Sunteți pe pagina 1din 18

GENETICA

Sub1.APARATUL GENETIC AL CELULEI


Structurile celulare care contin ADN (nucleul si mitocondriile) precum si cele care
intervin in realizarea fct sale (ribozomii si central cellular) alc aparatul genetic al
celulei.
NUCLEUL INTERFAZIC: nucleul=component principal a ap genetic(99,5 % din ADN-ul
cel) si rep central de comanda si control al active celulei eucariote.
Nucleul interfazic este alc din: mb nuclear, nucleoplasma, cromatina si nucleoli.
Membrana nucleara: mb dubla, prevazuta cu pori; foita externa continua RER si prez
ribozomi pe fata citoplasmatica; foita interna, lipsita de ribozomi, contine o retea
fibroasa, densa=lamina fibrosa sau lamina nuclear care asigura disparitia si
refacerea mb in fct de etapele ciclului cellular. La niv porilor foita ext se cont cu cea
int; intre cele 2 mb exista spatial perinuclear/intermediary ce comunica direct cu
lumenul RE.
Nucleoplasma: interactioneaza cu nucleolul si cromatina
Nucleolul: e alc din pct de vdr chimic din protein(90%), ARN(7%) si ADN(3%).
La ME se disting 3 componente ale nucleolului:
Comp granular- dominant, rep de precursorii nucleolului
Comp fibroasa- alc din fb de ADN pe care se sintetizeaza ARN-ul ribosomal
Comp amorfa- umple spatiile dintre comp granular si fibroasa
Cromatina = nucleoproteina alc in principal din ADN si protein histonice si ARN,
protein acide, lipide, ioni de Ca si Mg. Cromatina rep forma relaxata a cromozomilor.
Cromozomii sunt elem constant ale nucleului, dar se vad doar la MO in diviziune, pt
ca in interfaza cromozomii sunt despiralati.
La MO, cromatina se prezinta sub 2 forme:
sub2.EUCROMATINA active genetic, formata din gene structural pe care se face
transcriptia, contine AND nerepetitiv, se replica precoce; este necondensata, se
coloreaza slab cu coloranti bazici
sub3.HETEROCROMATINA inactive genetic, nu este transcriptibila, contine ADN
repetitive, ce se replica tardiv; este condensate si se coloreaza intens cu coloranti
bazici
Se disting 2 tipuri de heterocromatina:
Heterocromatina constitutiva: cromatina constant condensate in
interfaza(cromocentrii), inactive genetic, nu contine gene structural, nu se face
transcriptia pe ea
Heterocromatina facultativa: cromatina condensate ce contine gene represate in
anumite per ale dezvoltarii si numai in anumite tipuri de cel. In fct de tipul de
cromozomi ce le apartine, este de 2 tipuri:
Heterocromatina autozomala- coresp portiunii condensate ale autozomilor
Heterocromatina gonozomala coresp cromatinei seuale X si Y
La ME, cromatina se prez ca o retea de filam spiralizate si condensate neregulat.
sub4.INTERFAZA:
Interfaza=per cuprinsa intre 2 diviziuni successive, in care se desfasoara toate
active specific unei cellule
Are 3 etape: faza G1(presintetica), faza S(de sinteza) si faza G2postsintetica)
Faza G1: (gap=interval)- sunt sintetizate subst necesare cresterii si functionarii cel.
Cromozomii sunt despiralizati, monocromatidieni, alc dintr-o sg mol de ADN. Cand
de mat genetic este 2C mol de ADN sub forma 2n(46) cromozomi.
Faza G1 e subdivizata in subfaza G1A( se acumuleaza subst necesare pana la o
concentratie prag=punct de restrictive(R) ) si subfaza G1B(cel se preg sa intre in
faza S).
1

GENETICA
Daca nu se depaseste pct de restrictive, cel din G1A trec in G0 sau
G1Q(quiescent=inert) de active metabolic redusa, raman viabile timp indelungat.
Daca dispar conditiile respective, cel din G0 pot reveni in G1 pt ca isi pastreaza
capac de diviziune.
Unele cel din G1A parasesc definitive ciclul cellular si trec in G1D, a cel differentiate
care nu se mai divid.
Faza S (synthesis=sinteza) in care are loc sinteza de ADN si de histone; aici se
dubleaza cant de material genetic, 4C, conditie obligatory pt desfasurarea diviz
celulare; nr de cromoz va ramane set diploid 2n=46, dar vor fi bicromatidieni, ce
contin 2 mol identice de ADN.
Faza G2: se carac prin sinteza de protein specific si cant mica de ADN , necesar in
proc de corectare a erorilor de replicare; cand de ADN ramane nemodificata(4C) iar
cromozomii in set diploid sunt bicromatidieni si despiralati
Spre finalul fazei G2 se activeaza fact de declansare al mitozei (MPF) care det
condensarea filam de cromatina in cromozomi si form fusului de diviz.
Sub5. DIRECTIILE DE EVOLUTIE ALE CELULELOR REZULTATE DIN DIVIZIUNE
Celulele rezultate dupa diviziune pot evolua in 3 directii: proliferare, diferentiere si
trecerea in stadiu de repaus.
PROLIFERAREA-cel care se divid repetat alc comp proliferative si se gas in tesuturile
embrionare, maduva hematogena, stratul bazal al epidermului, etc
DIFERENTIEREA- cel pararesc ciclul cellular si se transforma in cel specializate, care
nu se mai divid. Ex: neuronii, hematiile mature.
STADIUL DE REPAUS- cel care intra in faza G0 au active metab redusa dar isi
pastreaza capac de diviz si form comp neproliferativ(cel stem); acestea isi pot relua
ciclul cellular sub act unor subst mitogene(fitohemaglutinina).
Pt buna desfasurare a ciclului cellular exista 3 pct de control:
G1/S in care se decide progresia ulterioara prin faza S
G2/M in care se decide intrarea cel in mitoza
M in care diviziunea se opreste si este verificata alinierea perfecta a cromozolilor

sub6.MITOZA-ANAFAZA:
Au loc 3 fenomene:
Clivarea longitudinal a centromerului-ruperea puntilor de heterocromatina dintre
kinetocori
Disjunctia(segregare) cromatidiana-separarea celor 2 cromatide surori prin
scurtarea microtubulilor kinetocorali
Migrarea simultana, cu aceasi viteza a cromoz monocromatidieni spre polii cel; rez
va fi imp totala si egala a materialului genetic intre cel fiice
sub7.ACCIDENTE IN ANAFAZA MITOZEI
Uneori fen genetice din anafaza sunt perturbate rezultand eorri de distributie a
materialului genetic in cel fiice.
Clivarea transversal a centromerului: urmata de formarea unor cromozomi alc
numai din barte scurte ip sau numai din brate lungi iq; daca celelalte fen anafazice
decurg normal vor rezulta 2 cel fiice cu acelasi nr de cromoz, dar inegale intre ele
Nedisjunctia cromatidiana- urmata de nesepararea cromatidelor surori care
migreaza la acelasi pol; vor rezulta 2 clule fiice diferite intre ele si de cel mama. O
cel va fi trisomica(47 cromoz) si cealalta monosomica(45 cromoz)
Intarzierea anafazica- migrarea lenta a unui cromoz monocromatidian, care va
ramane in afara nucleului cel fiice in mom formarii mb nucleare; ei form micronuclei
care dispar in urmatoarea diviz. O cel fiica va fi identical cu cel mama(46 cromoz) si
cealalta va avea 1 cromoz in minus(45 cromoz)
2

