Farmacologa 2015: PRUEBA 2

Dr. Armando Rojas

Frmacos anti-inflamatorios no esteroidales (AINES)

Son frmacos de amplio consumo, cuya principal
caracterstica es que a pesar de que comparten efectos
teraputicos (actividad analgsica y anti-inflamatoria) y
reacciones adversas, tienen una amplia heterogeneidad
qumica.
Hay 2 grandes grupos de molculas: acidas y no acidas, y
cada uno de ellos, en especial los AINES cidos, estn
formados por diferentes familias, cada una distinta en su
estructura qumica, por lo que a pesar de que su mecanismo
de accin sea el mismo, encontraremos diferencias en la
farmacocintica y farmacodinmica.

Este grupo de frmacos estar actuando en el contexto de la inflamacin, y dentro de esto

hay que recordar que los mediadores de la inflamacin estn categorizados en 2 grupos:
Mediadores solubles
- Aminas vasoactivas
- Enzimas lisosomales
- EICOSANOIDES: principal grupo donde van a estar dirigidos los AINES
- Radicales libres
- Citosinas
- Sistema del complemento
- Sistema de las cininas
- Sistema de coagulacin
- Sistema fibrinoltico
Componentes celulares: principales productores de los mediadores solubles
- Neutrfilos
- Monocitos y macrfagos
- Eosinfilos
- Plaquetas y linfocitos
- Clulas endoteliales

EICOSANOIDES: protagonismo en la inflamacin

Son una familia de molculas que derivan del cido araquidnico, por lo que todos son
molculas de 20 tomos de carbono que se diferencian en la cantidad de dobles enlaces
que pueden ser de 3-5.
Principales acciones de los eicosanoides en la inflamacin:
- Regulacin del tono vascular
- Formacin de edema
- Quimiotaxis: migracin de la clula hacia el sitio de inflamacin
- Permeabilidad vascular: relacionado con la formacin de edema

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-

Agregacin plaquetaria
Fiebre
Dolor

SNTESIS DE EICOSANOIDES
Comienza con los fosfolpidos, parte esencial de las
membranas,
que
son
convertidos
en
cidos
araquidnicos a travs del sistema enzimtico
Fosfolipasa A2, y luego puede tomar 2 vas:
-

Va de las Lipooxigenasas: centrado en la

formacin de los leucotrienos (LTs) que tambin
juegan un papel importante en la inflamacin.
Va
de
las
Ciclooxigenasas:
produce
prostaglandinas (PGs). En esta va es donde
actan los AINES.

Por lo tanto, el cido araquidnico, tiene la disponibilidad de ser catabolizado por 2 vas
metablicas distintas.

Va de la Ciclooxigenasa
Estn los fosfolpidos de
membrana, la conversin
en acido araquidnico por
la Fosfolipasa A2, y luego
la
Ciclooxigenasa
transforma
el
cido
araquidnico
en
diferentes
derivados
eicosanoides como las
Prostaglandinas, que son
mediadores importantes
dentro de la inflamacin y
con
otros
papeles
importantes
en
el
contexto de la fisiologa,
como la Prostaciclina (PGI2) importante en el control del tono vascular. Pero tambin hay
otros compuestos que son ms bien deletreos en el contexto de la inflamacin como es
el caso del Tromboxano A2 (TXA2).
Va de las lipooxigenasas
Igual a partir del cido araquidnico hay una serie de intermedios, para finalmente
generar diferentes leucotrienos.

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Lo ms interesante de este contexto de inflamacin es

que todos los derivados eicosanoides tienen receptores
diferentes, por lo que tendrn una accin particular
sobre la clula blanco. Por ejemplo, es el caso de la PGD2
y PGE2 que tienen diferentes receptores y generan
acciones contrarias que es la relajacin y la contraccin
del musculo liso respectivamente.
Isoformas de COX: el concepto inicial.
Cuando se descubre el mecanismo de accin de los AINES, se crea que solo haba una
isoforma de Ciclooxigenasa que hoy se conoce como COX-1, la cual era una enzima
constitutiva que estaba vinculada con funciones homeostticas y con algn tipo de accin
sobre
funcin
plaquetaria,
actividad
macrofgica, la nocicepcin, etc.
Sin embargo, en la dcada del 90, se descubre
que la ciclooxigenasa tiene otra isoforma que
es la COX-2, la cual a diferencia de la primera,
era inducible por estmulos inflamatorios.
Cuando se genera este descubrimiento, la
industria farmacutica empieza a buscar
inhibidores de la COX-2 para solucionar el
problema de la inflamacin al bloquear el
metabolismo del cido araquidnico.
Con los aos, la realidad acerca de las Ciclooxigenasas cambia luego que se empezaron a
hacer estudios de la COX-1 y la COX-2:
-

PRIMERO, AMBAS SON RESPONSABLES DEL CATABOLISMO DEL ACIDO

ARAQUIDONICO.
o La COX-1 sigue manteniendo su capacidad constitutiva (fue la primera que se
descubri)
o La COX-2, descubierta a principio de los 90, inicialmente se pensaba que era
solo inducible, pero con los aos se vio que esta inducibilidad va a depender
del nicho en el que se encuentra, habiendo COX-2 inducidas y COX-2
constitutivas

La COX-1 en su contexto fisiolgico, produce las prostaglandinas que tendrn un papel

importante en la proteccin GI, en la funcin plaquetaria y en la funcin renal.
Por otra parte, en el contexto de la COX-2 que es inducible pero que tambin puede ser
constitutiva, se dice que esta COX-2 tiene 2 visiones distintas: una patolgica y una
fisiolgica:
- Patolgica generando inflamacin, dolor y fiebre
- Fisiolgica con funcin renal y vascular
Por lo tanto el papel de la va de la Ciclooxigenasa ha cambiado bastante en los ltimos
aos, y debido a que antes se consideraba solo la funcin inducible de la COX-2, varios de

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los frmacos que han salido al mercado han tenido que ser retirados por sus efectos
adversos.
Caractersticas diferenciales entre COX-1 y COX-2
COX
-

- Enzima constitutiva
Se encuentra en la mayora de los tejidos, especialmente en plaquetas (donde
responde a la activacin de la agregacin plaquetaria), estmago y rin.
Su expresin no se inhibe por glucocorticoides, ya que su mecanismo no depende
de la accin de corticoides al ser constitutiva

COX-2
-

- Es inducible pero puede ser constitutiva en algunos

rganos como en el SNC
Inducida por estmulos como:
o Inflamatorios (IL-1 y TNF-alfa)
o Fisiolgicos, lo cual mantiene niveles estables, lo que del punto de vista
funcional prcticamente convierte a la COX-2 de clulas endoteliales en una
Ciclooxigenasa constitutiva. Estos estmulos pueden ser fuerzas de cizalla del
flujo sanguneo en el endotelio vascular (fuerzas de friccin del flujo
sanguneo sobre la pared vascular), y como el flujo es continuo, los niveles de
la enzima tambin estarn estables.
Muy expresada en macrfagos/monocitos, sinoviocitos, condrocitos, fibroblastos,
clulas endoteliales
Su expresin si es inhibida por glucocorticoides.

AINES e inhibicin de la sntesis de prostaglandinas

En 1971, los latinoamericanos Ferreira, Moncada y el ingls Vane reportan que la Aspirina
y la Indometacina eran capaces de bloquear la sntesis de prostaglandinas. Este es el
primer hallazgo que vincula a los AINES con el contexto de la inflamacin. Por este
descubrimiento se le otorga el premio nobel de medicina y fisiologa en 1982 a Sir. John
Vane.
AINES: mecanismo de accin
Como familia de frmacos, los AINES tienen su mecanismo de accin en la capacidad de
bloquear la va de las Ciclooxigenasas, considerando que esta va enzimtica tiene 2
isoformas distintas.
Rol de las prostaglandinas
-

Citoprotector de la mucosa gstrica.

