestinale. Pentru efecte sistemice se
administreaz parenteral, i.m sau i.v. Difuzeaz numai n lichidul extracelular, nu intr n celule,
nici la nivelul l.c.r. sau S.N.C. n meningite administrarea se face intrarahidian.Nu se descompun
n organism. Eliminarea se face sub form activ, prin filtrare glomerular. Cnd filtrarea
glomerular scade timpul de njumtire se prelungete; de aceea, n insuficiena renal, este
necesar reducerea dozelor pentru a se evita fenomenele de intoxicaie. Rezistena la
aminoglicozide este unidirecional n sensul c dezvoltarea rezistenei fa de un antibiotic nu se
extinde i la ali derivai descoperii mai trziu; exemplu: germenii rezisteni la streptomicin nu
sunt rezisteni la kanamicin, gentamicin.
Spectrul de aciune este relativ larg; acoper germenii sensibili la peniciline i bacilii
Gram negativi. Astfel acioneaz pe: streptococi (hemolitic i viridans), enterococi, stafilococi,
Neisseria (gonoreae, meningitidis); bacili Gram negativi: E.coli, Klebsiella, Proteus,
Enterobacter, Haemophylus influenzae, Pseudomonas aeruginosa, Brucella, Pasteurella,
Mycobacterium tuberculosis, Salmonella, Shigella.
Toxicitatea aminoglicozidelor este considerabil, fiind legat n special de neuro- i
nefrotoxicitate. Neurotoxicitatea se manifest prin lezarea perechii VIII de nervi cranieni i
apariia de leziuni cohleare i vestibulare; agresiunea se exercit asupra epiteliului nervos cohlear
i vestibular, cu degenerarea terminaiilor nervoase din urechea intern. Ototoxicitatea este

ireversibil, ducnd la surditate. Leziunile vestibulare se manifest prin greuri, ataxie, nistagmus;
163

CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC

pot fi ns compensate. Fenomenele nefrotoxice se datoresc acumulrii aminoglicozidelor n


corticala renal. Datorit toxicitii asemntoare a acestor antibiotice nu se combin niciodat
ntre ele. De asemenea se evit asocierea lor cu alte medicamente nefrotoxice (vancomicin,
amfotericin B, ciclosporin, cisplatin, etc). Un alt efect advers important al aminoglicozidelor
este efectul pseudocurarizant cu blocarea transmisiei neuro-musculare (inhibarea eliberrii
acetilcolinei din terminaiile presinaptice). Asocierea medicamentelor curarizante (n intervenii
chirurgicale), miastenia gravis, hipocalcemia accentueaz riscul apariiei acestui efect.
Streptomicina se folosete azi mai mult ca antituberculos n asociere cu tuberculostatice;

se poate combina cu penicilina n infecii penicilino-rezistente. Se mai

poate

utiliza

bruceloz, pest, tularemie (n combinaie cu tetraciclina). Se administreaz i.m., n doz de 1g pe


zi, n 2 prize (la 12 ore). Se contraindic la gravide datorit efectelor fetotoxice (lezarea perechii
VIII de nervi cranieni). Efectele asupra ftului n perioada perinatal sunt identice cu cele
provocate la organismul adult (ototoxicitatea).
Kanamicina este mai toxic dect streptomicina, se administreaz mai rar pe cale

sistemic. Este indicat n caz de rezisten la streptomicin, n infecii grave cu germeni gram
negativi. In infecii stafilococice se asociaz cu oxacilina. Se poate administra uneori oral la copii
n enterocolite. Se poate aplica i local sub form de unguente.
Gentamicina este antibioticul aminoglicozidic cel mai utilizat datorit activitii

antimicrobiene intense i toxicitii ceva mai reduse dect a kanamicinei. Acioneaz pe


Klebsiella, Haemophillus, Enterobacter. Este indicat n infecii grave cu germeni rezisteni la
alte antibiotice - meningite, endocardita, infecii respiratorii, urinare, hepatobiliare, arsuri ntinse
infectate. n infecii urinare se folosete ca atare sau n asociere cu alte antibiotice. Oto- i
nefrotoxicitatea sunt prezente, fiind favorizate de concentraii mari, tratamente prelungite. Alte
reacii adverse: erupii cutanate, purpur, febr, bloc neuromuscular. Posologia: 80-240 mg pe zi
i.m n 2-3 prize, la copii 2-5 mg/kgc/zi i.m.
Tobramicina (Brulamycin) are acelai spectru de activitate i aceleai indicaii

terapeutice ca i gentamicina, fiind mai activ pe tulpinile de Pseudomonas i ceva mai puin
nefrotoxic.
Amikacina, un derivat semisintetic, are caracteristici farmacocinetice asemntoare cu

kanamicina, este mai activ pe piocianic dect tobramicina. Se folosete ca antibiotic de rezerv
n caz de rezisten la gentamicin i tobramicin, iar potenialul ei de a dezvolta rezisten este
mic. Doza la adult este de 15 mg/kgc/zi n 2-3 prize.
164

CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC

Neomicina (Negamicin) nu este utilizat sistemic datorit toxicitii. Se administreaz

oral n enterocolite, naintea interveniilor chirurgicale pe colon pentru sterilizare, insuficien


hepatic pentru reducerea florei intestinale, scznd formarea de amine biogene previne
autoitoxicaia amoniacal. n tratamente prelungite se pot produce tulburri ale florei intestinale
cu manifestri clinice de malabsorbie prin aciune asupra mucoasei . Doza este de 1 g odat de 4
ori pe zi. Local se asociaz cu bacitracina (Negamicin B i Neobasept) sau polimixina B.
D.ANTIBIOTICE CU SPECTRU LARG

Aceast clas de antibiotice cuprinde tetraciclinele i cloramfenicolul, avnd efect


bacteriostatic.
D.1.TETRACILCLINELE

Tetraciclinele au un nucleu de baz format din 4 cicluri condensate liniar. Se cunosc 3


derivai naturali: clortetraciclina, oxitetraciclina i tetraciclina. Exist i o serie de derivai
semisintetici ca rolitetraciclina, doxiciclina, minociclina, etc.
Tetraciclina este un compus stabil, de culoare galben. Se absoarbe incomplet din tubul

digestiv. Absorbia este sczut prin complexare cu anumii ioni bivaleni (Ca, Mg) i trivaleni
(Fe, Al), formndu-se chelai neresorbabili. Din acest motiv nu se asociaz cu lapte i produse
lactate, medicamente antiacide coninnd aceste metale, preparate cu fier. Distribuia este bun,
se leag de proteinele plasmatice 30%, se leag de proteinele tisulare, ptrunde intracelular, iar n
l.c.r. ajunge n concentraii de 10-20%. Datorit proprietii de a forma chelai se poate depune n
oase, smalul dentar. Se elimin pe cale renal, biliar. Timpul de njumtire este lung, cca 9
ore, avnd tendin la cumulare. Are efect bacteriostatic. Spectrul este foarte larg cuprinznd
coci: streptococul hemolitic, pneumococ, neisserii, stafilococi, bacili gram pozitiv, gram negativ:
Haemophyllus (influenzae, pertussis, ducrey); Brucella; Pasteurella (pestis, tularensis); vibrionul
holeric; E.coli, ricketsii; mycoplasme (pneumoniae), Chlamydia trachomatis; spirochete
(Treponema pallidum, Leptospira, Borellia); protozoare (Entamoeba hystolitica, Trichomonas
vaginalis), oxiuri. Este indicat n infecii puin sensibile sau insensibile la alte antibiotice: tifosul
exantematic, holer, psitacoz, pneumonie cu micoplasme, trahom, pest, leptospiroz. Se
asociaz cu streptomicina n bruceloz, pest i cu sulfamide n trahom. Se mai utilizeaz n
bronhopneumopatia obstructiv cronic, infecii urinare, biliare i enterale rezistente la alte
antibiotice. Efecte adverse: pirozis, grea, diaree, anorexie, colici. Modific flora intestinal
crescnd numrul microorganismelor rezistente la antibiotic (levuri, stafilococi) adic determin
165

CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC

disbioza (dismicrobismul), putnd produce suprainfecii, mai ales cu Candida albicans i

fenomene de hipovitaminoz K i complex B. Dismicrobismul se poate localiza de asemenea, la


nivelul mucoasei bucale, genitale, respiratorii. n vederea refacerii florei intestinale se recomand
administrarea preparatelor de bacili lactici i consumul de iaurt timp de cteva sptmni dup
medicaia cu tetraciclin. n cursul tratamentului se dau vitamine din complexul B, respectiv
vitamina K n caz de operaii; combaterea suprainfeciilor se face cu saprosan, nistatin,
antibiotice antistafilococice. Tetraciclina, depunndu-se n oasele i dinii ftului i copilului mic
poate cauza tulburri de cretere, de dezvoltare a oaselor i dinilor, colorarea brun i hipoplazia
smalului. Pentru a evita aceste tulburri se contraindic din a 4-a lun de graviditate, iar pn la
vrsta de 8 ani nu trebuie folosit dect n caz de indicaie vital. La gravide nu se folosete
deoarece induce leziuni hepatice. Preparatele cu termen de valabilitate depit sunt nefrotoxice.
La unii bolnavi induce fotosensibilizare, care impune evitarea expunerii bolnavilor la soare.
Posologia: se administreaz oral n doze de 1-2 g/zi la aduli, respectiv 25-50 mg/kgc/zi la copii,
fracionat la 6 ore (dup mese). Local se aplic sub form de unguent 3%. Uneori poate apare
sensibilizare la aplicarea local.
Doxiciclina (Vibramycin) un derivat semisintetic, este mai avantajoas dect tetraciclina,

fiind mai liposolubil, prezint o absorbie intestinal mai rapid i complet, mai puin
influenat de alimente, n special de lapte i eliminare considerabil mai lent, avnd un timp de
njumtire de 20-22 ore, se elimin n cea mai mare parte prin scaun sub form inactiv, deci
fenomenele de disbioz sunt mai reduse. Eliminarea urinar este mai limitat, ceea ce permite
administrarea la pacienii cu insuficien renal. Aciunea asupra germenilor este mai intens,
ptrunde mai activ n celule, realizeaz concentraii mari n esutul i secreiile bronice. Se
utilizeaz mai ales n episoadele acute ale bronitelor cronice i n pneumoniile atipice. Se
administreaz oral, 100 mg la 12 ore n prima zi (4 mg/kgc/zi la copii), apoi 100 mg odat pe zi
(2 mg/kgc/zi la copii).
D.2.CLORAMFENICOLUL

este un antibiotic cu spectru larg obinut n prezent prin sintez. Cu

toate c prezint multe aspecte utile terapeutice, este considerat un antibiotic de rezerv datorit
toxicitii sale mari. Caracteristicile farmacocinetice sunt foarte avantajoase. Se absoarbe rapid
din intestin n proporie de 90%, difuzeaz bine n

majoritatea esuturilor, ptrunde i

intracelular, precum i n l.c.r. i nevrax, realiznd concentraii n l.c.r de 50% din concentraia
plasmatic, iar n cazul inflamaiilor meningeene concentraiile din l.c.r. sunt egale cu cele
sangvine. Se inactiveaz complet la nivelul ficatului prin glucuronoconjugare. Se elimin renal,
166

CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC

biliar sub form inactiv.T1/2 este de 3 ore. Spectrul de activitate: majoritatea bacteriilor gram
pozitiv i negativ, ricketsii, chlamydii, spirochete, mycoplasme, i majoritatea germenilor
anaerobi - clostridii, Bacteroides. Se utilizeaz n infecii intestinale, fiind un antibiotic de elecie
n febra tifoid, n alte salmoneloze, infecii urinare recidivante cu germeni rezisteni la alte
antibiotice, infecii ale meningelui, abces cerebral, infecii cu anaerobi gram negativ, ricketsioze,
etc. Se folosete limitat datorit toxicitii. Reacia advers cea mai grav este inhibarea
hematopoezei. Aceasta poate fi de natur toxic, fiind datorat unei inhibri a ncorporrii fierului
n eritrocite, apare n cursul administrrii, este dependent de doz i este de regul reversibil la
ncetarea tratamentului. De aceea, doza total pe cur este limitat la 25 g la adult i 700 mg/kgc
la copii. Dup 5-6 zile de tratament se face o hemogram. Mult mai periculoas este inhibiia
medular marcat, de obicei ireversibil, care apare dup un timp de laten de cteva sptmni
sau

luni de la ncetarea tratamentului i poate mbrca diferite forme: anemie aplastic,

leucopenie, trombocitopenie sau pancitopenie. Se presupune c mecanismul acestei manifestri


ar fi imunoalergic sau legat de o enzimopatie determinat genetic. Tulburrile digestive produse
de cloramfenicol constau n grea, anorexie, vrsturi, colici, diaree, mai reduse dect la
tetraciclin. Mai grave sunt tulburrile produse prin dismicrobism - candidoza localizat sau
generalizat. La nou nscui apare un accident toxic grav, cunoscut sub numele de "sindrom
cenuiu". El se datoreaz insuficienei hepatice funcionale care duce la metabolizarea deficitar a
cloramfenicolului, cu acumulare de metabolii toxici i se manifest prin hipotermie, hipotonie
muscular, tulburri ale circulaiei periferice, colaps, tulburri respiratorii, tulburri digestive,
colorarea n cenuiu a tegumentului. Moartea poate surveni n decurs de 24 de ore de la apariia
primelor simptome dac tratamentul nu se ntrerupe imediat. Cloramfenicolul are i un efect
inhibitor enzimatic. Se administreaz obinuit oral, n doz de 1,5 - 3 g pe zi, fracionat la 6 ore
pentru adult i 10-60 mg/kgc/zi la copii. Este contraindicat la nou-nscut, prematuri, n
insuficiena hepatic, discrazii sangvine, n asociere cu substane medulo- sau hepatotoxice, la
gravide. Preparatul injectabil se administreaz i.m sau i.v n infecii severe cnd administrarea
oral nu este posibil (stri comatoase, vrsturi incoercibile). Exist i preparat pentru
administrare local - colir 1%.
E.ANTIBIOTICE POLIPEPTIDICE

Sunt un grup de antibiotice nrudite structural, elaborate prin sintez bacterian. Sunt
neuro - i nefrotoxice, unii compui fiind contraindicai pentru administrare sistemic.
167

CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC

Bacitracina are aciune bactericid pe majoritatea germenilor gram pozitiv (inclusiv

stafilococi penicilinazo-rezisteni), coci gram negativ. Nefrotoxicitatea mare mpiedic utilizarea


pe cale sistemic. Este indicat n aplicaii locale, singur sau asociat, sub form de unguent,
soluii, colire n plgi traumatice i chirurgicale infectate, eczeme, ulcere cutanate infectate,
conjunctivit. Se asociaz cu neomicin n preparatul Negamicin B unguent i Neobasept pulbere.
Polimixinele sunt mai multe dintre care mai importante sunt Polimixina B i E.
Polimixina B are aciune bactericid fa de majoritatea bacililor gram- negativ:

Salmonella, Shigella, Pasteurela, Klebsiella i multe tulpini de Pseudomonas, cu excepia


Proteusului. Se folosete local n infecii ale pielii i mucoaselor .
Polimixina E sau Colistin (Colimicin) se absoarbe foarte puin din tubul digestiv, fiind

un compus bazic. Se administreaz oral numai n infecii intestinale, iar pentru efecte sistemice se
administreaz i.m. sau i.v. Se elimin pe cale renal fiind eficace n infeciile urinare. Nu
ptrunde n l.c.r. nici la administrare parenteral, de aceea n meningite se d intrarahidian. Nu se
asociaz cu alte medicamente nefrotoxice, de exemplu cu aminoglicozidele. Nu se asociaz cu
curarizantele, deoarece interfer cu transmisia neuromuscular i acest efect advers nu poate fi
combtut cu neostigmin, ci doar cu ioni de calciu. Se folosete pe cale oral sub form sulfat n
infecii intestinale, enterocolite, dizenterie n doz de 6-8 milioane U.I. pe zi la adult, 100.000
U.I. /kgc/zi la copil, iar pe cale parenteral sub forma metilsulfat n doz de 3-4 milioane U.I. pe
zi la adult i 50.000 U.I./kgc/zi la copii.
F.SULFAMIDELE ANTIBACTERIENE

Sulfamidele au fost primele chimioterapice antibacteriene introduse n terapie, folosinduse din 1935. Au drept nucleu de baz para-aminobenzensulfonamida. Efectul sulfamidelor este
bacteriostatic, interfernd cu sinteza bacterian de acid folic datorit analogiei structurale cu
acidul paraaminobenzoic (PABA). Aciunea lor antibacterian este inhibat n

prezena

puroiului datorit prezenei unei cantiti mari de nucleotizi purinici i pirimidinici. Spectrul
antibacterian cuprinde majoritatea germenilor gram pozitiv i muli germeni gram negativ,

actinomicete, chlamidii, fungi, unele protozoare (Toxoplasma). Se utilizeaz terapeutic mai ales
n infecii urinare, sunt active n nocardioz, trahom, limfogranulomatoz venerian, meningite cu
germeni sensibili, toxoplasmoz.
Din punct de vedere farmacocinetic majoritatea se absorb bine digestiv. Se distribuie n
lichidele organismului, unele ptrund intracelular, strbat bariera hematoencefalic, de aceea se
168

CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC

pot utiliza n meningite. Se leag reversibil i n diverse grade de proteinele plasmatice. Se


metabolizeaz prin acetilare, compuii rezultai neavnd efect antibacterian. Excreia se face pe
cale renal prin filtrare i secreie, se concentreaz n urin. Solubilitatea lor la pH acid sau neutru
este mic. De aceea n aceste condiii poate apare precipitarea cristalelor de sulfamide n tubii
renali, cu apariia de leziuni, cristalurie. Pentru a preveni aceast complicaie se recomand un
aport mrit de lichide pentru a asigura o diurez de 1200-1500 ml/zi, eventual alcalinizarea
urinii, care permite dizolvarea sulfamidelor.
Efectele adverse: tulburri gastrointestinale (grea, vrsturi, diaree); reacii de

hipersensibilizare

alergic

(erupii

cutanate,

fotosensibilizare,

oc

anafilactic,

edem

angioneurotic, sindrom Stevens Johnson, sindrom Lyell); leziuni renale (cristalurie, oligurie,
anurie); reacii hematologice (agranulocitoz, trombocitopenie, anemie hemolitic); icter nuclear
la nou nscui prin deplasarea bilirubinei de pe albumina plasmatic i ptrunderea acesteia n
SNC (de aceea se evit perinatal, mai ales cele cu legare masiv de proteinele plasmatice); efecte
neurologice (nevrite periferice, insomnie, cefalee).
I. Sulfamide cu aciune sistemic i durat scurt:
Sulfafurazol (Neoxazol) are o absorbie digestiv bun, difuzeaz n toate esuturile, se

elimin renal. Este indicat n infecii urinare sau sistemice - meningite cu germeni sensibili. Se
administreaz oral, la nceput 2 g odat, apoi 1 g din 6 n 6 ore. Exist i preparat injectabil
intramuscular. Sulfadiazina ptrunde bine n l.c.r. Se folosete n meningite.
II. Sulfamide cu aciune sistemic de durat medie: au t1/2 mai lung datorit

reabsorbiei i redifuziunii la nivelul tubilor renali i legrii mai pronunate de proteinele


plasmatice. Sulfametoxazol are T1/2 de cca 12 ore. Este ultilizat n combinaie cu trimetoprimul
n preparatul compus cotrimoxazol.
III.

Sulfamide

cu

aciune

cu

aciune

sistemic

eliminare

lent:

Sulfametoxipiridazina (Sulfametin) are t1/2 de 35 de ore, aciune de lung durat, se

administreaz ntr-o singur priz pe zi. n prima zi se d 1 g, apoi 0,5 g pe zi, n priz unic.
Reaciile alergice, dac apar au o durat lung. Sulfadoxina se folosete n tratamentul malariei.
IV. Sulfamide cu aciune intestinal - deoarece se absorb foarte puin din intestin

acioneaz local i se utilizeaz n infecii intestinale, n enterocolite. Salazosulfapiridina sau


sulfasalazina (Salazopirina) se folosete n colita ulceroas, rectocolita ulcerohemoragic,

acionnd prin efect antibacterian dar i antiinflamator prin acidul 5'-aminosalicilic, care se

169

CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC

elibereaz din compusul respectiv n colon. Acest preparat se mai folosete i n tratamentul
poliartritei reumatoide. Doza este de 4-6 g pe zi.
V. Sulfamide utilizate local
Sulfacetamida sub form de sare sodic, este hidrosolubil la pH neutru i se folosete ca

soluie 10-30 % n conjunctivite i infecii oculare cu germeni sensibili. Sulfadiazina argentic


este utilizat sub form de crem 1% pentru profilaxia i tratamentul infeciilor plgilor,
acionnd att prin sulfamid ct i prin argintul pe care-l elibereaz lent. Mafenidul
(Sulfamylon) are un spectru antibacterian asemntor sulfamidelor i n plus mai cuprinde
germeni anaerobi, fiind singurul preparat a crui aciune nu este inhibat n prezena puroiului. Se
utilizeaz sub form de colir 5% i crem 10% pentru profilaxia infeciilor, arsurilor, n infecii
chirurgicale cu anaerobi gram pozitiv.
VI. Preparate compuse cu trimetoprim
Trimetoprimul este un chimioterapic bacteriostatic care

are spectru de activitate

antibacterian similar cu sulfamidele. Asocierea cu sulfamidele realizeaz inhibiia secvenial a


aceluiai proces metabolic microbian, sulfamidele inhibnd sinteza acidului folic, iar
trimetoprimul activarea acidului folic, efectul combinaiei fiind bactericid, iar spectrul mai larg
dect pentru fiecare component n parte. Preparatul cotrimoxazol (Biseptol, Septrin,
Bactrin,Tagremin) se prezint sub form de comprimate coninnd n proporie de 5:1 o

sulfamid cu aciune de durat medie - sulfametoxazolul i trimetoprim (400 mg sulfametoxazol


i 80 mg de trimetoprim). Se absoarbe bine digestiv, ptrunde i n l.c.r., are un t1/2 de 12 ore,

administrndu-se n 2 prize pe zi. Posologia: la nceputul tratamentului se poate administra de 2


ori cte 3 comprimate pe zi, apoi de 2 ori 1-2 comprimate pe zi. La copii doza este de 1/4 din
doza adultului. Este indicat n special n infecii respiratorii i urinare, infecii biliare, enterite.
Este contraindicat n graviditate, la nou-nscut, bolnavi cu anemie megaloblastic, la bolnavii
alergici.
G.CHINOLONELE ANTIBACTERIENE, ANTISEPTICELE URINARE I INTESTINALE
G.1.CHINOLONELE -

sunt derivai de chinolin, medicamente care acioneaz prin inhibiia ADN-

girazei, o topoizomeraz care modific structura spaial a catenei de ADN prin rsucirea
acesteia. Astfel, chinolonele inhib aceast modificare indispensabil pentru transcripie i
repararea ADN, procesele vitale sunt inhibate i astfel efectul este bactericid. Celulele

170

CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC

organismului gazd sunt mai puin sensibile, selectivitate mare prezentnd microorganismele.
Derivaii de chinolon se mpart n dou categorii:
a) Acidul nalidixic i alte chinolone;
b) Fluorochinolonele.
Acidul nalidixic (Negram) este activ mai ales fa de germenii gram negativ, exceptnd

Pseudomonas. Se absoarbe bine din tubul digestiv, se leag n msur mare de proteinele
plasmatice, nu difuzeaz n esuturi, are t1/2 de 1,5 ore. Se elimin repede pe cale urinar, 50%
sub form activ i se concentreaz n urin, fiind eficace n infecii urinare: cistite, pielite,
cistopielite. Rezistena apare repede, de aceea este nevoie ca dup administrare ndelungat s se
testeze sensibilitatea prin uroculturi. Se folosete n infecii urinare acute i recurente,
necomplicate cu organisme coliforme, administrndu-se n cazuri acute n doze de 1 g odat de 4
ori pe zi timp de o sptmn. n infecii subacute se d de 2 ori cte 1 g pe zi, iar n cele cronice
de 2 ori 0,5 g pe zi, pentru o perioad mai lung. Poate produce tulburri digestive, reacii
alergice, tulburri neurologice, insomnie, tulburri de vedere, reacii psihotice, tendin la
convulsii (la epileptici). Este contraindicat la psihotici, la epileptici, n primul trimestru de
sarcin, n cursul alptrii, la copii mici i la persoanele cu deficit de glucozo-6-fosfatdehidrogenaz.
Fluorochinolonele sau chinolonele din a II-a generaie sau floxacinele au proprieti

farmacologice favorabile. Acioneaz tot prin inhibiia ADN - girazei, avnd efect bactericid.
Spectrul este mai larg, acionnd pe E.coli, Proteus, Enterobacter, Klebsiella, Shigella,
Salmonella,

Haemophyllus,

Legionella,

Helicobacter

pylori,

Chlamidii,

Mycoplasme,

Pseudomonas, dar i pe germeni gram pozitiv: stafilococ i asupra gonococului. Unele acioneaz
i pe bacilul Koch. Din punct de vedere farmacocinetic se distribuie n organism, ptrund n toate
esuturile, realiznd concentraii mari n esuturi chiar i intracelular, respectiv n diferite secreii.

Acest fapt explic utilitatea n infecii sistemice: infecii respiratorii, osteomielit, infecii
chirurgicale,

infecii

urinare

intestinale.Prezint

avantajul

traverseaz

bariera

hematoencefalic, realiznd concentraii bune n l.c.r., fiind utile n meningite. Norfloxacina


(Nolicin) se utilizeaz n infecii urinare: cistite, pielonefrite n doz de 0,4 g de 2 ori pe zi.
Pefloxacina este un derivat asemntor, d concentraii mari n esuturi i secreii, ptrunde n

spaiul intracelular i n l.c.r. Se folosete n infecii respiratorii, urinare, abdominale n doz de


0,4 g de 2 ori pe zi. Ciprofloxacina (Ciprinol) se administreaz n doz de 0,5 g de 2 ori pe zi n
infecii urinare, intestinale i sistemice. Are efect remanent n esuturi. Ofloxacina (Tarivid) are
171

CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC

o biodisponibilitate foarte bun de peste 90%, se metabolizeaz puin n organism, se elimin ca


atare pe cale renal. Se administreaz n infecii cu diferite localizri n doz de 0,2 g de 2 ori pe
zi. Efectele adverse al fluorochinolonelor: tulburri gastrice, creterea excitabilitii SNC. Sunt
contraindicate n graviditate, la epileptici, la sugari i copii mici, la cei cu deficit de glucozo-6fosfat -dehidrogenaz.
G.2.ALTE ANTISEPTICE I CHIMIOTERAPICE URINARE I INTESTINALE
ANTISEPTICE URINARE

Derivaii de nitrofuran sunt situai la limita dintre chimioterapice i antibiotice i se

utilizeaz ca antiseptice urinare sau intestinale. Au efect bacteriostatic care la concentraii mari
devine bactericid. Nitrofurantoina are absorbie digestiv bun, nu difuzeaz n esuturi, se
elimin n mare parte sub form neschimbat prin rinichi, realiznd concentraii urinare
suficiente. Se indic n cistite, pielite, cistopielite. Rezistena la nitrofurantoin este mai rar.
Spectrul de aciune include: bacili Gram negativ (E.coli, Proteus, Klebsiella, Enterobacter); coci
(stafilococi, enterococi); Trichomonas vaginalis. Se administreaz oral n doze de 100 mg odat,
de 3-4 ori pe zi, timp de 1-2 sptmni. Are efecte adverse gastrice (grea, vom, anorexie,
colici, diaree), accidente hemolitice (la cei cu deficit de glucozo-6-fosfat-dehidrogenaz),
neurotoxice i poate produce fibroz pulmonar cnd eliminarea prin rinichi este sczut. Nu se
administreaz n sarcin, alptare, la nou-nscut. Metenamina este un compus solid, inactiv ca
atare dar hidrolizat la pH acid, formnd formaldehid acid. Administrat oral se absoarbe bine
digestiv. Se elimin nemodificat prin urin. In condiiile unui pH urinar acid (pH 5-6) se
scindeaz i elibereaz formaldehid, substana responsabil de efectul antiseptic urinar. Este
indicat pentru tratamentul cronic supresiv al infeciilor tractului urinar (cu condiia ca pH-ul
urinii s fie de 5,5 sau mai mic).Are aciune iritant pe mucoase; nu se folosete n infecii acute.
Doza uzual la adult este de 0,5 - 1 g de 3-4 ori pe zi. Albastru de metilen are efect antiseptic
urinar.Doza este de 0,1 - 0,3 g oral . Se elimin urinar, nemodificat, activ. Terizidona n
asociere cu un colorant, fenazopiridina, care coloreaz urina n rou, intr n compoziia
preparatului Urovalidin, cu efect antiseptic urinar.
ANTISEPTICE INTESTINALE