GENETICA
Absenta citokinezei- daca nu se produce citokineza va rezulta o cel tetraploida(4n)
cu cromoz monocromatidieni(4C). acest process este numit endomitoza si e intalnit
in regenerarea hepatica.
Erorile de distrib a mat genetic in mitoza det aparitia unor anomalii de nr si
structura ale cromoz in cel somatic. Prezenta in acelasi organism a unor linii celulare
se num mosaic cellular.
Sub8.MEIOZA I-PROFAZA
Cuprinde 5 stadii:
LEPTOTEN-prin condensarea fb de cromatina, cromozomii devin vizibili ca filam lungi
si subtiri, asezati in talomeri la mb nuclear; cromoz sunt bicromatidieni, la MO nu se
disting cele 2 cromatide
ZIGOTEN- cromozomii omologi(matern si patern) se aproprie cu cromatidele
paralele, fen numit conjugarea cromozomilor sau sinapsa. Astfel se realizeaza o
aliniere gena la gena a cromoz, care form bivalenti sau tetrad. Bivalentii se form
pt autozomi si cromozomii X la sexul F. La sexul M, cei 2 gonozomi nu sunt omologi
si de aceea fac sinapsa prin telomerii bratelor scurte, unde form vezicula sexual.
PAHITEN- cromozomii se scurteaza si se ingroasa; devin vizibile niste puncte intens
colorate=cromomere, a caror nr si pozitie sunt caract fiecarui cromozom. Dispozitia
lor coincide cu cea a benzilor G.
Catre sf pahitenului, o cromatida a unui omolog trece peste cromatida celuilalt,
fenomen=incrucisarea omologilor sau crossing over. La acest niv, cromatidele care
nu sunt surori se rup si are loc schimb reciproc si egal de fragmente cromozomice,
fenomen=recombinare intracromozomiala sau genica=> un fragment de cromatida
dp un cromozom matern face schimb cu omologul sau patern rez o noua
combinative de gene de la ambii parinti.
Recombinarea genica este o importanta sursa de variabilitate, dat noilor combinatii
ce apar si se transmit la descendenti. La om se produc 1-3 recombinari pe
cromozom. Rareori schimbul de fragm e inegal rezultand deletia sau duplicatia unor
gene.
DIPLOTEN- cromozomii se vor separa, dar raman uniti la niv unor
puncte=chiasmate. Chiasma rep fenomenul optic prin care se localizeaza
incrucisarea cromozomica
DIAKINEZA- are loc terminarea chiasmatelor, adica alunecarea chiasmatelor in
lungul cromatidelor. In aceasta etapa se evidentiaza clar bivalentii la MO, cu
cromatidele surori unite prin centromer si cromatidele nesurori unite prin chiasma.
Sub9.MEIOZA I-ANAFAZA
Disjunctia cromozomilor-separarea cromozomilor omologi
Migrarea simultana, cu aceasi viteza a cromoz omologi bicromatidieni catre polii
opusi ai cel
Fen genetice din anafaza I au drept consecinte:
Reducerea nr de cromozomi, din set diploid(2n) in set haploid(n)
Fiecare cel va avea doar un cromozom din perechea de omologi, matern sau patern;
sta la baza primei legi a lui Mendel, legea segregarii
Separarea fiecarei perechi de cromozomi e aleatorie
Asortarea independent a cromoz poarta numele de recombinare intracromozomiala
Fen de recombinare intra- si inter-cromozomiala explica marea variabilitate a
gametilor=legea 2 Mendel, referitoare la combinarea libera a factorilor ereditari
Prin fecundarea pe baza de probabilitate a gametilor feminine cu cei masculine
rezulta zigoti diferiti din pct de vedere genetic, iar indivizii sun tunicate genetice.
Sub10.MEIOZA II-ANAFAZA
3

GENETICA
Au loc:
Clivarea longitudinala a centromerului
Disjunctia cromatidiana
Migrarea simultana, cu aceasi viteza a cromozomilor bicromatidieni catre polii
celulei
Sub11.ACCIDENTE IN ANAFAZA MEIOZEI I
Nedisjunctiacromozomiala urmata de meioza II =>formarea de gamete disomici si
nulisomici. Gametii disomici au in cazul perechii afectate un cromozom matern si
unul patern
Intarzierea anafazica urmata de o meioza II normal=> formarea de gamete normali
si nulisomici
Nesepararea ovocitelor de gradul II=> formarea de gamet diploid, care prin
fecundarea cu un gamet normal det aparitia unui zigot triploid(3n), neviabili.
Sub12.ACCIDENTE IN ANAFAZA MEIOZEI II
Nedisjunctia cromatidiana=> formarea de gamete disomici si nulisomici. Gametul
disomic contine 2 cromozomi cu aceasi oriine: maternal sau paterna, fen=disomie
uniparentala
Intarziere anafazica=> form de gamete normali si nulisomici
Gametii disomici dupa fecundare cu gamete normali form zigoti trisomici. Gametii
nulisomici dupa fecundarea cu gamete normali formeaza zigoti monosomici
Accidentele anafazice vor det aparitia de gamete cu anomalii de nr de cromozomi,
care dupa fecundarea cu gamete normali, duc la aparitia unor zigoti anormali.
Prezenta anomaliiilor cromozomiale in toate cel organismului se num=anomalie
omogena.
Sub13.MORFOLOGIA CROMOZOMILOR
Un cromozom este alcatuit din 2 cromatide surori, identice ca marime si forma unite
prin centromer. Extrem cromatidelor se numesc telomeri.
In zona centromerului se realiz o ingustare=constrictie primara
Un centromer are 2 kinetocori, pt fiecare cromatida, prin care se fixeaza pe filam
fusului de diviz. Centromerul imp cromatidele in 2 brate egale sau inegale notate cu
p-brat scurt si q-brat lung.
Dupa pozitia centromerului, cromozomii se clasifica in 3 categ:
Metacentrici(M), centromerul este la egala distanta de extrem cromozomului
Submetacentrici(SM), pozitia centromerului este mai aproape de una din extrem
Acrocentrici(A), centromerul e foarte aproape de o extrem
Pe unii cromozomi se obs constrictii secundare, prod prin ingustarea cromatidelor in
reg ce contin heterocromatina. Cromozomii acentrici prez constrictii secundare
aproape de extrem bratelor scurte, unde separa mici formatiuni de
heterocromatina=sateliti.
Sub14.PROTOCOLUL EVIDENTIERII CROMOZOMILOR
In cel somatic exista in mod normal 46 cromozomi care form 23 perechi: 22 perechi
autozomi si o pereche gonozomi: XX-la femeie, XY-la barbat.
Pentru evidentierea cromozomilor umani se parcurg 3 etape:
Obtinerea de cellule in diviziune
Oprirea diviziunilor in metafaza
Obtinerea preparatelor microscopic
Obtinerea de cellule in diviziune:
Se realizeaza direct prin recoltarea de tesuturi care se divid activ: maduva
hematogena, tumori, sau indirect: culture de cellule.
Metoda directa este rapida, dar prez riscul de obtinere unui nr mic de metafaze
4

GENETICA
Metoda indirect este mai des folosita si cultura de limfocite este cel mai frecvent
utilizata, pt ca dureaza numai 3 zile si poate fi stimulate pt a obtine un indice
mitotic crescut
Celelalte metode directe sau indirect: maduva osoasa hematogena, fibroblasti, cel
din lichidul amniotic, vilozitati coriale si tumori, au indicatii particulare si prez
dificultati de prelevare sau cultura
Cultura de limfocite din sangele periferic se realizeaza in 3 timpi: recoltarea de
sange, prin punctie venoasa; insamantarea mediului de cultura; mentinerea la
thermostat la 37oC, timp de 72h
Oprirea diviziunilor in metafaza
Este identical pt toate tipurile de cel recoltate
Pt oprirea diviziunilor in metafaza, cel mai des este folosita colchicina si derivatii sai.
Dupa adaugarea colchicinei, cultura se va mentine la thermostat timp de 2 h
Ea va distruge fusul de diviziune, iar cromozomii din placa metafazica sunt bine
individualizati
Obtinerea preparatelor microscopic: presupune mai multi timpi:
Hipotonizarea: se adauga peste sediment o solutie hipotona(KCl 0,075 M) si se
introduce la thermostat pt 20-30 min; solutia hipotona patrunde in cel si
disperseaza cromozomii
Fixarea: se adauga peste sediment un amestec fixat din alcool etilic absolute si acid
acetic glacial, in proportie de 3:1, pt 2-3 min; fixarea presupune intreruperea vietii
cel, dar cu pastrarea structurii morfologice; se fac 2-3 fixari pt fiecare preparat
Etalarea: sedimentul se resuspenda intr-un mililitru de fixator proaspat si cu aj unei
pipette se dispune pe o lama portobiect; astfel se obtin preparate definitive, care
pot fi folosite atat printr-o colorare uniforma cat si pt bandare
Colorarea: pt o colorare uniforma se fol coloranti bazici: solutie Giemsa
Examinarea: initial se vor selecta cele mai bune metafaze, care ulterior vor fi
studiate cu obiectivul cu imersie
Pt studierea anomaliilor de nr si structura sunt necesare 20 de metafaze (daca nu
exista abateri de la normal) si 30 de metafaze( cand sunt depistate anomalii
omogene sau mozaicuri).
Exista 2 metode de a studia o metafaza, in fct de dotarile lab. Fie se fotografiaza
metafaza si apoi se decupeaza cromozomii, fie se capteaza imaginea de la
microscop in calculator si apoi se analizeaza cu aj unui soft automat sau
semiautomat.
Dispunerea sistematizata a cromozomilor unei cellule somatic in perechi si grupe de
cromozomi, pe baza criteriilor morfologice, in ordinea descrescatoare a marimii lor
se numeste cariotip.
Pt cazurile normal sunt necesare 2-3 cariotipuri, iar in prezenta anomaliilor de nr
sau structura sunt necesare mai multe; cel putin 2 cariotipuri pt fiecare linie
celulara.
Sub.15.TEHNICI DE GENERATIA A II-A ANALIZA CROMOZOMIALA
=tehnici de marcaj cromozomial in benzi
Folosind o serie de tratamente si/sau coloratii special a ADN-ului se vizualizeaza pe
cromozomi metafazici o structura specifica de benzi alternative intens colorate si
putin colorate. Se evidentiaza 300-400 benzi pt un set haploid de cromoz
metafazici.
Permit identificarea precisa a fiecarui cromozom si caracterizarea maj anoamlilor
cromozomiale(exceptand microdeletiile)
Sub16. TEHNICI DE GENERATIA A III-A ANALIZA CROMOZOMIALA
5