Funcionamiento del sistema renal.
Hemostasia.
Fisiologa ovario-tero en el control del ciclo menstrual
Dolor, ya que es una molcula necesaria en la nocicepcin para que exista la
transmisin del dolor.
Inflamacin

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AINES
La categora de los AINES es un grupo heterogneo de frmacos con estructuras qumicas
diferentes, pero a pesar de esta diversidad estructural comparten efectos teraputicos y
RAMs comunes. Debido a sus importantes efectos, hay que considerar que tienen un alto
consumo mundial ya que incluso son medicamentos de venta libre.
A nivel mundial:
- 70 millones de personas/da reciben una prescripcin mdica por un especialista de
AINES
- 230 millones de personas/da toman AINES de venta libre. Es decir, consumen AINES
todos los das.
EEUU:
- Consumen 80 billones de tabletas de aspirinas/ao
- 4% de todas las prescripciones
Es de esperar que los AINES sean los responsables del 21-25% de las reacciones de
hipersensibilidad a frmacos. Por lo tanto, del punto de vista de las reacciones adversas y
de su impacto econmico que implica su consumo, tambin son importantes.
EFECTOS FARMACOLOGICOS
Explicados mayoritariamente por la capacidad de inhibir la sntesis de prostaglandinas,
tienen:
- Efecto antiinflamatorio
- Efecto analgsico
- Efecto antipirtico (recordar que se desregula el punto de control en el hipotlamo
por la accin de la COX-2)
- Efecto antiplaquetario
En cuanto a la gran diversidad, vemos
las familias
farmacolgicas que
mencionamos al inicio de la clase, con
sus
frmacos
prototipos.
Estn
marcados 2 frmacos que son
considerados AINES pero que no
cumplen con totalidad las actividades
del resto de las familias: el
Metamizol, tambin conocido como
dipirona, de la familia de las
Pirazolonas, y el Paracetamol de la
familia de los paraanimofenoles.

INDICACIONES TERAPUTICAS
- Desordenes reumticos
- Tratamiento del dolor

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-

Tratamiento de la inflamacin no reumtica

Fiebre
Dismenorrea
Enfermedad Cardiovasculares (AAS = cido Acetilsalicilico o aspirina)
Cncer colorectal
Enfermedad de Alzheimer, pues se ha visto que algunos AINES tienen la capacidad
de inhibir la transcripcin de las beta-secretasas (BACE1), que es una enzima clave
en el procesamiento del precursor amieloide, ya que produce el pptido alfa-beta42,
que es el que genera la citotoxicidad y la formacin de estas placas que son causa
de la enfermedad.

AINES: efecto antiinflamatorio

-

Inhibicin de la COX
Cada principio activo tiene su mecanismo de accin de las enzimas (inhibicin
irreversible, competitiva, no competitiva, etc). El mecanismo es muy variado, y su
indicacin teraputica se relacionara con algunos de estos mecanismos de inhibidor
enzimtico segn el target sobre el que se quiera actuar.
El efecto antiinflamatorio se basa principalmente en:
o La inhibicin perifrica de la sntesis de PGE2.
o Tambin son capaces de disminuir la activacin, quimiotaxis, migracin y
liberacin de enzimas lisosomales de las primeras clulas que llegan al sitio
de inflamacin (neutrfilos), e inhibiendo la expresin de molculas de
adhesin (recordar que son necesarias para la migracin de molculas
inflamatorias al sitio de infeccin).
o Algunas generan inhibicin de la activacin de NF-kB, factor transcripcional
muy relevante en el contexto de la inflamacin.

AINES: efecto analgsico

El efecto analgsico se basa en el bloqueo de prostaglandinas a nivel perifrico y ms
particularmente a nivel central:
- A nivel perifrico impide la sensibilizacin de las terminaciones nociceptivas, ya
que no se producen las PGs que son necesarias en este proceso.
- A nivel central:
o Inhiben las prostaglandinas a nivel espinal y cerebral
o Modificacin de la transmisin de seales dolorosas que vienen desde la
periferia hacia el SNC, es decir, se cortan las vas de sensacin del dolor.
o Disminucin de la transmisin de la seal dolorosa desde la periferia hacia el
SNS, por activacin de las vas de 5HT en el asta posterior de la medula.
o Disminucin de los receptores NMDA.

AINES: efecto antipirtico

Recordar que en la inflamacin se liberan los pirmeros endgenos IL-1, IL-6 y TNF-alfa,
que son capaces de activar a la COX-2 ubicada en las clulas endoteliales de la
vasculatura que irriga el centro de control de la temperatura ubicada en el hipotlamo, de
forma que aumenta la cantidad de PGE2 producidas por las neuronas de la regin preptica del hipotlamo, lo cual produce la Fiebre. De esta forma, si inhibimos con AINES a la
COX-2, se bloquea la produccin de PGE2, teniendo as el efecto antipirtico.

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AINES: efecto anti-agregante plaquetario

Ejemplo de esto es el AAS o aspirina, muy utilizado en el contexto de la farmacologa
cardiovascular, sobre todo con el fin de evitar algn episodio de naturaleza trombtica.
Esto porque los AINES bloquean la COX-1 (de hecho el cido acetilsaliclico o aspirina es un
inhibidor irreversible), por lo que no hay sntesis de tromboxano-2 que active la
agregacin plaquetaria.
El AAS o Aspirina acetila de forma irreversible un residuo de la serina que se encuentra en
el sitio activo de unin de la COX-1, por lo que nunca se podr formar TX-A2.

AINES: principales RAMs

-

Efectos
Efectos
Efectos
Efectos
Efectos

GI
renales
cardiovasculares
hematolgicos
ginecolgicos

Esta variedad de RAMs se debe a la gran actividad que tienen las prostaglandinas en el
organismo.

AINES y neoplasia
Existe numerosas evidencias experimentales clnicas entre la disminucin de riesgo de
cncer colorectal y consumo de AINES (misma relacin pero con menor evidencia en
cncer de pulmn). Esto porque hay un gen conocido como NAG-1 (Nsaids-ActivatedGene), es decir, que es activado por AINES, cuya protena tiene actividad pro-apopttica
en clulas tumorales, ya que son estas clulas las que tienen este gen y no las clulas
normales. (Hay 2 paper del ao 2013 y 2014 que hablan de este tema).

Lesiones GI producidas por AINES

Recordar que las prostaglandinas juegan un papel fundamental en los mecanismos de
proteccin de la mucosa GI, por lo que su menor produccin altera esta proteccin. Sin
embargo adems hay una serie de otros mecanismos, que tienen que ver con la
naturaleza de la molcula, en los que estos frmacos directamente producen dao a la
mucosa. Esto porque la mayora de los AINES son cidos dbiles que, a pH bajo, son
solubles en lpidos, por lo que son capaces de atravesar las membranas plasmticas de las
clulas de la superficie GI. Luego, una vez que ingresan a la clula en contacto con el pH
intracelular, los AINES se ionizan, pierden liposolubilidad y quedan atrapados dentro de las
clulas, por lo que se acumulan y producen dao a travs de:
1. Desacoplamiento de la fosforilacin oxidativa mitocondrial, por lo que hay una
disminucin del metabolismo energtico que va en contra de la supervivencia
celular.
2. Perdida de la integridad funcional del citoesqueleto, que modifica el grado de
cobertura que tiene la clula epitelial de la mucosa, disminuyendo as la proteccin
del espacio submucoso.

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3. Aumento de la permeabilidad de la mucosa, por lo que el cido empieza a acceder a
un nicho celular al que normalmente no accede.
4. Perdida de Na+ y K+ intracelular, debido al carcter acido.
5. Debido a la prdida de cargas positivas por la salida de Na+ y K+, hay retrodifusin
de H+ desde la luz gstrica con el fin de mantener el equilibrio. As cae an ms el
pH intracelular, aumentando el dao.
Todo este dao se suma al generado por la inhibicin de la sntesis de prostaglandinas,
que se produce al inhibir la va de las Cox, con lo cual se deterioran los mecanismos
citoprotectores gstricos:
-

Disminuye la secrecin de moco.