Furazolidonul este un derivat de nitrofuran, care se administreaz oral fiind indicat n

afeciuni digestive cu germeni sensibili (Gram negativ, Shigella), boala diareic acut a sugarului,
colit ulceroas, giardioz. Doza la adult este de 100 mg odat, de 4 ori pe zi, iar la copil 5
mg/kgc/zi. Efectele adverse sunt asemntoare cu cele ale nitrofurantoinei, iar n cazul asocierii
cu alcoolul d reacii de tip disulfiram (intoleran la alcool, prin acumulare de acetaldehid n
172

CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC

organism). Nifuroxazid (Antinal, Ercefuryl) este un derivat de nitrofuran care nu se absoarbe din
intestin. Este un antiseptic intestinal, activ pe majoritatea germenilor implicai n infecii
intestinale (E.coli, Salmonella, Shigella, Proteus). Este indicat n diarei acute presupuse de cauz
bacterian. Poate produce reacii alergice cutanate, tulburri digestive. Este contraindicat la nounscui; interacioneaz cu alcoolul; de evitat n sarcin. Doza la aduli este de 800 mg pe zi, n 24 prize zilnice. Durata tratamentului este n medie de 7 zile; se va face rehidratarea bolnavilor
dup necesiti. Clorquinaldolul (Saprosan) exercit efect bactericid, antifungic i are i aciune
antiprotozoaric. Se administreaz oral sub form de drajeuri n tratamentul enterocolitelor
banale, estivale, infeciilor intestinale micotice, amoebiene. Este un eubiotic - nu distruge flora
microbian saprofit. Doza la adult este de 100 - 200 mg odat, de 3-4 ori pe zi, iar la copil 10
mg/kgc/zi. Este bine tolerat, dar nu se administreaz mai mult de 3 sptmni deoarece devine
neurotoxic i produce neuropatie mielooptic subacut. Se poate folosi i n aplicaii locale (este
keratoplastic) sub form de pulbere 3% pe plgi infectate, eczeme infectate, foliculit,
furunculoz, micoze cutanate, leziuni de decubit. Tiliquinol i tilbroquinol formeaz preparatul
Intetrix cu aciune antibacterian pe majoritatea germenilor Gram pozitivi i negativi implicai n

infecii intestinale; au i efect antifungic, ndeosebi pe Candida albicans; amoebicid; are activitate
asupra vibrionului holeric.Se indic n diarei acute infecioase, amoebiaz intestinal.n cursul
tratamentului se asociaz cu rehidratare, durata acestuia fiind limitat la 4 sptmni. Se
administreaz oral 4-6 capsule pe zi.
VIII.B.ANTIMICOTICE (ANTIFUNGICE)

Sunt substane active fa de diferite ciuperci patogene , avnd un spectru ngust sau larg;
multe au toxicitate mare i sunt folosite doar local. Infeciile micotice pot apare datorit
dismicrobismului care apare dup tratamentul cu antibiotice cu spectru larg sau n caz de
imunodepresie patologic sau postmedicamentoas. n unele micoze locale pot fi folosite unele
antiseptice care nu difuzeaz i acioneaz numai local.Frecvent sunt folosite iodul, acidul
salicilic, hexilresorcinolul, clorqiunaldolul, clorhexidina, dequaliniu, violetul de genian.
Antimicoticele propriu-zise sunt medicamente care acioneaz mai selectiv. Pot avea
efect fungicid i fungistatic. Exist derivai care se aplic doar local i derivai care acioneaz
sistemic (n micoze viscerale). Ele sunt clasificate n funcie de structura chimic i mecanismul
de aciune n 5 grupe: azoli; antibiotice polienice, alte antibiotice , atimetabolii, alte structuri.

173

CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC

I. AZOLII

au o structur heterociclic cu nucleu imidazolic sau triazolic. Acioneaz prin

interferarea cu sinteza ergosterolilor (compui steroidici din membrana celulei fungice) ; prin
blocarea sintezei de ergosterol produc alterarea profund a structurii i funciei membranei celulei
fungice, avnd un efect fungicid. Majoritatea se folosesc local, dar exist i compui cu toxicitate
redus sistemic care sunt activi i local.
Clotrimazol (Canesten) se gsete sub form de crem, soluie pentru uz extern - 1%,

comprimate vaginale - 0,1g, ovule, pudr. Se aplic pe tegumente, mucoase, eventual pe plgi.
Este un fungicid cu spectru larg de aciune: Candida albicans (care apare la imunodeprimai,
diabetici);

Dermatofite:

Epidermophyton,

Trichophyton,

Microsporum;

Blastomyces,

Coccidioides; Hystoplasma. Nu poate fi folosit n infecii sistemice. Este bine tolerat de esuturi.
Uneori are efect iritant(senzaii locale de arsur sau usturime). Are i aciune antibacterian fa
de cocii piogeni i antitricomonazic.
Miconazol (Micotop) se folosete predominent local sub form de soluie, crem - 2% i ovule. Spectrul de aciune este asemntor clotrimazolului.
Econazol (Amicel) se gsete sub form de crem i spum extern - 1%. Nu se absoarbe

prin piele i mucoasa vaginal.


Ketoconazol (Nizoral) se gsete sub form de comprimate de 200 mg, ovule, crem i
ampon - 2%. Se folosete sistemic, avnd ns i efect local. Are un spectru de aciune larg,

putnd fi folosit n infecii micotice profunde. Se folosete n candidoze generalizate, infecii cu


dermatofii, Blastomyces, Aspergillus, Cryptococcus, Coccidioides, Hystoplasma. Se absoarbe
bine din tubul digestiv mai ales cnd secreia de acid clorhidric este abundent. n hipoclorhidrie
i n combinaii cu antiacide absorbia este sczut. Difuzeaz bine n esuturi, dar n l.c.r.

realizeaz concentraii mai reduse. Se elimin metabolizat, n cea mai mare parte pe cale biliar
dar i pe cale renal. T1/2 este de 6-10 ore. Se administreaz oral, dup mncare, n doz de 200
mg odat, de 2 ori pe zi, la nceputul tratamentului, apoi ntr-o singur priz pe zi. Tratamentul
poate dura 2-3 sptmni. Ca reacii adverse se nregistreaz ginecomastie datorit interferrii cu
sinteza steroizilor fiziologici (testosteron), afectare hepatic (interfereaz cu metabolizarea altor
medicamente), tulburri gastro-intestinale, erupii cutanate i prurit.
Fluconazol (Diflucan) este un derivat triazolic. Se prezint sub form de capsule de 50

mg, 100 mg, 150 mg i 200 mg, pulbere pentru suspensie oral, soluie intravenoas 2%o.Se
folosete n criptococoze (inclusiv meningita criptococic), mai ales la pacieni cu SIDA,
candidoze sistemice, candidoze ale mucoaselor, dermatomicoze. Are o absorbie digestiv bun,
174

CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC

neinfluenat de alimente; se distribuie bine n toate esuturile i umorile, inclusiv n l.c.r.


Metabolizarea este redus i se elimin n special pe cale renal. Posologia variaz n funcie de
severitatea infeciei. Ca reacii adverse se nregistreaz tulburri gastro-intestinale, rash,
colestaz, rar citoliz hepatic. Este contraindicat n sarcin i alptare.
II. ANTIBIOTICELE POLIENICE

au o structur macrociclic, cu numeroase duble legturi

conjugate. Se obin din specii de Streptomyces. Aceste antibiotice acioneaz prin fixarea lor de
ergosterolul din structura membranei celulare i formarea de canale (pori) artificiale prin care
celula pierde elemente eseniale (ioni, macromolecule, substane fiziologice). Efectul este
fungicid.
Nistatin (Stamicin) se gsete sub form de pulbere pentru suspensie oral, suspensie

pentru uz intern, drajeuri cu 500 000 UI, unguente, ovule i supozitoare cu 100 000 UI/gram.
Este un compus stabil, cu solubilitate foarte redus n ap, bine tolerat local. Se folosete n
special local deoarece se absoarbe n mic msur digestiv. Nu se administreaz parenteral
datorit toxicitii prea mari. Se folosete n micoze cutanate, orale, ale cilor respiratorii,
intestinale, vaginale. Are spectru larg, dar sensibilitatea cea mai mare o are Candida albicans. n
preparatele magistrale se prescrie n doz de 100 000 UI/gram de preparat; 1 mg de substan este
echivalent cu 3 000 UI. Pe cale oral, doza pe zi la adult este de 2-3 milioane UI/zi, iar la copii 12 milioane UI/zi.
Natamicin (Pimafucin) este asemntor nistatinei; se gsete sub form de comprimate

enterice i drajeuri de 100 mg, ovule, crem. Se absoarbe puin din tubul digestiv fiind folosit
local, avnd aceleai indicaii cu nistatina.
Amfotericina (Amfotericin B) este o polien puin solubil, care poate fi administrat

parenteral sub form de injecie intravenoas foarte lent sau perfuzie. Este activ n micoze
viscerale grave - candidoz visceral i alte blastomicoze profunde, coccidiomicize, sporotricoz,
histoplasmoz. Tratamentul se ncepe cu injecii i.v. care se continu cu perfuzii zilnice, iar apoi
din 2 n 2 zile. Are t1/2 cuprins ntre 10-24 ore. Efectele adverse sunt frecvente i grave i i
limiteaz utilitatea: insuficien renal, insuficien hepatic cu icter, anemie, trombocitopenie,
leucopenie, grea, vom, frisoane, febr, cefalee, hipokaliemie, aritmii cardiace. Se impune
urmrirea atent a bolnavului, iar tratamentul se face obligatoriu n spital sub supraveghere
medical.
III. ALTE ANTIBIOTICE

Griseofulvina (Biogrisin, Fulcin) este un antibiotic produs de Penicillium griseofulvum.

Este puin solubil, absorbindu-se digestiv lent i incomplet. n organism se distribuie n esuturi;
175

CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC

prezint o acumulare n tegumente, n celulele aflate n curs de keratinizare. Se metabolizeaz


parial. Se elimin lent, T1/2 fiind de 20-24 ore, pe cale renal i intestinal (prin fecale).Are efect
fungistatic, interfernd cu formarea fusului mitotic, fixndu-se de tubulin, ns interfereaz i cu
sinteza proteinelor. Spectrul su de aciune include dermatofiii: Tricophyton, Epidermophyton,
Microsporum. Este indicat n micoze ale pielii capului, onicomicoze, epidermofiii. Este foarte
activ. Se administreaz timp ndelungat: n micoze cutanate 2-6 sptmni; n micoze ale
unghiilor de la mini: 2-3 luni; n micoze ale unghiilor de la picioare: 4-6 luni. Se administreaz
oral, doza la aduli fiind de 500 mg-1g/zi, iar la copii de 10 mg/kgc/zi. Este contraindicat la
gravide, n porfirie (deoarece are efect enzimoinductor puternic, interfernd cu metabolizarea
altor medicamente). Ca reacii adverse poate produce tulburri digestive (grea, vom, colici
abdominale, diaree, leziuni hepatice), fenomene alergice, fotosensibilizare.
IV. ANTIMETABOLIII

Flucitozina (Ancotil) din punct de vedere chimic este 5-fluor-citozina.n celula fungic se

transform n 5-fluor-uracil, care este un antimetabolit citostatic ce se transform n nucleotidul


corespunztor i inhib sinteza de timidilat, respectiv de ADN. Spre deosebire de 5-fluor-uracil,
5-fluor-citozina nu este captat n mare msur de celulele organismului gazd;astfel, nu
manifest efecte generale asupra organismului dect la doze mari. Are absorbie digestiv bun,
se distribuie n majoritatea esuturilor, inclusiv n l.c.r, se elimin renal sub form
activ.Acioneaz pe Candida, Cryptococcus neoformans, mai puin pe Aspergillus. Se
administreaz oral, iar n forme grave injectabil, intravenos, bolus i perfuzie. Se poate aplica i
local, n micoze cutanate. Ca reacii adverse n doze mari este hepatotoxic, deprim mduva
hematopoietic iar n administrare oral produce greuri, vom, diaree. Este absolut
contraindicat n graviditate.
E. ALTE STRUCTURI

Natamicin (Pimafucin) comprimate pentru supt, ovule, crem. Se absoarbe puin din

tubul digestiv fiind folosit local.Tolnaftat (Miconaft) este un antifungic activ fa de dermatofii
i pitiriazis versicolor. Se administreaz topic n unguente, soluie i pudr 1%. Se aplic de 2-3

ori pe zi. Ciclopirox (Batrafen) este un antifungic local, cu spectru larg, activ fa de dermatofii,
Candida. Se aplic local, de 2 ori pe zi, ca soluie sau crem 1%; se gsete i sub form de lac de
unghii 8%. Naftifin (Exoderil) este o alil-amin de sintez, foarte activ fa de dermatofii, mai
puin fa de Candida. Se administreaz sub form de crem i soluie extern 1%, cte 2 aplicaii
pe zi. Terbinafin (Lamisil) administrat oral, se concentreaz n piele (i n sebum) i unghii, la
niveluri care asigur aciunea fungicid. Se indic n infecii fungice ale pielii i unghiilor
176

CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC

produse de dermatofii, n candidoze. Se gsete sub form de comprimate i crem 1%. n


general este bine tolerat, poate produce ns simptome gastro-intestinale, reacii cutanate. Se evit
administrarea la gravide i la femeile care alpteaz.

IX.CONTRACEPIA
Contracepia definete mijloacele sau metodele utilizate de femeie, de brbat sau de

cuplu, cu scopul de a preveni apariia unei sarcini (Totoianu, 1996). Contracepia se poate realiza
prin urmtoarele metode:

metode naturale: metoda calendarului, metoda temperaturii bazale, metoda mucusului


cervical, metoda simpto-termic, metoda coitului ntrerupt, alptarea la sn (amenoreea de
lactaie)

contracepia hormonal

dispozitivele intrauterine (sterilete sau spirale)

metode de barier mecanic: prezervativul masculin, prezervativul feminin, diafragmele,


capioanele (capele) cervicale

spermicidele vaginale (nonoxinoli)

metode chirurgicale de sterilizare (ligatura trompelor uterine la femei i vasectomia la brbai)


CONTRACEPIA HORMONAL

Contraceptivele orale sunt compuii cei mai frecvent folosii n lume. De la introducerea
lor n 1960, au influenat viaa a milioane de oameni, avnd un impact extrem de important
asupra societii n general deoarece a fost, pentru prima dat n istorie, o metod convenabil,
sigur i complet reversibil de planning familial i de evitare a sarcinilor nedorite.
Contraceptivele hormonale existente sunt printre cele mai eficiente medicamente existente n
prezent.
Caracteristicile unui contraceptiv hormonal ideal ar trebui s fie urmtoarele (dup Bennet
i Brown, 2003): s fie extrem de sigur, foarte eficient, s acioneze rapid, efectul s fie rapid i

complet reversibil la ntreruperea tratamentului (chiar i dup ani de folosire continu) i s nu


afecteze libidoul.
Un numr mare de contraceptive orale sunt folosite n prezent. Structura chimic a acestor
compuilor difer, existnd att similitudini dar i deosebiri clare ntre diferitele preparate.