GENETICA
=Tehnici de marcaj de inalta rezolutie
Studiaza cromozomii in primele faze ale diviziunii, cand sunt mai putin condensati
Fiecare banda din cromozomii metafazici poate fi astfel subdivizata in mai multe
subbenzi
Se pot identifica 550 sau 850 benzi, coresp prometafazei sau profazei. Fiecare
banda coresp probabil la 20-30 gene, aceasta fiind limita maxima de rezolutie in
analiza citogenetica conventional
Aceste tehnici permit evidentierea unor modificari mici la str cromoz(ex:
microdeletiile)
Sub17. TEHNICI DE GENERATIA A IV-A ANALIZA CROMOZOMIALA
=tehnici de citogenetica molecular
Se folosesc sonde de ADN monocatenar, specific unui anumit cromozom, regiuni
cromozomiale sau unor gene cu localizare cunoscuta in anumite zone
Sondele se fixeaza(hibridizeaza) prin complementaritate in aceste situsuri tinta
Pt a putea fi evidentiate, sondele sunt marcate cu un fluorocrom(vizibil la
microscopul cu lumina UV)
Se mai numeste: hibridizare fluorescent in situ sau, prescurtat FISH( de la
Fluorescence In Situ Hybridization)
FISH e o metoda performanta dar dificila si scumpa. Are indicatii precise si nu se
substituie celorlalte tehnici citogenetice.
Se foloseste pt: suspiciunea clinica/citogenetica a unei microdeletii sau
microduplicatii, a unor translocatii criptice sau deletii telomerice; detectia sexului
genetic sau a unor aneuploidii in nuclei interfazici; caract unor remanieri complexes
au a unor cromozomi marker, mai ales in cel tumorale; detectarea unor secvente de
la Y la barbatii XX; evaluarea unui mozaicism.
Sub18. CRITERII DE IDENTIFICARE A CROMOZOMILOR
Lungimea cromozomului, rep de: lungimea absoluta(exprimata in micron), lungimea
relative(exprimata in procente din lungimea unui set haploid normal, in care
gonozomul este X)

Lr=

p+q
x 1000
22 autozomi+ X

In fct de lungime cromozomii se imp in: mari, mijlocii si mici


Pozitia centromerului, se apreciaza prin indicele centromeric(IC):

IC=

p
x 100
p+ q

Raportul dintre brate(R):

R=

q
p

Satelitii, rep la om pe bratele scurte ale cromozomilor acrocentrici din grupa


D(13,14,15) si grupa G(21,22), cu exceptia gonozomului Y
Nr si marimea satelitilor variaza de la o pers la alta.
Se noteaza cu s, dupa nr si bratul cromozomului
Ex: 13ps
Constrictiile secundare=reg cromozomice despiralizate de diferite marimi, prezente
inconstant in zona juxtacentromerica a bratelor lungi ale cromozomilor 1,9,16; f rare
pe alti cromozomi
Se noteaza cu h, dupa nr si bratul cromozomului
6

GENETICA
Ex: 1ph
Situsurile fragile=regiuni cromozomice la niv carora se produc mai frecvent rupture
Situsul fragil poate fi evidentiat prin adaugarea in culturile de cel de agenti
antifolati, capabili sa produca rupture cromozomice la acest nivel
Maj situsurilor fragile sunt considerate marker normali
Exceptie: FRAXA situate pe bratul lung al cromozomului X(Xp27), asociat cu retard
mintal (sindromul X fragil)
Studii sugereaza ca unele situsuri ar putea avea un rol in progresia tumorala:
rupturile in aceste situsuri produc inactivarea unor gene supresoare de tumori
Marcajul in benzi
Sub19. MARCAJUL PE BENZI
= metoda de identificare a perechilor omologi, deoarece dupa tratarea chimica sau
termica a preparatelor se pot evidential de-a lungul cromatielor benzi, care au
aceeasi dispozitie pe cromozomii omologi. Exista 2 categorii de benzi:
Benzi care marcheaza intreg cromozomul:
Benzi Q-se obt in urma colorarii metafazelor cu fluorocrom; are dezavantajul ca
preparatele nu sunt permanente si necesita un echipament special de microscopie;
este utila pt analiza cromozomului Y
Benzi G-se obt prin digestive controlata cu tripsina, urmata de col cu Giemsa;
tehnica este relative simpla si frecvent fol; benzile G au aceasi distributie ca si
benzile Q fluorescente
Benzi R- au o dispozitie inversa benzilor G si Q; se obt prin denaturarea tehnica
controlata(85o) a preparatelor intr-o solutie salina, inaintea col cu Giemsa
Benzi care marcheaza anumite regiuni:
Benzi C- rep de heterocromatina constitutive din reg centrometrice caract pt fiecare
cromozom; permite evidentierea variantelor individuale sau familial ale constrictiilor
secundare si reg centrometrice
Benzi T- evidentiaza telomerii. Bandarea T permite depistarea modificarilor de la niv
extreme cromozomilor
Benzile NOR- marcheaza reg organizatorilor nucleolari, coresp satelitilor
cromozomilor acrocentrici
In citogenetica se realizeaza mai intai marcaj genetic, apoi in fct de tipul anomaliei
remarcate se poate aplica un marcaj coresp reg afectate
Fiecare cromozom e alc dintr-o alternanta de benzi positive, colorate si benzi
negative, necolorate; secventa benzilor este o caracteristica a specie, fiind aceeasi
pt toti indivizii specie si in toate celulele organismului.
Unele benzi sunt bine delimitate si colorate=benzi reper, care delim reg de-a lungul
cromozomului
Regiunile si benzile sunt numerotate cu cifre arabe, de la centromer la telomeri pt
fiecare brat
Nomenclatura: nr cromozomului, simbolul bratului, nr reg, nr benzii, subbenzile
Exemplu: 21q22.1=cromozomul 21, brat lung, regiunea 2, banda 2, subbanda 1
Pe baza marcajelor Q,G,R,C s-au stability prezenta a 320 de benzi per set haploid. In
metafaza se evidentiaza 300-450 benzi, prometafaza 550-850 si in profaza pana la
1000 de benzi, utilizand tehnici de inalta rezolutie.
Sub20. GRUPA A DE CROMOZOMI
Perechile 1,2,3: cromozomi mari, 1 si 2- M, 3-SM
Cromozomul 1 este cel mai mare si poate avea o constrictive secundara pe bratul
lung langa centromer(1qh)
Sub21. GRUPA B DE CROMOZOMI
7

