Sunteți pe pagina 1din 46

Fiziopatologie-semestrul I Ciucur Paul

Reactia inflamatorie

Def: Reactia inflamatorie este o reactie tisulara cu caracter de


aparare, nespecifica, locala, constituita dintr-un ansamblu de modificari
tisulare, celulare, umorale, care au ca scop curatarea si vindecarea
leziunilor tisulare porduse prin actiunea diferitilor agenti agresori fie de
natura septica fie aseptica
Reactia inflamatorie are si o componenta hemostatica
Trei caractristici
o
Este o reactie de aparare

Intervine intr-o prima faza in limitarea leziunilor tisulare produse


de agentul agresogen urmand ca intr-o faza ulterioara sa intervina in
reparatia tisulara

Este perfect adaptata cantitativ dar si calitativ fata de intinderea


si gravitatea leziunilor tisulare

Exceptii: reactia inflamatorie care insoteste boli autoimune


o
Este o reactie locala

Se desfasoara cu maxim de intensitate la locul de patrundere a


agentului agresogen unde incearca sa limiteze leziunile
o
Este o reactie nespecifica

Indiferent de natura agentului agresogen sunt parcurse aceleasi


etape

Agentii etiologici ai inflamatiei

Agenti etiologici de natura infectioasa sau septica


Bacterii
Virusuri
Richetsii
Paraziti
Fungi
Agenti etiologici de natura aseptica sau neinfectiosi
Agenti fizici:
Mecanici
Energia electrica
Energia calorica
Radiatiile ionizante
Agenti chimici
Exogeni

Acizi

Baze
Endogeni

Acizi biliari - in cavitatea peritoneala -> peritonita


chimica/ biliara
Raspunsuri imune

Etape de desfasurare a reactiei inflamatorii

Etapa vasculara (mai jos)


o

Consta intr-un aflux masiv de celule proinflamatorii sangvine


(monocite, eozinofile, neutrofile) la nivelul endoteliului vascular din zona
lezata
Acest aflux se datoreaza formarii si eliberarii din focar a unor mediatori
solubili ai inflamatiei ce au doua categorii de proprietati

Efecte vasculare locale

Vasodilatatie locala

Cresterea locala a permeabilitatii capilare

Modificarea fenotipica a celulelor endoteliale locale - adica


stimuleaza expresia pe membrana acestor celule a unor receptori de
adeziune intercelulara pe care se vor atasa celulele proinfalmatorii
recrutate local care au si ele pe suprafata lor contrareceptorii
corespunzatori

Efecte chemoatractante dar si activatoare a celulelor respective

Faza celulara (mai jos)

Activarea metabolica a celulelor proinflamatorii


Odata cu activarea se initiaza cele trei functii principale a celulelor
Chemokinezie - capacitatea de migrare
Capacitatea de fagocitoza
Capacitatea de citotoxicitate oxigen dependenta
Astfel se asigura asanarea focarului

o
o

Reparatia tisulara (mai jos)

o
o

Fibroplazie
Refacerea structurii matricei extracelulare lezionate
Angiogeneza
Remodelare tisulara
Rearanjare a structurilor locale pe cale de vindecare astfel ca
aspectul local de dupa vindecare sa fie cat mai aproape posibil de
aspectul de dinaintea leziunii

Clasificarea celulelor proinflamatorii

Celule profesionale proinflamatorii

Monocite/ macrofage
Neutrofile
Eozinofile

Celule cu rol accesor in inflamatie

Celule endoteliale
Trombocite
Mastocite perivasculare
Bazofile

Celule care intervin in reparatie

Fibroblastii
Fibroplazie
Remodelare tisulara
Celule endoteliale
Angiogeneza

Celule epiteliale

Sectoarele de distributie ale celulelor proinflamatorii


profesionale
Sector medular

Are loc diferentierea, multiplicarea si maturarea precursorilor


celulelor proinflamatorii profesionale cu mentiunea ca daca neutrofilele
parasesc maduva hematogena complet maturate (*)

Sectorul circulant

Compartiment axial

in mijlocul torentului sangvin

Compartiment marginal

Sectorul tisular

In conditii fiziologice, la nivelul intregului organism, din sectorul


circulant intra mici cantitati de celule acestea fiind atrase de un factor
chemotactic si anume componentul C3a a complemantului care se
genereaza permanent in cantitate mica prin functia continua a caii
alterne
Fiziologic celulele proinflamatorii au rol de curatare a
detritusurilor
In cazul unei leziuni rolul este acelasi dar mult mai intens

Etapa vasculara a inflamatiei

cu viteza mai lenta la nivelul caruia celule proinflamatorii


intra in contact permanent cu endoteliul vascular din intregul
organism
Aceste contacte sunt slabe, laxe, multiple, mobile si
mereu altele
Sunt contacte receptoriale
=> rolling leucocitar
Este un proces permanent intalnit in mod fiziologic la
nivelul intregului organism

Aderare crescuta a celulelor proinflamatorii la endoteliul


vascular
Etapa aderarii reversibile

Stabilirea de contacte receptoriale multiple intre leucocitele


marginate si celulele endoteliale
Aceste contacte sunt laxe
Sunt mobile
Sunt permanente/ continue
Rol: aceste leucocite supravegheaza in permanenta toate
tesuturile pentru a identifica eventuala aparitie a unui focar inflamator
Este mediat de receptori de adeziune celulara (CAM - cell
adhesion molecules)

Clasa selectinelor

Def: glicoproteine transmembranare cu functie


receptoriala
dpdv structural au:

Segment extracelular mai lung - are trei

domenii

Domeniu lectinic (asigura functia de


receptor)

Recunosc lectinele
Lectinele sunt tot
receptori transmembranari; sunt glicoproteine dar au
continut mare de treonina, valina, acid sialic si diferite
structuri glucidice

Recunosc si se leaga de
structurile glucidice ale lectinelor

Domeniu EGF-like

Domeniu format din mici secvente


aminoacidice repetitive
Segment transmembranar
Segment intracitoplasmatic
Selectina L (leucocite)
Prezenta pe suprafata tuturor leucocitelor in
mod constitutiv
Leaga GlyCAM1
Selectina E (endoteliu)
Prezenta pe suprafata celulei endoteliale dar
nu constitutiv ci numai in conditii inflamatorii cand in zona se
elibereaza IL-1 si TNF
Ele se gasesc in granulatiile sau corpusculii
Weibel-Palade
Leaga

Oligozaharidul LEWEIS

ES-L (ligand pt selectina E)

N-ALG (n acetil lactozamina


glicozilata)
Este o selectina de alarma sau de apelare a
leucocitelor
Cu ajutorul ei legatura fiziologica se intareste
astfel ca rollingul incetineste
Selectina P (plachete)
Apare si pe endoteliu in prezenta de

Trombina

Bradichinina

Histamina

Leucotriene
Leaga PSG-L (ligand granular pentru
selectina P)
Selectina de alarma
Cu ajutorul ei legatura fiziologica se intareste
astfel ca rollingul incetineste

Aderarea ireversibila

Presupune contacte solide, intre receptori de adeziune dintre


leucocite si celule endoteliale
Intervin alte doua clase de molecule de adeziune intercelulara
care nu sunt constitutive

Integrine

pe leucocite
Receptori transmembranari constituiti din doua
lanturi polipeptidice diferite (heterodimer) si care in functie de
structura si tipul lor pot indeplini mai multe functii (aderare
ireversibila, captare detritusurilor, motilitatea celulelor)
Se clasifica in functie de lantul beta care are
structura mai constanta fata de alfa
Integrine 1

VLA4 (very late antigen)

Locomotie leucocitara

Se leaga de mici secvente de 3 sau 4


aminoacizi din structura colagenului

Arg - gly - asp

Arg - gly - asp - serina

Legarea de ligand duce la contractia


citoscheletului
Integrine 2

22-a => LFA1 (antigen asociat functiei


leucocitare)

Leaga ICAM => legatura solida

22-b => CR3 (receptor pt complement)

Leaga C3b dupa ce au


functionat ca opsonine

Captarea unei particule inaite de


endocitoza

22-c => CR4


Integrine 3

ICAM

pe celule endotelialte
fac parte din superclasa imunoglobulinelor

Leucocitele pe cale de diapedeza

Leucocitul elibereaza o colagenaza cand este activat care lizeaza


local membrana bazala expusa in urma permeabilizarii tesutului
endotelial

Faza celulara

Activarea celulelor proinflamatoare

o
o
o
o

De catre factori chemotactici


Celulele profesionale proinflamatorii detin pe suprafata membranara
receptori specializati pentru recunoasterea factorilor chemotactici
Atasarea factorilor de receptori determina modificarea conformatiei
receptorului care se transmite la o proteina reglatoare numita proteina G.
Proteina G activata duce la activarea fosfolipazei C (PLC) => calea
fostatidil-inozitolica => IP3 si DAG.

DAG activeaza PKC care indeplineste mai multe functii


Stimuleaza prin fosforilare majoritatea enzimelor implicate in cai
metabolice celulare()
Stimuleaza genele pt diferite interleukine (IL odata produse se
pot fixa pe receptori proprii de la care semnalele converg tot catre PLC =>
amplificare)
Stimuleaza NADPH oxidaza
IP3
Eliberare de Ca din RE. Ca activeaza o proteina Ca dependenta
numita myosin light chain kinaza. Aceasta creste contractilitatea miozinei
si stimuleaza o proteina numita profilina(mai jos) cu rol in emiterea de
pseudopode
Activarea celulei activeaza principalele functii ale acesteia
Chemokinezia
Citotoxicitatea oxigen dependenta
Fagocitoza

Chemokinezia

o
o

Reprezinta proprietatea celulelor de a migra intr-un mod strict


directionat catre centrul focarului inflamator dealungul unui gradient de
factori chemotactici
Factori chemotactici de linia 1

Ex: C3a, C5a


Factori chemotactici de linia 2

Ex: IL -1, IL - 8, TNF, LTB4, trombina, fibrinopeptidul B, kalikreina,


PAF, fragmente de matrice extracelulara, FMLP (formil-metionil-leucinpeptide - >metaboliti ai bacteriilor)
Cuprinde 2 modificari ale conformatiei membranare

Contractia corpului celular

prin contractia miozinei si a citosheletului

Emiterea de pseudopode

Are la baza polimerizarea moleculelor de actina solubila


din citoplasma cu fomarea la nivel submembranar a unui polimer de
actina care prin efectul osmotic atrage apa, se formeaza un asa numit
gel de actina care marindu-si volum prin hidratare are o actiune
porpulsiv mecanica => pseudopode
Formarea gelului de actina este determinata de o serie de
inductori si inhibitori

Profilina

Prot bazica, submembranara

20kD

In forma activata (pe calea PLC) are rolul de


a capta din citoplasma monomeri de actina si de a-i transporta
submembranar pana la locusurile submembranare de
polimerizare unde ii cedeaza

Gelsolina

Prot bazica

80kD

Se gaseste in citopasma

Activa in mod natural in timpul starii de

repaus a celulei
Ea inhiba polimerizarea monomerilor de
actina => impiedica emiterea de pseudopode

Este inhibata la activarea caii PLC

ABP - actin binding protein - proteina de legare a


actinei

Proteina submembranara cu configuratie


complexa

Actioneaza ca si puncte nodale


submembranare unde se insera monomerii de actina adusi de
profilina
Emiterea de pseudopode este cuplata cu doua fenomene
conexe

Repozitonarea receptorilor pentru factorii


chemotactici

Atunci cand celula proinflamatorie vine, intrun anumit sector al ei, in contact cu sursa de factori
chemotactici, se produce o miscare de transtaltie a receptorilor
catre zona memabranara orientata direct spre sursa de factori
chemotactici = capping (caciula - calotare)

Permite detectarea unor cantitati foarte mici


de factori chemotactici in acea zona

In plus se vor activa doar PLC din zona


sbmembranara respectiva

PLC va activa profilina numai din zona


respectiva

=> gelul de actina se formeaza numai in


aceasta zona submembranara

=> se emit pseudopode numai in directia


factorului chemotactic

Fixarea pseudopodelor de matricea extracel

Odata cu activarea, pe membrana se


exprima receptorul VLA4 (clasificare mai sus) care recunoaste
mici sevente de 3-4 aa din secventa proteinelor matricei
extracitoplasmatice

Receptorul se cupleaza - se activeaza - se


produce contractia corpului celular care este adus langa zona de
fixare
In continuare ciclul se reia