177

CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC

Preparatele pentru administrare oral sunt bine absorbite, fr ca farmacocinetica unui component
s fie semnificativ modificat de cellalt component.
CONTRACEPTIVE ORALE
1.CONTRACEPTIVE ORALE COMBINATE

("pilulele")

Ideea de la care s-a pornit n dezvoltarea acestor preparate a fost lipsa ovulaiei n timpul
graviditii (progesteronul secretat n timpul sarcinii inhib o nou ovulaie). Aceste preparate sau folosit extensiv ncepnd cu 1956, dozele de hormoni steroizi scznd n timp. i n prezent
aceste preparate reprezint principala metod contraceptiv folosit. Termenul de "pilul" a
devenit n prezent acceptat nu numai de publicul larg, dar i de profesioniti, pierzndu-i sensul
iniial legat de tehnica farmaceutic. Sunt preparatele cel mai des folosite i conin o combinaie
estrogen i progestative sintetice. Motivul pentru folosirea unor preparate sintetice este c
hormonii naturali nu sunt adecvai pentru administrare oral deoarece sunt supui unei
metabolizri hepatice presistemice (aproape n ntregime), ceea ce nu se ntmpl cu preparatele
sintetice.
Coninutul de estrogen n preparatele folosite n prezent variaz ntre 20 i 50 g,
majoritatea coninnd ntre 30 i 35 g. Preparatele ce conin 35 g sau mai puin de estrogen
sunt denumite pilule "moderne". Exist i preparate care conin 20 g de etinil estradiol. Probabil
20 de estrogen este limita sub care este posibil s apar scderea eficacitii contraceptive. n
anii '70 s-a demonstrat c primele contraceptive introduse, care conineau mai mult de 50 g de
estrogen, cresc riscul de tromboz venoas profund i de embolie pulmonar.
Progestativele folosite n prezent sunt 19 norsteroizi (derivai de 19 nortestosteron).

Activitatea predominant a acestor compui este progestativ, ns au i activiti androgenice,


estrogenice i antiestrogenice variate. n funcie de progestativul coninut, pilulele combinate
orale sunt grupate astfel (vezi fig. 14):

de prim generaie (derivaii de estran): noretindron i noretinodrel care sunt primele


progestative sintetizate; nu se mai folosesc n prezent

de a doua generaie (derivai de gonan): norgestrel (amestec racemic ce conine un


izomer dextrogir inactiv i izomerul levogir biologic activ, levonorgestrel),
levonorgestrel, etinodiol diacetat; au activitate androgenic mai redus

de a treia generaie ("noii" derivai de gonan): norgestimat, desogestrel, gestoden,


care au cea mai mic activitate androgenic
178

CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC

Fig. 14. Compui din compoziia contraceptivelor orale (dup Michell R, Cedars M:
Female reproductive endocrinology & infertility n Greenspan F, Gardner D (editori):
Basic and clinical endocrinology, Lange Medical
179Books, 2004)

CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC

n marea majoritate a preparatelor estrogenul folosit este etinil estradiolul (vezi fig. 11).
Rareori se folosete mestranolul. Etinil estradiolul este mai stabil metabolic, trecnd aproape
nemodificat prin ficat i mimeaz aciunea estradiolului la nivelul receptorilor estrogenici. Cel
mai nou progestativ introdus este drospirenona (n preparatul YASMIN), care nu este derivat de
testosteron, ci este un analog al spironolactonei, legndu-se competitiv de receptorii
aldosteronici, cu o structur molecular i un profil al activitii marcat diferite fa de celelalte
progestative. Acest progestativ unic are n plus fa de activitate progesteronic i activitate
antimineralocorticoid i antiandrogenic. Efectul benefic principal al acestui mecanism este
retenia hidric mai redus.
Contraceptivele orale combinate sunt disponibile n diferite tipuri de preparate:
preparate monofazice n fiecare pilul exist cantiti constante

de estrogen i de

progestativ
preparate fazice (bifazice i trifazice) - aceste preparate conin dou sau trei tipuri de pilule

cu coninut diferit al compuilor activi care se iau n perioade diferite ntr-un ciclu de 21 de
zile; doza de progestativ este sczut la nceput i mai mare la sfritul ciclului iar doza de
estrogen este fie constant, fie uor crescut la mijlocul ciclului; prin aceste preparate se
reduce cantitatea de progestativ administrat i se aproximeaz mai bine raportul dintre
estrogeni i progestative n cursul ciclului menstrual, ncercndu-se astfel s se obin
contracepia cu o distorsoinare minim a ritmurilor hormonale naturale; prezint un profil al
efectelor adverse metabolice mai favorabil; n prezent se consider c nu exist dovezi
tiinifice pentru alegerea unui preparat fazic n defavoarea unuia monofazic.

Principalul mecanism de aciune este inhibarea ovulaiei prin aciunea concertat a


estrogenului i a progestativului de inhibiie a secreiei gonadotropinelor hipofizare, FSH
(hormon foliculostimulant) i LH (hormon luteinizant) la nivelul hipofizei anterioare (vezi fig.
15). Estrogenul, printr-un mecanism de feedback negativ la nivelul hipofizei anteriore, inhib
preponderent secreia de FSH, cu inhibarea consecutiv a dezvoltrii foliculului ovarian (previne
selectarea unui folicul dominant). La doze suficient de mari inhib i secreia LH-ului.
Progestativele din componena contraceptivelor orale combinate determin inhibarea eliberrii de
LH. n timpul tratamentului nivelul plasmatic al FSH i LH sunt sczute, "vrful" preovulator al
LH este absent, nivelurile de hormoni steroizi endogeni sunt diminuate, iar ovulaia nu apare
(vezi fig. 2). Progestativele modific aspectul mucusului cervical, fcndu-l mai vscos,
impenetrabil pentru spermatozoizi. Ambele componente hormonale produc modificri ale
180

CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC

endometrului neprielnice implantrii. Estrogenii determin apariia unor zone de edem i de


celularitate dens care mpiedic implantarea. De asemenea interfereaz cu contraciile
coordonate ale cervixului, uterului i a trompelor care faciliteaz fertilizarea i implantarea.

Fig. 15. Mecanismul de aciune al contraceptivelor orale (adaptat dup


Health Square, Choice Media Inc., 2004)

Folosirea cronic a contraceptivelor combinate orale deprim activitatea ovarelor. n


timpul folosirii cronice, dezvoltarea folicular este minim, iar dimensiunile ovarelor sunt
diminuate. La nivelul cervixului se poate observa o hipertrofie sau formarea de polipi. Snii pot
crete uor n dimensiuni. Dup ntreruperea administrrii contraceptivelor orale activitatea axei
hipotalamo-hipofizo-ovarian revine gradual la starea precontraceptiv.

181

CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC

Prescrierea acestor preparate se face de ctre un medic avizat n aceast problem n


urma anamnezei, a unui examen fizic, mai ales mamar i genital i dup efectuarea unor analize
de laborator (investigarea funciei hepatice, glicemia, colesterol, trigliceride). n prezent exist
numeroase preparate de contraceptive orale combinate ce difer substanial att n ceea ce
privete componentele i dozele coninute, avnd astfel posibilitatea de a alege preparatul cel mai
potrivit pentru fiecare femeie care dorete s foloseasc aceast metod. Tratamentul ar trebui
nceput cu un preparat ce conine doza o doz minim de steroizi ce asigur o contracepie
eficient (de obicei o pilul ce conine 30-35 g estrogen) .
Regimul de administrare a fost astfel conceput nct s mimeze ciclul menstrual cu
sngerri lunare. Tratamentul trebuie iniiat n prima zi a menstruaiei (pentru a nu permite
dezvoltarea foliculilor ovarieni) i previne ovulaia n primul ciclu sau n prima duminic dup
nceperea menstruaiei (n primele 7 zile este necesar folosirea unei metode contraceptive
alternative). Marea majoritate a preparatelor se administreaz 21 de zile consecutive, urmate de o
perioad de pauz de 7 zile n care apare o sngerare de tip mentrual. Schema de tratament
trebuie riguros respectat. Dac intervalul liber de 7 zile este prelungit e posibil s apar ovulaia.
Sngerrile lunare (datorate progestativului din compoziie), care nu sunt mentruaii naturale,
apar la 1-2 zile dup ntreruperea administrrii pilulelor active i nu reprezint o trstur
esenial a contracepiei orale, dar sunt necesare deoarece femeile sunt obinuite cu sngerrile
lunare i reasigur n privina lipsei sarcinii. Chiar dac exist sngerare, ciclul urmtor de 21 de
pilule se ncepe dup pauza de 7 zile. Preparatele sunt imediat eficiente, inhibnd prima ovulaie.
Pentru femeile care nu doresc sngerri lunare exist un alt regim, care implic
administrarea de pilule active timp de 12 sptmni (84 de zile), urmate de 1 sptmn de pauz
(sau pilule placebo). Cu acest regim de administrare femeile au sngerri o dat la 3 luni, ns,
mai ales la nceputul tratamentului au o inciden crescut a sngerrilor intermenstruale.
Pentru o complian mai uoar, majoritatea preparatelor conin pentru cele 7 zile de
pauz pilule placebo. De asemenea ambalajul este de tip calendar. Pilulele trebuie administrate
aproximativ la aceeai or, ntrzierea maxim acceptat fiind de 12 ore. Dac s-a ntrziat mai
mult de 12 ore se va continua administrarea dar n plus se va folosi o metod contraceptiv de
barier timp de 7 zile (sau abstinen).
Pilulele contraceptive orale combinate sunt extrem de eficace, n lipsa unor afeciuni
intercurent (de exmplu vom) sau a tratamentului concomitent cu alte medicamente care au
potenialul de a interaciona cu compuii din pilul. Ratele de eec variaz n funcie de
182

CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC

compliana individual, de la 0,1 % pentru folosire perfect (femeile care nu uit nici o pilul i
urmeaz instruciunile exact), pn la 5 % pentru folosirea uzual. Aceste rate nu difer n funcie
de coninutul de estrogen.
Medicamentele care induc enzimele hepatice de tipul rifampicinei, griseofulvinei, sau a
unor anticonvulsivante (fenitoin, fenobarbital, carbamazepin, topiramat) pot scdea
concentraiile serice ale componentelor active ale pilulelor, ceea ce are ca rezultat eecul
contracepiei. De asemenea, antibioticele cu spectru larg (de exemplu ampilicina, amoxicilina,
tetraciclina, doxiciclina) scad eficacitatea contraceptivelor deoarece scad flora bacterian de la
nivelul intestinului gros care metabolizeaz etinilestradiolul. Aceste aspecte sunt extrem de
importante, mai ales n prezent, ct se folosesc cele mai mici doze eficiente. n aceste situaii e
posibil ca pilulele cu doz mic de estrogen s nu fie cea mai bun opiune.
Mai mult de 200 de milioane de femei au folosit aceast metod de contracepie, ncepnd
din anii '60 i, n general, pilulele contraceptive combinate sunt o metod sigur i eficient de
contracepie. Aceste preparate sunt printre cele mai studiate medicamente. Consensul existent n
prezent este c preparatele contraceptive combinate ce conin doze mici de hormoni prezint
riscuri minore la femei care nu au factori de risc predispozani (de exemplu fumat, hipertensiune,
obezitate), avnd i multe efecte benefice.
Avantaje :

Aceste preparate au i numeroase beneficii necontraceptive, care trebuie comunicate


femeilor care iau contraceptive orale:
mbuntesc controlul ciclului menstrual, unele femei folosind aceste preparate doar

pentru aceast efect


 pot fi folosite la paciente cu neregulariti menstruale deoarece menstruaiile sunt

mai regulate i mai predictibile


 scad crampele i durerile menstruale (dismenoreea), amelioreaz sindromul

premenstrual i dispare durerea de la ovulaie deoarece previn ovulaia


 scad numrul zilelor de sngerare de la menstruaie i cantitatea de snge pierdut

cu scderea consecutiv a incidenei anemiei prin deficit de fier i creterea


stocurilor de fier
 femeile pot evita perioadele menstruale n anumite perioade (de exemplu vacana,

weekend-uri, competiii sportive) dac continu s ia pilule active pentru o


perioad mai mare de timp
183

CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC

protejeaz mpotriva bolii inflamatorii pelvine


scad riscul de cancer endometrial, ovarian (protecia continu cel puin 15 ani dup

ntreruperea tratamentului), de cancer colorectal precum i a afeciunilor benigne ale


snului
previn apariie chisturilor ovariene funcionale datorit inhibrii efectului stimulator

asupra ovarelor al FSH i LH


pilulele pot avea efecte benefice cosmetice, ameliornd

acneea i hirsutismul

(contraceptivele orale reprezint indicaii acceptate pentru aceste afeciuni)


ameliorarea endometriozei
mbuntesc densitatea mineral osoas
scad incidena sarcinilor ectopice (prin lipsa ovulaiei)

Dezavantaje: cnd ncep tratamentul cu un nou contraceptiv oral combinat, multe femei prezint
efecte adverse tranzitorii uoare care nu continu peste 3 luni. Efectele adverse sunt motivele cele
mai frecvente pentru ntreruperea administrrii. Pot s apar unele efecte adverse minore prezente
mai ales la nceputul tratamentului i care se datoreaz n mare parte componentei estrogenice:
sngerri n zilele cnd de administreaz pilule active (cele mai frecvente efecte adverse, aprnd
la pn la 25 % dintre femei), grea (rar vom), ameeli, tensiunea snilor, mastodinii, acnee
(pentru progestativele androgenice), modificri de pigmentare a pielii (frecvente la femeile cu
piele de culoare nchis, reversibil la ntreruperea tratamentului), cloasm, cretere n greutate
(datorit fie reeniei hidrice, fie a unui efect anabolic sau datorit ambelor mecanisme), depresie,
iritabilitate, labilitate afectiv, cefalee (uoar i tranzitorie), letargie. Infeciile vaginale sunt mai
frecvente i mai dificil de tratat la paciente care urmeaz tratament cu contraceptive orale
combinate. La unele femei, dup nteruperea tratamentului menstruaiile nu apar ("amenoreea
postpilul"). Exist date care confirm faptul c contraceptivele combinate orale inhib creterea
normal a activitii sexuale iniiat de femeie din perioada ovulaiei. Ca i alte metode de
contracepie hormonal, contraceptivele combinate orale nu asigur protecie mpotriva
afeciunilor cu transmisie sexual. Un dezavantaj este necesitatea administrrii zilnice. Dup
ntreruperea administrrii, e posibil ca reapariia ovulaiilor regulate i restaurarea n ntregime a
fertilitii s apar dup cteva luni de la ntrerupere.
Dei, n general contraceptivele orale sunt sigure pentru majoritatea femeilor, exist ns
i riscul unor efecte adverse severe. Folosirea contraceptivelor orale a fost asociat cu creterea

riscului de infarct miocardic, de atac vascular cerebral, de tromboembolism i de cancer.