GENETICA
Perechile 4 si 5: cromozomi mari si SM
Bratele scurte ale cromozomului 4 sunt mai mari decat bratele scurte ale
cromozomului 5
Sub22. GRUPA C DE CROMOZOMI
Perechile 6-12, X: cromozomi mijlocii si SM: grupa cu nr variabil de cromozomi, in fct
de sex: 15 la M si 16 la F
Daca nu se utilizeaza marcajul in benzi se vor ordona in fct de marime, descrescator
si de pozitia centromerului
Cromozomii 8,10,12 au centromerul evident submedian
Sub 23. GRUPA D DE CROMOZOMI
Perechile 13,14,15: cromozomi mijlocii, acrocentrici
Toti cromozomii pot prezenta sateliti pe bratele scurte: 13ps,14ps,15ps
Sub 24. GRUPA E DE CROMOZOMI
Perechile 16,17,18: cromozomi mijlocii
Perechea 16-M, poate avea o constrictive secundara pe q, langa centromer(16qh)
Cromozomii 17 si 18 sunt SM
Bratele scurte ale cromozomului 17 sunt mai mari decat bartele scurte ale
cromozomului 18
Sub 25. GRUPA F DE CROMOZOMI
Perechile 19,20: cromozomi mici, metacentrici
Sub 26. GRUPA G DE CROMOZOMI
Perechile 21,22,Y: cromozomi mici, acrocentrici
Grupa cu nr variabil de cromozomi, in fct de sex: 4-F si 5-M; perechile 21 si 22 pot
prezenta sateliti pe bratele scurte: 21ps, 22ps
Sub27. HETEROMORFISMUL CROMOZOMILOR
Prin dif tehnici s-au studiat variatii in morfologia cromozomilor omologi de la un
individ sau la pers diferite=heteromorfism cromozomic, iar cromozomul care se
deosebeste de omologul sau este considerat a fi un cromozom marker.
Deoarece reg cromozomice heteromorfice sunt arii de heterocromatina, bogate in
ADN repetitive si inactive genetic, marimea lor variabila este fara consecinte
fenotipice
Unele studii arata totusi o frecventa mai mare a acestor variante heterocromatinice
la cuplurile cu avorturi spontane repetate sau in grupul pers cu retard mintal;
semnificatia acestui fen este necunoscuta.
S-au descries 4 tipuri majore de heteromorfism cromozomic:
Marime cromozomului Yp(10% din barbatii normali au un Y mai lung sau mai scurt)
Marimea heterocromatinei centromerice (benzi C) sau juxtacentromerice ( mai ales
la cromozomii 1,9,16)
Polimorfismul satelitilor
Situsurile fragile induse de antifolati(peste 5% din populatie are 60 de tipuri diferite
de situsuri)
Fiecare pers poseda un heteromorfism particular(are cel putin un cromozom marker)
cu aceasi valoare ca si amprentele sale. De obicei, markerul se transmite
nemodificat de la parinte la copil, putand fi folosit uneori in det paternitatii.
Sub 28. INDICATIILE CARIOTIPULUI
Analiza cromozomilor umani este esentiala pt diagnosticul urm circumstante:
Diagnosticul prenatal indicat in dif situatii:
Varsta maternal peste 35 ani in momentul conceperii
Un parinte purtator al unei anomalii cromozomiale de structura echilibrate
Cuplu care are dj un copil cu o anomalie cromozomiala de structura neechilibrata
8

GENETICA
Stabilirea sexului copilului, in cazul in care mama este heterozigota pt o gena
anomala recesiva, cu transmitere legata de X
Rudele de gradul I ale pers cu anomalii cromozomiale de structura
Cupluri cu sterilitate primara, in special la femei cu amenoree priamara si la barbate
cu spermograma anomala, la care se pot depista o anomalie a gonozomilor sau o
anomalie structural echilibrata
Avorturi spontane repetate in primul trimestru de sarcina sau NN morti dat unor
anomalii cromozomiale de structura echilibrate. Efectuarea cariotipului la produsii
de avort poate identifica fie o anomalie de nr , poliploidie sau aneuploidie, fie o
anomalie de structura neechilibrata : deletie, izocromozomi, duplicatie, cromozom
inelar
Intarzierea pubertatii, din cauza necunoscuta, in specil la fete cu talia mica sau
baieti cu talia mare, pt identificarea unei anomalii gonozomice
Stari intersexuale pt stabilirea concordantei intre sexul genetic si sexul civil si
eventualele anomalii gonozomice
Sindroame plurimalformative cu/fara retard mintal, de preferat marcajul in benzi,
FISH, pt identificare si a anomaliilor structural mici. Cariotipul este obligatoriu si in
situatiile in care diagnosticul clinic este clar pt precizarea tipului de dezechilibru si
acordarea sfatului genetic
Retardul mental, cu sau fara tulburari de comportament, cand sidentifica
microdeletii telomerice sau situsul X fragil
Cancere care sunt insotite de anomalii cromozomiale de structura dobandite. Ex:
leukemia mieloida cronica poate fi identificat cromozomul Phi sau un alt tip de
translocatie; in retiniblastom exista o deletie 13q-, iar in tumora Wilms deletia 11pExpunerea la actiunea unor agenti mutageni, pt identify unor anomalii de structura
neechilibrate, dobandite de tipul cromozomilor in inel sau dicentrici.
Sub 29. TESTUL BARR
Recoltarea: se recomanda clatirea gurii cu apa inaintea examinarii. Apoi se recleaza
cu aj unei lame rodate pe fata int a obrazului si se indeparteaza stratul de mucus sic
el epiteliale din structurile superioare ale epidermului, dp lama cu un tampon de
tifon. Se recleaza din nou, in aceasi zona, pt a preleva cel din stratul spinocelular,
care au nuclei bine conturati si se realizeaza un frotiu. :a copii reclarea se face pe
fata int a buzei inf
Fixarea: imediat se introduce frotiul in fixator, format din alcool etilic absolute si
acid acetic glacial, in proportie de 3:1. Durata fixarii este de 30 min si maxim 24 h
Hidratarea: se realizeaza prin trecerea succesiva a lamelor prin 2 bai de alcool etilic
70%, 50% si 2 bai de apa distilata, cate 5 min pt fiecare baie.
Colorarea: se pun cateva picaturi de colorant Barr pe lama, timp de 1-2 min. Excesul
de colorant poate fi indepartat cu alcool etilic absolute.
Examinarea: cu obiectivul cu imersie se pot aprecia caracterele morfologice ale
cromatinei sexual X si frecventa ei
Sub30. CORPUSCULUL BARR-DESCRIERE, VARIATII DE NUMAR SI MARIME
In cel epiteliale ale mucoasei bucale, cromatina X se prez sub forma unui
cromocentru intens colorat bazofil, sit pe fata int a mb nucleare , ovalar sau plan
convex, cu marime medie de 1 micron=corpuscul Barr
Variatii de marime: se datoresc variatiilor de marima a cromozomului X inactivat.
Ex: in cazul izocromozomilor X pe brate scurte si lungi, corpusculul Barr va fi mai
mic de 1 micron si respective mai mare de 1,5 microni
Toti nuclei celulelor provenite de la pers normale de sex feminine ar trb sa aiba un
corpuscul Barr. Practic, procentul cellular chromatin X positive este cuprins intre
9