Disminuye la secrecin de bicarbonato, importante en el control del pH
intragstrico.
Favorece el desvi hacia la produccin de leucotrienos (lipooxigenasa). Recordar
que el cido araquidnico puede seguir 2 vas metablicas, pero como se inhibe la
de las Cox, este cido queda disponible para que pueda actuar la otra va en la que
se forman estos Leucotrienos que son mediadores importantes de la inflamacin.

En esencia, se calcula que el 40% de los pacientes bajo tratamiento de AINES pueden
tener lesiones erosivas a nivel de la mucosa gstrica, las cuales a veces pueden ser
mltiples, y sintomticas o no.

Comparacin de la toxicidad GI de los diferentes AINEs

-

Ibuprofeno tiene el menor riesgo de toxicidad,

equivalente a 1 en comparacin con el resto, por lo que
es ampliamente utilizado en pediatra y la opcin para
iniciar un tratamiento con AINES.
Ketoprofeno tiene un riesgo de 4.2

Prevencin de ulceras inducidas por AINEs

Hay pacientes que por la patologa que padecen, necesitan
del uso crnico de AINES, en cuyos casos hay una serie de
medidas teraputicas con las que se puede minimizar las
acciones deletreas en trminos de lesiones erosivas a
nivel de la mucosa. Estas acciones son:
- Uso concomitante de Misoprostol que es un anlogo de la Prostaglandina E2
- Antihistamnicos H2
- Omeprazol (inhibidor de la bomba de protones)
- Evitar uso indiscriminado
- Usar los menos txicos: paracetamol-ibuprofeno
- Usar medidas profilcticas en grupos de riesgo (edad avanzada, enfermedades
crnicas como artritis, artrosis)

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Misoprostol: anlogo sinttico de PGE2

o Buena eficacia.
o Efecto protector demostrado.
o Hasta el 40% de los pacientes tienen diarrea lo que puede llevar al abandono
del tto.
o Contraindicado en el embarazo debido al efecto que tienen las
prostaglandinas en la musculatura del tero pudiendo provocar aborto.
Antihistaminicos H2
o Eficacia: ranitidina (150mg/12h) reduce la incidencia de ulcera duodenal,
pero no gstrica. Como ms de la mitad de las ulceras por AINES son
gstricas, su eficacia como efecto protector es cuestionada.
Omeprazol
o Al ser un inhibidor de la bomba de protones, 20mg/da es ms efectivo que el
misoprostol y la ranitidina en la profilaxis de las lesiones erosivas inducidas
por AINES.
Factores de riesgo
- Edad avanzada: incrementa en forma lineal el riesgo
o >60 aos: 3-5 veces ms riesgo
o >75 aos: 9 veces ms riego de complicacin ulcerosa
- Historia previa de ulceras (gstricas o duodenales)
- Uso concomitante de corticoesteroides
- Altas dosis de AINES, incluyendo el uso de ms de un AINES. Lo ideal es iniciar con
dosis ms bajas del menos toxico.
- Infeccin concomitante con H. Pylori
- Habito de fumar y el uso de alcohol

Prostaglandinas a nivel renal

En rin igual encontramos las 2 isoformas:

-

Producida por las COX-1 est la PGE2, que disminuye la reabsorcin de Na+.
Producida por COX-2 est la PGI2 (prostaciclina) que estimula la liberacin de
renina, la cual aumenta la secrecin de aldosterona que a su vez aumenta la
excrecin de K+. Tambin la prostaciclina acta como agente vasodilatador, lo
cual favorece la perfusin renal y la Filtracin glomerular

Efectos de los AINES en el rin:

Altera el equilibrio fisiolgico nombrado anteriormente. Al bloquear ambas isoformas, hay
menos PGE2, por lo que aumenta la retencin de Na+ lo que tiene un impacto sobre la
formacin de edema y aumenta la presin arterial. Por el otro lado, habr tambin menos
PGI2, por lo que se establece una hiperkalemia por el impacto que tena esta
prostaglandina sobre la excrecin de K+, y adems puede provocar una insuficiencia renal
aguda.

Efecto de los AINES sobre la presin arterial:

Desde el ao 2005, la FDA genera un documento en el que se informa que los AINES son
frmacos capaces de aumentar la presin arterial, aun en una persona normotensa, por lo

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que hay que tener mayor cuidado en aquellas hipertensas. En promedio, en un paciente
normotenso, un tratamiento con AINES de corto plazo (10 das) eleva la presin arterial en
5,0 mm hg (diastlica y sistlica).
Estos efectos cardiovasculares se deben a la diversidad de presin de la Ciclooxigenasa en
2 blancos importantes de la fisiologa cardiovascular: las plaquetas y el endotelio. El cido
araquidnico por accin de COX-1 en la plaqueta, se metaboliza en Tromboxano-A2, que
es un potente activador de la agregacin plaquetaria, pero tambin es un potente
vasoconstrictor. Luego, por accin de COX-2 en el endotelio se sintetiza PGI2 que tiene
accin vasodilatadora y tambin antiagregante, ya que es capaz de modular los niveles de
calcio intracelular.
Recordar que cuando se descubre la COX-2, haba mucha informacin que se desconoca,
ya que se pensaba que solo influa en la inflamacin, y que si se generaba un frmaco que
fuera selectivo para COX-2, no habra ningn impacto, por ejemplo, sobre la funcionalidad
de la mucosa gstrica. Pero, considerando que el balance de esta homeostasis del sistema
cardiovascular, est centrado en la actividad de COX2 a nivel de endotelio y COX1 a nivel
plaquetario, donde el endotelio tiene control sobre el tono vasomotor y la plaqueta
funciona como un desencadenante de algn evento obstructivo trombtico, cuando los
inhibidores de Cox se usan pueden tener efectos sobre estos sistemas:
-

La aspirina, de uso clsico como protector cardiovascular, inhibe irreversiblemente

a las COX-1, por lo que ya no se produce ms tromboxano y esto disminuye los
eventos CV que involucran la agregacin plaquetaria.
Por otro lado, los inhibidores de COX2 disminuyen los niveles de prostaciclina a nivel
endotelial, lo cual aumenta los eventos CV, debido al papel relevante que tiene la
prostaciclina en el control del tono vasomotor y tambin como un importante
agente antiplaquetario. Por lo tanto, era de esperar que en algn momento, los
inhibidores selectivos de COX-2 deberan empezar a mostrar tasas importantes de
RAMs vinculados al sistema cardiovascular.

Inhibicin del efecto protector cardiovascular de la aspirina por otros AINES

Cuando un paciente toma de forma preventiva la aspirina, y adems de eso el
traumatlogo le indica ibuprofeno, que es un inhibidor no irreversible que se une a un sitio
de unin cercano al de la aspirina, como el ibuprofeno se administra en mayores dosis, se
genera un impedimento estrico de forma que la aspirina no puede unirse a su sitio
activo, y no inhibe a la COX-1 plaquetaria, por lo que se pierde parte de su efecto
protector. Es decir, usar un AINES concomitantemente con aspirina inhibe el efecto
protector cardiovascular de esta.
Normalmente una dosis nica de AAS impacta la capacidad agregante por hasta 72 horas.
Sin embargo, la capacidad antiagregante de la aspirina se restringe a 4-6 horas cuando se
administra conjuntamente con ibuprofeno, dejando una ventana de no proteccin contra la
agregacin por 18-20 horas, lo cual es perjudicial para aquel paciente en riesgo.