184

CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC

1.Riscul afeciunilor cardiovasculare (infarct miocardic, tromboembolism, atac vascular

cerebral)
n prezent nu exist date care s indice un risc crescut de infarct miocardic la femei
sntoase nefumtoare. Folosirea contraceptivelor orale este asociat cu o cretere uoar a
riscului de infarct miocardic la femeile cu obezitate, cu un istoric de preeclamsie, cu
hipertensiune, dislipidemii sau diabet. Riscul este mult crescut la femeile fumtoare. Folosirea
contraceptivelor orale la femei cu risc sczut de atac vascular cerebral are un efect minim asupra
riscului, motiv pentru care folosirea acestor preparate din aceast privin este considerat sigur.
Contraceptivele orale determin o cretere minor dar semnificativ a riscului de
tromboembolism venos, ns riscul este inferior riscului de tromboembolism asociat sarcinii.
Contraceptivele orale trebuie ntrerupte cu 4 sptmni nainte de o operaie major dar i n caz
de imobilizri prelungite de diferite cauze datorit unui risc crescut de tromboembolism venos n
aceste situaii. n prezent este prudent s se evite prescrierea preparatelor contraceptive cu
coninut de estrogen la femeile fumtoare peste 35 de ani.
2.Riscul de cancer

n ansamblu, incidena total a cancerelor nu este modificat. n prezent principala


preocupare n legtur cu un posibil efect carcinogenic al contraceptivelor orale este concentrat
asupra cancerului mamar. Datele din literatur sugerereaz c ar putea exista o cretere uoar a
riscului de cancer mamar dup administrare pe termen lung la femei sub vrsta de 35 de ani, dar
deoarece riscul de cancer mamar la aceast grup de populaie este foarte mic, n ansamblu i
riscul relativ asociat administrrii contraceptivelor orale este foarte mic. De asemenea nu exist
diferene semnificative ntre riscurile de cancer mamar ntre femeile care au folosit contraceptive
i cele care nu au folosit niciodat aceste preparate. Consensul existent n prezent este c

contraceptivele orale reprezint un cofactor care interacioneaz cu o alt cauz primar n


generarea unui cancer mamar. S-a constatat o asociere slab ntre cancerul cervical i consumul
de contraceptive orale. n acest caz factorii de risc importani sunt reprezentai de nceperea
precoce a vieii sexuale i prezena virusului papiloma uman. Din aceste motive se recomand
efectuarea anual a testului Papanicolau la femeile care folosesc contraceptive orale. Folosirea
contraceptivelor orale a fost asociat cu o cretere a incidenei adenoamelor hepatice, care sunt
ns benigne i rare.

185

CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC

Tabelul 8. Contraindicaii absolute i relative ale folosirii contraceptivelor orale


combinate (adaptat dup Loose-Mitchell i Stancel 2001)
Contraindicaii absolute

Contraindicaii relative

prezena sau istoric de afeciune tromboembolic


afeciuni cerebrovasculare
infarct miocardic i cardiopatia ischemic
dislipidemie congenital
carcinom mamar cunoscut sau suspectat
carcinom endometrial sau alte neoplazii estrogen
sensibile
sngerri vaginale anormale nediagnosticate
sarcin cunoscut sau suspectat
tumori hepatice (adenoame, carcinoame) prezente sau
n antecedente i afectarea funciei hepatice
femei peste 35 de ani care fumeaz peste 15 igri pe
zi

migrene
hipertensiune arterial
diabet zaharat
icter obstructiv n timpul unei sarcini sau
a folosirii unui contraceptiv oral n
antecedente
afeciuni ale vezicii biliare

2. CONTRACEPTIVE ORALE CARE CONIN DOAR PROGESTATIVE ("minipilulele")

Sunt preparate care conin doar un progestativ (norgestrel sau noretindron) (vezi fig. 16,
A). Nu sunt preparate folosite pe scar larg. Aceste preparate sunt indicate la femei care
alpteaz, care nu tolereaz estrogenii sau au contraindicaii absolute pentru estrogeni (de
exemplu tromboembolism venos n antecedente sau femei fumtoare cu vrst peste 35 de ani)
sau pentru femei cu diabet. Femeile care alpteaz au contraindicaie pentru estrogeni deoarece
sub influena estrogenilor apare o scdere a produciei de lapte i deoarece dup natere persist o
stare de hipercoagulabilitate. Dozele de progestativ coninute sunt inferioare celor coninute n
contraceptivele orale combinate. Tratamentul ncepe n prima zi a menstruaiei. Pilulele se
administreaz n fiecare zi, la aceeai or, fr ntrerupere. Dac ora administrrii s-a depit cu
3 ore, trebuie folosit o metod alternativ pentru 48 de ore. Mecanismul de aciune este n
principal alterarea mucusului cervical i modificri atrofice la nivelul endometrului. Inhibarea
ovulaiei nu apare uniform n toate ciclurile. De asemenea apare i o reducere a motilitii ciliare
la nivelul trompelor. Comparativ cu contraceptivele orale combinate, aceste preparate sunt mai
puin

eficiente (ratele de eec sunt estimate la 7 % n primul an de folosirea uzual), au mai

puine efecte necontraceptive i au un risc mai sczut de efecte adverse severe (de exemplu
tromboembolism) datorit faptului c nu conin estrogen. Riscurile asociate acestei metode de
contracepie sunt minime. Principalul efect advers este sngerarea intermenstrual.

186

CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC

3.CONTRACEPTIVE CU EFECT DE LUNG DURAT

Contraceptive injectabile - o contracepie eficient se poate obine prin administrarea la

3 luni a unei injecii intramusculare de 150 mg medroxiprogesteron acetat sub form de suspensii

apoase cu microcristale (DEPO PROVERA) (vezi fig. 16, B). Dup o singur doz ovulaia este
inhibat pentru cel puin 14 sptmni. Aproape toate femeile care folosesc aceast metod
prezint sngerri imprevizibile mai ales n primul an de folosire, care ns scad n timp. Acesta
este principalul motiv pentru care femeile ntrerup folosirea contraceptivelor ce conin doar
progestative. Amenoreea este frecvent, putnd s apar la jumtate dintre femei n primul an. n
primul an de folosire rata de eec este de 0,3 %. Aceast metod nu este indicat femeilor ce i
doresc o sarcin la scurt timp dup ntreruperea tratamentului deoarece inhibarea ovulaiei poate
persista pn la 18 luni (de obicei mai puin) dup ultima administrare. Datorit sngerrilor
frecvente asociate cu metoda precedent, s-a dezvoltat o nou vmetod contraceptiv ce const
n administrarea lunar a unei injecii ce conine o combinaie ntre medroxiprogesteron acetat i
estradiol cipionat (LUNELLE). Mecanismul de aciune este similar contraceptivelor combinate

orale (inhibarea ovulaiei). Controlul ciclului este similar cu cel obinut cu contraceptivele
combinate orale. Sngerrile lunare apar la 2 sptmni dup injecie. Aceast metod
contraceptiv este indicat la adolescente sau femei cu dificulti de complian.
Implante subcutanate cu levonorgestrel (NORPLANT)

Aceast metod const n implantarea subcutanat la nivelul braului a 6 capsule


nebiodegradabile de silicon (34 mm lungime, 2,4 mm diametru) ce conin fiecare 36 mg de
levonorgestrel (vezi fig.16, C i D). Aceste dispozitive elibereaz lent prin difuzie progestativul
i asigur o contracepie eficient timp de 5 ani. Protecia ncepe n 24 de ore de la inserie dac

aceasta s-a fcut n prima sptmn a ciclului menstrual. Rata de eec crete de la 0,2 % n
primul an de folosire pn la 1,1 % n al cincilea an.
Plasturi transdermali contraceptivi ce conin norelgestromin (un metabolit activ al

norgestimatului) i etinilestradiol (EVRA). Se aplic pe piele o dat pe sptmn, 3 sptmni


consecutiv, urmate de o sptmn fr plasture n care apare sngerarea de tip menstrual.
Dispozitive

intrauterine

care

difuzeaz

progesteron

(PROGESTASERT)

sau

levonorgestrel (MIRENA). MIRENA elibereaz progestativul n cavitatea uterin timp de 5 ani.


Folosirea acestei metode contraceptive este asociat cu mai puine efecte sistemice progestative.

187

CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC

Fig. 16. Contraceptive cu coninut doar de progesteron. A preparate orale (minipilulele), B


medroxiprogesteron acetat injectabil intramuscular, C i D implant subcutanat (dup Hatcher R, Emory
Univ., 2005)

4.CONTRACEPIA HORMONAL DE URGEN (POSTCOITAL)

Metodele contraceptive de urgen reprezint acele metode prin care este prevenit
apariia sarcinii, dac sunt folosite la scurt timp (pn la 72 de ore) dup un contact sexual
neprotejat. Este o metod util pentru femeile ce au fost victimele unui viol. Aceast metod este
util i n alte situaii, ca de exemplu ruperea prezervativului n timpul actului sexual sau eec al
coitului ntrerupt. Aceste preparate sunt de fapt contraceptive orale cu doze mari steroizi. Nu
exist contraindicaii absolute ale acestor metode deoarece expunerea la doze mari de steroizi este
de scurt durat. Nu se administreaz n caz de sarcin confirmat. Deoarece greaa sau voma
apar la 40% dintre femei, frecvent se administreaz concomitent un antiemetic. Dac
administrarea se realizeaz nainte de ovulaie, aceste preparate determin inhibarea dezvoltrii i
maturrii foliculare i inhibarea consecutiv a ovulaiei. Dac administrarea s-a realizat dup
ovulaie, efectul se poate datora modificrilor de la nivel endometrial cu inhibarea implantrii.

Dei sunt cunoscute sub denumirea de "pilulele de a doua zi" ("the morning after pill"),

188

CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC

administrarea acestor preparate poate fi nceput i imediat dup contactul sexual neprotejat, sau
chiar mai trziu de a doua zi dimineaa, pn la 72 de ore dup contactul sexual.
Contraceptive de urgen orale combinate - fiecare pilul conine 50 g etinil estradil
i 0,25 mg. de levonorgestrel (0,5 mg. norgestrel). Se administreaz n total 4 tablete, cte 2

pilule la interval de 12 ore ntre administrri (regimul Yuzpe, dup medicul canadian care l-a
descris).
Contraceptive de urgen orale cu coninut doar de progestativ - singurul progestativ

care a fost studiat pentru administrare n scopul contracepiei de urgen este levonorgestrelul
(POSTINOR 2 tablete de 0,75 mg/tbl, PLAN B). Schema de tratament const n administrarea
unei doze de 0,75 mg. de levonorgestrel ct mai repede posibil dar nu la mai mult de 72 de ore
dup actul sexual neprotejat. A doua doz de administreaz 12 ore mai trziu.

189

CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC

X.NOIUNI DE EVALUARE STATISTIC


Statistica matematic este tiina care urmrete explicarea fenomenelor de mas dintr-un numr
redus de informaii, folosind metode inductive de cercetare plecnd de la particular la general. Concluziile
obinute prin inducie statistic nu sunt legiti absolute, dar se poate calcula gradul de incertitudine.
Cunoscnd gradul de incertitudine al concluziilor trase, metoda statistic de cercetare poate fi considerat
o metod matematic exact. n cazul cercetrii unui fenomen oarecare putem avea n vedere numrul
total de date care se refer la fenomenul studiat sau un numr limitat de date extrase din numrul total de
date disponibile. Din acest punct de vedere statistica matematic deosebete 2 noiuni elementare:
populaia statistic i proba luat din populaie. O populaie statistic poate fi definit prin totalitatea
fenomenelor care au una sau mai multe caracteristici comune. Pentru cunoaterea unei populaii statistice
este necesar s se cunoasc proprietatea elementelor din care este compus. Practic acest lucru nu este
posibil din cauza numrului mare de analize care ar trebui efectuate. De aceea, se apreciaz proprietatea
populaiei statistice numai pe baza unei pri din colectivitate denumit prob, care trebuie s
ndeplineasc condiia s fie luat din populaie n aa fel nct fiecare element din populaie s aib
aceeai probabilitate s fac parte din prob.
n cazul n care avem la dispoziie un numr de date nregistrate, denumite date primare pentru a
putea trage concluzii valabile asupra problemei cercetate, aceste date trebuie sistematizate i cercetate.
Valoarea medie stabilete cel mai bine tendina central a unei distribuii de frecven. Dar valoarea medie
niveleaz variaiile valorilor prin obinerea unei valori mijlocii, care creaz impresia unei stabiliti a
fenomenelor, dar acest fapt nu este valabil n sistemele vii. Cea mai uzual n statistic este media
aritmetic:

x + x 2 + x3 ............... + x n
M= 1
=
n

1 n
xi
n i =1

Abaterea standard se noteaz cu S sau , reprezentnd o msur a preciziei determinrilor sau o


msur a mprtierii rezultatelor individuale fa de medie.Se calculeaz dup urmtoarea formul:
Sd =

(x

x)

, unde xi x este abaterea valorilor individuale fa de

valoarea medie (indiferent de semn) i se noteaz cu d (diferena), iar n este numrul de cazuri.
Deoarece cercetarea biologic se bazeaz pe eantionaj abaterea standard se calculeaz dup
urmtoarea formul:
Sd 2 =

(x

x)

n 1

190

CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC

Folosindu-se ptratul diferenei se evit probabilitatea ca aceste diferene n plus sau n minus s
se anuleze, obinnd numere absolute. Cunoscnd abaterea standard, adic rspndirea rspunsurilor
individuale fa de medie se cunoate precizia determinrilor. Determinrile biologice sunt supuse
influenei a 2 tipuri de erori: erori care influeneaz precizia determinrii i erori care influeneaz
exactitatea determinrii. Pentru a determina exactitatea cu care s-a fcut o determinare trebuie calculat
abaterea medie a valorilor obinute. Aceast abatere se numete eroare standard.
ES 2 =