Fagocitoza

Captarea particulelor nonself

celulele fagocitare au capacitatea de a capta pe suprafata lor o


serie de particule nonself
Este posibila deoarece celulele fagocitare au pe membrana lor o
serie de receptori care recunosc si leaga diferiti factori solubili numiti in
general opsonine care s-au atasat in prealabil de particula nonself
Opsonine importante:

C3b (generata prin functia bazala a caii alterne)

Contine o grupare tiolesterica electronofila cu care


se poate lega foarte usor in mod nespecific de grupari nucleofile
(care cedeaza electronii) asa cum sunt gruparile amino si hidroxi
din proteine respectiv glucide membranare
celulele proprii sanatoase au mecanisme care
impiedica atasarea C3b
Dupa opsonizare sufera modif conf si devin apte de
a fi recunoscute de catre CR3 si CR4 (beta-integrine)
IgG
Poate recunoaste o multitudine de structuri
antigenice prin capatul Fab
Recunoastere specifica
Dupa atasarea de antigene apare o modif conf =>
capatul Fc devine capabil de a fi legat de receptori FcgamaR

Endocitarea particulelor nonself

Aparitia unei invaginari membranare adanci in zona locului de


captare care atunci cand devine completa conduce la formarea unei
vacuole delimitata de membrana care poarta numele de fagozom. Mai
multi fagozomi se unesc pentru a forma un endozom
Endozomii transporta materialul din periferie spre zona centrala
unde se vor unii cu lizozomii generand endo-lizozomii
Endozomii au rolul de degradare minora si nespecifica a
continutului datorita mediului acid intracelular (in urma activarii celulare:
glicoliza => acid piruvic, acid lactic)

Degradarea materialului endocitat

Lizozomii - granulatii primare/ azurofile

Contin o gama mare de enzime si factori care degradeaza


in mod biochimic specific diferitele structuri. Ex: proteaze acide (se
activeaza in mediul acid), hidrolaze acide, sulfataze acide, fosfataze
acide, nucleaze, microperoxidazele mieloperoxidazele - descompun
peroxizii, proteine cationice lizozomale - functie de detergent

Granulatii secundare

Depozite intracelulare de receptori

Pot contine componente ale NADPH oxidazei ca de


exemplu citocromul B205
In cazul in care particula nu poate fi fagocitata, celula fagocitara se
"ambaleaza" metabolic astfel ca is deverseaza continutul de enzime
lizozomole acestea actionand la exteriorul celulei urmand ca fragmentele sa
fie fagocitate = aceasta se numeste fagocitoza frustrata. Celulele proprii sunt
protejate pt ca in focarul inflamator ajung din circulatie, prin extravazare o
serie de protein-enzime care contracareaza actionea enzimelor proteolitice:
alfa1-antitripsina, alfa1-antichemotripsina, beta2-macroglobulina. Ele in mod
normal nu pot traversa un capilar, dar in focarul inflamatori capilarele au
permeabilitate crescuta

Citotoxicitatea oxigen-dependenta

Capacitate celulelor profesionale proinflamatorii activate de a genera o


serie de radicali liberi de oxigen cu ajutorul carora degradeaza mult mai rpid
dar nespecific materialul endocitat si chiar inca cel neendocitat

Prin radical liber se intelege acea specie chimica, molecula sau atom,
care detine un electron neimperecheat care ii confera o reactivitate foarte
mare. Atasarea unui radical liber modifica pana la disparitie functionalitatea
biologica a structurii de care s-a atasat.
Exista 3 sisteme enzimatice importante in acest proces

NADPH-oxidaza

Este un complex enzimatic care se formeaza


submembranar (atat la nivelul submembranei celulare cat si a
endozomilor)
Format din 5 subunitati care in raport cu pozitia lor
membranara se impart in

2 unitati membranare

Subunitatea alfa/ GP21

Subunitatea beta/ GP 91

Situsuri de legare pt FAD si NADPH

Cele doua formeaza citocromul B205

3 submembranare

GP67

Se va atasa la subunitatea alfa

GP47

Se va atasa la subunitatea beta

RAC (componenta asociativa a raspunsului)

Se va atasa la subunitatea beta


In repaus subunitatile nu sunt asamblate
PLC activeaza proteina tansportoarea care preia alfa si
beta din depozite si le transporta la nivelul membranei unde cele doua
se inclaveaza, se leaga intre ele iar subunitatea beta is exteriorizeaza
cele dua situsuri pt FAD si NADPH
In acelasi timp tot pe calea PLC cele 3 suunitati
submembranare se activeaza si se leaga la subunitatile alfa si beta
Majoritatea reactiilor cilcului Krebs sunt de dehidrogenare
=> H preluat de NAD care devine NADH. NADH-ul trebuie reconvertit la
NAD. H este preluat pe lantul respirator si apare un transfer de
electroni de pe un citocrom pe altul pana cand la capt atomul de H
este cuplat cu oxigenul. => ATP. Apar totusi scurgeri de electroni de pe
lantul respirator preluati de NADPH-ul intracelular, trece apoi la
subunitatea beta apoi alfa si este cedat oxigenului atomic =>
superoxid de la care apar apoi hidroxil-peroxizi (specii reactive de
oxigen). Actioneaza apoi pe lipide => peroxizi lipidici

Mieloperoxidaza

Intens stimulata de citokine inflamatorii ca TNF, IL-1


Enzima lizozomala
Descompune peroxizii in prezenta ionului de clor
generandu-se acidul hipocloros si cloramine (produse cu puternic efect
bactericid)

Monoxid de azot sintaza

Converteste arginina in citrulina in prezenta oxigenului


=> monoxid de azot
Monoxid de azot + superoxid => radicalul peroxinitrit

Din circulatie extravazeaza factori care protejeaza sructurile proprii de


reactiile oxidative contracarand actiunea radicalilor liberi

Mediatori ai inflamatiei
- generati sau/si eliberati din diferite tipuri celulare in focarul inflamator
- caracteristici:
- atrag CP din sange in focarul inflamator
- activeaza metabolic CP
- nespecifici
- actioneaza in etape succesive (in valuri)
- clasificare in functie de momentul aparitiei:
1. mediatori de linia intai
- sistemul complementului
- histamine
- sistemul activarii de contact sistemul kininelor + unii mediatori derivati din
activarea coagularii
2. mediatori de linia a doua = lipide biologic active
- PAF (factorul de activare plachetara)
- PG
- leucotriene
3. mediatori de linia a treia
- citokine (IL)
- factori de crestere celulara rol in procesul de reparatie tisulara

Mediatori de linia I

- compusi preformati (nu au nevoie de o activare metabolica a celulei pt a se


sintetiza)

A. Sistemul complementului
- la nivelul unui focar inflamator sistemul complementului se activeaza indiferent de
cauza septica si aseptica a inflamatiei respective (in focar permeabilitatea
capilarului componente ale complementului extravazeaza)
- se activeaza:
- pe calea clasica SC se activeaza prin intermediul IgG care a functionat ca
opsonina
- pe calea alterna: prin C3b care a functionat ca opsonina
- C3b se produce in cantitati mici tot timpul prin functia bazala a caii alterne
- actioneaza ca opsonina si prin modificarile functionale permite atasarea altor
componente ale SC, se activeaza si se amplifica
- din activarea sistemului complement rezulta o serie de factori activi = mediatori
importanti pentru inflamatie
- C3a si C5a anafilatoxine cu prop de a se fixa pe receptori specifici de pe:
mastocitele perivasculare, bazofilele chemoatrase in focar degranularea
celulelor eliberarea histaminei + importante prop chemotactice
- C5b6789 (C5b-9) = complex litic terminal al complementului, cu prop de a
strapunge mb celulara la suprafata careia s-a activat complementul liza osmotica
a celulei (Na, ca principala particula osmotica este mult mai concentrata EC la liza
membranara Na intra in cel impreuna cu apa cel se umfla, se baloneaza se
sparge)
- complexul C5b67 are importante proprietati chemotactice

- C10 actioneaza numai pe calea clasica, intervine si in activarea factorului 12 al


coagularii si indirect in activarea sistemului kininelor
- FXIIa al coagularii stimuleaza activarea complementului

B. Histamina
= amina foarte activa care se gaseste depozitata in granulele mastocitelor
perivasculare si pe bazofile
- este eliberata printr-un proces de degranulare ce implica activarea metabolica a
celulelor ce contin histamina
- factori de degranulare
- specifici
- cele 2 anafilatoxine
- conflictul Ag-Ac pe suprafata mastocitelor si bazofilelor (in reactii alergice - IgE)
- HRF (histamin-releasing factor) eliberat din macrofage locale activate metabolic
- substanta P neurotransmitator eliberat din fibrilele nervoase de tip C din diferite
tesaturi
- IL3 si IL5 mai slab potente in a degranula mastocitele si bazofilele;
- sunt eliberate de macrofage si limfocite
- nespecifici
- caldura intensa (arsura, inclusiv una solara)
- factori mecanici (traumatism)
- efectele histaminei
- proinflamatorii (proflogistice)
- receptori H1 si H2 vasodilatatie locala (se gasesc inclusiv pe ff musculare netede
vasculare relaxare vasodil rubor si calor inflamator)
- vasodilatatie viteza de circulatie a sangelui pseudostaza cu efect
proinflamator indirect permite atasarea CP la vas si migrarea lor catre focar
- histamina filtrata este rapid inactivata de histaminaze din circulatie
- isi mentine totusi destul de mult timp efectele prin stim rec H1 si a ff nervoase
de tip C locale se elibereaza substanta P (factor de degranulare) se elibereaza o
noua cantitate de histamina procesul se autointretine in timp
- de reglare a unor etape ale inflamatiei
- stim rec H1 pe cel endoteliale si pericitele din peretele capilar se
contracta largirea jonctiunilor interendoteliale permeabilitatii
capilare trecerea din sange in intestitiu a unor compusi:
- proteine pco atrage apa hiperhidratarea interstitiului edem
inflamator tumor edemul este util pt ca produce o dilutie a particulelor care
trebuie captate si fagocitate sunt mai usor mobilizate pt captare
- protein-enzime cu rol protector (ex: protein-enzime care inhiba proteazele
traversate din lizozomi, care ar putea dauna cel sanatoase)
- factori antioxidanti apara tesuturile sanatoase de actiunea radicalilor liberi
asupra lor
- factori ai coagularii
- factori ai complementului
- stim rec H1 de pe neutrofile stim chemokinezia, citotoxicitatea oxigendependenta, productia de IL, expresia membranara de receptori pt factori
chemotactici
- stim rec H2 de pe eozinofile stim citotoxiciatea oxigen-dependenta, expresia rec
mb pt captare (pt C3b CR3, CR4, pt IgG FcR)
- antiinflamatorii (antiflogistice)

- se realizeaza la conc f de histamina stim rec H2 de pe bazofile (mai putin


sensibili) degranularea bazofilelor
- H2 histamina inhiba limfocitele NK nu mai elibereaza mediatori proinflamatori
(citokine)
- stim rec H2 de pe limfocitele Ts intensitatea RI

C. Sistemul activarii de contact


factori:

1. factorul XI al coagularii
2. factorul XII al coagularii
- alcatuit dintr-un singur lant polipeptidic cu o bucla inspre capatul COOH in care se
afla o legatura disulfidica
- inspre capatul NH2: His-Lis-Gly puternic electropozitiv secventa de legare
prin care factorul XII se ataseaza usor de suprafata electronegativa a peretelui
vascular lezat prin atasare factorul sufera niste modificari conformationale se
activeaza slab
- factori care activeaza mai puternic factorul XII:
- kalikreina scindeaza factorul XII in int buclei un factor mult mai activ =
factorul XII
- componenta C19 a complementului + plasmina scindare in afara
buclei factorul activa XII

3. kininogenul cu GM mare (HMK sau HMWK) = precursor al unei kinine


- format dintr-un singur lant polipeptidic sub forma de sac
- in zona capetelor este travesat de 2-3 legaturi disulfidice
- in portiunea centrala secventa aminoacidica similara cu a factorului XII se
ataseaza de factorul XII si sufera o modificare conformationala si isi dezveleste 2
situsuri de legare:
- pt kalikreina
- pt factorul XI prin aceasta atasare sufera modificari si incepe sa devina activ
- leziune endoteliala la locul leziunii se ataseaza factorul XII + HWMK factorul
XII se activeaza slab si activeaza PK in kalikreina actioneaza pe factorul
XII XII mult mai activ initiaza procesul de coagulare local activeaza mai
puternic factorul XI prins de HWMK se activeaza intreaga cascada a
coagularii se genereaza trombina transforma fibrinogenul in fibrina in focar
se formeaza o retea de fibrina si in ochiurile ei se depun neutrofile, macrofage,
limfocite bariera fibrino-imuno-leucocitara limiteaza raspandirea inflamatiei si
activitatea biologica a celulelor din retea care intervin in asanarea focarului
- trombina efecte chemotactice, stimuleaza expresia selectinei P pe suprafata cel
endoteliale semnalizeaza leucocitele sanguine ca s-a initiat un focar inflamator
- odata cu leziunile endoteliale se activeaza in zona si procesul de aderare si
agregare a trombocitelor pe agregatele de trombocite se depune
fibrina microtrombi fibrinoplachetari opresc o eventuala sangerare