GENETICA
15-35% dat: calitatii improprii pt analiza a unor nuclei si actiunii unor factopri
celulari care produc decondensarea cromozomului X fara a afecta insa inactivarea
lui. Pt stabilirea corecta a frecventei se numara cel putin 300 de nuclei.
Nr de corpusculi Barr=cu suma cromozomilor X-1. Astfel, se pot preciza nr
cromozomilor X si diagnostic, simplu si repede, sexul genetic si diferite anomalii
numerice: X0, XXX, XXY, etc
Sub 31-CROMATINA SEXUALA Y
In cel provenite de la o pers de sex masculine se poate evidential prin coloratia cu
dif fluorocromi(quinacrina) si examinare microscopic in lumina UV, un corpuscul
intens fluorescent=corpusculul F
El rep aspectul interfazic al celor 2/3 distale a bratului lung al cromozomului Y, alc
din heterocromatina intens fluorescent
Marimea medie a corpusculului F este de 0,25 microni. Frecventa variaza in fct de
tesutul examinat, intre 50-80% daca este examinat imediat dupa colorare.
Nr de corpusculi F=nr cromozomilor Y
Variatii de nr: depind de variatiile de nr ale cromozomului Y
In lab cu dotari pt FISH se fol sonde marcate fluorescent pt X si Y care permit
evidentierea mai precisa a prezentei si nr de cromozomi sexuali in nuclei interfazici
Sub 32-TIPURI DE ANOMALII CROMOZOMIALE DE NUMAR
Anomaliile cromozomiale numerice sunt modificari ale numarului de cromozomi in
raport cu nr rapid diploid(2n) de 46 cromozomi. Anomaliile numerice se clasifica in :
poliploidii si aneuploidii
POLIPLOIDII=prezenta in plus a unuia sau mai multor seturi haploid de cromozomi.
Singurele poliploidii identificate la om sunt:
Triploidia(3n=69 cromozomi)- cauza cea mai frecventa este dispermia=fecundarea
unui ovul de catre 2 spermatozoizi; mai rar triploidia rezulta prin fertilizarea unui
gamet normal(n) de catre un gamet diploid(2n): spermatozoid(diandrie) sau
ovuldiginie)
Tetraploidia(4n=92 cromozomi)- se prod printr-o eroare in prima diviziune a
zigotului: ADN a fost replicat si cant totala devine 4C, dar nu are loc diviziunea
ANEUPLOIDIILE=prezenta in plus sau absenta unuia mai multor cromozomi
Monosomiile=anomalii caracteriate prin prezenta intr-o celula somatic a unui sg
cromozom, in locul unei perechi de cromozomi(2n-1). Monosomiile autozomale sunt
complet letale; sg monosomie compatibila cu viata este monosomia X
Trisomiile: prezenta intr-o celula somatic a 3 exemplare ale aceluiasi cromozom in
locul perechii normale de cromozomi omologi(2n+1). La om, maj trisomiilor sunt
complet letale, ducand la avorturi spontane precoce. Singurele exceptii sunt
trisomiile autozomale: 21,18,13,8 si cele gonozomale(XXX, XXY, XYY)
In cazul anomaliilor gonozomale sunt posibile tetrasomiile(48,XXXX; 48,XXYY;
48,XXXY ) sau chiar pentasomiile ( 48, XXXXX; 49, XXXXY ).
Dezechilibrul genetic det o serie de semen commune: tulburari de crestere
prenatala si postnatala, dismorfie facial, retard mintal, dermatoglife anormale,
tulburari ale fct gonadale, anomalii congenital majore multiple, displazii;
cunoasterea lor poate orienta un diagnostic spre categoria boli cromozomiale.
Sub 33-SINDROMUL DOWN-ASPECT CLINIC
Sindromul Down este cea mai frecventa boala cromozomiala si a fost descrisa clinic
de john Langdon Down in 1866, dar abia in 1959 Jerome Jejeune si colaboratorii au
stability ca afectiunea este produsa de trisomia 21.

10

GENETICA
Incidenta trisomiei 21 a fost estimate la 1:650-1:800 NN vii. Boala este frecventa la
copii de sex masculine. Deobicei este diagnosticat clinic in perioada neonatal sau la
sugari care au fenotip characteristic.
Copil cu trisomie 21 are talia si greutatea sub media varstei, prezinta hipotonie
muscular, hiperlaxitate articulara, reflexe comportamentale reduse.(ex: Moro)
Dismorfii cranio-faciale: microcefalia, brahicefalia cu occiput turtit si fontanele largi.
Facies characteristic: fantele palpebrale oblice in sus si in afara, hipertelorism,
epicantus, irisul pestrit, nas mic cu radacina turtita si narine mici si anteversate,
gura deschisa si protruzie lingual, urechile mai jos situate, mici si displazice. Gatul
este scurt, cu exces de piele pe ceafa, maini scurte, cu bradidactilie, clinodactilia
degetului 5 si frecvent, un sg pliu de flexie palmara, iar spatial interdigital 1 la picior
este mult mai larg.
Dermatoglifitele anormale: pliu palmar transvers unic, exces de bucle cubitale,
triradius axial situate distal, etc
Niciunul dintre aceste semen, luate separate, nu este relevant, numai in asociere cu
celelalte semen permite diagnosticul de sindrom Down.
Unii copii pot prezenta diferite malformatii visceral: cardio-vasculare, digestive,
renale. Malformatiile cardiac afecteaza 40% din NN , majoritatea fiind defecte
septale. Malformatiile digestive(3-5%) mai frecvente sunt atreziile sau stenozele
duodenale si megacolonul.
In anul 2 de viata devine evident intarzierea psiho-motorie: toate active se fac cu 23 ani mai tarziu decat normal; mers e mult timp nesigur, iar vorbirea relative
simpla. Copii sunt insa linistiti, ascultatori, au o personalitate atragatoare, iubesc
anturajul si muzica
Sindromul se asociaza intotdeauna cu un retard mintal si tubulrari de limbaj. Un
bolnav de sindromul Down poate acumula un nivel max de cunostinte comparabil cu
al unui copil normal de 6-8 ani si nu este capabil de o viata independent.
Ritmul de crestere este redus sit alia va fi cu >- DS sub media normal a varstei(talia
maxima la adult va fi 140-160 cm). Frecvent se asociaza obezitatea iar dezvoltarea
pubertara este mult intarziata si incomplete. Barbatii sunt sterile iar femeile au o
fertilitate reduaa.
Sub 34-SINDROMUL DOWN ANALIZA CROMOZOMILOR
Poate evidential:
Trisomie 21 libera si omorgena: in 92-95% din cazurile de sindrom Down; rez prin
nedisjunctie meiotic, cel mai frecevent maternal si in special meioza I
Trisomie 21 libera, in mosaic: in circa 2-3 % din cazuri; rez prin nedisjunctie mitotic
postzigotica sau foarte rar prin pierderea cromozomului 21 in cel ce deriva dintr-un
zigot trisomic
Trisomie 21 prin translocatie Robertsoniana neechilibrata: intre cromozomul 21 si alt
cromozom acrocentric- poate fi obs in 4-5% din cazuri; cel mai frecvent se intaln
translocatia 14q;21q care in jumatate din cazuri e mostenita de la unul dintre
parinti(mama); translocatiile 21q;22q sau 21q;21q sunt mai rare si maj sunt de novo
Trisomie 21 partiala, mai putin de 1%; rez prin segregarea meiotic a cromozomilor
derivative, formati in urma unor translocatii echilibrate, prezente la unul dintre
parinti.
In primii ani de viata multi copii sunt confruntati cu diferite problem medicale. Cele
mai importante: sunt det de malformatii visceral in special cardiace si digestive.
Infectiile respiratorii sunt frecvente iar riscul de a dezvolta leucemie este de 15-20
ori mai mare decat in populatia generala. Dupa 40 ani se instaleaza frecvent o