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Adems, en el ao 2009 se report que el AAS acetila a la NOS-III plaquetaria, con lo que
aumenta su actividad enzimtica, que a su vez aumenta el efecto antiplaquetario, ya que
habr ms xido Ntrico a nivel de la plaqueta, el cual es un agente antiplaquetario por
excelencia. Por lo tanto, el efecto protector anti-trombtico de la aspirina se produce por 2
mecanismos complementarios, en los que se necesita de esta unin fuerte a su sitio
activo.
Pautas AHA (American Heart Asosation)
Como se debe administrar AINES en pacientes que tienen alteraciones musculoesqueleticas, pero que adems tienen factores de riesgo cardiovascular.
-

Primero iniciar con aspirina, paracetamol, tramadol (opioides)

Despus salicilatos no acetilados
Luego los AINES no selectivos de COX-2
Despus algunos AINES con actividad COX-2
Finalmente AINES que son selectivos para COX-2 (son los ltimos que deben
prescribirse en estos pacientes)

Ejemplos de inhibidores de COX-2 retirados por FDA

- Rofecoxib = Vioxx: retirado 2004
- Valdecoxib = Bextra: retirado el 2005.
- Celecoxib = Celebrex: an se vende en Chile, pero est en vigilancia, de forma que
todo paciente que este bajo su tratamiento y presenta alguna reaccin, se reporta
inmediatamente.
Interacciones con otros frmacos
- Aumenta la actividad de:
o Anticoagulantes
o Hipoglucemiantes orales
(AINES cidos desplazan a los hipoglucemiantes de la albumina)
- Disminuyen la actividad de :
o Diurticos
o B-bloqueadores
o Antihipertensivos
Por lo tanto son frmacos que no se deben usar de forma masiva como se hace
actualmente, sino que deben usarse de forma ms controlada.

Aspirina y Sndrome de Reye

-

Enfermedad grave, que pone en peligro la vida del paciente, que es parecida a la
sepsis, y que aparece en nios que son tratados con salicilatos durante el trascurso
de una virosis. Por lo tanto, si un paciente peditrico tiene alguna enfermedad viral
NO se debe dar por ningn motivo una aspirina o algn AINES.
En la actualidad hay varias hiptesis que explican el vnculo de la aspirina y este
sndrome. La ms slida es que el AAS potencia las vas de seales de induccin de
las iNOS por interfern-gamma. Cuando hay una virosis lo primero que hace el
organismo como sistema de defensa es producir interfern, el cual es un potente

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inductor de la iNOS, con lo que hay produccin masiva de NO, clsico de estos
episodios de shock sptico.

Precaucin en pacientes asmticos

-

En asma hay que evitar el AAS y otros AINES, ya que tienen una reactividad
cruzada.
Pacientes asmticos que necesitan un analgsico deberan usar terapias
analgsicas no farmacolgicas u opiceos. De hecho, el paracetamol no es seguro
porque hay reportes de casos de broncoespasmo en pacientes asmticos.
Si necesita antiinflamatorio, lo ms recomendable es usar corticoides
Si precisa anticoagulante se deben administrar antiplaquetarios que no vayan por la
va de inhibicin de las Ciclooxigenasas como son el Clopidogrel o la Ticlopidina.

AINES tpicos
-

Frmacos OTC (muchas formulaciones de venta libre en la farmacia) para diversas

condiciones articulares y musculoesquelticas.
Alguno AINES tpicos han demostrado que pueden ser ms efectivos que placebos,
pero otros han mostrado igual efectividad que los placebos, por lo que se estara
gastando dinero innecesario. En esencia, la calidad de esta evidencia sobre su
eficacia teraputica aun es cuestionada.
Las evidencias son insuficientes para realizar un ranking de eficacia de los
diferentes preparados.
Los ltimos estudios (2014) indican eficacia teraputica del diclofenaco en
Osteoartritis. Es el AINES tpico que tiene ms evidencia de su eficacia teraputica.

AINES ms utilizados: PARACETAMOL

-

Es un buen analgsico y antipirtico, pero carece de eficacia antiinflamatoria ya que

es un inhibidor muy dbil de la COX, sobre todo en presencia de las altas
concentraciones de perxidos derivados de los radicales de especies reactivas del
oxgeno, producidos en sitios de inflamacin, as como tambin los hidroperxidos
generados durante el catabolismo del cido araquidnico. En general, las altas
concentraciones de perxido limitan la capacidad inhibitoria del paracetamol sobre
la COX-2, por lo que este frmaco nunca es la eleccin en el contexto inflamatorio.

Paracetamol:
- Tiene una alta biodisponibilidad por va oral. Alcanza la Cmax en aproximadamente
30-60 min.
- Su distribucin es uniforme en prcticamente todos los lquidos corporales.
- Su unin a protenas plasmticas es variable y solo un 20 a 50%
- T1/2 es de solo 2 horas.
- Ms del 90% del frmaco se elimina por la orina en las primeras 24 horas luego de
haber sufrido conjugacin heptica con cido glucurnico (el 60% del paracetamol
que se excreta en la orina va conjugado con cido glucurnico).
Intoxicacin aguda por paracetamol
Suele ser frecuente. Recordar que hay 2 isoformas, CYP2E1 y CYP3A4, que transforman al
paracetamol en N-acetil-p-benzoquinonemina (NAPQ1), un metabolito intermedio
altamente reactivo y electroflico, capaz de buscar grupos con carga negativa presentes

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en protenas, carbohidratos, etc, de manera que tiene la capacidad de interaccionar con
otros componentes importantes de la clula. Sin embargo, a pesar de esta alta toxicidad,
el NAPQI es conjugado rpidamente con glutatin, como va de detoxificacin.
En este contexto, es de esperar que cualquier situacin que genere deficiencias de
glutatin, sea una condicin de alto riesgo para sufrir una intoxicacin por paracetamol.
Por ejemplo, el uso concomitante de otras drogas que consuman glutatin, como la
Doxorrubicina, o el Alcohol, cuyo metabolismo en el hgado es un gran consumidor de
glutatin. De hecho, se han reportado casos de muerte con solamente 4g de paracetamol
en pacientes alcohlicos por falla heptica aguda.

Salicilatos
Tienen un amplio uso como Antipirtico (cido acetil saliclico), en la Analgesia para
dolores leves a moderados, y un notable efecto en la Antiagregacin plaquetaria. Su
consumo a largo plazo como analgsico, no produce tolerancia, adiccin, ni la toxicidad
que caracteriza a los opiceos. Recordar que como antiagregante, todos los AINES cidos
tienen la capacidad de inhibir la agregacin plaquetaria, pero solo el AAS tiene real
aplicacin teraputica en la profilaxis de los accidentes tromboemblicos gracias a su
unin irreversible.
En cuando al Asma inducida por AAS, la prevalencia de
sensibilidad en pacientes asmticos es la observada en la
tabla. Recalcar que cuando adems de asma, se tiene
rinosinusitis, la probabilidad de presentar sensibilidad al AAS
aumenta casi al doble, y alcanza hasta un 85% si tiene
historia de reacciones a ASS. Lo ms importante es que en
esta asma inducida por AAS hay reaccin cruzada para otros
AINES. No necesariamente un paciente que tiene sensibilidad
a AAS no va a generar una crisis notable de broncoespasmo cuando tome ibuprofeno.
Para entender porque se produce esta reaccin
de broncoespasmo por el uso de AAS, hay que
volver a las 2 vas del cido araquidnico, una
de las Ciclooxigenasas donde se genera
Prostaglandina H2, a partir de la cual se
sintetiza el resto de los derivados como el
tromboxano, la prostaciclina, y otros como la
Prostaglandina E2.
Si a travs de un AINES bloqueamos a la COX, estamos desviando al cido araquidnico
hacia la va de la Lipooxigenasa. A su vez, la PGE2 es un inhibidor de la 5-lipooxigenasa,
por lo que si bloqueamos la conversin de cido araquidnico en prostaglandinas, este
efecto negativo de la PGE2 tambin disminuye, favoreciendo an ms la va de las
lipooxigenasas que transforma el cido araquidnico en Leucotrienos. El problema es que
los pacientes asmticos que hacen broncoespasmo con la aspirina, son portadores de una
isoforma del Leucotrieno C4 sintasa que tiene mayor actividad. Por lo tanto, si a este
paciente que tiene esta enzima mucho ms activa, se le est aportando adems con ms
acido araquidnico al inhibir a la COX, se generar an ms Leutrieno C4 que el normal,

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y son estos altos niveles los que generan el broncoespasmo. Es decir, aquellos pacientes
que presenten este polimorfismo en la LTC4 sintasa sern los ms susceptibles a
desarrollar asma inducida por AAS.