4. prekalicreina (PK) kalikreina activeaza kininele


- factorul XII activeaza si mai puternic prekalikreina PK transforma o serie de
kininogeni plasmatici in kinine active
* ex: bradikininogen bradikinina
- efectele kininelor in inflamatie:
- participa la vasodilatatie locala, permeabilitatea capilara
- stimularea terminatiilor nervoase locale pt durere efect dolorigen dolor

- stimuleaza formarea de C5a in cadrul activarii sistemului complement


- factorul XII stim componenta C19 al complementului

Mediatori de lina 2

Autacoizi (autoamplification cell eicosanoids)


Amplifica o serie de efecte proinflamatoarea
Derivati din acidul eicosatetraenoic

Factorul de activare plachetara

o
o
o
o

Lipidic - origine fosfolipidica submembranara


Produs de macrofagele activate si de celulele enoteliate stimulate sub
actiunea IL-1 si TNF
Intervine in activarea metabolica a plachetelor aderate la locul
leziunilor vasculare (favorizeaza hemostaza primara)
Alte proprietati proinlfam

Puternic agent hiperpermeabilizant

De 100 ori mai puternic decat histamina

Stimuleaza toate cele 3 functii ale celulelor fagocitare

Leucotirenele si prostaglandinele

o
o

o
o

Derivati propriuzisi ai acidului eicosatetraenoic (arahidonic)


In multe situatii metabolismul acestora este pluricelular sau
intercelular

Un produs sintetizat pe calea de sinteza intr-un anumit tip de


celula poate fi preluat de un alt tip de celula si sinteza continuata catre un
alt tip de produs care nu ar fi putut fi sintetizat de niciunul din cele doua
celule luate singure
Metabolism
Activare PLA2 (fosfolipaza A2)

In urma cresterii conc de Ca din citoplasma celulelor


proinflamatorii
PLA2 extrage acidul arahidonic din fosfolipidele membranare
De al acidul arahidonic sinteza pornese pe ambele cai

Calea prostaglandinelor

Enzima - ciclooxigenaza

=>PGG2, PGH2

Apoi calea este divergenta formandu-se una dintre

PGD2

PGF2alfa

PGA2 (efecte vasodilatatorii si chemotactice)

PGE2(efecte vasodilatatorii si chemotactice)

In cel endoteliale(stim de IL-1 si TNF) sub actiunea


prostaciclin sintetazei ia nastere PGI2(prostaciclina) - puternic
vasodilatator local si anti agregant plachetar

In trombocitele agregate si sintetizeaza sub


actiunea tromboxan sintetazei TXA2 - slabe actiuni vasoconstrict si
este proagregant plachetar

Leucotriene

Enzima: lipooxigenaza
Hidroxiperoxieicosatetraenoic
=>LTA4
=>LTB4 (macrofage, leucocite) - puternic
agent chemotactic pt neutrofile, monocite si euozinofile
=> LTC4

=> LTD4

LTC4 si LTD4 formeaza in


combinatie SRSA() - agent de degranulare a mastocitelor
si bazofilelor locale cu elibetrarea histaminei
De la HPETE -> 5HETE -> 5,12-HETE si 12,20-HETE

Mediatori de linia 3

Citokinele
o

Factori de natura proteica sintetizate in special de leucocite si


macrofage care indeplinesc functia de agenti de comunicare intercelulara

IL-1

Sintetizata mai ales in macrofage, limfocite


Indeplineste mai multe efecte
Are local efect vasodilatator - stimuleaza sinteza de
prostaciclina PGI2
Mareste expresia receptorilor de adeziune intercelulara
Scade expresia pe suprafata celulelor endoteliale a
trombomodulinei (receptor endotelial pt trombina - trombina devine
inactivabila de catre antitrombina 3 circulanta) => procoagulant
Stimuleaza sinteza, in celula endoteliala, a factorului von
Willebrandt - factor de natura proteica prin care se realizeaza aderare
trombocitelor; el avand receptori proprii atata pe membrana
trombocitelor cat si pe colagen => stimuleaza si hemostaza
secundara
Stimuleaza sinteza, in cel endotel, a PAF
Stimuleaza si activeaza fibroblastii din periferia focarului
lezional favorizand cicatrizarea
In cantitate mare ajunge la centrul hipotalamic al
termoreglarii si este responsabila de declansarea starii febrile

TNF

Citokina produsa in majoritatea tipurilor de leucocite


Creste expresia receptorilor de adeziune intercelulara
Stimuleaza si activeaza fibroblastii favorizand cicatrizarea
Foarte puternic agent care amplifica citotoxicitatea oxigendependenta

IL-8

Produsa mai ales de celulele endoteliale stimulate cu IL-1 si TNF


Puternic agent chemotactic
Contribuie la creste expresia receptorilor de adeziune

IL-6
Produsa mai ales de fibroblastii activati in focar, limfocite
activate, cel endoteliale stimulate

Rol de a activa la nivelul ficatului sinteza unor proteine reactive


de faza acuta - prot cu rol antiinflamator pe care ficatul le exporta si vor
ajunfe in focarul inflamator unde isi vor exercita proprietatile protective
antiinflamatorii

Alfa1 - Antitripsina

Alfa 2 macroglobulina

Se cupleaza cu detritusuri de mici dimensiuni =>


complexe care preluate in circulatie pot fi usor captate si degradare
de catre celulele sistemului reticulohistiocitar

Prot C reactiva

Se cupleaza cu detritusuri de mici dimensiuni =>


complexe care preluate in circulatie pot fi usor captate si degradare
de catre celulele sistemului reticulohistiocitar

Protein-enzime sau vitamine care exercita in focar rolul de


factori antioxidanti
Stimuleaza axul hipotalamo-hipofizo-corticosuprarenalian =>
creste conc de cortizol - stabilizeaza membranele lizozomale, impiedica
degranularea mastocitelor si bazofilelor

Etapa de reparatie tisulara


Indiferent de tipul de tesut unde au fost prezente leziunile inflamatorii ea
include 3 faze comune
o
Fibroplazia
o
Angiogeneza
o
Faza de remodelare cicatriceala

Fibroplazia

o
o

o
o

Procesul prin care se intelege refacerea matricei extracelulare lezate,


asigurat de catre fibroblasti
Si in conditii fiziologice, fibroblasii intervin in permanenta reinnoire a
matricei extracelulare degradata prin imbatranire fiziologica fiind responsabili
de sinteza componentei fibrilare si amorfe
In cazul leziunii fibroblastii au rol asemanator, insa cu intensitate mult
mai mare si cu caracter local
3 subetape

Activarea metabolica a fibroblastilor din periferia focaruli si


migrarea acestora cartre centrul focarului lezional

Activarea - sub actiunea unor factori nespecifici


(fragmente mici de fibrile distruse) dar mai ales sub actiunea unor
factori specifici(in special factorilor de crestere celulara)

FGF - factor de crestere fibroblastica

TGF - transforming

PDGF - platlet derived

IL-1 si TNF
Odata activati se declanseaza capacitatea de
chemokinezie. Pseudopodele se fixeaza prin receptorul VLA4 pe
secventel de 3-4 aa din structura colagenuliu matricei extracelulare
La un moment dat fibroblastii se opresc din migrare pt ca
pseudopodele, prin receptorii VLA4 nu mai gasesc suport pt fixare

Dar fiind in continuare stimulat de factorii mai sus


metionati se transforma in celula secretorie si se inconjuara de o
"matrice de migrare" - rudiment de colagen
Fibroblastul isi paveaza propriul drum pana in centrul
focarului inflamator

Proliferare fibroblastilor ajunsi pana in centrul focarului


care se datoreaza stimularii acestora in special de catre TGF
Sinteza unui nou tesut conjunctiv tata in ceea ce priveste
comp fibrilara cat si amorfa
Depunere se face acum centrifug (centrul focarului

->periferie)

Tesutul se numeste "de granulatie" si este imatur - fibrile


groase, laxe cu densitate mica si nu contine niciun vas de neoformatie.
Daca leziunile sunt foarte profunde, fibroblastii sa depuna in
compensatie o cantitae mai mare de teseut conjunctiv si apre
Exista si un mecanism de autoreglare. Fibroblastul activat
elivbereaza si colagenaze care au rolul de a
Colagenazele au rolul de a inhiba TGF
Depunerea si formarea acestor no fibrile este posibila
deoarece din focar, intr timp au fost inactvate o serie de proteaze
lizozolae

Angiogeneza

o
o

Reprezinta refacerea structurilor vasculare lezionate, mai eact


formarea unor noi capilare - vase de neoformatie
Punctul de plecare in angiogeneza este reprezentat de celulele
endoteliale ramase intacte de la periferia focarului lezional care sunt activae
de o serie de factori (IL-1, TNF, ECGF, VEGF, TGF, PDGF)
Apar doua fenomene

Cel endotel incep sa produca o procolagenaza endoteliala

Aceasta va fi activata, transformata intr-o colagenaza


endoteliala de catre plasmina generata local
Are rolul de al liza din loc in loc membrana bazala a
capilarelor ramase intacte de la periferie si deci are rolul de a deschide
calea cel activate catre centrul focarului

Dezvoltarea unei capacitati de migrare a cel endoteliale

Se ajunge la migrarea din periferia focarului din periferie catre centru a


unor cordoane de cel endoteliale care ulterior prin apoptoza celulelor
endoteliale din centrul acestor cordaone se transforma in structuri tubulare
Din acest moment acel testu de grnaulati imatur devine matur

Remodelare tisulara/ cicatriceala

o
o

Asigura treptat inchiderea zonei cicatriceale si transformarea


aspectului zonei cicatriceale cat mai aproape de cel de dinaintea leziunii
Pe masura ce fibroblastii au sintetizat noul tesut conjunctiv, ei devin
din ce in ce mai subtiri si mia efilati, paratul Golgi si RE diminua mult si in
schimb creste mult cantitatea de actina si miozina => se transforma in
miofibroblasti
Prin contractia miofibroblastilor, acele fibrile ale noii matrici
extracelulare care initial erau laxe si cu densitate mica (raspandite) se aduna,

se concentreaza (densitatea creste) si astfel, consitenta zonei vindecate,


creste si se apropie de consitstenta normala
o
Tot prin contractia lor zona cicatriceala se inchide treptat
Aceste 3 etape sunt comune indiferent de tipul de tesut unde are loc
vindcarea
Particularitati
o
Epiteliu

Celulele epiteliale prolifereaza si refac stratul epitelial


o
Tes hepatic

Hepatocitele intacte de la periferia focarului prolifereaza si vor


reface treptata masa hepatocitara distrusa

Hemostaza si tulburari ale hemostazei

Hemostaza spontana este un mecanism de aparare locala declansat de o


leziune a peretelui vascular si care are ca scop oprirea sangerarilor la nivelul
vaselor de calibru mic si mijlociu prin formarea unui dop fibrinoplachetar
Sangerarile produse pe vase mari nu pot fi oprite prin hemostaza fiziologica
(spontana)
Fibrionoliza fiziologica este procesul de liza treptata a cheagului de fibrina
produs in urma activarii prealabile a hemostazei, care trebuie sa fie completa
doar atunci cand leziunea de perete vascular este vindecata

Hemostaza primara (timpul vasculoplachetar)


Reprezinta procesul care in conditiile unei leziuni vasculare creaza premisele
pentru constituirea unui dop strict plachetar
Acest dop strict plachetar nu este insa o solutie definitiva si eficienta pt ca
este slab ancorat la peretele vascular
Include mai multe etape