11

GENETICA
dementa senile precoce si mortalitatea creste semnificativ prin accidente vasculare.
In tarile dezvoltate speranta de viata este de 60 ani.
Sindromul Down este produs de trisomia cromozomului 21 si mai exact d trisomia
regiunii 21q22, numita si DSCR. S-a dovedit ca in regiunea 21q22.1-22.3 se gasesc
genele care prin effect de dezaj produc majoritatea semnelor clinice caracteristice
sindromului Down.
Sub 35-SINDROMUL EDWARS ASPECT CLINIC
Sindromul Edwars are o incidenta de aprox 1/5000-8000 de nasteri, maj
cazurilor80% fiind de sex feminine; incidenta la conceptie este mult mai mare, de
aprox 95% dintre embrionii cu trisomie 18 sunt eliminate prin avort.
Nou-nascutul prez o greutate mica, hipertonie, dismorfie cranio-faciala
evocatoare:doliocefalie cu occiput proeminent, frunte tesita, microretrognatie,
urechi jos implantate, hipoplkazice(urechi de faun). Frecvent prezinta camptodactilie
caracteristica: degetele 2 si 5 acopera degetele 3 si 4. Unghiile sunt hipoplazice si
dermatoglifele anormale. Sternul este scurt, piciorul are aspect de piolet si
halucele scurt si flectat.
Deseori sunt prezente hernia sau omfalocel si malformatii congenital grave:
cardiac(90%), renale, cerebrale, vertebrale. Suspiciunea clinica este sustinuta si de
evidentierea anamnestica a polihidramniosului in cursul sarcinii.
Sub. 36- SINDROMUL EDWARS ANALIZA CITOGENETICA
Diagnosticul este precizat prin analiza citogenetica unde se poate identifica o
trisomie 18 libera si omogena, 94%, prin nedisjunctie maternal sau in mosaic , 5%
sau o trisomie 18 partiala (1%).
Frecventa trisomiei 18 creste o data cu cresterea varstei materne, indeosebi de
trisomia 21, peste 50% dintre erorile de distributie se produc in meioza II. Nu s-a
localizat o regiune critica care sa fie corelata cu fenotipul sindromului edwars dar
foarte probabil este localizata pe 18q. Trisomiile partiale rezulta datorita unei
translocatii sau inversii, de obicei mostenita de la unul dintre parinti.
Speranta de viata este foarte mica, aprox 90% dintre copii murind in primele 6 luni
de viata datorita malformatiilor visceral grave. Doar 5% supravietuiesc dupa varsta
de 1 an, dar prezinta o intarziere severa in dezvoltarea psihomotorie.
Riscul de recurenta este de 1-2 %. Depistarea este posibila in 60% din cazuri pe
baza ecografiei fetale si a triplului test( val scazute ale AFP,hCG, uE3); confirmarea
se face insa numai prin efectuarea analizei cromozomilor din celulele fetale.
Sub37 SINDROMUL PATAU ASPECT CLINIC
Trisomia 13 are o incidenta de aprox 1/10.000-20.000 nasteri
Nou nascutul prez: intarziere in crestere, microcefalie cu suture larg deschise,
aplazie cutanata in reg vertexului sau occiputului, frunte tesita,
microftalmie/anoftalmie, colobom irian, despicaturi orofaciale, urechi malformate,
camptodactilie, polidactilie postaxiala la maini si/sau picioare. Aproape constant se
intln malformatii ale SNC(arhinencefalie sau holoprosencefalie), ale cordului 80% si
sist urogenital.
Diagnosticul clinic este sugerat de triada caracteristica(holoprosencefalie):
descpicatura labio-palatina, microftalmie/anoftalmie si polidactilie postaxialaobservata la aprox 70% dintre pacienti. Absenta lor partial face diagnosticul mai
dificil, desi sunt si alte semen care pot evoa trisomia 13(ex: proeminenta radacinii si
varfului nasului ).
Diagnosticul este stability prin cariotip; in 80% din cazuri trisomia 13 este complete,
libera, omogena; mozaicurile sunt foarte rare, dar 20% din cazuri au fost
12

GENETICA
identificate: trisomii complete sau partiale produse prin translocatii neechilibrate,
de obicei t(13q; 14q) din care jumatate sunt mostenite de la unul dintre parinti.
Malformatiiile viscerale multiple si severe determina decesul a peste 50% din cazuri
in prima luna de viata. Doar 3% din bolnavi supravietuiesc peste un an, avand un
retard mental sever. Supravietuirea este mai mare in trisomiile partiale 13q.
Cauza trisomiei este nedisjunctia, cromozomul 13 suplimentar este de origine
materna si eroarea de disjunctie s-a produs in meioza I. Incercarile de a identifica
genele raspunzatoare de semnele cardinale ale trisomiei 13 sunt inca putine si
neconcludente.
In cazul trisomiilor libere, riscul de recurenta al afectiunii este foarte mic , in timp ce
pt translocatiile Robertsoniene mostenite de la un parinte riscul poate fi de 10% pt
translocatiile intre cromozomi D neomologi sau chiar 100% in translocatiile intre
cromozomii 13. Diagnosticul prenatal de trisomie 13 este sugerat de identificarea
intarzierii de crestere si prezenta malformatiilor cerebrale si viscerale mentionate;
triplul test nu este edificator si numai analiza citogenetica a celulelor fetale va
transa diagnosticul.
Sub 38 SINDROMUL TURNER DIAGNOSTIC NEONATAL
Sindromul Turner este determinat de monosomia X, singura monosomie viabila la
om.
Boala afecteaza aprox 1/2500 1/3000 din NN de sex feminin.
Este important de stiut ca sindromul Turner poate fi identificat in circa 2/3 din
cazuri, la nastere sau inainte de pubertate, deci la varste ce permit aplicarea unei
terapii hormonale de supleere, destul de eficace.
O treime din cazuri pot fi diagnosticate in perioada neonatala prin urmatoarele
semne clinice: copil de sex fem, tale si greutate mai mica pt o varsta gestationala
normala, limfedem (dur, nedureros, tranzitoriu) pe fata dorsala a mainilor si
picioarelor, gat scurt, cu exces de piele pe ceafa si/sau pterygium coli si distanta
intermamelonara.
Sub 39 SINDROMUL TURNER DIAGNOSTIC PREPUBERTAR
O alta treime din cazuri pot fi identificate prepubertar, suspiciunea clinica se
bazeaza pe existenta unei intarzieri majore de crestere, ce devine evidenta dupa 23 ani si atinge -3 DS fata de medie la 10 ani. La aceasta se poate adauga gat scurt,
palmat, cu insertie joasa a parului pe ceafa si torace lat cu mameloane indepartate.
Sub 40 SINDROMUL TURNER DIAGNOSTIC POSTPUBERTAR
Diagnosticul postpubertar este sugerat de triada: hipostatura, amenoree primara,
caractere sexuale secundare feminine deficitare.
Hipostatura: semnul cardinal al sindromului Turner. In absenta tratamentului cu
hormon de crestere, inaltimea pacientelor se incadreaza in intervalul 1,30-1,50 m,
dependent de talia parintilor, cu un tratament cu STH, initiat inainte de 10 ani, se
castiga 6-10 cm la talia finala.
Amenoreea primara si deficitul de sexualitate sunt secundare disgeneziei gonadice,
produsa prin degenerescenta ovocitelor si inlocuirea ovarelor cu bandalete fibroase.
Pacientele au sterilitate primara si definitiva.
Absenta secretiei hormonilor sexuali feminini(estrogeni si progesteron) induce
amenoree primara, dezvoltare insuficienta a caracterelor sexuale secundare
feminine ( gl mamare putin dezv, pilozitate axilara abenta, pilozitate pubiana redusa
) si cresterea FSH si LH. Organele genitale ext au aspect infantil, iar uterul este
hipoplazic. Terapia de supleere cu estrogeni corijeaza deficitul de sexualitate
fenotipica.

13

GENETICA
Sindromul Turner prezinta o dismorfie cranio-faciala necaracteristica, manifestata
prin: aspect matur al fetei, facies triunghiular, fante palpebrale antimongoloide,
palat inalt, anomalii dentare, urechi proeminente. Alte semne: dispozitia t adipos de
tip android, torace plat cu distanta intermamelonara crescuta, insertia joasa a firelor
de par la ceafa cubitus valgus, scurtarea metacarpianului 4, unghii convexe
hipoplazice, prezenta a numerosi nervi pigmentari.
In 30-40% din cazuri pot fi identificate malformatii congenitale renale sau cardiace (
coarctatie de aorta, prolaps de valva mitrala, bicupsie aortica).
Dermatoglifele sunt anormale: triradius axial, in pozitie distala si suma crestelor
digitale(SCD) mai mare decat media la sexul feminin. Inteligenta este normala sau
la limita inferioara a normalului, cu o scadere in special a perceptiei spatiale si a
capacitatii de abstractizare. Pacientele pot avea deficite auditive prin anomalii ale
urechii interne
Sub 41: SINDROMUL TURNER ANALIZA CITOGENETICA
Examene citogenetice:
Testul cromatinei X este negativ
Examenul cromozomilor este esential pt stabilirea diagnosticului de certitudine. Se
intalnesc mozaicuri (cel mai frecvent 45,X/46,XX 15% cazuri); in restul cazurilor se
gasesc anomalii de structura ale cromozomului X: izocromozomi X de brate lungi
sau de brate scurte, deletii Xp- sau Xq-, cromozomi inelari.
In perioada copilariei, copii cu sindrom Turner care au malformatii cardiace sau
renale pot face diferite complicatii. Dipistarea precoce a bolnavelor permite
folosirea unei terapii eficace cu hormon de crestere si prepubertar cu estrogeni.
Ulterior, pot sa apara si tiroidite autoimune, HTA, obezitate si diabet zaharat
noninsulino-dependent. Insertia sociala este de obicei buna. Cauzele care determina
lipsa frecventa a unui gonozom nu se cunosc. Se pare ca nasterea copiilor cu
monosomie X omogena este corelata cu prezenta unei placente diploide.
Dintre cazurile de NN cu monosomie X omogena, 50-70% au origine paterna, fiind
consecinta unei disjunctii sau intarzieri anafazice in meioza tatalui, care duce la
formarea de gameti lipsiti de gonozom.
Patogenia sindromului Turner este in curs de elucidare. Analizele moleculare au
indicat ca absenta bratului scurt al cromozomului X det hipostatura si malformatii
congenitale; in timp ce deletia bratului lung al cromozomului X produce disjunctia
gonadica.
Diagnosticul prenatal este posibil numai atunci cand se identifica semne ecografice
de alarma: hygrama cysticum, hidrops fetal, malformatii congenitale cardiace sau
renale, dar diagnosticul unui fetus Turner ridica probleme etice majore privind
continuarea sau intreruperea sarcinii.
Sub 42: SINDROMUL KLINEFELTER ASPECT CLINIC
Sindromul Klinefelter are o incidenta mai mare de 1 la 1000 de NN de sex masculin,
dar multe cazuri nu sunt diagnosticate din cauza modificarilor fenotipice reduse.
Rep principala cauza de hipogonadism la barbat
Diagnosticul clinic este posibil doar postpubertar. In copilarie poate fi suspectat in
prezenta unei staturi inalte, a aspectului gracil si a dificultatilor de adaptare
scolara. La pubertate talia creste, pe seama membrelor inferioare. Testiculii raman
mici, fermi, nedurerosi la palpare, iar disgenezia gonadica det absenta
spermatogenezei si a secretiei de testosteron. Nivelul scazut al testosteronului se
asociaza cu valori crescute al hormonilor: FSH si LH.
In absenta testosteronului, caracterele sexuale secundare sunt slab dezvoltate:
pilozitate faciala, axilara si tronculara sunt absente, pilozitatea pubiana este redusa,
14