Indometacina
Se comporta como un inhibidor irreversible no selectivo de la COX y disminuye la
quimiotaxis de Polimorfonucleares, que son las primeras clulas que llegan al sitio de
inflamacin. Su uso se encuentra limitado por su alta incidencia de efectos adversos a
nivel de la mucosa GI. De hecho, hay un modelo experimental en ratas con el que se
prueban todos los medicamentos antes de pasar al primer ensayo clnico, que se induce
con una dosis nica de indometacina suficiente para generar una gran ulcera estomacal.
Uno de los usos ms aceptados y vigentes es en neonatologa con el fin de controlar la
persistencia del ductus arterioso, y tambin como antiinflamatorio para el tratamiento
del ataque agudo de gota, donde ocupa los primeros lugares en el tratamiento.
En cuanto a su farmacocintica, es un frmaco que se absorbe de forma rpida y casi
completa por la va oral, alcanzando la Cmax en 2 horas cuando se ingiere en ayunas. La
unin a protenas plasmticas es de un 90%.
Las concentraciones en lquido sinovial son similares a las plasmticas a las 5 horas de su
administracin, pero la concentracin que alcanza en el LCE es muy baja.
En relacin a sus efectos adversos, el 40-80% de los pacientes sufren de RAMs:
- 20% debe abandonar su empleo debido a trastornos GI como nauseas, dolor
abdominal, ulceras que pueden evolucionar a la perforacin.
- Entre las reacciones adversas hematolgicas encontramos la neutropenia, la
trombocitopenia y en raros casos anemia aplsica.
- Dentro de las reacciones de hipersensibilidad se encuentran las erupciones, el
prurito, la urticaria y la crisis de asma. Los pacientes con asma sensible a la aspirina
pueden tener reacciones cruzadas con indometacina.

Diclofenaco
Es un inhibidor no selectivo de la COX, de muy alta eficacia clnica que comparte la
mayora de las acciones farmacolgicas y efectos adversos del resto de los AINES.
Farmacocintica
- Se absorbe rpidamente luego de su administracin por va oral, aunque los
alimentos pueden retardar el proceso, por lo que se recomienda tomarlo fuera del
horario de comida.
- Tiene una biodisponibilidad del 50% debido a un elevado efecto de primer paso.
- Su unin a protenas es del 99% y su T1/2 plasmtica es una de las ms cortas, de
solo 1.5 horas.
- Su accin teraputica prolongada en lesiones articulares ya que se acumula en el
lquido sinovial, por lo que es muy usado en traumatologa por lesiones
osteoarticulares.
RAMs

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-

Adems de los efectos comunes para todos los AINES a nivel GI, se ha visto que un
10-20% de los pacientes tratados generan un aumento reversible de las
transaminasas, lo que denota que puede generar un dao a nivel heptico.

Ketorolaco
Es un derivado del cido actico con una importante actividad antipirtica y sobre todo
analgsica, que es en mayor nivel que la actividad antiinflamatoria.
Farmacocintica:
- Biodisponibilidad oral es del 80%.
- El 90% de la droga se elimina por orina, la mayor parte como frmaco integro, sin
modificarse (60%) y el resto en forma de metabolitos conjugados con cido
glucurnico (a diferencia del paracetamol)
- T de 5 horas
RAMs
- Se han notificado efectos adversos GI graves, incluso con reportes de muerte
(ulceras perforadas o sangramientos masivos), sobre todo en pacientes de riesgo,
por lo que no se recomienda para el manejo crnico del dolor e inflamacin. Solo
para uso mximo de 5-7 das, algunos odontlogos lo extienden hasta 10 das.
Indicaciones:
- Hasta el presente se usa mucho como analgsico post operatorio y en patologas
con dolor agudo como clico nefrtico o luego de algn tratamiento dental.

DERIVADOS DEL ACIDO PROPIONICO

Forman un grupo de AINES derivados del cido arilpropinico, que a diferencia de la
Aspirina e Indometacina y otros AINES cidos, tienen una mejor tolerancia GI. Todos son
inhibidores NO selectivos de la COX, y todos son eficaces antiinflamatorios, analgsicos y
antipirticos. Estos son el Naproxeno, Ibuprofeno, Fenofrofeno, Ketoprofeno y
Flurbiprofeno.

Ibuprofeno
Es un compuesto quiral, por lo que tienen dos formas: S (+) y R (-):
- Solo el S (+) es el enantimero responsable de la inhibicin de la COX, mientras
que el R (-) tiene una accin perjudicial a nivel de la medula sea como inductora
de neutropenia. A pesar de que se biotransforma a S (+) a nivel heptico, se intenta
que en la formulacin del frmaco la concentracin de R (-) sea mucho menor para
evitar estos efectos adversos.
Farmacocintica:
- Luego de su administracin por va oral alcanza C max plasmtica en 2 horas, por lo
q es un frmaco de rpida accin.
- La unin a protenas es del 99% y tiene un metabolismo heptico, todo esto
importante en su distribucin.
- Su eliminacin es va renal.
RAMs:

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-

Es considerado uno de los ms seguros, se encuentra hace ms de 20 aos en el

mercado, y es uno de los AINES con mayor diversidad de esquemas posolgicos, es
decir, diversos esquemas de tratamiento para distintas patologas debido a su gran
eficacia teraputica y baja toxicidad.
- Sus efectos adversos ms frecuentes sobre tracto GI son: distencin abdominal,
dolor epigstrico, vmitos y pirosis
- No se debe administrar en el embarazo, por el efecto de las PGs en la musculatura
uterina, ni lactancia ya que es excretado por la leche materna.
Indicaciones:
- Patologas que cursen con fiebre, dolor e inflamacin
- Se tienen esquemas posolgicos muy bien diferenciados por edad y cuadro clnico.

Dipirona
Frmaco que estuvo muchos aos en el mercado, siendo el analgsico por excelencia. Sin
embargo hoy en da est prcticamente en desuso debido a su escasa actividad
antiinflamatoria:
-

Efectivo analgsico no opiceo con efectos antipirticos pronunciados y escasa

actividad antiinflamatoria.
Acta tanto a nivel central como perifrico en su actividad analgsica.
La absorcin no es influenciada por los alimentos.
Alcanza la concentracin plasmtica mxima entre las 1-2 horas despus de su
administracin.
Tienen un T1/2 de eliminacin variable (3-7 horas) segn si es un acetilador rpido
o un acetilador lento, la edad y la funcin heptica del paciente.

RAMs
- Presenta reacciones adversas importantes:
o Genera agranulocitosis, lo cual no es deseado en caso de que el paciente
llegue con una infeccin bacteriana, ya que conseguiremos que baje la fiebre,
pero tendremos una desventaja a nivel de la respuesta inmune encargada de
eliminar el patgeno ya que la actividad granuloctica es de las primeras vas
de defensa.
o Posibilidad de interferir con la activacin de L-T, afectando tambin a la
inmunidad adaptativa.
En general, puede interferir en la respuesta inmune contra la infeccin.
- Salvo estos efectos adversos, la dipirona presenta una incidencia de efectos GI
similares a placebo y paracetamol

Piroxicam
-

Se lo ha utilizado en el tto a largo plazo en la patologa osteoarticular crnica,

clsico en traumatologa.
Frente a indometacina tiene como ventaja su t1/2 de eliminacin particularmente
largo, lo que permite la administracin de 1 toma diaria, mientras que la
Indometacina requiere de 3-4 administraciones diarias.
Adems de bloquear la sntesis de PG, bloquea la proteoglucanasa y colagenasa,
ambas participes activas de la degradacin del cartlago presente en las
enfermedades osteoarticulares.