Modificari hemodinamice locale

Reprezentate de aparitia unei vasoconstrictii reflexe a vasului


lezat realizata printr-un reflex local de axon declansat de iritarea
filetelor nervoase perivasculare prin factorul mecanic care a produs si
leziunea vasculara
Din aceste filete nervoase se descarca noradrenalina care este
vasocosnstrictoarea
Vasoconstrictia se mentine si datorita eliberarii de mediatori cu
proprietati vasoconstrictorii(tromboxan A2, serotonina) din trombocitele
activate si agregate
Fluxul sangvin in vasul lezat scade astfel considerabil
Aceasta scadere importanta de flux sanvin favorizeaza buna
desfasurare a celorlalte etape a hemostazei primare dar si a celei
secundare
Acest raspuns este posibil in conditiile in care vasul este normal
(sa nu existe vasculopatie)

Aderarea de trombocite la locul leziunii vasculare

Proces pasiv
Se realizeaza prin intermediul unor punti proteice intre
membrana trombocitelor si colagenul din peretele vascular expus ca
urmare a leziunii de endoteliu, reprezentate de Factorul von Willenbrandt

Factorul von Willenbrandt


Proteina sinteizata de hepatocite si celule endoteliale
In circulatie formeaza un complex cu factorul VIII al
coagularii
Poate fi prezent si in trombocite
Lant polipeptidic cu mare afinitate pt anumite structuri
receptore prezente in colagenul vascular. Acestea sunt bogate in
hidroxilizina si hidroxiprolina
Cu unul din capetele sale se ataseaza la nivelul
structurilor receptoare respective
Sufera o schimbare conformationala si devine capabil sa
se lege cu celalalt capat de receptori de pe suprafata trombocitelor (GP
Ib)
GP Ib

Alcatuita din lant alfa mai lung si lant beta mai


scurt care are rolul de a ancora lantul alfa in membrana
trombocitara

Lantul alfa contine situsul receptor

Fixarea FvW determina modificari conformationale


ale GP Ib astfel ca se transmit semnale importante in activarea
trombocitului
GP IX

Legata de lantul beta al GP Ib

Primeste astfel semnale de la GP Ib in urma carora


GP IX devine capabil sa lege factorul XI al coagularii
Glicocalicina

GP Ib + GP IX

Agregarea trombocitelor aderate

Este un proces activ care necesita activarea metabolica a


trombocitului si care reprezinta procesul de stabilire a unor contacte
multiple si punctiforme intre trombocitele aderate
Aceste contacte multiple se realizeaza prin pseudopodele emise
de trombocitele activate si prin formarea unor punti de fibrinogen intre
pseudopodele emise de trombocite
Activarea se face prin doua sisteme enzimatice

PLA2

Desprinde acid arahidonic de la care, in prezenta


COX si a tromboxan-sintetazei se genereaza TXA2. Acest TXA2 nou
sintetizat are prorpietatea de a mobiliza Ca din REN. In trombocit
exista si depozite de TXA2 preformat stocat in granulele beta care
va fi eliberat in momentul activarii complete al trombocitului

PLC

Cascada fosfatidilinozitolilor => IP3 si DAG

IP3 elibereaza Ca din REN

DAG activeaza PKC


Consecintele acestor activari enzimatice

Ca crescut in citoplasma va activa o proteina contractila


numita trombostenina - component de baza al citoscheletului

trombocitar. Contractia trombosteninei va duce la contractia corpului


central al trombocitului ramanand in periferie mici prelungiri pseudopode. Contractia citoscheletului provaoca reactia de
eliberare (eliberarea unor mediatori)
PKC, prin fosforilare activeaza receptorii membranari
trombocitari implicati in aderare (GP IIb/IIIa). GP IIb/IIIa activat este
capabil sa fixeze molecule de fibrinogen. => punti de fibrinogen intre
pseudopode
La sfarsit apare un dop plachetar

Metamorfoza vascoasa

Indusa de trombina
Primele cantitati de trombina se produc pe calea extrinseca a
coagularii
Trombina se poate lega de GP V
Legarea determina deschiderea unor canale lente de
sodiu -> creste pres osmotica -> apa patrunde in celula -> dispar
golurile dintre celule -> dopul devine hemostatic

trombina desprinde un fragment terminal din lanturile


, (fibrinopeptidele A si B) pot polimeriza cu lanturile si ale
moleculelor vecine trombina transforma puntile de fibrinogen intr-o
retea de fibrina
Fibrina constituita in urma procesului de coagulare va intari
structura agregatului plachetar si il va lega mai puternic la peretele
vascular
daca nu ar exista hemostaza secundara se reia circulatia dupa
disparitia efectului vasoconstrictor si ar reapare sangerarea.

Patologia timpului vascular - alterarea hemostazei primare

Manifestari clinice
Sindroame hemoragice manifestate prin
Eruptii
Petesii
Epistaxis
Gingivoragii
Sangerari genitale
In forme mai usoare
Sangerari prelungite fata de un om normal (in urma unui
traumatism)
In forme mai grave
Sangerarile apar spontan
Pot fi

Vasculopatii
Dobandite

Purpura anafilactica/ reumatoida (Purpura Henoch-

Schonlein)

Apare mai frecvent la copii si tineri dupa o


infectie streptococica mai severa (amigdalite severe sau
reumatism articular acut)

Clinic

grave)

Fiziopatologie
Mecanism imunologic reprezentat de
formarea in exces in circulatie de complexe imune circulante
de tip antigen-anticorp (antigene streptococice - anticorpi
antistreptococici)

Daca aceste complexe se formeaza in


conditiile unui exces de antigene, au dimensiuni mici si pot
extravaza in anumite zone capilare preferentiale

La nivelul unor capilare cu


presiune mare -> caplilare glomerulare

La nivelul unor capilare


adaptate pt filtrare -> capilare glomerulare si sinoviale

Retele capilare cu multe


bifurcatii (regim de flux turbulent care poate forta
jonctiunile interendoteliale) -> caplilare tegument sau
perete intestinal

Extravazarea complexelor imune in


aceste zone este urmata de activarea complementului pe
calea clasica => factori proinflamatori (anafilatoxinele C3a si
C5a stimuleaza mastocitele perivasculare sa se degranuleze
-> creste si mai mult permeabilitatea capilara)

In formele severe ale leziunilor


capilarelor glomerulare duc la o hiperactivare a hemostazei
care determina impermeabilizarea vaselor => insuf renala
Scorbut (avitaminoza C)
Alterarea structurii colagenului
Vasele devin friabile
Purpura simplex
Poate sa apara la unele femei in conditiile
unui exces de estrogeni
Purpura mecanica
Purpura care apare la nivelul membrelor
inferioare in conditiile unui ortostatism prelungit la persoane
care au din nastere o oarecare fragilitate vasculara
Purpura senila
Apare la persoane in varsta in conditiile
modificarilor degenerative generale
Purpura hormonala
Poate sa apara la persoanele cu exces cronic
de hormoni triroidieni sau glucocorticoizi
Excesul acestor hormoni scade sinteza
proteica generala -> scade sinteza de colagen

Febra
Sindrom purpuric
Dureri articulare
Dureri abdominale
Insuficienta renala acuta (forme

Purpura hiperglobulinemica
Seamana cu purpura anafilactica dar nu
prezinta origine infectioasa
Boala autoimuna
Antigenele sunt propriile imunoglobuline
Anticorpii = autoanticorpi
antiimunoglobuline

Ereditare

Sindroamele Ehlers - Danlos


Alterari (cantitative si calitative) importante
in ceea ce priveste sinteza colagenului

Transmitere autozomal dominanta

Caracteristici

Hipermotilitate articulara datorata


unei hiperlaxitati ligamentare

Hiperelasticitate tegumentara cu
fomarea unor pliuri ale pielii foarte mari la tractiunea
tegumentului

Sindromul hemoragic

Exemple

Tipul 4 de sdr ED exista o alterare


grava in sinteza colagenului III care intra in structura
peretelui aortic si intestinal. Apar zone de slaba rezistenta
=> anevrisme ale peretelui aortic care se pot rupe si
provoaca hemoragii fatate.

Tipul 6 sdr ED se caracterizeaza prin


deficitul genetic de lizilhidroxilaza in lipsa careia nu se
sintetizeaza hidroxilizina care este un component de baza a
colagenului implicat in aderarea plachetara
Telangiectazie ereditarea hemoragica (boala Rendu
- Osler)

Autozomal dominant

Defect de embriogeneza a vaselor de calibru


mic, dar in special al venulelor

Din loc in loc aceste vase mici au perete


format doar din endoteliu => apar microanevrisme care se pot
rupe la cel mai mic efort (chiar si la efortul de tuse)

Trombopatii

Def: reprezinta alterari functionale ale plachetelor,


numarul de trombocite fiind insa normal
Genereaza aceleasi manifestari hemoragice ca la
vasculopatii
Exista doua categorii principale: ereditare si dobandite

Trombopatii genetice

Distrofia ereditara hemoragica - sdr. BernardSoulier

Afectiune transmisa autozomal recesiv


Anomalii ale trombocitelor

Scadere a numarului de receptori pt


FvW (GP Ib) -> perturbarea functiei de aderare

Scadere a GP IX (receptorii pt factorul


XI al coagularii)

Deficit numeric de GP V (receptori pt


trombina) -> afectarea metamorfozei vascoase

=> defucut de complex GP Ib/IX/V

Deficit genetic de trombostenina ->


perturbarea agregarii
Pseudoboala von Wilebrandt

Schimbare a secventei normale de legare a


FvW in conditiile in care trombocitele, din considerente genetice,
prezinta un numar exagerat de mare de receptori membranari pt
FvW

Trombocitele pot lega FvW chiar si in absenta


unei leziuni vasculare. FvW se leaga mai intai la trombocit, isi
schimba conformatia si nu se mai poate lega la colagenul din
focarul lezional
Trombopatia Glanzman

Transmisa recesiv

Afectarea functiei de agregare

Anomalii ale trombocitelor

Deficit major de GP IIb/IIIa

Glicoliza trombocitara este mult


incetinita datorita unui deficit genetic privind 2 enzime ale
glicolizei trombocitare: deficit de piruvatkinaza si
gliceraldehid - 3 -fosfat - dehidrogenaza => scade cant de
ATP care va afecta toate procesele energodependente
inclusiv contractia citoscheletului

Deficit de trombostenina
Deficit genetic de eliberare a mediatorilor din
granulele trombocitelor

Exista granule alfa/ clare care contin

Factor plachetar 3 indispensabil in


calea comuna a coagularii

Factorul 4 cu functie antitrombinica

Receptori de agregare

FvW

Fibrinogen

Exista granule beta/ dense care contin

Calciu

ADP

Tromboxan A2

Serotonina

Adrenalina

Are doua variante

Absenta congenitala a diferitelor


granule

In cazul absentei granulelor alfa


va fi afectata atat hemostaza primara cat si cea
secundara

Datorita scaderii
disponibilului de FvW, GP IIb/IIIa va fi perturbata atat
aderarea cat si agregarea plachetara

Deficitul de factor 3 va
afecta hemostaza secundara

Absenta granulelor beta


afecteaza sever procesul de agregare

Trombocitele nu dispun
de calciu necesar contractiei citoscheletului
Nu dispun de amplificatorii necesari reactiilor

In lipsa serotoninei si
tromboxanului A2 nu poate fi mentinuta
vasoconstrictia
Granule prezente dar deficite genetice
privind sinteza unor componente stocate in aceste granule

Trombopatii dobandite

Apar in urmatoarele situatii


Insuficienta renala cronica
Prin alterarea functiei de filtrare glomerulara
si secretie tubulara, se acumuleaza in sange diferiti compusi
toxici rezultati din activitatea metabolica printre care cel mai
toxic este acidul guanidilsuccinic care perturba profund
metabolismul trombocitar si astfel toate functiile trombocitare
Trombocitemiile
Cresteri excesiv de mari ale numarului de
trombocite, in general peste 1milion de trombocite/mm^3 de
sange datorate unei proliferari maligne ale seriei medulare
trombocitare
A nu se confunda cu trombocitoza (crestere
medie reactiva - nu prin proliferare maligna - ex: dupa
hemoragii)
Apar sindroame hemoragice
Trombocitemie esentiala - proliferare doar a
trombocitelor
Asociere cu proliferare granulocitara ->
trombocitemie cu leucemie
Asociere cu proliferarea seriei rosii ->
trombocitemie cu policitemie vera
Boli autoimune
Autoanticorpi blocanti ai diferitelor tipuri de
receptori trombocitari
Alcoolismul cronic
Efectul toxic al conc crescute de alcool
asupra metabolismului trombocitar
Trombopatia medicamentoasa