(x

x)

n(n 1)

Dar n cazul distribuiei normale gaussiene mprtierea n jurul mediei colectivitii a unei medii
de eantion este de

n ori mai mic dect mprtierea rezultatelor individuale i astfel eroarea standard

se calculeaz dup formula:


ES =

Sd
n

Rezultatele experimentrilor biologice trebuie s fie nsoite totdeauna de eroarea standard dup
modelul M S sau M ES.
Gradele de libertate reprezint n cazul determinrilor biologice numrul mrimilor independente
folosite la experimentarea respectiv din care se scade o unitate. n calculele de determinare a erorii
intervine astfel un factor de corecie, care depinde de numrul gradelor de libertate. Acest factor de
corecie se gsete n tabele, calculat pentru diferite probabiliti, n funcie de numrul de grade de
libertate folosit. Valoarea lui scade cu ct crete numrul observaiilor, deci cu ct este mai mare numrul
gradelor de libertate. n cazul determinrilor comparative martor-prob sau a mai multor loturi se scade
din efectivul total cte o unitate pentru fiecare lot (astfel numrul gradelor de libertate pentru 2 loturi va fi
de n1 + n2 - 2).
Interpretarea rezultatelor
Rezultatele experimentale trebuie prelucrate, prezentate, analizate i sintetizate pentru a putea
desprinde legitatea urmrit. Concluziile unui experiment trebuie verificate, datele experimentale trebuie
s fie reproductibile, s fie ntemeiate tiinific. Exist 2 categorii de teste folosite pentru interpretarea
rezultatelor unui experiment tiinific: teste de valabilitate i teste de semnificaie. Testele de valabilitate
sunt acelea care permit aflarea valorii unei experimentri n funcie de probabilitile apariiei variaiei n
natur. Se poate astfel preciza dac un anumit rezultat experimental se datoreaz variabilitii biologice
normale i care nu ndeprtez rezultatul final al experimentului de la valoarea adevrat sau este un
rezultat aberant, care se datoreaz unor factori accidentali. Testele de semnificaie permit aprecierea dac
diferenele obinute ntre eantioanele analizate se datoreaz numai variabilitii biologice sau sunt reale.
Dac rezultatele se ncadreaz ntr-o distribuie normal i dac ntre cele 2 eantioane nu exist alt
diferen semnificativ n afar de tratamentul aplicat, se consider c abaterile standard ale celor 2 loturi

191

CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC

nu difer semnificativ i se poate testa semnificaia diferenei mediilor printr-un test parametric, de
exemplu cu testul t Student. Dac rezultatele nu se ncadreaz ntr-o distribuie normal sau nu poate fi
testat normalitatea distribuiei datelor experimentale datorit numrului mic de date este indicat s se
aplice un test neparametric, de exemplu testul Wilcoxon.
A) TESTE DE SEMNIFICAIE PARAMETRICE

Majoritatea efectelor farmacodinamice obinute dup administrarea substanelor active se pot


ncadra n urmtoarele categorii: efecte cantitative sau gradate care variaz n funcie de doz i efecte
calitative sau unice (cuantale) exprimate printr-un cuantum (procent) sau efecte cu rspuns unic, de tip
tot sau nimic. De aceea testele de semnificaie parametrice se mpart n teste pentru efecte gradate i
teste pentru efecte cuantale.
a.1. teste de semnificaie pentru efecte gradate
Testele de semnificaie aplicate ntre 2 medii stabilesc valoarea mediilor n funcie de posibilitile
de eroare. Se testeaz ipoteza nul c nu exist nici o diferen ntre cele 2 medii i dac aceast afirmaie
nu se verific, nseamn c diferena dintre cele 2 medii este semnificativ statistic, putndu-se susine
ipoteza unui rezultat diferit de cel datorat ntmplrii, deci substana cercetat exercit un efect biologic.
Calculele se efectueaz la o probabilitate de p = 0,05 ce acoper 95% din cazuri.
Testul t Student ine cont de msura variabilitii i de ponderea observaiilor n funcie de
numrul acestora. Formulele de calcul a diferenei semnificative sunt urmtoarele:

t =

x1 x 2
n1 n2

, unde x1 i x2 reprezint media la eantionul 1, respectiv


Sd
n1 + n2

2, n1, n2 numrul de animale n eantionul 1, resspectiv 2, Sd este eroarea standard a diferenei care se
calculeaz dup formula:
Sd

2
1

+ d 22

n1 + n2 2

unde

2
1

eantioanele 1, respectiv 2, iar xi valorile individuale n eantioanele 1 i 2.


Dac nlocuim valoarea abaterii standard n prima formul obinem:

t=

x1 x 2

2
1

+ d 22

n1 n2
n1 + n2

sau, mai simplu t =

x1 x 2
ES dif

n1 + n2 2

ES =

Sd 2
Sd
=
, iar ES a diferenei ESdif =
n
n

192

Sd 2 Sd 2
+
n1
n2

2
2

reprezint

(x x)
i

la

CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC

t=

x1 x 2
Sd 2 Sd 2
+
n1
n2

Se consider o diferen semnificativ cu o probabilitate de eroare de 5% (p= 0,05) dac t calculat


este superior celui din tabel, pentru gradele de libertate corespunztoare.
n cazul n care cele 2 eantioane sunt egale numeric n1= n2 se poate reprezenta acest numr egal
de cazuri prin n = n1= n2 i formula devine: t =

x1 x 2

2
1

+ d 22

n(n 1)
Redm un exemplu: adugarea trelor la diet aduce beneficii pacienilor cu diverticuloz.
Exist pe pia mai multe tipuri de preparate pe baz de tre i dr. Popescu dorete s testeze eficacitatea
a 2 din ele care au fost ludate, pe pacienii si. Ca o consecin a administrrii trelor el testeaz
timpul de tranzit prin tubul digestiv. Dorete s vad dac sunt diferene ntre cele 2 grupuri de pacieni
care primesc preparatul de tre. Dr. Popescu presupune ipoteza nul, c ntre cele 2 grupuri de tratament
nu exist nici o diferen. Prin randomizare selecteaz 2 grupuri de pacieni cu vrste cuprinse ntre 40 i
64 de ani, avnd diagnosticul de diverticuloz. Lotul I cuprinde 15 pacieni care primesc tratamentul A, iar
lotul II conine 12 pacieni care primesc tratamentul B. Timpul de tranzit al alimentelor prin intestin este
msurat printr-o tehnic standard cu pelete marcate iar rezultatele sunt nregistrate n ordine cresctoare n
tabel.
Timpul de tranzit prin intestin (ore)
Lotul I (Tratament A) n=15

Lotul II (Tratament B) n= 12

Total:

44
51
52
55
60
62
66
68
69
71
71
76
82
91
108
1026

52
64
68
74
79
83
84
88
95
97
101
116

Total:

1001

Media:

68,40

Media:

83,42

Astfel, pentru tratamentul A timpul de tranzit mediu a fost de 68,40 ore, iar pentru tratamentul B
83,42 ore. Care este semnificaia acestei diferene de 15,02 ore?

193

CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC

Calcule:
Tratament A
15
1026

x
x

x
( x )
( x )

68,4
73978

83,42
86921

1052676

1002001

Tratament B
12
1001

70178,4

(x x )

83500,083

3799,6

3420,917

Sd 2

3799,6 + 3420,917
= 288,82
(15 1) + (12 1)

ES a diferenei =

Sd 2 Sd 2
+
=
n1
n2

t=

288,82 288,82
+
=
15
12

1
1
288,82 + = 6,582
15 12

83,42 68,4
= 2,282
6,582

Numrul de grade de libertate = n1 + n2 - 2, deci 15 + 12 - 2= 25. Urmrind n tabelul cu valorile


repartiiei Student n funcie de probabilitate i numrul de grade de libertate se gsete ntre 2,060 i
2,485 deci p este mai mic dect 0,05 i mai mare dect 0,02. Deci, acest grad de probabilitate este mai mic
dect nivelul convenional de 5%, i diferena ntre cel 2 loturi este statistic semnificativ.
Valoarea lui t se poate calcula mult mai simplu folosind calculatorul iinific sau unele programe
speciale, care dup simpla introducere a datelor afieaz direct valoarea lui t i calculeaz probabilitatea
(de ex. pe site-ul http://www.physics.csbsju.edu/stats/).
Testul 2 (chi ptrat)
n cazul determinrilor comparative pentru a calcula diferena semnificativ ntre 2 activiti
(probe) examinate n procente sau pentru a stabili dac exist o anumit concordan sau discordan ntre
frecvenele ateptate (teoretice) i cele observate (experimentale) sau legtura existent sau inexistent
ntre o repartiie teoretic i una experimental se folosete indicele 2 . Acest test ia n considerare i ali
factori dect abaterea standard a procentelor i anume numrul cazurilor, gradele de libertate, frecvenele
teoretice i frecvenele experimentale. Legtura funcional este definit de concordana sau
neconcordana dintrte ipoteza de lucru (efecte teoretice) i rezuiltatele experimentale, gradul de legtur
putndu-se msura prin stabilirea frecvenei asociaiei n comparaie cu numrul cazurilor examinate, ceea
ce se poate exprima matematic prin raportul de asociaie Muster:

194

CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC

Rm = Nr. cazurilor de asociere


Nr. indivizilor examinai
Legtura funcional dintre rezultatele teoretice i rezultatele experimentale ar putea fi aflat din
nsumarea diferenelor ntre frecvenele teoretice (teor.) i cele experimentale (exp.).

d i = ( f exp f teor )

Frecvena teoretic total poate fi egal cu frecvena empitric total, iar diferenele pozitive se
pot compensa cu cele negative, de aceea se vor folosi ptratele diferenelor:
2

(f

f teor . )

exp

f teor .

2 =

sau

(E exp Eteor )2
Eteor

n cazul concordanei perfecte dintre teorie i obervaie 2 este egal cu 0. Testul se poate aplica
frecvenelor absolute (numere) sau frecvenelor relative (procentaje). Acest test nu se poate folosi dect
dac efectele calculate depesc 10 frecvene. n determinrile biologice testul 2 poate fi folosit ca test
de semnificaie n cazul rspunsurilor unice. Pentru a compara o repartiie observat fa de o repartiie
teoretic a unui caracter calitativ cu n clase se aplic formula menionat i se caut probabilitatea
corespunztoare n tabel pentru numrul de grade de libertate egal cu n-1. Testul este cu att mai
semnificativ cu ct probabilitatea gsit este mai mic i 2 calculat este mai mare.
Redm un exemplu: Dr.Green crete o populaie de oareci n laboratorul su. Unii sunt complet
albi, alii au o mic pat brun, iar cea de-a treia grup au o pat mare brun. Conform teoriei genetice a
ereditii acestor pete colorate populaia de oareci ar trebui s cuprind 51% oareci complet albi, 40,8 %
oareci cu o mic pat brun i 8,2 % oareci cu o pat mare brun. n realitate n laboratorul dr. Green din
784 de oareci 380 sunt complet albi, 330 au o mic pat brun i 74 au o pat mare brun. ntrebarea care
se pune este dac aceste proporii difer de cele teoretice, ateptate.

Numerele ateptate (teoretice) se

obin prin aplicarea procentelor de 51%, 40,8% i respectiv 8,2% la totalul de 784 obinndu-se
urmtoarele cifre: 400, 320, respectiv 64.

oareci
Albi complet
Cu o mic pat
brun
Cu o pat mare
brun
Total

Cazuri
observate (exp)
380
330

Procente
teoretice
0,510
0,408

Cazuri
teoretice
400
320

Obs.Teor.
- 20
10

(Obs. Teor)
/ Teor.
1,0
0,3125

74

0,082

64

10

1,5625

784

1,000

784

2,8750

Deci 2 = 2,875, gradele de libertate n= n-1 adic 2. Controlnd n tabel, probabilitatea este cuprins
ntre 0,3 i 0,2, deci ipoteza nul c nu exist nici o diferen ntre distribuia observat i cea ateptat nu
este contrazis. Astfel, n laboratorul Dr. Green datele nu difer semnificativ fa de frecvenele ateptate.

195

CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC

O alt problem: n cursul studiului clinic efectuat pentru introducerea n terapie a unui nou
medicament pentru depresie acesta a determinat o mbuntire la 56% din 73 de pacieni, iar
medicamentul standard la 41% din 70 de pacieni. Rezultatele au fost mprite n 5 categorii: pentru
tratamentul nou: mbuntire important 18, ameliorare 23, neschimbai 15, mai ru 9, mult mai ru 8.
Pentru tratamentul standard: mbuntire important 12, ameliorare 17, neschimbai 19, mai ru 13, mult
mai ru 9. Se cere calcularea valorii 2 , gradele de libertate i valoarea lui p.
Categoria

Categoria

Tratament
standard
12

Total

mbuntire important

Tratament
nou
18

Ameliorare

23

17

40

Neschimbai

15

19

34

Mai ru

13

22

Mult mai ru

17

Total

73

70

143

30

Numerele teoretice

Observat- Teoretic

Trat.nou

Trat.standard

Trat.nou

Trat.standard

(Observat-Teoretic) /
Teoretic
Trat.nou Trat.standard

mbuntire
important
Ameliorare

15,3

14,67

2,7

-2,67

0,476

0,485

20,4

19,56

2,6

-2,56

0,331

0,335

Neschimbai

17,34

16,626

-2,34

2,374

0,315

0,338

Mai ru

11,22

10,758

-2,22

2,242

0,439

0,467

Mult mai ru

8,67

8,313

-0,67

0,687

0,051

0,056

Total

73

70

1,612

1,681

Numerele teoretice le-am obinut astfel: pentru tratamentul nou am mprit numrul total de
cazuri (73) la suma cazurilor (143) i acest factor l-am nmulit cu numrul total al cazurilor din fiecare
grup (respectiv cu 30, 40, 34, 22, 17). La fel am procedat pentru tratamentul standard, obinnd factorul
prin mprirea numrului total de cazuri tratate cu acest medicament adic 70 la 143.