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RAMs
- Sus principales efectos adversos son los GI, que ocasionan el abandono del
tratamiento de hasta el 5% de los pacientes.

DERIVADOS DEL CIDO ANTRANLICO

Tambin conocidos como fenamatos. Tienen menor eficacia como antiinflamatorios y
analgsicos y adems con RAMs superiores a los derivados del cido propinico.
Incluye los Acido Mefenmico, el Meclofenamico y Niflumico, el Talniflimato. Sus
T1/2 estn en el orden de las 3 horas.

Nimesulida
-

Frmaco relativamente nuevo, con importante prescripcin en las artritis

reumatoides.
Mecanismo de accin: inhibicin preferencial, pero no selectivos, de COX-2.
Tambin bloquea funciones de PMN, tanto in vitro como in vivo, bloqueando la
capacidad de produccin de ROS de parte de estas clulas. Tambin bloquean la
actividad de la metaloproteinasas de los condriocitos articulares, ya que los
condrocitos una vez que se activan por interleucinas pro-inflamatorias como la IL-1,
TNF-alfa, IL-6, altamente presentes en las capsulas articulares de las artritis
reumatoides, inducen la formacin de metaloproteinasas encargadas de degradar la
MEC produciendo los cambios clsicos de la enfermedad en trminos de la
degradacin de tejidos. Por esta razn es que tiene un amplio uso en las Artritis
reumatoides.

Farmacocintica
- Administrada por va oral se absorbe rpidamente alcanzando la Cmax entre las 3-4
horas.
- La unin a protenas plasmticas es mayor del 95%, y tu T1/2 es de 4 horas.
RAMs
- La incidencia de efectos adversos es del orden de 5%. Sin embargo, recientemente
se han descritos casos de toxicidad heptica grave, algunos de los cuales han sido
fatales, por lo que fue:
o Suspendida en Israel 1999
o Suspendida en Espaa y Finlandia el 2002
o Suspendida en Irlanda el 2007
o Suspendida en Argentina el 2009
An est en el mercado en Chile

Frmacos anti-inflamatorios esteroidales (AIES)

Corteza adrenal y adenocorticoides
En el caso de los AINES la molcula principal era el cido Araquidnico. En este caso de los
AIES la molcula principal es el colesterol.

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Recordar que la corteza est dividida en 3 zonas:
glomerulosa y la fasciculada y reticular: la primera
es encargada de la sntesis de mineralocorticoides;
la segunda de la sntesis de glucocorticoides, y la
tercera de la sntesis de hormonas esteroidales
sexuales. Por lo tanto, en la zona glomerulosa
tenemos
desde
colesterol
la
sntesis
de
aldosterona; en la zona fasciculada desde
colesterol la sntesis de corticoesterona y cortisol,
y en la zona reticular, desde derivados del
colesterol (Dehidroepiandrosterona o DHEA) la
sntesis de andrgenos.

Va de sntesis
La molcula de Colesterol se transforma en el
intermediario Pregnenolona, que mantiene la
misma estructura de anillo con solo algunas
modificaciones para sintetizar el resto de las
molculas que son la aldosterona, el cortisol, la
testosterona y a partir de esta el estradiol.

Tipos de adrenocorticosteroides

Molculas que se sintetizan a nivel de la Adrenal

que se dividen en 2 grandes grupos, ambos con acciones metablicas importantes:
Mineralocorticoides
o

Zona glomerular de la medula suprarrenal

Aldosterona y 11-desoxicorticosterona son los principales
mineralocorticoides naturales, responsables de la
regulacin del metabolismo hidrosalino.

Glucocorticoides
Zona fasciculada
- Cortisol, Corticoesterona y Cortisona son los principales
glucocorticoides naturales, todos con presencia de dobles
enlaces en misma ubicacin con variaciones mnimas
entre una y otra, y cuya accin metablica es controlar el
metabolismo de carbohidratos, grasas y protenas.

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Glucocorticoides
El Cortisol tiene un ritmo circadiano, es decir, sus niveles varan segn el horario del da
en cuanto a la cantidad de luz, donde el peak se produce al amanecer (8:00 am), con el fin
de mantener un nivel de cortisol ms menos estable durante el da, y los niveles ms
bajos se encuentren mientras la persona est durmiendo.
Recordar tambin que uno de los mecanismos de control de la respuesta inmune y de la
inflamacin, est centrado en el eje Hipotlamo-hipfisis-suprarrenal. Por esta razn es
que en este contexto es tan importante el control de la secrecin de cortisol, ya que tiene
una potente regulacin negativa sobre sus 2 precursores que son la CRH (hipotlamo) y la
ACTH (pituitaria anterior). As tambin, el cortisol tiene accin sobre el metabolismo de
diferentes tejidos como el sistema inmune con funcin supresora, en la gluconeognesis
del hgado, el catabolismo proteico del musculo y la lipolisis en el tejido adiposo.
Descubrimiento trascendental
Precisamente en el ao 1948, en la Clnica Mayo se aplic exitosamente un compuesto
purificado de glndulas adrenales bovinas en un paciente con artritis reumatoide que se
encontraba postrado, y que luego de una semana pudo caminar. Este compuesto luego
fue identificado como cortisona.
Esto comenz con una investigacin de 10 aos en la que procesaron 100 toneladas de
glndulas adrenales bovinas para poder aislar este compuesto, y cuyo trabajo fue
publicando en 1949. Luego, en 1950, se otorga el premio nobel de medicina y fisiologa a
Edward Calvin Kendall, Tadeus Reichstein y Philip Showalter Hench por el descubrimiento
de los corticoesteroides y sus efectos biolgicos que tienen una gran importancia clnica.
USO TERAPUTICO DE LOS GLUCOCORTICOIDES
-

En enfermedades hormonales (pacientes no capaces de secretar las hormonas)

como terapia sustitutica.
o Ejemplos de esto es la Insuficiencia adrenal primaria o secundaria,
hiperplasia adrenal congnita secundaria a dficit enzimticos, etc.
En enfermedades no hormonales como tratamiento sintomtico, usndolos como
antiinflamatorios, inmunosupresores y antialrgicos.
o Ejemplos son la Artritis reumatoide, LES, enfermedades alrgicas como asma
bronquial, leucemia linfoide y colitis ulcerosa.

VAS DE ADMINISTRACIN

CARACTERSTICAS FARMACOCINTICAS

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-

El Cortisol tiene parmetros muy similares para derivados sintticos, ya que el

cortisol es la molcula natural, por lo que todos los derivados sintticos de este
tendrn perfiles farmacocinticos similares.
90% unido a protenas, con mayor afinidad sobre la Transcortina (globina ligante
de cortisol: CBG), cuya funcin principal es transportar al cortisol que es el
corticoide natural, y tambin a sus derivados.
Opciones de transporte cuando la CBG est saturada debido a las altas dosis de
medicamento administrado, son la albumina o alfa1-glicoproteina cida

Parmetros Pk
Los niveles de biodisponibilidad son
mayores en los derivados semi-sintticos
del cortisol, as como tambin el T1/2
plasmtica y biolgica.