Efect deprimant a aspirinei pe trombocite


(inhiba COX => scade TXA2 util pt eliberarea de Ca din
granulele dense cat si pt mentinerea vasoconstrictiei)

Trombocitopenii

Scaderi ale numarului de trombocite in sangele periferic,


functiile trombocitare fiind insa normale
Nu orice trombocitopenii sunt insotite de sdr hemoragic ci
doar cele cu mai putin de 75mii trombocite/mm^3 de sange
Impartite in

Trombocitopenii centrale

Scaderea productiei medulare de trombocite


Pot fi
Ereditare
Boala Fanconi

Foarte grava

Defect major al celulei


stem pluripotente la nivel medular cu alterarea severa
a capacitatii de proliferare si maturare pe toate cele 3
linii medulare

=> pancitopenie severa

Malformatii congenitale
Cardiace
Renale
Scheletice

Perioada de viata extrem


de scurta (hemoragii, infectii)
Dobandite
Diferiti compusi toxici cu impact
medular

Intoxicatie cu benzen
Alterari ale ADN-ului precursorilor medulari
Alterari ale membranelor
=> pancitopenie

Intoxicatia alcoolica
Scade capacitatea de maturare a precursorilor in
particular a celor de pe lina trombocitara

Fenilbutazona
(pancitopenie)

Fluoramfenicol
(pancitopenie)

Diuretice tiazidice
(panciopenie)
Radiatii ionizante

Alterari ale precursorilor


medulari => pancitopenie
Citostatice pe termen lung in
doze mari

Scaderea sintezelor de
ADN si afecteaza sever capacitatea de proliferare a
precursorilor medulari pe toate dele 3 linii
Inlocuirea/ dislocarea tesutului
medular hematogen cu alte tesuturi

Invazia leucemica

Invazia metastatica

Inlocuire cu tesut fibros


-> metaplazia mieloida cu mieloscleroza

Invazia tuberculoasa

Tezaurismoze

Trombocitopenii periferice

Produse prin mecanism imunologic sau


sechestrare de trombocite sau consum exagerat de trombocite
Prin mecanism imunologic

Purpura trombocitopenica autoimuna

Afectiune caracterizata prin


existenta unor autoanticorpi antitrombocitari

Are 2 forme de manifestare

Forma acuta destul de


frecventa
Poate sa apara in perioada de convalescenta de
dupa o serie de infectii virale
Anticorpii antivirali pordusi pot reactiona incrucisat
cu trombocitele din cauza unui mimetism
molecular (asemanare moleculara structurala
foarte mare intre diferite antigene virale de
suprafata si anumite componente de suprafata a
membranei trombocitare)
Se activeaza complementul si apare la nivleul
membranelor trombocitare complexul de atac al
membranei => trombocitoliza intravasculara
Alte trombocite pot fi captate de macrofagele
splenice care au receptori Fc-R => trombocitoliza
intrasplenica

Forma cronica mai putin


frecventa
Are doua subvariante
Trombocitele sufera modificari structurale
membranare astfel ca nu vor mai putea fi
recunoscute ca self
In cazul unor boli autoimune apar anticorpi fata
de trombocite datorita pierderii tolerantei
organismului fata de trombocite

Medicamentos

Chinidina -> antiaritmic

Chinina -> antimalaric

Mecanism

Medicamentul se
comporta ca o haptena care se poate cupla cu o
structura proteica din membrana trombocitului => un
complex la nivel membranar care devine imunogen

Antcorpii se ataseaza de
structura imunogene de pe membrana trombocitului,
se activeaza complementul

Alteori medicamentul se
poate combina cu o proteina plasmatica => structura
imunogena + anticorpi => apar apoi complexe imune
circulante care pot fi captate si de trombocite pe
receptori FcR=> activarea complementuli la
suprafata trobocitelor
Trombocitopenia prin izoimunizare
posttransfuzionala sau fetomaterna

Peste 95% din populatie detine


antigenul plachetar A1

Daca o persoana ce nu detine


acest antigen sufera o transfuzie de la un donator ale
carui trombocite au acest antigen, in organismul
primitorului se vor forma anticorpi anti AgPlA1

La o a doua transfuzie in
aceleasi conditii se va produce trombocitoliza
trombocitelor donator dar, intr-o oarecare masura, si a
propriilor trombocite; din trombocitoliza plachetelor
donatro se elibereaza in sange AgPlA1 + anticorpi =>
complexe imune ce pot fi captate de trombocitele proprii

Sechestrare crescuta de trobocite


intrasplenic

Hipertensiune portala
Reprezinta o crestere a presiunii
hidrostatice in teritoriul venei porte inclusiv la nivelul
venelor splenice si a ramificatiilor acestora

Cea mai frecventa cauza este


ciroza hepatica (care are multe etiologii)

Se caracterizeaza printrun proces intens de fibroza interstitiala

Venele splenice se dilata mult,


se contorsioneaza, viteza de circulatie a sangelui scade
pana la staza venoasa intrasplenica, splina creste in
dimensiuni si datorita acestei staze apare o sechestrare
intrasplenica a elementelor figurate sangvine => inceput
de pancitopenie (care se agraveaza treptat) =>
hipersplenism
O serie de boli cu impact splenic care
dezorganizeaza arhitectura tesutului splenic si stanjenesc
cirulatia intrasplenica

Staza, splenomegalie,
hipersplenism

Boli splenice infiltrative


Boli maligne ale sistemuli
limfatic

Tezaurismoze splenice
Hiperplazie accentuata reactiva

a tesutului limfoid splenic


Consum exagerat de trombocite in sangele
periferic -> CID (coagulare intravasculara diseminata)

Hemostaza secundara (timpul plasmatic/


coagularea)

Modelul acceptat actual al coagularii este asa numitul "model celular"


conform caruia in procesul de coagulare intervin doua tipuri principale de celule
pe suprafata carora are loc activarea majoritatii factorilor de coagulare:
trombocite si celule purtatoare de factori tisulari (macrofage si fibroblasti). Chiar
si in conditii normale, fara leziune, exista o activare bazala a coagulari care este
insa partiala si nu ajunge niciodata pana la final (fibrina)
o
In absenta lezarii endoteliului, o serie de factori plasmatici ai coagularii
cu greutate moleculara mica (7, 9 si 10) pot sa strabata peretii capilari
ajungand perivascular, unde, in prezenta acelor celule purtatoare de factor
tisular. Factorul VII se leaga de factorul tisular devenind activ => un complex
care leaga si activeaza factorul IX si X. Deci, in permanenta, extravascular se
produc cant mici de factori IXa si Xa care ajung in sange. Coagularea nu
ajunge la final pt ca multe celule importante raman sechestrate
extravascular.
o
In caz de leziune vasculara procesul de coagulare parcurge 3 faze

Faza de initiere

Faza de amplificare

Procesele de activare se comuta in spatiul intravascular


Consta in activarea completa a trombocitelor si a marii
majoritati a factorilor de coagulare atasati pe diferitii lor receptori
trombocitari
Pregateste terenul pentru o productie mare de trombina

Faza de propagare

o
o

Are loc extravascular si corespunde cu ceea ce se numea


calea extrinseca
Duce la generarea primelor cantitati de trombina in
spatiul extravascular

Are loc o expolzie de trombina la locul leiunii care va


transforam puntile de fibrinogen dintre pseudopodele agregatului
trombocitar intr-o retea de fibrina care intareste dopul si in ancoreaza
mai puternic la colagenul vascular expus in focarul lezional

Initierea
In caz de leziune, extravascular ajung cantitati mai mari de factori VII,
IX, X, II. Celulele purtatoare de factor tisular(tromboplastina) sintetizeaza si
expun si factor V.
Factorul tisular leaga si activeaza factorul VII => complex factor tisular
- factor VIIa care activeaza factorul IX si X la IXa si Xa. O mare parte de Xa se

leaga de factorul V de pe suprafata celulelor purtatoare si il activeaza => un


complex numit protrombinaza tisulara. O alta cantitate de factor Xa este
rapid inactivata de inhibitorul caii factorului tisular (TFPI) astfel ca in spatiul
extravascular nu mai exista factor Xa liber (mecanism de protectie care
limiteaza coagularea). Factorul IXa poate ajunge din nou in spatiul
intravascular. Protrombinaza tisulara (VaXa) leaga factorul II (protrombina) in
spatiul extravascular pe care il acvtiveaza la trombina.
o
o

o
o

Amplificarea
In acelasi timp la locul leziunii se activeaza trombocitele. Factorul VIII
este legat de FvW. Are loc activarea si agregarea trombocitelor iar la locul
leziunii vasculare se ataseaza sistemul activarii de contact: XII care se
activeaza partial prin atasare si HMWK (kininongen cu greutate moleculare
mare) care odata atasat expune situsuri ce leaga prekalicreina si factorul XI
care devin astfel activabile. XII activat partial activieaza prekalikreina care
activeaza complet factorul XII la XIIa. XIIa activeaza factorul XI la XIa
(poderea este insa mica)
Trombina extravasculara se fixeaza pe receptorii ei trombocitari
activand hemostaza vascoasa. Trombocitele activate exprima la suprafata lor
factor plachetar III (fosfolipid), factor V, GP IX activat (leaga factor XI).
Trombina activeaza factorul V de pe trombocit, factorul XI legat la trombocit si
pe cel legat de kininogen. Trombina desprinde factorul VIII de FvW si il
activeaza => factor VIIIa liber.

Faza de propagare
Factorul XIa devine capabil sa lege IX => factoru IXa. IXa se leaga de si
formeaza un complex cu VIIIa, complex numit tenaza. Tenaza este capabila sa
activeze factorul X. Factorul Xa de catre tenaza, are afinitate mare pt fatorul
V de pe trombocit si se genereaza la suprafata trombocitului un complex
trimolecular factor III, Va si Xa numit protrombinaza adevarata care
actionannd pe factorul II genereaza mari cantitati de trombina care va
actionea pe puntile de fibrinogen (factor I) dintre trombocite generand
reteaua de fibrina

Patologia hemostazei secundare - coagulopatii

Dpdv clinic, elementul caracteristic este "hemoragia in doi timpi".


Initial exista o agresiune care produce o hemoragie. Daca heostaza este
normala, hemoragia se opreste. Daca exista coagulopatie si nu se formeaza
cheagul, dopul de trombina va fi dizlocat odata cu incetarea vasoconstrictiei
si apare un al doilea timp al hemoragiei

Coagulopatii prin deficite izolate - mostenite

Hemofilii
Deficite izolate ale unuia sau altuia dintre factorii caii
numita anterior "intrinseca"

Hemofilia A

Deficit ereditar de factor VIII


Cea mai frecventa hemofilie
Transmisa prin cromozomul X - boala se transmite
prin femei dar se manifesta la barbati
In functie de concentratia plasmatica a factorului
VIII exista mai mutle forme clinice

Forma severa

Conc plasmatica de factor VIII < 1%

din normal
Sangerari spontane si severe
Prelungite si abundente ale

plagii ombilicale
Subcutanate
Hematoame musculare
Sangerari submucoase
Sangerari intraarticulare (la

cazaturi)
Repetarea acestora poate
conduce la organizarea fibraosa intraarticulara cu
anchiloza si invaliditate

Forma medie

Conc plasmatica de factor VIII intre 15% din normal

Manifestari intermediare

Forma usoara

Conc pasmatica de factor VIII intre 520% din normal

Sangerarile spontane nu apar

In cazul unor interventii chirurgicale,


extractii dentare, leziuni traumatice, sangerarile sunt mai
abundente si mai prelungite fata de cazul unei persoane
sanatoase

Conc plasmatica de factor VIII mai mare de


20% nu este insotita de manifestari patologice
Deficitul de factor VIII poate aparea in boala von
Wilebrandt dar nu singur ci asociat cu deficit de FvW. Boala von
Wilebrandt este o boala genetica caracterizata prin scaderea cant
de FvW in circulatie. FvW este sintetizat in celule endoteliale si
hepatocite. Sinteza incepe prin formarea unor monomeri de FvW
care ulterior se asambleaza generand FvW matur. Acesti monomeri
au insa un rol important in activarea genei factorului VIII. Factorul
VIII se ataseaza la FvW si apoi acest complex este eliberat in
circulatie. Exista trei tipuri de boala vW:

Tipul 1

FvW matur sintetizat normal, de el se


leaga si factorul VIII insa acest complex nu poate fi transferat
in sange. Va fi afectata atat hemostaza primara (afectarea
aderarii) cat si cea secundara