2 =3,293, gradele de libertate 5-1= 4, deci valoarea lui p din tabel este de mai mare dect 0,05.
B) TESTE DE SEMNIFICAIE NEPARAMETRICE

Dac rezultatele experimentelor nu se ncadreaz ntr-o distribuie normal sau volumul


eantioanelor extrase din populaia statistic este mic, este indicat un test de semnificaie neparametric.
Astfel de teste fac obiectul statisticii ordinei care studiaz sistemele de valori observate ale variabilelor
aleatoare. Avantajul l constituie faptul c rezultatele care se obin nu depind de natura repartiiei
variabilei aleatoare studiate. Ele se numesc neparametrice, deoarece verificarea unei ipotezei nu este

196

CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC

legat de parametrul unei anumite repartiii. Cel mai utilizat este testul Wilcoxon. Aplicarea la studiul a 2
eantioane pentru a verifica dac acestea difer semnificativ sau nu presupune urmtorii pai:
Se aeaz valorile n (n= n1+n2) n ordine cresctoare, fcnd abstracie de eantioanele de unde
provin. Se atribuie fiecrei valori un rang de ordine cresctoare ncepnd cu 1. Dac exist valori egale
acestora li se atribuie ranguri egale cu media aritmetic a rangurilor pe care le-ar fi avut dac acest valori
ar fi fost distincte. Se formeaz un tabel n care se specific n ordine cresctoare valorile obinute la
fiecare eantion mpreun cu rangurile lor. Se noteaz cu S1 i S2 sumele rangurilor pentru fiecare
eantion i se reine notnd cu S una din sume. Folosind tabelul Wilcoxon se procedeaz astfel: dac S
este situat n afara intervalului din tabel care se gsete la intersecia coloanei (n1) i a liniei (n2) se poate
afirma c la pragul de semnificaie alfa = 0,05 sau p=0,05 cele 2 eantioane difer. n caz contrar este
justificat s se afirme c cele 2 eantioane nu difer semnificativ.
Exemplu: dr. Brown studiaz beneficiile unui nou medicament n tratamentul poliartritei
reumatoide. Efectul acestuia asupra bolii este msurat prin determinarea concentraiei fraciunii
globulinice n plasm. S-au selectat 20 de pacieni pentru studiul clinic al medicamentului nou (tratament
B) contra unui medicament standard (tratament A). S-au mprit pacienii n 2 grupuri de 10 perechi,
fiecare membru al perechii potrivindu-se aproximativ cu unul cu acelai grad se severitate i acelai
prognostic al bolii. Intenia tratamentului este de a reduce concetraia plasmatic a globulinei. ns
reducerea concentraiei nu urmeaz o distribuie normal.
Concentraia fraciunii globulinice (g/l)
Perechile
de pacieni
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10

Tratament A
38
26
29
41
36
31
32
30
35
33

Tratament B
45
28
27
38
40
42
39
39
34
45

Diferena
-7
-2
2
3
-4
-11
-7
-9
1
-12

Ranguri
6
2
2
4
5
9
6
8
1
10

Ranguri cu
semn
-6
-2
2
4
-5
-9
-6
-8
1
- 10

Total: ranguri cu plus: 7 , ranguri cu minus: 47 . Se ia n considerare numai cea mai mic dintre cel 2
sume. Conform tabelului la 10 perechi pentru semnificaie de 55 aceast cifr de 7 este mai mic dect
8 care figureaz n tabel, deci rezultatele sunt semnificative la valoarea de 5%.
Un test simular dezvoltat de Wilcoxon este aplicabil pentru loturi nepereche, care nu trebuie s
fie egale ca numr. De asemenea, folosim datele de mai sus ca i cnd nu ar fi fost tratai sub form de
perechi. Observaiile din cele 2 loturi sunt combinate ntr-o singur serie i primesc un rang n ordinea
cresctoare a valorilor lor. Dar valorile de la cele 2 loturi trebuie difereniate ntre ele, de exemplu se pot

197

CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC

sublinia cele din lotul cu tratamentul B. Suma rangurilor este n(n+1)/2. Rangurile de adaug separat i se
folosete cel mai mic total.
C % fraciunii
globulinice
26
27
28
29
30
31
32
33
34
35
36
38
38
39
39
40
41
42
45
45

Rangul
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
12
14
14
16
17
18
19
19

n tabel n1 este numrul observaiilor dintr-un lot, iar n2 numrul de observaii n cel de-al doilea.
La intersecia n1 cu n2, care ambele n cazul nostru au valoarea de 10, obinem cifra 78. Cea mai mic
sum de ranguri n cazul nostru este 81,5, care este mai mare dect 78 i deci nu se atinge pragul de
probabilitate de 5%. Deci rezultatul nu este semnificativ la acest nivel.
TESTUL ANOVA (ANALIZA DE VARIAN) SAU ANALIZA DISPERSIONAL

Procesele biologice se pot afla concomitent sub influena mai multor factori. Pentru a pune n
eviden n ce msur unul sau mai muli factori influeneaz n mod esenial asupra unei caracteristici
rezultante se utilizeaz analiza dispersional. Analiza dispersional (sau analiza de varian ANOVA) a
fost introdus de statisticianul R.A. Fisher. Prin aceastz metod se verific msura n care valorile reale
ale unei caracterisitici se abat de la valorile teoretice calculate sub forma unor mrimi medii, dar i msura
n care aceste variaii sunt dependente sau nu de factorul de grupare. Analiza dispersional are la baz
metoda gruprii. Prin aceasta se separ influena asupra caracteristicii rezultante a factorilor determinani
de influena celor accidentali.
a) Analiza dispersional monofactorial
Cu ajutorul acestei metode n care un singur parametru este variabil se testeaz egalitatea
valorilor medii care variaz sub influena unei singure variabile independente. ntrebarea la care testul
ANOVA ncearc s rspund este aceasta: sunt loturile din aceeai populaie sau exist o varian
suficient de mare, care sugereaz c loturile au fost luate din populaii independente. Testul are de a face
cu compararea a 3 sau mai multe medii de loturi. Acest test face urmtoarele presupuneri: c loturile sau

198

CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC

probele sunt obinute dintr-o populaie cu o distribuie normal sau aproximativ normal, c loturile
trebuie s fie independente, c varianele populaiilor trebuie s fie egale. Ipoteza nul va fi c toate
mediile populaionale sunt egale, iar ipoteza alternativ c cel puin una dintre medii este diferit. S
presupunem c trebuie testat egalitatea valoriilor medii calculate pentru un numr de n experiene cu m
substane avnd efect hipogliceminat, criteriul de testare fiind glicemia la 2 ore postprandial. Se aranjeaz
datele sub forma unui tabel n care x ij ( i = 1,2..., m i j = 1,2 ..., n) reprezint valoarea glicemiei la 2 ore
postprandial. Diferenele dintre datele numerice nscrise n coloane se datoreaz faptului c s-au folosit
diferite substane cu efect hipoglicemiant, iar diferenele dintre rnduri sunt datorate reproductibilitii
condiiilor experimnetale. Dispersia valorilor individuale fa de media aritmetic a lor este dat de
formula:

1
ij x n ij xij

2
ij

s2 =

n 1

Dispersia n acest caz este cauzat de un singur parametru i anume folosirea unei anumite
substane active, la care se adaug reproductibilitatea datelor experimenatle. Datorit proprietii sale
aditive dispersia total se compune din dispersia cauzat de diferena dintre coloane plus dispersia cauzat
de dispersia dintre rnduri. Se folosesc urmtoarele notaii pentru sumele auxiliare:
1. Suma ptratelor tuturor observaiilor individuale:

S1 = xij2
ij

2. Suma ptratelor coloanelor mprit la numrul de observaii pe coloane:


m

x
S2 =

2
i

i =1

3. Ptratul sumei tuturor observaiilor mprit la numrul total de observaii:

xij

ij

S3 =
mn

Pentru analiza dispersiilor i testarea egalitii dintre valorile medii observate


centralizate ntr-un tabel:

199

calculele trebuie

CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC

Felul variaiei

Suma ptratelor

Numrul gradelor
de libertate

S 2 S3

m-1

S1 S 2

m(n-1)

ntre coloane ( ntre


grupe)
ntre rnduri (n
interiorul grupelor)

( S2

S3 ) +
( S1 S 2 ) =
S1 S 3

Total

mn 1

Estimaia
dispersiei

s12 =

S 2 S3
m 1

s 22 =

S1 S 2
m(n 1)
-

s12
s 22

Testul de semnificaie (verificarea ipotezei) trebuie s se refere la raportul dintre variaia ntre
grupe (sistematic) i variaia n interiorul grupei (rezidual). Pentru a verifica dac factorul de grupare
este semnificativ se folosete testul F dat de relaia: F =

s12
. Valoarea F calculat se compar cu valoarea
s 22

F din tabelul pentru testul F pentru pragul de semnificaie ales. Dac F calculat este mai mic dect F din
tabel la gradele de libertate folosite pentru calcularea dispersiilor s12 i s 22 se accept ipoteza de zero sau
ipoteza conform creia parametrul variabil nu influeneaz asupra variabilei dependente, diferenele
datorndu-se erorilor experimentale. Dac F calculat este mai mare dect F din tabel, ipoteza de zero se
respinge i concluzia este c parametrul variabil are influen asupra rezultatului urmrit, diferenele
observate ntre medii fiind reale.
b) Analiza dispersional bifactorial
n cazul n care se urmrete influena simultan a 2 parametri asupra unui rezultat, diferenele
observate ntre rnduri se vor considera ca fiind cauzate de variaia unuia dintre parametri iar diferena
dintre coloane de variaia celui de-al doilea parametru. Avnd 2 parametri variabili trebuie testate 2
ipoteze zero, dintre care una se refer la diferena valorilor medii ntre rnduri, iar a doua la diferena
valorilor medii ntre coloane. De aceea, pentru testarea primei ipoteze trebuie calculat diferena sumei
ptratelor ntre rnduri, iar pentru testarea celei de-a doua ipoteze trebuie calculat diferena sumei
ptratelor ntre coloane. Datele se trec ntr-un tabel i se folosesc urmtoarele notaii:
1. Suma ptratelor tuturor valorilor observate :

S1 = xij2
ij

2. Suma ptratelor coloanelor, mprit la numrul observaiilor pe rnduri:


m

x
S2 =

2
i

i =1

3. Suma ptratelor sumei rndurilor, mprit la numrul observaiilor pe rnduri:

200

CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC


n

x
S3 =

2
j

j =1

4. Ptratul sumei tuturor observaiilor, mprit la numrul total de observaii:

xij

ij

S4 =
mn

5. Suma ptratelor abaterilor reziduale:

S r = S1 + S 4 S 2 S 3
Pentru calcularea dispersiilor cauzate de parametri considerai trebuie s cunoatem gradele de
libertate pentru fiecare abatere medie ptratic parial. Pentru S2 va fi m-1, iar pentru S3 va fi n-1. Pentru
Sr dispersia cauzat de factorii ntmpltori va avea (m-1)(n-1) grade de libertate. Calculele trebuie
centralizate ntr-un tabel:
Felul
variaiei

Suma ptratelor

Numrul
gradelor de
libertate

ntre coloane
(primul
parametru
variabil)

S2 S4

m-1

S3 S 4

n-1

ntre rnduri
(al doilea
parametru
variabil)
Rezidual Sr
Total:

S1 + S 4 S 2 S 3

( S2

(m-1)(n-1)

S 4 ) + ( S 3 S 4 ) + S r = S1 S 4

mn 1

Estimaia
dispersiei

s12 =

S2 S4
m 1

s12
s r2

s 22 =

S3 S 4
n 1

s 22
s r2

s r2 =

Sr
(m 1)(n 1)
-

Testul F va arta dac diferenele observate ntre coloane, respectiv ntre rnduri sunt reale sau

s12
s 22
sunt cauzate de factori ntmpltori. Pentru aceasta se calculeaz rapoartele F = 2 , respectiv F = 2 .
sr
sr
Dac valorile F rezultate din calcul sunt mai mici dect cele gsite n tabelul distribuiei F la
aceleai grade de libertate pentru care s-au calculat dispersiile s1 , s 2 respectiv s r se va accepta ipoteza
zero i concluzia va fi c parametrul considerat nu influeneaz semnificativ valorile medii, diferenele
fiind cauzate de factori ntmpltori. Dar n caz contrar se va respinge ipoteza nul i concluzia va fi c
variaia parametrilor studiai are o influen semnificativ asupra variabilei dependente.