GENETICA
vocea este inalta, iar adipozitatea are o dispozitie de tip ginoid. Penisul se dezvolta
normal si fct sexuala este normala. In circa 30% din cazuri apare ginecomastia unisau bi-laterala , simetrica sau asimetrica. Aparitia ginecomastiei este asociata cu un
risc crescut de cancer mamar, persoanele cu sindrom Klinefelter rep 30% din toate
cazurile de cancer mamar la barbat.
Sterilitatea este primara si definitiva, pacientii cu aceasta afectiune rep 10% din
barbatii cu azoospermie.
Coeficientul intelectual este la limita inf a normalului. 70% din pacientii cu sindrom
Klinefelter prez tulburari de invatare, det de dislexie. Deficitul intelectual este
corelat cu prezenta unui nr crescut de cromozomi X. Insertia sociala este de obicei
dificila.
Sub 43: SINDROMUL KLINEFELTER ANALIZA CITOGENETICA
Examene citogenetice:
Testul cromatinei sexuale X si testul cromatinei Y sunt pozitive.
Cariotipul releva in 85% din cazuri o trisomie 47,XXY libera omogena. In 12-13% din
cazuri sunt prezente diferite mozaicuri cromozomiale (cel mai frecvent:
46,XY/47,XXY) si mai rar alte cariotipuri 48,XXXY, 49,XXXXY; prezenta unui nr mai
mare de cromozomi X se asociaza cu cresterea severitatii modificarilor dismorfice si
a retardului mintal. Rareori se gaseste un cariotip 46,XX.
Speranta de viata este normala. Pot aparea probleme de adaptare sociala si
tulburari de comportament.
Trisomia XXY omogena are in 60% din cazuri origine paterna (obligatoriu in meioza
I) si in 40% din cazuri origine materna(nedisjunctie in meioza I-75% sau meioza II).
Trisomia in mozaic este secundara unei nedisjunctii cromatidiene in mitozele unui
embrion de sex genetic masculin sau pierderii unui cromozom X la un zigot XXY.
Riscul de recurenta nu este mai mare decat in populatia generala, fiind dependent
de varsta materna numai in circa 30% din cazuri.
Sub 44: TRISOMIA X
Trisomia X sau sindromul triplo X afecteaza 1/1000 de NN de sex feminin si nu
produce modificari majore caracteristice.
Diagnosticul clinic, in general dificil prezinta urmatoarele semne: talia deasupra
mediei si coeficientului de inteligenta la limita inferioara a normalului(tulburari de
vorbire, dificultati de invatare, probleme educationale), dismorfie faciala
necaracteristica (facies rotund, cu fante palpebrale oblice in sus si inafara ),
tulburari menstruale (cicluri neregulate, menopauza precoce) si de reproducere
(sterilitate sau avorturi spontane repetate). Aceste modificari sunt inconstante si de
obicei femeile sunt fertile, putand avea copii normali sau copii cu trisomie X sau
trisomie XXY.
Explorarile citogenetice precizeaza diagnosticul. Cromatina X este pozitiva, fiind
evidentiate celule cu doi corpusculi Barr. Cariotipul poate arata o trisomie X
omogena sau in mozaic. In 90% din cazuri, cromozomul X provine dintr-o disjunctie
in meioza materna. La aceste cazuri a fost observata o asociere cu varsta materna
crescuta.
La pacientele cu polisomii X intelectul este mult mai sever afectat si de obicei exista
manifestari dismorfice si sterlitate. Cariotipul evidentiaza o tetrasomie X sau
pentasomie X, omogena sau in mozaic.
Sub 45: ANOMALII CROMOZOMIALE DE STRUCTURA CE IMPLICA UN SINGUR
CROMOZOM

15

GENETICA
DELETIILE= anomalii cromozomiale neechilibrate, caracterizate prin pierderea unui
fragment de cromozom. In fct de localizarea segmentului pierdut, deletiile pot fi
terminale si interstitiale.
Deletiile terminale: rez prin ruperea unui cromozom intr-un pct, urmata de pierderea
fragmentului terminal acentric si formarea unui nou telomer la capatul rupt.
Deletiile interstitiale: sunt produse prin ruperea unui cromozom in 2 pct, situate pe
acelasi brat, urmata de pierderea fragm interstitial si reunirea fragmentelor restante
CROMOZOMII INELAR(r) = cromozomi anormali, caract printr-o conformatie
circulara. Mecanismul consta in ruperea unui cromozom in doua pct localizate pe
brate diferite,, urmata de pierderea fragmentelor acentrice si unirea capetelor
fragmentului centric. Cromozomii inelari prez o mare instabilitate si de aceea
frecventa lor este redusa.
DUPLICATIILE(dup)=anomalii cromozomiale neechilibrate, caract prin prezenta pe
unul dintre cromozomi a unui segment in dublu exemplar. Maj duplicatiilor sunt rez
unui crossing-over inegal intre cromozomii omologi in similitudinea intre secventele
unor gene.
INVERSIILE(inv)=rez prin ruperea cromozomului in 2 pct , urmata de rotirea
fragmentului intermediar cu 180o si reunirea fragm. In fct de localizarea pct de
ruptura, inversiile se clasifica in:
Paracentrice: daca cele doua pct de ruptura sunt sit pe acelasi brat, iar fragm rotit
nu contine centromerul
Pericentrice: daca cele doua pct de ruptura sunt situate pe brate diferite, iar fragm
rotit contine centromerul; pot produce modificarea morfologiei cromozomului
IZOCROMOZOMII(i)=cromozomi anormali caract prin prezenta in dublul exemplar a
unuia dintre brate(trisomie partiala) si absenta (monosomie partiala) celuilalt brat;
pot fi deci izocromozomi de brate scurte sau de brate lungi. Mecan clasic de formare
a izocromozomilor implica o eroare mitotica: clivarea transv a centromerului, care
det form unui cromozom alc numai din brate scurte si a unuia constituit numai din
brate lungi. Acest mecanism a fost rar dovedit. Unul mult mai probabil este rep de
aparitia unui schimb inegal de material genetic intre cromzomii omologi la extrem
proximala a bratelor, adiacent centromerului. Astfel rezulta un cromozom dicentric,
dar prin metode citogenetice clasice este imposibila vizualizarea ambilor
centromeri. Cel mai frecvent izocromozom este i(Xq) identificat la unele paciente cu
sindromul Turner.
CROMOZOMII MARKER se obs ocazional, rep un cromozom supranumerar fata de
cariotipul normal sau anormal de baza. Cromozomii marker pot contine secvente
pericentromerice ale unui cromozom (frecvent 15 sau X) sau pot fi mici cromozomi
inelari.
Sub 46: ANOMALII CROMOZOMIALE DE STRUCTURA CE IMPLICA A DOI
CROMOZOMI
TRANSLOCATIILE=transfer de segmente intre doi cromozomi , de obicei neomologi
Pot fi se 3 tipuri: translocatii reciproce, translocatii prin fuziune
centrica(Robertsiene) si insertii.
Translocatii reciproce(t): se produc prin ruperea a doi cromozomi neomologi, fiecare
in cate 1 pct, urmata de schimbul reciproc de fragmente acentrice si realipirea
fragm rupte, cu formarea a doi cromozomi derivativi.
Translocatii Robertsiene(rob): implica 2 cromoz acrocentrici, omologi sau neomologi.
Ei se rup la niv centromerilor sau pe bratele scurte, foarte aproape de centromer,
16