Tipul 2

Are 2 subtipuri

Tipul 2a

Productie normala de
monomeri de FvW dar care nu se asambleaza sau se
asambleaza in cantitate redusa. In general hemostaza
secundara nu este insa tulburata semnificativ

Tipul 2b

Hemofilia B

Deficit ereditar de factor IX


Mai rara
Transmitere autozomala
Manifestari clinice similare cu hemofilia A

Hemofilia C

Deficit ereditar de factor XI

Monomerii de FvB se
sintetizeaza normal, ei se asambleaza dar se
asambleaza incorect. Hemostaza secundara nu este
afetata pt ca FvW modificat poate totusi transporta
factorul VIII
Tipul 3
Deficienta marcata de monomeri FvW

Hemofilia Hagemann
Deficit ereditar de factor XII care nu are manifestari
clinice (factorul XI poate fi activat de trombina)
Parahemofilii
Deficite ereditarea ale unor factori fie de pe calea
extrinseca, fie comuna
Manifestari asemanatoare cu hemofilia

Parahemofilia Alexander
Parahemofilia Owren
Defict de factor V

Parahemofilia Stuart-Prower
Hipofibrinogenemia congenitala/ afibrinogenemia

congenitala

Durata de viata scurta


Sindroame hemoragice extrem de grava

Coagulopatii prin deficite asociate - dobandite

Sunt dobandite in cadrul unor conditii patologice


Hipovitaminoza K
Insuficienta hepatica
Coagularea inravasculara diseminata

Hipovitaminoza K

Vit K se absoarme intestinal impreuna cu lipidele. Are rol


in definitivarea sintezei hepatice a 4 factori proteici ai coagularii: II, VII,
IX si X
Acesti factori au o caracteristica. Intre capatul
carboxiteminal o secventa poliglutamil
Vit K, dupa absorbtie ajunge direct la ficat unde este in
prealabil activata de catre epoxidaza
Vit K activa activeaza o carboxilaza hepatica care
introduce o grupare carboxil in pozitia gama a fiecarui acid glutamic
=> scvente gama-carboxi-glutamica care pot lega acum ioni de Ca si
sa interactioneaza cu alti factori ai coagularii
Este responsabila de aparitia unor sindroame hemoragice
Se paote produce prin

Deficit de aport
La nou nascutul prematur mai ales daca este
hranit cu laptele matern (la nastere se administreaza profilactic
vit K)

La adulti, prin suprimarea consumarii vit K


sau prin consumarea de medicamente ce distruge flora
bacteriana (care sintetizeaza vit K)
Deficit de absorbite

Malabsorbite

Maldigestie al limpidelor; ex: colestaza,


pancreatita cronica cu deficit de lipaza.
Tulburarea transportului vit K postabsorbite; ex:
insuf hepatica cu hipertensiune portala se dezvolta numeroase
anastomoze portocave prin care sangele sunteaza ficatul ajungand
in circulatia generala unde se diueaza si intr-un tarziu vitK va
ajunge la fiacat dar in conc mai mica
Incapacitatea ficatului de a stoca si activa vit K

Insuficienta hepatica

Scaderea capacitatii de sinteza proteica a ficatului


afecteaza si sinteza unor factori proteici ai coagularii atat vitaminoKindependenti cat si dependenti (deficit accentuat de hipovitaminoza K)
Trombocitopenia datorata sechestrarii de trombocite
intrasplenice
Sindrom de hiperfibrinoliza primara

Excesul de fibrinoliza se datoreaza unui exces de


plasmina

Hiperplasminemie se datoreaza faptului ca ficatul


insuficient nu mai produce alfa2-antiplasmina si pt ca nu mai poate
capta si inactiva activatorii tisulari de plasminogen

Tesuturile, mai ales endoteliul produce in


permanenta astfel de activatori anticoagulanti

Excesul de plasmina lizeaza factor I, VIII, X


Ruptura unor anastomoze portocave foarte dilatate

Varice esofagiene

Coagulare intravasculara diseminata

Sdr de maxima gravitate, plurietiologic caracterizat prin


hiperactivarea procesului de coagulare mai ales in teritorii vaste ale
microcirculatiei unde se formeaza adevarate dopuri de fibrina
sau fibrinoplachetare care blocand circulatia in aceste vase mai mici
genereaza implicit focare multiple de necroza in tesuturi care sunt
responsabile de aparitia unei insuficiente multiple de organe
Are dou variante

CID debuteaza prin hiperambalarea caii de contact

Apare ori de cate ori se constituie leziuni


endoteliale intinse

Aceste leziuni endoteliale intinse se pot


produce in cazul unor septicemii severe prin actiunea directa
sau in cazul starilor severe de hipoxie si de acidoza ca in starile
de soc sau mai rar pot sa apara vasculite in cazul unor boli

infectioase sau autoimune cand exista cantitate mare de


complexe imune care duc la leziuni intinse de endoteliu
Daca nu se intervine rapid, totul sfarseste
printr-un grav sindrom hemoragic la baza caruia stau
urmatoarele mecanisme

Coagulopatia de consum

Trombocitopenie de consum

Hiperfibrinoliza secundara (deversare


mare de t-PA din endotelii => hiperplasminemie)
CID debuteaza prin hiperambalarea caii factorului

tisular
In circulatie se deverseza cantitati mari de
factor tisular: ruptura de placenta, embolia cu lichid amniotic,
neoplasme

In circulatie ajung cant mari de factor tisular


si factor cinci. Apare tenaza care activeaza X iar Xa impreuna cu
Va formeaza o protrombinaza care transforma masiv in circulatie
protrombina in trombina iar ptrombina in exces poate
transforma fibrinogenul circulant in cheaguri de fibrina

Aici nu apar leziuni endoteliale (nu participa


trombocitele)

Si in acest caz apare un grav sindrom


hemoragic cu doua mecanisme

Coagulopatie de consum

Hiperfibrinoliza secundara (deversare


mare de t-PA din endotelii - hipoxie in aval de blocaj)
*Completare curs din data de 3 decembrie 2014

Fiziopatologia diabetului zaharat

DZ este o boala de metabolism cu evolutie cronica caracterizata prin tulburari


ale metabolismului glucidic (hiperglicemie bazala sau scaderea tolerantei la
glucoza) la care se asociaza si tulburari ale metabolismului lipidic, protidic,
hidroelectrolitic, acidobazic, toate acestea datorandu-se unui deficit absolut sau
relativ de insulina

Clasificarea etiopatogenica

Clase clinice

Diabet zaharat clinic manifest

Glicemie bazala peste limita normala

Diabet zaharat primar


Diabet zaharat de tip I (insulinodependent)

Determinat genetic
Caracterizat prin deficit absolut de insulina
Are patogenie autoimuna
Debuteaza de regula in copilarie, de aceea se mai
numeste si DZ juvenil

Diabet zaharat de tip II (insulinoindependent)

Are determinism genetic


Nu are patogenie autoimuna
Debuteaza de obicei dupa 40 ani
Se asociaza foarte frecvent cu obezitatea
Se mai numeste si DZ de maturitate

Diabet zaharat secundar (Diabet zaharat determinat de


alte conditii, negenetice)

Endocrinopatii cronice cu exces de hormoni antagonici


insulinei
Hipercorticism
Hipertiroidism
Folosirea abuziva, pe termen lung a unor medicamente cu
potential diabetogen

Medicamente care pot sa scada secretia de


insulina

Medicamente care pot sa scada efectele tisulare ale


insulinei (cresc rezistenta tisulara la insulina)

Diabet zaharat prin scaderea tolerantei la glucoza

Glicemie bazala normala (rezerve de insulina suficiente in stare


bazala dar in caz de suprasolicitare, acestea nu mai sunt suficinete si in
aceste conditii, glicemia va creste cu mult mai mult decat la o persoana
sanatoasa in aceleasi conditii si va reveni la valorile intiale mult mai lent)

Postprandial

Hiperglicemie postprandiala

Conditii agresogene

faca

Apare hiperglicemie postagresiva


Traumatisme
Hemoragii
Infarct
Interventii chirurgicale
Se poate pune in evidenta prin testul de toleranta la glucoza (se
daca la un pacient gasim glicemie bazala normala)

Diabet zaharat gestational

Poate sa apara la unele femie in timpul sarcinii datorita unor


dezechilibre hormonale ce afecteaza homeostazia glicemica si care poate
imbraca fie forma unui diabet zaharat de tip clinic manifest fie forma mai
usoara a dz cu toleranta scazuta la glucoza
Dupa terminarea sarcinii insa, acesta dispare

Clase cu risc statistic crescut

Cuprind acea categorie de indivizi care au glicemie bazala normala, au


rezultate normale si la testul de toleranata la glucoza dar in viitor vor face cu
mare probabilitate un diabet zaharat deoarece intrunesc o serie de factori
majori de risc (antecedente ereditare, consuma medicamente cu potential
diabetoge, endocrinopatii, obezi)

Diabetul zaharat de tip I (insulinodependent)


Deficitul de insulina este atat de mare incat corectarea modificarilor
metabolice se face prin tratament cu insulina
Se complica foarte frecvent cu cetoacidoza diabetica care poate merge pana
la coma diabetica cetoacidotica si chiar moartea
Datorita lipsei insulinei se producet treptat atrofia tes adipos si muscular diabet zaharat di tip slab
Patogenia este autoimuna. Declansarea se datoreaza, in peste 90% din
cazuri, unor factori ereditari:
o
Exista o serie de gene ereditare mostenita

Aceste gene apartin sistemului HLA

HLA DR3

HLA DR4

HLA DqW2

HLA DQW 7

HLA DQW 8

HlA B8

HLA B 15

HLA A1

Aceste gene determina exprimarea unor molecule particulare


care pot lega diferite autoantigene pe care sa le expune la suprafata intr-o
forma imunogena => raspuns autoimun celular

Prezenta acestor gene poate sa determine expresia pe celulele


pancreatice de MHC II. Si ele vor putea colecta autoantigene si sa le
expune in forma imunogena => RIU
o
Factori de mediu

Virusul urlian

Virusul Coksakie B

Virusul mononucleozie infectioase

Acestia determina alterari ale celulelor care fac posibil ca


sistemul imuitar sa nu mia recunoasca celulele afecta ca proprii si sa se
declanseze un raspuns
o
Mimetism molecular

Reactii incrucisate

Au loc fara o predispozitie genetica

Diabetul zaharat de tip II


Deficit relativ de insulina
Este ereditar dar nu este asociat cu sistemul de gene HLA, nu are patogenie
autoimuna
Se asociaza frecvent cu obezitatea
Mecanismul patogenic: cresterea rezistentei tisulare la actiunea insulinei
In obezitate, datorita unor factori genetici, scade foarte mult patrunderea
glucozei in celulele adipoate hipertrofiate si hiperplaziate => creste nivelul
glicemiei => stimuleaza secretia de insulina (la inceput apare un
hiperinsulinism) => conc crescuta de insulina in circulatie determina treptat prin
mecanism de feedback negativ de down-regulation scaderea expresiei de
receptori celulari pt insulina => cresterea glicemiei => solicita si mai mult

secretia de insulina samd pana se ajunge la epuizarea celulelor beta-pancreatice


(hipoinsulinism)
Alteori, tot datorita unor factori genetici rezistenta creste intr-un alt mod
o
Nr normal de receptori dar cu alterari morfologice sau calitative
o
Defecte ale mesageriol secunzi la nivelul celulei tinta
Alteori poate sa apara prin produse secretorii anormale ale tesutului beta
-panc
o
Datorita unei mutatii in gena insulinei se secreta o insulina anormala
o
Conversia proinsulinei in insulina sa nu se manifeste

Diabetul zaharat gestational


In timpul sarcinii, in mod normal exista o crestere a rezistentei tisulare la
actiunile iinsulinei datorata conc crescute ale unor hormoni antagonici insulinei
dar si datorita hormonului lactogen plancentar. In acelasi timp creste si secretia
pancreatica de insulina din cauza hiperplaziei tesutului pancreatic (datorita
estrogenilor si progesteronului)
In majoritatea cauzelor se instaleaza un echilibru care nu determina
modificarea glicemiei
In mai putine situatii pot exista dezechilibre => diabetul zaharat gestational
Dupa terminarea sarcinii cand toate modificarile hormonale revin la normal,
boala dispare