201

CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC

ANEXE

Tabel 1- Distribuia lui t

Grade
de
libertate

Probabilitatea
0,5

0,1

0,05

0,02

0,01

0,001

1
2
3
4
5

1,000
0,816
0,765
0,741
0,727

6,314
2,920
2,353
2,132
2,015

12,706
4,303
3,182
2,776
2,571

31,821
6,965
4,541
3,747
3,365

63,657
9,925
5,841
4,604
4,032

636,619
31,598
12,941
8,610
6,859

6
7
8
9
10

0,718
0,711
0,706
0,703
0,700

1,943
1,895
1,860
1,833
1,812

2,447
2,365
2,306
2,262
2,228

3,143
2,998
2,986
2,821
2,764

3,707
3,499
3,355
3,250
3,169

5,959
5,405
5,041
4,781
4,587

11
12
13
14
15

0,697
0,695
0,694
0,692
0,691

1,796
1,782
1,771
1,761
1,753

2,201
2,179
2,160
2,145
2,131

2,718
2,681
2,650
2,624
2,602

3,106
3,055
3,012
2,977
2,947

4,437
4,318
4,221
4,140
4,073

16
17
18
19
20

0,690
0,689
0,688
0,688
0,687

1,746
1,740
1,734
1,729
1,725

2,120
2,110
2,101
2,093
2,086

2,583
2,567
2,552
2,539
2,528

2,921
2,898
2,878
2,861
2,845

4,015
3,965
3,922
3,833
3,850

21
22
23
24
25

0,686
0,686
0,685
0,685
0,684

1,721
1,717
1,714
1,711
1,708

2,080
2,074
2,069
2,064
2,060

2,518
2,508
2,500
2,492
2,485

2,831
2,819
2,807
2,797
2,787

3,819
3,792
3,767
3,745
3,725

26
27
28
29
30

0,684
0,684
0,683
0,683
0,683

1,706
1,703
1,701
1,699
1,697

2,056
2,052
2,048
2,045
2,042

2,479
2,473
2,467
2,462
2,457

2,779
2,771
2,763
2,756
2,750

3,707
3,690
3,674
3,659
3,646

40
60
120

0,681
0,679
0,677
0,674

1,684
1,671
1,658
1,645

2,021
2,000
1,980
1,960

2,423
2,390
2,358
2,326

2,704
2,660
2,617
2,576

3,551
3,460
3,373
3,291

202

CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC

Tabel 2- Distribuia lui 2

Grade de
libertate

Probabilitatea
0,50

0,10

0,05

0,02

0,01

0,001

1
2
3
4
5

0,455
1,386
2,366
3,357
4,351

2,706
4,605
6,251
7,779
9,236

3,841
5,991
7,815
9,488
11,070

5,412
7,824
9,837
11,668
13,388

6,635
9,210
11,345
13,277
15,086

10,827
13,815
16,268
18,465
20,517

6
7
8
9
10

5,348
6,346
7,344
8,343
9,342

10,645
12,017
13,362
14,684
15,987

12,592
14,067
15,507
16,919
18,307

15,033
16,622
18,168
19,679
21,161

16,812
18,475
20,090
21,666
23,209

22,457
24,322
26,125
27,877
29,588

11
12
13
14
15

10,341
11,340
12,340
13,339
14,339

17,275
18,549
19,812
21,064
22,307

19,675
21,026
22,362
23,685
24,996

22,618
24,054
25,472
26,873
28,259

24,725
26,217
27,688
29,141
30,578

31,264
32,209
34,528
36,123
37,697

16
17
18
19
20

15,338
16,338
17,338
18,338
19,337

23,542
24,769
25,989
27,204
28,412

26,296
27,587
28,869
30,144
31,410

29,633
30,995
32,346
33,687
35,020

32,000
33,409
34,805
36,191
37,566

39,252
40,790
42,312
43,820
45,315

21
22
23
24
25

20,337
21,337
22,337
23,337
24,337

29,615
30,813
32,007
33,196
34,382

32,671
33,924
35,172
36,415
37,652

36,343
37,659
38,968
40,270
41,566

38,932
40,289
41,638
42,980
44,314

46,797
48,268
49,728
51,179
52,620

26
27
28
29
30

25,337
26,336
27,336
28,336
29,336

35,563
36,741
37,916
39,087
40,256

38,885
40,113
41,337
42,557
43,773

42,856
44,140
45,419
46,693
47,962

45,642
46,963
48,278
49,588
50,892

54,052
55,476
56,893
58,302
59,703

203

CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC

Tabel 3.Testul Wilcoxon pentru probe perechi

Numr de perechi

p = 5%

p= 1%

7
8
9
10
11
12
13
14
15
16

2
2
6
8
11
14
17
21
25
30

0
0
2
3
5
7
10
13
16
19

Tabel 4. Testul Wilcoxon pentru probe neperechi


Valoarea p 5% a sumei rangurilor
n1
n2
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
18
19
20
21
22
23
24
25
26
27
28

3
3
3
4
4
4
4
4
4
5
5
5
5
6
6
6
6
6
7
7
7

3
6
7
7
8
8
9
9
10
10
11
11
12
12
13
13
14
14
15
15
16
16
17
17

10

11

12

13

14

15

10
11
12
13
14
15
15
16
17
18
19
20
21
21
22
23
24
25
26
27
28
28
29

17
18
20
21
22
23
24
26
27
28
29
31
32
33
34
35
37
38
39
40
42

26
27
29
31
32
34
35
37
38
40
42
43
45
46
48
50
51
53
55

36
38
40
42
44
46
48
50
52
54
56
58
60
62
64
66
68

49
51
53
55
58
60
63
65
67
70
72
74
77
79
82

63
65
68
71
73
76
79
82
84
87
90
93
95

78
81
85
88
91
94
97
100
103
107
110

96
99
103
106
110
114
117
121
124

115
119
123
127
131
135
139

137
141
145
150
154

160
164
169

185

204

CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC

Tabel 5. Valorile critice ale distribuiei lui F (nivel de semnificaie 5%, alfa = 0,05)
f1

12

24

f2
1
2
3
4
5

161,4
18,51
10,13
7,71
6,61

199,5
19,00
9,55
6,94
5,79

215,7
19,16
9,28
6,59
6,41

224,6
19,25
9,12
6,39
5,19

230,2
19,30
9,01
6,26
5,05

234,0
19,33
8,94
6,16
4,95

238,9
19,37
8,84
6,04
4,82

213,9
19,41
8,71
5,91
4,68

249,0
19,45
8,64
5,77
4,53

254,3
19,50
8,53
5,63
4,36

6
7
8
9
10

5,99
5,58
5,32
5,12
4,96

5,14
4,74
4,16
4,26
4,10

4,76
4,35
4,07
3,86
3,71

4,53
4,12
3,84
3,63
3,48

4,39
3,97
3,69
3,48
3,33

4,28
3,87
3,14
3,37
3,22

4,15
3,73
3,28
3,23
3,07

4,00
3,57
3,28
3,07
2,91

3,84
3,41
3,12
2,90
2,74

3,67
3,23
2,93
2,71
2,54

11
12
13
14
15

4,84
4,75
4,67
4,60
4,51

3,98
3,88
3,80
3,74
3,68

3,59
3,49
3,41
3,34
3,29

2,36
3,26
3,18
3,11
3,06

3,20
3,11
3,02
2,96
2,90

3,09
3,00
2,92
2,85
2,79

2,95
2,85
2,77
2,70
2,74

2,79
2,69
2,60
2,53
2,48

2,61
2,50
2,42
2,35
2,29

2,40
2,30
2,21
2,13
2,07

16
17
18
19
20

4,49
4,45
4,41
4,38
4,35

3,63
3,59
2,55
3,52
3,49

3,24
3,20
3,16
3,13
3,10

3,01
2,96
2,93
2,90
2,87

2,85
2,81
2,77
2,74
2,71

2,74
2,70
2,66
2,63
2,60

2,59
2,55
2,51
2,48
2,45

2,42
2,38
2,34
2,31
2,28

2,24
2,19
2,15
2,11
2,08

2,01
1,96
1,92
1,88
1,84

21
22
23
24
25

4,32
4,30
4,28
4,26
4,24

3,47
3,44
3,42
3,40
3,38

3,07
3,05
3,03
3,01
2,99

2,84
2,92
2,80
2,78
2,76

2,68
2,66
2,64
2,62
2,60

2,57
2,55
2,53
2,51
2,49

2,42
2,40
2,38
2,36
2,34

2,25
2,23
2,20
2,18
2,16

2,05
2,03
2,00
1,98
1,96

1,81
1,78
1,76
1,73
1,71

26
27
28
29
30

4,22
4,21
4,20
4,18
4,17

3,37
3,35
3,34
3,33
3,32

2,98
2,96
2,95
2,93
2,92

2,74
2,73
2,71
2,70
2,69

2,59
2,57
2,56
2,54
2,53

2,47
2,46
2,41
2,43
2,42

2,32
2,30
2,29
2,28
2,27

2,15
2,13
2,12
2,10
2,09

1,95
1,93
1,91
1,90
1,89

1,69
1,67
1,65
1,64
1,62

40
60
120

4,08
4,00
3,92
3,81

3,23
3,15
3,07
2,99

2,84
2,70
2,68
2,60

2,61
2,52
2,45
2,37

2,45
2,37
2,29
2,21

2,34
2,25
2,17
2,09

2,18
2,10
2,02
1,94

2,00
1,92
1,83
1,75

1,79
1,70
1,61
1,52

1,51
1,39
1,25
1,00

205

CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC

BIBLIOGRAFIE
1. Bennet PN, Brown MJ Clinical Pharmacology, ninth edition, Churchil Livingstone, 2003
2. Bear M, Connors B, Paradiso M (editori) - Neuroscience. Exploring the brain. Second edition.
Lippincott Williams&Wilkins, 2001
3. Borgelt-Hansen L - Oral Contraceptives - An Update on Health Benefits and Risks, J Am Pharm
Assoc 41(6):875-886, 2001
4. Braunwald E - Insuficiena cardiac n Harrison. Principiile medicinei interne, ediia a 14-a, vol. 1,
Editura Teora, 2001
5. Braunwald E et al - HARRISON Manual de medicin, Ediia a 15-a, Editura tiinelor Medicale,
2004
6. Brennan M - Management of Chronic Pain: Evolution and Revolution, www. Medscape.com
7. Brody T i colab. - Human pharmacology. Molecular to clinical. Mosby, 1994
8. Buzoianu Anca-Dana Farmacologie, vol I, 2002, Editura Medical Iuliu Haieganu Cluj Napoca
9. Buzoianu Anca-Dana Farmacologie, vol II, 2006, Editura Medical Iuliu Haieganu Cluj Napoca
10. Caraway D - Pain is the fifth vital sign. www.medscape.com
11. Craig C, Stitzel R - Modern Pharmacology with Clinical Applications, Lippincott Williams &
Wilkins, 2004
12. Cristodorescu R i colab - Insuficiena cardiac. Ghid de diagnostic i tratament n Gherasim L
(coordonator): Ghiduri de practic medical. Vol. I. Editura InfoMedica, 1999
13. Dogaru T. Maria, Feszt G, Vari E.Camil, Mruteri M Farmacologie experimental, Litografia
UMF Tg.Mure, 1998
14. Dogaru T. Maria, Vari E. Camil Compendiu de farmacologie general, University Press,
Tg.Mure, 2003
15. Ellertson C et al - Emergency Contraception, Semin Reprod Med 19(4):323-330, 2001
16. Ferencz L Prelucrarea datelor experimentale, Litografia UMF Tg.Mure, 1997
17. Fishbain D et al - Do the second generation atipical neuroleptics have analgesic properties ? A
structured evidence-based review, Pain Medicine, vol. 5, nr. 4, 2004
18. Fishman S, Teichera D - Challenges and choices in drug therapy for chronic pain, Cleveland Clinic
Journal of Medicine, vol. 70, nr. 2, febr. 2003
19. Gershwin E, Hamilton M (editori) - The pain management hanbook. A concise guide to diagnosis
and treatment. Humana Press, 1998
20. Goldfien A - The gonadal hormones & inhibitors n Katzung B (editor): Basic and clinical
pharmacology, Seventh edition, Appleton & Lange, 1998
21. Guyton A - Textbook of medical physiology, eighth edition, W.B Saunders Company, 1991

206

CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC

22. Hardman J, Limbord L, Gilman A - Goodman & Gilmans The pharmacological basis of
therapeutics, Ed.a 10-a 2001, Editura The McGraw-Hill Companies, Inc
23. Hennekens C, Katz P - Changing the Patterns of Coxibs/NSAIDs Prescribing: Balancing CV and GI
Risks, februarie 2006, www.medscape.com
24. Katzung B Basic and clinical pharmacology, Ed. A 9-a, 2004, Editura Appleton Lange, Stamford
Connecticut
25. Katzung B, Parmley W - Cardiac glycosides & other drugs used in congestive heart failure n
Katzung B (editor): Basic and clinical pharmacology, ninth edition, McGraw Hill, 2004
26. Laszlo I -

Prelucrarea statistic a datelor experimentale- scurt ndreptar pentru medici, IMF

Tg.Mure, 1973
27. Lee S - Coxibs: Epidemiologic, Regulatory, and Practical Issues, Medscape coverage of: American
College of Rheumatology 2005, Annual Scientific Meeting, www.medscape.com
28. Loose-Mitchell D, Stancel G - Estrogens and progestins n Hardman J, Limbird L, Goodman
Gilman A (editori): Goodman & Gilman's The pharmacological basis of therapeutics, Tenth edition,
McGraw-Hill, 2001
29. Lussier D et al - Adjuvant analgesics in cancer pain management, The Oncologist, 2004, 9; 571-591
30. Lllman i colab - Color atlas of pharmacology, Thieme, 2000
31. Michell R, Cedars M - Female reproductive endocrinology & infertility n Greenspan F, Gardner D
(editori): Basic and clinical endocrinology, Lange Medical Books, 2004
32. Monea Marioara, Cucuiet Sorina, Bengea Simona, Brassai Attila Curs de farmacologie, vol. I,
1999, Litografia UMF Tg.Mure
33. Monea Marioara, Cucuiet Sorina, Bengea Simona Curs de farmacologie, vol. II, 2001, Litografia
UMF Tg.Mure
34. Mungiu O.C (sub redacia) - Tratat de algeziologie, POLIROM, 2002
35. Mycek M, Harvey R, Champe P - Lippincott Farmacologie ilustrat, ediia a 2-a, Editura Medical
Callisto, 2000
36. Neal MJ - Medical pharmacology at a glance, Third edition, Blackwell Science, 1997
37. Nies A - Principles of therapeutics. Chapter 3 n Hardman J, Limbird L, Goodman Gilman A
(editori): Goodman & Gilman's The pharmacological basis of therapeutics, Tenth edition, McGraw-Hill,
2001
38. Ooi H, Colucci W - Pharmacological treatment of heart failure n Hardman J, Limbird L, Goodman
Gilman A (editori): Goodman & Gilman's The pharmacological basis of therapeutics, Tenth edition,
McGraw-Hill, 2001
39. Pymar H, Creinin M - The Risks of Oral Contraceptive Pills, Semin Reprod Med 19(4):305-312,
2001

207

CURS DE FARMACOLOGIE CLINIC

40. Pitashny M, Martinez de Morentin H - Oral Contraceptives: Their Mode of Action and
Dermatologic Applications, SKINmed. 2005; 4 (2): 101-104, 106.
41. Rang HP, Dale MM, Ritter JM, Moore PK Pharmacology, Ed. a 5-a, 2003, Editura Churchill
Livingstone
42. Samra O, Wood E - Contraception, www.emedicine.com, 2004
43. Shapiro L - Color atlas of heart failure. Second edition. Mosby-Wolfe, 1995
44. Simon S- Opioids and the Chronic Pain Management Paradigm: Time for a Change?, Medscape
2004, www.medscape.com
45. Simionovici M, Crstea A, Vldescu C -Cercetarea farmacologic i prospectarea medicamentelor,
Editura Medical, Bucureti 1983
46. Stroescu Valentin - Farmacologie clinic (pentru uzul medicilor practicieni), Editura Medical, 1972
47. Stroescu Valentin - Bazele farmacologice ale practicii medicale. Ediia a VI-a, Editura Medical,
1999
48. Swinscow TDV - Statistics at square one, British Medical Journal 1993
49. Young J - Chronic heart failure management n Topol E, Nissen S (editori): Cardiovascular
medicine, Lippincott-Raven, 1998
50. Zevitz M - Heart failure.www.emedicine.com
51. ***http://www.anm.ro
52. ***http://www.physics.csbsju.edu/stats/
53. ***Guidelines for good clinical practice (GCP) for trials on pharmaceutical products- World Health
Organization WHO Technical Report Series, No. 850, 1995, Annex 3. pdf
54. ***Guideline for Good Clinical Practice. ICH Harmonised Tripartite
Medicines Agency, www.emea.europa.eu
55. *** http://mips.stanford.edu/public/classes/stats_data_analysis/234_99.html
56. ***: Nomenclatorul medicamentelor de uz uman 2004, Editura Medical, 2004

208

Guideline, European