GENETICA
bratele lungi fuzioneaza=> centrozom derivativ, monocentric sau pseudodicentric,
iar bratele scurte se pierd. => nr de cromoz se reduc la 45. Deoarece bratele scurte
ale celorlalti acrocentrici au copii multiple ale genelor pt ARN ribozomal, dar se pot
produce gameti si descendenti anormali.
Insertiile(ins)=translocatii nereciproce, care implica transferul unui fragm de pe 1
cromozomm pe un altul neomolog. Sunt necesare 3 pcte de ruptura, doua pe un
cromozom si unul pe celalalt centrozom; fragmentul liber cu 2 rupturi este
transferat si inserat la niv pct de ruptura al celui de-al doilea cromozom. Fenotipul
nu se modifica, dar se produc tulburari de reproducere.
CROMOZOMII DICENTRICI(dic)= translocatie neechilibrata, cu ruperea in cate 1 pct a
doi cromozomi, urmata de unirea fragmentelor centrice intr-un cromozom derivativ
si pierderea fragmentelor acentrice. Nr de crom din celula se reduce de la 46 la 45.
Cromozomii dicentrici sunt instabili si se pierd in cursul mitozei.
In fct de consecintele fenotipice pe care le produs, anomaliile de structura se imp
in:
Anomalii echilibrate: nu se prod pierdere sau castig de material genetic (translocatii
reciproce echilibrate, inversii) iar fenotipul nu se modifica
Anomalii neechilibrate: exista in plus sau minus material genetic (deletii, cromozomi
inelari, duplicatii) care produc un fenotip anormal.
Sub 47: SINDROMUL WOLF-HIRSHHORN
Sindromul Wolf-Hirschhorn det de monosomia 4p-, este o anomalie rara cu o
incidenta de circa 1/50.000 de nasteri.
Caracteristici: hipotrofie staturo-ponderala marcata, microcefalie si o dismorfie
faciala caracteristica: hipertelorismul, fruntea si arcadele sprancenare proem,
radacina nasului largita, care dau fetei aspect comparat cu o casca de luptator
grec; frecvent urechile sunt anormale (jos inserate, helix plat, sinus preauricular).
Se asociaza cu malformatii cardiace grave. Retardul mintal este constant si sever.
Deletia 4p- poate fi identif pe cromoz metafazici dar suspiciunea clinica implica
folosirea tehnicilor de inalta rezolutie si FISH. Reg critica este localizata in reg 4p16.
Se recomanda intotdeauna analiza cromoz la parinti.
Speranta de viata este limitata, 1/3 din cazuri murind in primul an de viata.
Numeroase cazuri sunt sporadice si riscul de recurenta este foarte mic, dar uneori
deletia este consecinta segregarii unei translocatii parentale si riscul de recurenta
creste.
Sub 48: SINDROMUL CRI-DU-CHAT
Este produs printr-o deletie a bratului scurt al cromozomului 5. Denumirea deriva
din particularitatea plansului copiilor afectati, asemanator cu mieunatul de
pisica(dat unei anomalii a laringelui)
Incidenta bolii este de circa 1/50000 de nasteri.
Semne clinice: plans caracteristic, dismorfie cranio-faciala cu microcefalie, facies
rotund, hipertelorism, epicantus, unghiul ext al ochiului coborat, radacina nasului
latita, urechi jos inserate, deseori cu tuberculi preauriculari, comisuri bucale
coborate, micrognatie. Particularitatea plansului incepe sa se atenueze dupa varsta
de 2 ani, ingreunand diagnosticul clinic, mai ales pt ca unele din semnele
mentionate se atenueaza. Faciesul devine lung, cu arcadele supraorbitale
proeminente, fantele palpebrale devin orizontale, filtru scurt, comisuri bucale sunt
normale, malocruzie dentara.
Pacientii prezinta retard mintal sever su deseori strabism, malformatii cardiace si
genito-urinare.

17

GENETICA
Tehnicile de inalta rezolutie identifica deletia 5p-, dar marimea segm deletat variaza
la dif pacienti.
Afectiunea evolueaza cu un retard mintal sever iar supravietuirea este variabila.
Sindromul cri du chat este prod de monosomia partiala 5p- fiind intotdeauna
implicata banda 5p15. Genele implicate in fenotipul sindromului nu au fost
identificate; se stie ca maj semnelor fenotipice sunt det de haploinsuficienta unor
gene din subbanda 5p12, iar hipoplazia laringiana ce prod plansul caracteristic
apare cand deletia intersecteaza subbanda 5p15.3. Maj cazurilor sunt sporadice,
doar 15% sunt urmasii unui parinte purtator al unei translocatii echilibrate. Se
recomanda analiza cromozomilor la parinti. Riscul este min pt deletiile de novo si
variabil atunci cand unul din parinti are o translocatie
Sub 49: SINDROMUL VELO-CARDIO-FACIAL
Este una din cele mai frecvente boli cromozomice (1:2000, 1:4000 NN) insa putin
diagnosticata in practica medicala determinata de microdeletia 22q11.2.
Semne clinice: hipoplazia sau aplazia timusului(deficite imune) si a glandelor
paratiroide(hipocalcemie), anomalii cardiace conotruncale, dismorfie faciala
sugestiva, despicatura palatina sau insuf velo-palatina (vorbire hipernazala),
anomalii reno-urinare, anomalii scheletice, intarziere in dezv psihomotorie si
tulburari psihice, dificultati de invatare, etc.
Malformatiile cardiace sunt frecvente si rep deseori primul semn de diagnostic.
Prezenta nu este obligatorie iar gravitatea lor este diferita. Cel mai frecvent se
intaln: malformatiile conotruncale ?: tetralogia Fallot, arc aortic intrerupt, defect
septal conoventricular, etc.
Dismorfia cranio-faciala: nu este intotdeauna evidenta la sugari si devine mai
pronuntata o data cu cresterea varstei: microcefalie, fata lunga, asimetrica, prez
ariile malare sterse, nas lung, proeminent, retrognatism.
Anomaliile palatului: frecvente si variaza de la secventa Robin cu despicatura
palatina evidenta si pana la integritate structurala a palatului, dar cu grade diferite
de insuficienta velofaringiana, ce det refluarea lichidelor pe nas in timpul sugerii,
inghititului precum si vorbirea nazonala.
Anomalii endocrine si imunologice: hipocalcemia neonatala(convulsii, tremor,
rigiditate) ; consecinta unui hipoparatiroidism congenital, poate fi cel mai precoce si
unicul semn la sugari. Aplazia timica este semn cardinal pt forma DiGeorge a SVCF
dar hipoplazia timusului este frecvent intalnita in formele comune.
Dezvoltarea psihomotorie: dezv limbajului este intarziata. Copii cu SVCF pot avea
tulburari de comportament variabile, iar adolescentii si adultii cu SVCF, tulburari
psihice majore.
Diagnosticul clinic de SVCF este dificil, are spectru larg si variabil de manifestari
clinice; pacientii pot sa aiba forma grava, uneori letala, fenotipuri intermediare sau
numai tulburari usoare de dezvoltare si anomalii faciale subtile sau vorbire
hipernazala cu hipoparatirosidism tranzitoriu.
Sindromul VCFS poate fi luat in discutie si la NN/sugari cu anomalii cardio conotruncale si/sau secventa Robin, dar la copii mai mari cu intarzieri in dezvoltare si
anomalii faciale sau ORL, fara semne cardinale ale VCFS.
Deletia 22q11 este prea mica pt a fi identificata prin cariotipul de rutina. Astfel,
microdeletia poate fi demonstrata prin FISH, cu sonde pt 22q11.
Riscul de recurenta este nesemnificativ in microdeletiile de novo; in schimb
prezenta deletiei la unul din parinti face ca riscul de recurenta sa fie de 50%.

18