Mecanisme de actiune intracelulara a insulinei


Insulina influenteaza dpdv metabolic multe tesuturi, dar in principal acelea
care au densitate foarte mare de receptori insulinici numite si
insulinodependente:
o
Muscular
o
Adipos
o
Ficat
Tesuturi insulinoindependente
o
Tesut nervos (exceptie: neuronii din centrul foamei)
Dupa fxarea pe receptor, complexul receptor insulina este internalizat iar
insulina isi va exercita efectele ata timp cat ramane legata de receptor pt ca
dupa un anumit timp complexul ajunge intr-un lizozom unde insulina este
degradata iar receptorul este recirculat si expus
Insulina
o
Activeaza guanilat-ciclaza => creste GMPc
o
GMPc

activeaza sintetazele (insullina - anabolizant)

Trigliceri

Glicogen-sintetaza

*completare

Activeaza proteinkinaze care la randul lor stimuleaza alte


enzime de pe alte cai metabolice celulare
o
Fixarea pe receptor

Mobilizarea unor ioni de Ca fixati pe fata interna a membranei


de catre unele proteine => inhiba adenilat ciclaza => inhiba diferite
enzime AMPc dependente:

Lipaza

Fosforilazele (glicogenoliza)
Stimuleaza activitatea pompelor de sodiu si de potasiu

Implicarea insulinei in diferite metabolisme in cazul


diabetului zaharat
Insulina si metabolismul glucidic

In cond fiziologice, insulina are 5 efecte majore pe metabolismul

glucidic:

Stimuleaza patrunderea glucozei in celule sub forma de


glucozo -6-P

si

Prin stimularea unui GLUT 4


Prin activarea hexokinazei care fosforileaza glucoza
patrunsa imediat la G-6-P
Stimuleaza consumul intracelular de glucoza
Stimuleaza glicoliza pt ca activeaza 2 enzime cheie
Fosfofructokinaza
Piruvatkinaza
Stimuleaza ciclul Krebs prin stimularea
Piruvat dehidrogenazie
Malat dehidrogenazei
Citrat sintetaza
Stimuleaza depunerea de depozite de glicogen in muschi
adipos. (glicogenogeneza)
Inhiba glicogenoliza (inhiba fosforilazele)
Inhiba gluconeogeneza din precursori
Piruvatcarboxilaza
Fosfoenolpiruvat carboxikinasa
1-6 difosfataza
G-6-fosfataza
=> efect hipoglicemiant
In conditiile deficitului de insulina
Vor aparea efectele contrare celor de mai sus
=> hiperglicemie
Valoarea prag pentru filtrul glomerular: 180 g/100ml
La depasire apare glicozuria
Glucoza este puternic osmotic activa => trage o
mare cantitate de apa care nu se mai reabsoarbe
=> poliurie (osmotica) => bolnavul va avea mereu o tendinta la
deshidratare extracelulara; apa eliminata determina cresterea
relativa a conc Na. hiperosmoza extracelulara duce la deshidratare
celulara => sete (polidipsie)
Polifagie (neuronii din centrul foamei depind de
conc de insulina pt a capta glucoza)

Insulina si metabolismul protidic

In conc normala, insulina are urmatoarele efecte pe


metabolismul protidic (in special in tesut hepatic si muscular)

Stimuleaza sintezele de proteine prin fatptul ca

creste acizii nucleici prin activarea ADN ai ARN


polimerazelor

Faciliteaza formarea legaturilor intre aminoacizi

Activeaza factori de transcriptie

Indirect, prin activarea cilcului Krebs, creste


productia de energie necesara pt aceste sinteze

Scade catabolismul proteinelor tisulare prin faptul ca


inhiba partial activitatea unor proteaze lizozomale
In conditiile unui deficit sever de insulina (DZ I), sintezele
proteice sunt mult diminuate, va predomina catabolismul proteic, ceea ce
explica

"topirea" maselor musculare;

vindecarea extrem de dificila a unor eventuale leziuni


tisulare inflamatorii sau de alta natura;

scade sinteza de IgG => risc de aparitie a unor


complicatii infectioase;

nivel crescut in circulatie de compusi azotati precum acid


uric, uree, creatinina

Insulina si metabolismul lipidic

In conc fiziologica, insulina are urmatoarele efecte pe


metabolismul lipidic (tesut hepatic si adipos)

Stimuleaza sinteza de acizi grasi deoarece

activeaza enzima cheie, respectiv acetil-CoAcarboxilaza

Indirect, prin stimularea suntului pentozofosfatilor


creste disponibiliul de NADPH necesar sintezei de acizi grasi

Stimuleaza sinteza de trigliceride din acizi grasi si glicerol,


deoarece activeaza trigliceridsintetaza

Insulina stimuleaza sinteza de colesterol deoarece

activeaza enzima cheie, respectiv hidroxi-metilglutaril-CoA-reductaza

Indirect, creste disponibiliul de NADPH

=> insulina creste lipogeneza

Insulina inhiba lipoliza la nivelu tesutului adipos deoarece


inhiba lipaza hormono-sensibila a tesutului adipos

La nivelul ficatului, insulina inhiba in buna masura,


degradarea oxidativa a acizilor grasi, orientandu-i mai mult catre
sinteza de trigliceride pt ca inhiba acil-carnitin-transferaza (enzima
care transfera acizii grasi din citoplasma in mitocondrie)

La nivelul ficatului, stimuleaza formarea de lipoproteine;


dar nivelul lor plasmatic si implicit nivelul de lipide plasmatice nu
creste deoarece insulina stimuleaza in acelasi timp si metabolizarea
periferica, tisulara a lipoproteinelor

activeaza lipoproteinlipaza de la nivelul endoteliilor


in special din tesutul adipos care metabolizeaza lipoproteinele
bogate in trigliceride: VLDL, chilomicroni)

Insulina creste expresia tisulara a receptorilor pt


LDL
In conditiile unui deficit sever de insulina (DZ I), toate aceste
efecte sunt profund perturbate si vor aparea efectele contrare

Lipogeneza este mult diminuata, in schimb se activeaza


foarte mult lipoliza din tesutul adipos (hidroliza trigliceridelor) =>
"topire" a tesutului adipos

Se deverseaza in plasma cantitati mari de glicerol care


ajung la ficat. Aici glicerolul ia calea glicogenezei => creste glicemia si
mai mult

La ficat ajung si acizi grasi care vor fi orientati


preponderent catre degradare oxidativa. Din degradarea oxidativa =>
cantitati mari de acetil-CoA care, la nivelul ficatului intra in 3 cai
metabolice principale, dar toate insulinodependente:

Ciclul Krebs

Sinteza de acizi grasi

Sinteza de colesterol

Cantitatea mare de acetil-CoA forteaza o a patra cale


metabolica (foarte redusa in mod normal) care nu necesita prezenta
insulinei, si anume cetogeneza => creste productia de corpi cetonici:
acid acetoacetic, betahidroxibutiric si acetona => creste cetonemia,
cetonuria si pe masura ce mecanismele compensatorii sunt depasite
va aparea o acidoza metabolica cunoscuta sub numele de cetoacidoza
diabetica ce poate sa mearga pana la coma cetoacidotica

Cresterea nivelului de lipoproteine plasmatice si implicit


de lipide plasmatice chiar daca lipogeneza e scazuta. Acestea cresc din
cauza lipsei lor de metabolizare periferica

Complicatiile diabetului zaharat


Prin importantele tulburari metaboice pe care le da deficitul de insulina, apar
foarte multe complicatii legate direct sau indirect de toate aparatele si
sistemele, complicatii care din pacate conduc si la scaderea sperantei de viata
Clasificare
o
Complicatii acute

Cetoacidoza diabetica

Coma
o
Complicatii cronice

Complicatii acute
Cetoacidoza diabetica
Complica frecvent DZ I, chiar tratat corect cu insulina
Acidoa este initial compensata (pH-ul este inca in limite

normale)

Daca pe acest fond de deficit major de insulina apar o serie de


factori care maresc si mai mult deficitul de insulina, cetogeneza creste si
mai mult, mecanismele compensatorii incep sa fie depasite iar pH va
scadea => acidoza metabolica decompensata
Acesti factori se numesc factori precipitanti sau declansatori
Principalii factori precipitanti sunt

Diferitele conditii agresogene pt organism

Infectii
Traumatisme
Accidente vasculare
Infarct acut de miocard
Hemoragii grave
Interventii chirurgicale ample

Hormoni antagonici insulinei

Sarcina

Administrarea din diferite motive a unor medicamente


care, in cadrul reactiilor adverse, pot reduce si mai mult secretia
pancreatica de insulina sau cresc rezistenta periferica la insulina (betablocante, etc)

Starile emotionale intense (catecolamine)

Intreruperea din diferite motive sau din neglijenta a


tratamentului cu insulina

Intreruperea alimentatiei (creste lipoliza => creste


cetoacidoza)
Mecanismele compensatorii

Interventia bazelor tampon extracelulare(bicarbonat de


sodiu) si intracelulare(proteinat de potasiu) care fixeaza o buna parte
din hidrogenul in exces

Interventia aparatului respirator

Centrul respirator bulbar detine chemoreceptori


foarte sensibili la conc plasmatica a ionilor de hidrogen

Creste conc ionilor de H => stimularea centrului


respirator => creste frecventa si amplitudinea misc ventilatorii
(polipnee) => creste eliminarea de CO2; respiratia unui bolnav
cetoacidotic are un miros de mere putrede din cauza eliminarii
acetonei pe cale respiratorie; pierdere de apa

Interventia rinichiului

In conditiile unui exces de ioni de H, un rinichi


normal are capacitatea de a creste secretia si excrestia ionilor de H
inclusiv sub forma amoniogenezei, in paralele cu cresterea
regenerarii in celula tubulara si a recuparerii de bicarbonat de sodiu
(principala baza tampon extracelulara)
Cand aceste mecanisme sunt depasite de continuarea secretiei
de corpi cetonici, pH-ul plasmatic incepe sa scada si se va instala acidoza
metabolica decompensata
O acidoza decompensata produce multiple efecte negative
preucum

Scade tonusul vascular atat arterial cat si venos

Scade tens arteriala

Staza in diferite organe

Scaderea intoarcerii venoase

Scade contractilitatea miocardica (debitul cardiac incepe


sa se reduca)

=> apare o scadere a perfuziei tesuturilor in special a


tesutului cerebral

Inhiba foarte multe sisteme enzimatice celulare, inclusiv


la nivel cerebral
Inhiba pompele membranare de sodiu si de potasiu

Alterarea repartitiei normale a sodiului si potasiului


tulbura procesul electrogenic cerebral
Alti factori care agreaveaza efectele cetoacidozei
Hiperglicemia crescuta mult cu tulburari hidroosmolare
(apare glicozurie, iar prin diureze osmotica indusa de lgucoza apare o
peierdere mare de apa)

Corpii cetonici se elimina si prin mucoasa gastrica,


dau iritatie gastrica cu varsaturi => pierdere de apa

Pierderea de apa din LEC va produce o crestere


relativa a natremie, care alaturi de hiperglicemie determina
hiperosmolaritate. Acesta hiperosmolaritate determina atragerea de
apa din sectorul celular in cel extracelular de unde va continua sa
se piarda

Apare o deshidratare globala care indirect amplifica


suferinta cerebrala

Deshidratare extracel =>hipovolemie =>


scade tens arteriala => scade perfuzia cerebrala; se poate
ajunge chiar la soc hipovolemic (creste glicoliza anaeroba cu
formare de acid lactic, suprima functia renala => acidoza se
agraveaza)

Deshidratarea celulara => blocaj al


biochimiei celulare (toate reactiile biochimice se desfasoara
numai in mediu apos)

Tesutul cerebral este protejat un anumit timp


deoarece neuronii contin compusi osmotic activi numiti osmmoli
idiogeni. Dar cand presiunea osmotica extracelulara devine prea
mare va aparea si deshidratarea cerebrala care va produce un
blocaj al metabolismului crerebral => "paralizie biochimica" a
centrilor vitali si moarte

Starea de deshidratarea se agraveaza in conditiile


pierderii constientei pt ca nu mai exista polidipsia

Tulburari electrolitice
Potasiu
Pierderi pe cale renala

Poliuria osmotica care creste viteza


fluxului urinar si impiedica reabsorbtia buna a potasiului

Saruri de potasiu cu corpii cetonici


care sunt eliminati renal

Hiperaldosteronismul secundar

Secretie crescuta de aldosteron


la nivelul corticosuprarenalei datorita activarii sistemului
renina-angiotensina-aldosteron (hipoperfuzia renala)