METABOLISMO
- Heptico mayoritariamente
- Formacin de esteres y derivados glucornicos
- Derivados hidroxilados de corticoides son excretados en la orina
Preparaciones inhaladas
Formulacin farmacutica de amplio uso, sobre todo en enfermedades pulmonares.
Algunas caractersticas importantes de estas preparaciones son:
- Porcentaje del frmaco que alcanza las vas areas: normalmente cuando uno se
administra un puf, habr un depsito orofarngeo que se conoce como fraccin
oral, y otra parte alcanza el aparato respiratorio, que es donde queremos que
llegue, y se conoce como la fraccin pulmonar.
- Tipo de dispositivo inhalatorio empleado: son cmaras espaciadoras de gran
volumen, dispensadores de polvo seco y nebulizadores, que condicionan la
proporcin relativa de cada una de estas fracciones y cuya finalidad es disminuir la
fraccin oral, y as minimizar las reacciones adversas que podran aparecer por
ejemplo por el efecto inmunosupresor que tienen los corticoides sobre la mucosa
orofarngea.
- Biodisponibilidad sistmica del preparado:
o La fraccin oral es absorbida a travs del sistema porta, y sufre el
metabolismo de primer paso.
o La fraccin pulmonar se distribuye llegando directamente al pulmn, y
alcanza la circulacin sistmica.
Por lo tanto, la biodisponibilidad sistmica = fraccin oral que logra escapar
del metabolismo de primer paso + la fraccin pulmonar distribuida por la
circulacin sistmica. Considerando esto es que se han podido calcular las
formulaciones de los puf orales.

Estudios estructura-actividad

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Hace muchos aos, el desarrollo de frmacos era prcticamente una aproximacin de
prueba y error. Hoy en da el diseo de frmaco se hace utilizando algoritmos y programas
que buscan el blanco del frmaco y sus posibles acciones. Usando esto es que para la
molcula del cortisol se buscaron las modificaciones para las acciones antiinflamatorias,
Es decir, se han identificado puntos en la estructura de esta molcula base del cortisol,
conocidos como grupos farmacforos, los cuales representan la actividad farmacolgica
para la cual van a estar definidas. Por ejemplo:
-

Al modificar el carbono 16 se asocia con una

disminucin
de
la
actividad
mineralocorticoide que tiene la molcula de
cortisol. Por lo tanto, es de esperar que el
corticoide que sea utilizado en una patologia
inflamatoria, ptimamente debera tener la
mayor actividad antiinflamatoria y la menor
actividad mineralocorticoide y as no tenga impacto sobre el control del
metabolismo.
Al modificar los carbonos 1, 9 y 6, se aumentan las
propiedades antiinflamatorias.

Sobre este descubrimiento de grupos farmacoforos es que se

han podido fabricar derivados de cortisol cada vez ms potentes
y eficaces.
Los derivados han ido tratando de aumentar la potencia
antiinflamatoria y disminuir la actividad hidrosalina en
comparacin con el cortisol

Es importante tambin la dosificacin en el grupo de los corticoides,

ya que se han establecido dosis equivalente entre los diferentes
corticoides, en los que gracias al mejoramiento se han podido
disminuir las dosis.
Acciones anti-inflamatorias
Microscpicamente son capaces de disminuir ttrada inflamatoria
(calor, rubor, tumor, prdida de funcin) a travs de:
- Disminucin del metabolismo del cido araquidnico.
- Disminuye la produccin de citosinas.
- Disminuye la produccin de Quimioquinas.
- Disminuye la activacin del Complemento.
- Disminuye la induccin de la NO sintasa inducible, razn por la que en el Shock
Sptico la terapia con corticoides es de primera instancia.
- Disminuye la expresin de molculas de adhesin.
- Disminuye las poblaciones o genera la muerte por apoptosis de los linfocitos
activados.
- Disminuye la proliferacin de fibroblastos.
En cuanto a la trascripcin gnica:

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-

Incrementan la transcripcin de molculas antiinflamatorias como la IL-10 y la

Anexina-1
Decrementan la transcripcin de citoquinas pro-inflamatorias como la IL-4, IL-6, IL18, IL-13, IL-17; de quimiocinas como IL-8; molculas de adhesin y de receptores
inflamatorios.

RECEPTORES DE GLUCOCORTICOIDES
Para que los glucocorticoides puedan ejercer su accin deben unirse a sus receptores, los
cuales a diferencia de otros receptores clsicos son Molculas CITOPLASMATICAS que
normalmente estn unidos a chaperonas moleculares (como la hps90 o protena ligante de
FK). Es un nico gen con splicing alternativo por el cual se generan 2 isoformas distintas:
- GR-alfa: capacidad de unirse a glucocorticoides, y representa al 90% de los
receptores.
- GR-beta: incapaz de unirse a glucocorticoides, y representa al 10% que no es
capaz de actuar.
Hay otros Efectos no genmicos, es decir, no relacionados con el control de la
transcripcin, que pueden realizar los glucocorticoides, y que es la Modificacin del T1/2
de los ARNm, que al disminuir tambin disminuye la cantidad de protena que va a
sintetizar. Esto lo hace afectando en la estabilidad, localizacin y eficiencia translacional
de los ARNm. Entre estos efectos no genmicos tambin alcanza el sistema de la
Adenilato Ciclasa, los canales de calcio vinculados con la activacin de la protena kinasa
C, y los canales de K.
Sin embargo, la evolucin del conocimiento de
los efectos genmicos de los glucocorticoides ha
sido lo ms importante, donde la unin del
glucocorticoide a su receptor citoplasmtico
forma un complejo que es capaz de atravesar la
membrana nuclear de forma tal que se poda
unirse a los sitios establecidos en los lugares de
regulacin gnica, funcionando como factor
transcripcional. Con el decusar de los aos este modelo ha quedado obsoleto, y hoy la
visin que se tiene de cmo funcionan los GC sigue siendo a travs de su receptor, pero
por 3 mecanismos distintos:
-

Mecanismo
de
transactivacin: regula la actividad
antiinflamatoria a travs del
aumento de la cantidad de
protenas
antiinflamatorias
como la Anexina-1.
Mecanismo de cis-represin:
disminuye la transcripcin de
genes
vinculados
con
el
proceso inflamatorio, y a este
sistema estn vinculado gran
parte de los RAMs, ya que disminuye protenas importantes.

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-

Mecanismo de trans-represin: tambin disminuye la expresin de molculas

pro-inflamatorias como citoquinas, quimioquinas, molculas de adhesin, enzimas,
protenas y receptores inflamatorios.

Patrn de acetilacin de histonas

Un proceso clave en la trans-activacin y cis-represin es el proceso de acetilacin de
histonas, por el cual se controla la transcripcin, donde el aumento de acetilacin
aumenta la transcripcin, y la no acetilacin disminuye la trascripcin.
Recordar que los glucocorticoides tienen 2 actividades: disminuir la expresin de genes
pro-inflamatorios o aumentan la actividad de genes anti-inflamatorios, lo cual logra por 2
mecanismos distintos:
-

La disminucin de la trascripcin de genes proinflamatorios es cuando los corticoides estn a

bajas dosis, en cuyo caso tenemos presentes los
estmulos inflamatorios con los que se activan los
factores transcripcionales (NK-kB) que se unen a
protenas co-activadoras.
Cuando se une el GR a su receptor, ocurre una
translocacin al ncleo que inhibe al complejo
llamado Histona Acetiltransferasa (CBP-HAT), es
cual es esencial para disminuir la trascripcin de los
genes pro-inflamatorios. Es decir, cuando los corticoides estn a bajas dosis, se
unen a su receptor correspondiente y juntos se unen a la CBP-HAT inhibiendo su
accin, lo cual disminuye la acetilacin de los genes pro-inflamatorios.
A su vez, el complejo GR-receptos promueve la actividad HDAC2 (histona
deacetilasa) que promueve la de-acetilacin. Esta conjuncin de eventos genera
una inhibicin de trascripcin de genes pro-inflamatorios como citoquinas.
El aumento de transcripcin de protenas antiinflamatorias ocurre cuando se administran GR a
altas dosis. Igual que en el caso anterior, hay
unin del GR a su receptor y la translocacin al
ncleo, pero la diferencia es que estas altas dosis
van a generar un complejo GR-receptor que va a
interaccionar con molculas accesorias como las
co-activadoras de CBP-HAT, de manera que
aumenta el patrn de acetilacin y con ello
aumenta
la
transcripcin
de
protenas
antiinflamatorias.