Reabsorbtie de sodiu la schimb


cu posasiu si hidrogen
Potasemia este foarte crescuta din cauza
iesirii masive de potasiu din sectorul celular (proteinatul de

potasiu leaga hidrogen in celula, elibereaza potasiu care apoi


iasa din celula)
Pe masura ce capitalul celular de potasiu se
reduce, potasemia scade si se ajunge la starea de
hipopotasemie severa
Se perturba procesele electrogenice

Suferinta cerebrala

Tulburari de ritm cardiac ce scad si


mai mult performanta cardiaca

Tulburari de motilitate gastrointestinala cu staza gastrointestinala, ileus dinamic, pareze


gastro-intestinale insotite de varsaturi
Sodiu
Hipernatremie prin hemoconcentratia
consecutiva pierderilor mari de apa

Imreuna cu hiperglicemia este


responsabila de hiperosmolaritatea extracelulara care la
randul ei provaoca deshidratarea celulara foarte nociva
In stadii avansate, se produce o
hiponatremie care se explica prin intrarea treptat ireversibila a
sodiuliu in sectorul celular si imposibilitatea expulzarii acestuia
din cauza blocarii pompelor de Na/K => hiperosmolaritatea
tinde sa se reduca dar este deja tarziu. O oarecare contributie o
are si pierderea de sodiu sub forma de saruri ale corpilor cetonici
acizi

Coma diabetica hiperosmolara fara cetoacidoza

Este o complicatie acuta, grava a diabetului zaharat de tip 2


insulinoindependent si care, dpdv biologic se caracterizeaza prin

Hiperglicemie foarte mare >400-500mg/100ml

Deshidratare profunda

Hiperosmolaritate peste 350mOsm/l

Absenta cetoacidozei
Absenta cetoacidozei se explica prin faptul ca in diabetul
zaharat de tip 2 deficitul de insulina nu este atat de grav incat sa
determine o lipoliza exagerata si implicit o cetogeneza exagerata, insa
este suficient de mare acest deficit de insulina pt a induce hiperglicemia
excesiva cu glicozurie -> poliurie -> deshidratare profunda consecutiva
Daca pe acest fond al tendintei permanente la deshidratare
survin o serie de factori care amplifica pierderile de apa, tendinta la
deshidratare se transforma intr-o deshidratare reala, mecanismul setei si
polidipsia nemaifiind suficiente pt compensarea pierderilor, care va
antrena o suferinta cerebrala accentuata cu instalarea comei si chiar
aparitia decesului
Acesti factori, care amplifica pierderea de apa, sunt factori
precipitanti ai comei hiperosmolare fara cetoacidoza si in functie de
modalitatea lor de actiune se impart in 2 mari categorii

Factori care maresc suplimentar pierderile de apa prin cresterea


suplimentara a hiperglicemiei

Factori care cresc suplimentar glicemia prin scaderea suplimentara

a secretiei de insulina
Intreruperea antidiabeticelor orale
Administrarea unor medicamente care, in
cadrul reactiilor adverse pot scadea secretia de insulina

Diuretice tiazidice

Betablocante

Clorcromazina

Pancreatite acute de diferite etiologii care se


pot extinde si la tesutul beta-pancreatic cu agravarea deficitului
de secretie al insulinei
Factori care cresc suplimentar glicemia prin cresterea productiei
hepatice de glucoza

Excesul de cortizon

Exogen

Administrare de cortizonice

Edogen

Hiperfunctie
corticosuprarenaliana
Factori care cresc suplimentar glicemia prin scaderea utilizarii
glucozei la nivel tisular

Anestezia generala

Hipotermia

Starile de hipoxie

Administrarea unor mendicamente care pot


creste rezistenta tisulara la insulina
Factori care cresc suplimentar glicemia prin cresterea aportului de
glucoza

Nerespectarea regimului hipoglucidic

Administrarea unor solutii de glucoza


perfuzabile la un pacient care nu a fost investigat suficient si nu
este cunoscut ca pacient diabetic

Factorii care maresc suplimentar pierderile de apa in mod direct

Diferite afectiuni gastrointestinale cu varsaturi, sindroame diareice


Administrarea abuziva de diuretice
O serie de boli febrile cu hipersudoratie, cu polipnee
O serie de boi neurologice de diferite cauze care pot produce
absenta senzatiei de sete
Initial, pierderile de lichide antreneaza o deshidratare
extracelulara hipertona determinata atat de hipernatremie cat si de insasi
hiperglicemie
Hipernatremia este una relativa datorita hemoconcentratiei
Hiperosmolaritatea extracelulara determina atragerea de apa
celulara in sectorul extracelular de unde va continua sa se piarda pe
diferite cai
Suferinta cerebrala se datoreaza atat deshidratarii celulare cat si
extracelulare

Deshidratarea extracel => Scade volemia => Scade


debitul cardiac => Scade tensiunea arteriala => hipoperfuzie cu
hipoxie

Deshidratare celulara => blocarea biochimiei celulare =>


paralizie metabolica a centrilor vitali => moarte
La suferinta cerebrala concura si tulburarile ionilor de potasiu si
respectiv de sodiu

Potasiu

Pierderile de potasiu pe cale renala sunt foarte mari


datorate poliuriei osmotice

Dar in principal pierderea se datoreaza


hiperaldosteronismului (hipoperfuzie renala -> stim RAA)

Initial potasemia poate sa fie normala sau crescuta


datoria iesirii ionilor de potasiu solviti in apa celulara odata cu fuga
apei catre sectorul extracelular (diferit fata de cetoacidoza)

Potasemia incepe sa scada apoi si se ajunge la


hipopotasemie in stadiile avansate

Hipopotasemia contribuie la suferinta cerebrala

Se altereaza procesul neurogenic cerebral

Hipopotasemia determina altarari ale ritmului


cardiac -> scade debitul cardiac -> se accentueaza suferinta
hipoxica

Tulburari ale tonusului musc gastrointestinale ->


staza -> varsaturi

Sodiu

Hipernatremia relativa accentuata pe masura ce


continua pierderile hidrice, impreuna cu hiperglicemia sunt
responsabile de hiperosmaolaritatea din segmentul extracelular,
factor important in aparitia deshidratarii celulare

Spre deosebire de coma cetoacidotica, unde in


starea avansata apare hiponatremie prin intrare in sectorul celular,
in coma hiperosmolara fara cetoacidoza, hipernatremia nu se
reduce deoarece fara acidoza grava, pompele de Na/K functioneaza
suficient de bine

Datorita hipoperfuziei severe, hipoxiei si


predominantei glicolizei anaerobe poate sa apara o acidoza lactica
ce duce la suferinte suplimentare

Complicatii cronice ale diabetuliu zaharat


Angiopatia diabetica

Desemneaza toate alterarile structurale, dar si functionale


vasculare induse de importantele tulburari metabolice determinate de
deficitul cronic, absolut sau relativ de insulina
Exista o macroangiopatie diabetica ce se refera la alterarile
artereleor mari si mijlocii si o microangiopatie diabetica ce se refera la
alterarile vaselor de calibru mic (arteriole si capilare)

Mecanismele fiziopatologice si formele de manifestare


ale macroangiopatiei diabetice

In geneza macroangiopatiei diab intervin urmatoarele


mecanisme mai importante

Alterarea metab lipidic in sensul aparitiei unui exces


plasmatic de lipoproteine, si deci a uni exces lipidic, care creste riscul
de aterogeneza la un bolnav diabetic. Peretii areterelor mari se
ingroasa foarte mult care diminua lumenul dari si rigidizeaza peretelui

Glicozilarea colagenului din peretii arteriali. Astfel


colagenul glicozilat devine mai rigid si poate atasa foarte usor
molecule de LDL glicozilate ajunse in spatiul subendotelial => creste
densitatea retelei de colagen

Folosirea de catre celulel din structura vaselor mari, in


particular a arterelor mari si mijlocii, in conditiile deficitului de insulina
a unor cai de metabolizare a glucozei insulinoindependente. Intrarea
glucozei in celulele vasculare nu depinde de insulina dar metabolizarea
pe calea uzuala a glicoizei necesita prezenta de insulina. Lipsa de
insulina va forata alte doua cai de metabolizare a glucozei:

Calea poliol

Metabolizeaza glucoza la doi polialcoli

Glucaza este convertita la sorbitol in


prezenta aldozoreductazei

Dupa care in prezenta sorbitol-deH


sorpbitolul trece in fructozo-1-fosat

Acesti 2 compsusi sunt greu difuzibili, se


acumuleaza si fiind osmotic activi atrag o cantitate semnificativa
de apa, celulele se hiperhidrateaza si se ajunge la o balonizare a
acestor celule => degenerescenta hidropica

Aceasta cale poate sa se desfasaore si in alte


tesuturi

Degenerescenta tecii Schwann ->


contribuie la neuropatia diabetica

Degenerescenta la nivelu cristalinului


-> tip particular de cataracta a bolnavilor cu diabet

Calea acidului glicuronic

Acumularea de acid glicuronic duce la


formarea de mucopolizaharide

Acumularea de mucopolizaharide in peretii


vaselor -> ingosare, rigidizare, diminuare suplimentara a
lumenului
Formele de manifestare deriva din ischemia care poate merge
pana la necroza (dtorita ingustarii lumenului) si din hipertensiunea
arteriala pe care rigidizarea peretilor arteriali o induce prin cresterea
rezistentei arteriale la flux
Principale forme de manifestare

Cardiopatie ischmeica

Afectarea coronarelor

Poate merge pana la IMA

AVC ischemic

Infarct cerebral

Deficite neurologice

Pana la moarte

Sindrom de ischemie periferica

Afecteaza in special membrele inferioare


Se ajunge la necroza, gangrena si necesitatea
amputarii memb inf
Complicatiile HTA
AVC hemoragic
Nefroangioscleroza -> insuficienta renala
Agraveaza procesul de ateroscleroza (noi leziuni pe
peretele rigidizat -> formare de trombusuri fibrinoplachetare)
Poate agrava o insuf cardiaca stanga prin cresterea
postsarcinii si chiar un edem pulmonar acut

Mecanismele fiziopatologice si formele de manifestare


ale microaangiopatiei

Mecanisme
Glicozilarea colagenului la niv arteriolelor -> perete
ingrosat, lumen diminuat, perete rigidizat
Folosirea de catre celulele din acete vase mici a unei cai
insulinoindependente de metabolizare a glucozei si anume calea
acidului glicuronic. Aceste celule nu detin sorbitol-deH si
aldozoreductaza
Glicozilarea hemoglobinei. Hemoglobina glicozilata are
afinitatea mai mare pt oxigen. In plus datorita deficituliu de insulina
scade glicoliza eritrocitara si se va produce mai putin 2,3-BPG care
scade si mai mult cedarea oxigenului
=> aprovizionarea cu oxigen al tesuturilor este mai mica
fata de normal => hipoxie care face ca in unele tesuturi sa se
intensifice glicoliza anaeroba (tesuturi insulinoindependente) =>
creste productia de acid lactic => scade tonusul arteriolar => scade
viteza de circulatie a sangelui in retelele capilare. In plus mediul acid
scade tonusul jonctiunilor interednotelialte => extravazare hidrica din
vas in interstitiu => creste vascozitatea sangelui in microcirculatie =>
scade si mai mult viteza de circulatie => se inrautateste hipoxia.
Vascozitaea crescuta creste posibilitatea aparitiei de trombi =>
microfocare necrotice in tesuturile respective
Forme de manifestare
Retinopatia diabetica

Poate merge pana la orbire


Glomerulopatia diabetica

Poate merge pana la afectarea grava a functiei de


filtrare si insuficienta renala
Neuropatia dibetica

Datorita vaselor mici care iriga nervii (vasa


nervorum)

Degenerescenta hidropica a tecilor Schwann

Neuropatia somatica

De natura senzitiva (afectarea in principal a


sensib proprioceptive)

De natura motorie (scaderea fortei


musculare, reflexelor osteotendinoase)

Neuropatia vegetativa

Pe plan cardiovasc -> tahicardie constanta,


chiar si in timpul somnului; se produce si hipotensiune
ortostatica;
Pe plan gastrointestinal

Tulb de motilitate

Hipomotilitate si chiar pareza


functionala cu staza gastrointestinala, varsaturi, constipatie
Pe plan urogenital

Hipokinezie a vezicii urinare -> staza


urinara -> infectii urinare
Pe plan genital

Impotenta sexuala la barbat


La nivel cutanta

Scade secretia glandelor sudoripara


mergand pana la anhidroza (absenta secretiei) -> tegumente
uscate -> fisuri ce se suprainfecteaza care nu se mai
vindeca