Hay un investigador ingles que se ha dedicado mucho tiempo al estudio del asma
bronquial, y han sido sus descubrimientos los que han dilucidado el mecanismo por el cual
actual el cortisol.
EFECTOS ADVERSOS DE LOS CORTICOIDES
Hay 2 grupos principales de RAMs:

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-

Generadas por uso continuo de dosis supra-fisiolgicas, ya que genera algn

impacto sobre el control del eje hipotlamo-hipfisis-adrenal.
Generados por suspensin abrupta del tratamiento con corticoides, ya que genera
una insuficiencia suprarrenal aguda. Esta debe ser anticipada o esperable en
pacientes que reciban ms de 30 mg de hidrocotisona o 7.5 mg de prednisona o
0.75 mg de dexametasona o sus equivalentes, cada da por ms de 3 semanas. En
estos casos se debe suspender de manera gradual el
tratamiento para evitar la insuficiencia.

Para encontrar el Corticoide ideal, hay que evaluar su

potencia farmacolgica y sus RAMs, de manera que tenga
una gran potencia y sin RAMs. Sin embargo, no hay ninguno
que se escape de los riesgos asociados a la terapia. Hay
variaciones importantes en trminos de la potencia, pero hay
una estabilidad relativamente alta en trminos de la
capacidad de inducir RAMs.

RAMs Corticoesteroides para uso continuo de

dosis suprafisiolgicas
Muy frecuentes y deben anticiparse:
- Osteoporosis
- Aumento de apetito
- Alteracin de la cicatrizacin de heridas, ya que el corticoide tiene un papel esencial
sobre la proliferacin de fibroblastos.
- Riesgo de infeccin elevado, ya que esta suprimido el eje de manera que hay una
deplecin importante de la funcionalidad del sistema inmune.
- Supresin del eje hipotlamo-hipofisiario
- Detencin del crecimiento normal en nios
Frecuentes:
- Miopata
- Osteonecrosis
- Hipertensin
- Piel frgil, con aparicin de estras
- Edema
- Hiperlipidemia
- Diabetes Mellitus
Poco frecuentes pero importantes de reconocer a tiempo ya que pueden tener
repercusiones importantes en el paciente:
- Glaucoma
- Hipertensin endocraneana benigna
- Perforacin intestinal
- Hemorragia gstrica
- Alcalosis hipokalmica
Raras
-

Pancreatitis
Hirsutismo
Amenorrea secundaria
Impotencia

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-

Alergia a esteroides sintticos, ya que provienen del cortisol que es una molcula
natural.

Sndrome de Cushing
Uno de los RAMs ms importantes. Se produce por administracin exgena de GC, o
por sobreproduccin endgena de cortisol.
- Manifestaciones clnicas
o Obesidad
o Debilidad muscular, osteoporosis
o Fragilidad capilar, estras
o Acn, hirsutismo
o Catabolismo proteico, prdida de masa muscular
o Hipertensin
o Trastornos menstruales
o Trastornos mentales
o Diabetes
INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS
- Alcohol + corticoide: aumento del riesgo de ulceras
- Los AIES disminuyen el efecto de anticoagulantes orales
- Por su capacidad de inducir hiperglucemia, es necesario el ajuste de dosis en
pacientes que estn en tratamiento con hipoglucemiantes
- Aumentan los efectos txicos de la ciclosporina (inmunosupresor)
- Incrementa la posibilidad de arritmias o toxicidad de glucsidos digitlicos
- El uso de frmacos de tipo inductor heptico (barbaturicos, carbamazepina,
fenitoina, rifampicina, etc) disminuye los efectos de los GC, ya que todo frmaco de
tipo inductor heptico que aumente los niveles de CYP450, aumentara el
metabolismo de los GC por lo que habr menos frmaco disponible para actuar.
- Incrementan los efectos adversos de las estatinas (los cuales se toman a largo
plazo)
- Las vacunas y toxinas pueden tener un efecto menor ya que se disminuye la
respuesta inmunitaria.

Resistencia a la terapia con GC

Centrado en 2 grupos de pacientes:
- Sndrome familiar de resistencia a GC, en el cual miembros de una misma
familia han presentado esta resistencia a los corticoides en la cual no responden al
tratamiento o necesitan de aumentos de dosis. Esto ocurre por:
o Afinidad disminuida de GC a su receptor, por lo que requiere de mayores
dosis.
o Nmero reducido de receptores.
o Aumento de los niveles de expresin del receptor tipo beta (GR-beta),
reportado como un receptor hurfano y que no es capaz de unir
glucocorticoides, por lo que habr mayor proporcin de receptores no tiles
para el tratamiento.
- Presencia de Sndromes autoinmunes relacionados con los Anticuerpos antianexina I, vinculados contra la Lipocortina I que es un inhibidor de Fosfolipasa A2
(PLA2).

Farmacologa 2015: PRUEBA 2

Dr. Armando Rojas
UN NUEVO ENFOQUE A LA RESISTENCIA
En el mismo contexto del nuevo mecanismo de accin de los
glucocorticoides descrito por el ingls, vemos que la
resistencia se puede generar por la disminucin de la actividad
de la HDAC2 o Histona deacetilasa-2.
En este sentido, hay varios reportes que demuestran que en
pacientes con EPOC, el humo del cigarrillo, que es un inductor
de la produccin del anin
superxido por el epitelio
de las va area, junto con la
inflamacin en la que
aparecen clulas inflamatorias que
tienen la capacidad de
producir xido ntrico, es posible
generar PEROXINITRITO
(anin superxido + xido ntrico),
el cual es un radical muy
reactivo que es capaz de nitrosar
en un punto particular a la
deacetilasa
HDAC2,
sirviendo
como una seal para
activar el sistema de la ubiquitina,
de
manera
que
se
ubiquitina
la
HDAC2
y
es
degradada
por
el
proteosoma. De esta forma deja de tener su accin en el control de la transcripcin
disminuyendo as la respuesta a los corticoides.
Finalmente, las RAMs DE LOS CORTICOIDES SE PUEDEN CLASIFICAR SEGN SUS
EFECTOS:
-

Dependientes de sus efectos metablicos: recordar el efecto que tienen los

corticoides en el metabolismo
o Hiperglucemia, glucosuria, redistribucin de grasa (cara de luna llena, cuello
de bfalo), debilidad muscular (miopata esteroidea), riesgo de fracturas y
dificultad para su consolidacin, osteoporosis
Dependientes de sus efectos sobre equilibrio hidrosalino: es menor en los nuevos
corticoides, ya que se fabrican de forma que tengan menor actividad sobre la
actividad mineralocorticoide.
o Edemas, hipertensin, agravamiento de la insuficiencia cardiaca congestiva.
Incremento de susceptibilidad a las infecciones y agravamiento de las mismas por
el efecto sobre el sistema inmune.
Trastornos psquicos
o Euforia, depresin, aumento del apetito.
Trastornos oculares
o Cataratas e incremento de la presin intraocular, sobre todo en nios.
Alteraciones digestivas
o Dispepsia, riesgo de ulcera gstrica, sobre todo en pacientes predispuestos.

La explicacin del porque entre las RAMs hay alteraciones caractersticas de los AINES es
por el efecto que tienen los glucocorticoides en la disminucin del metabolismo del cido
araquidnico, lo cual genera una disminucin de las prostaglandinas, y de ah sus efectos
adversos a nivel de la mucosa gstrica, y en menor medida efectos renales, teniendo as
caractersticas similares a los efectos RAMs clsicos de los AINES, pero obviamente en
menor medida, ya que los AINES actan directamente en el metabolismo de origen.