Actualizarea ghidurilor ESMO/MASCC de prevenie a senzaiei

de grea i a vrsturilor induse de chimioterapie i radioterapie:

rezultatele conferinei de stabilire a consensului de la Perugia
F. Roila1, J. Herrstedt2, M. Aapro3, R. J. Gralla4, L. H. Einhorn5, E. Ballatori6, E. Bria7, R.
A. Clark-Snow8, B. T. Espersen9, P. Feyer10, S. M. Grunberg11, P. J. Hesketh12, K. Jordan13,
M. G. Kris14, E. Maranzano15, A. Molassiotis16, G. Morrow17, I. Olver18, B. L. Rapoport19, C.
Rittenberg20, M. Saito21, M. Tonato22 i D. Warr23
Din partea Grupului de lucru pentru ghidurile ESMO/MASCC*
1
Department of Medical Oncology, S. Maria University Hospital, Terni, Italia; 2Odense University Hospital, Odense, Danemarca; 3Institut
Multidisciplinaire dOncologie, Genolier, Elveia; 4North Shore, LIJ Health System, Hofstra University School of Medicine, Lake Success, SUA; 5Walther
Cancer Institute, Indianapolis, SUA; 6Medical Statistician, Spinetoli, Italia 7Regina Elena National Cancer Institute, Roma, Italia; 8Lawrence Memorial
Hospital, Lawrence, SUA; 9Aarhus University Hospital, Aarhus, Danemarca; 10Clinic of Radiotherapy, Vivantes Clinics, Berlin-Neukoelln, Berlin,
Germania; 11University of Vermont, Burlington, SUA; 12Lahey Clinic, Burlington, SUA; 13University of Halle, Halle, Germania; 14Memorial SloanKettering Cancer Center, New York, SUA; 15Radiation Oncology Centre, S. Maria Hospital, Terni, Italia; 16School of Nursing, University of Manchester,
Coupland, Manchester, Marea Britanie; 17University of Rochester Cancer Center, Rochester, SUA; 18Cancer Council Australia, Sidney, Australia;
19
Medical Oncology Centre of Rosebank, Johannesburg, Africa de Sud; 20Rittenberg Oncology Consulting, Metairie, SUA; 21Juntendo University
Hospital, Tokyo, Japonia; 22Umbria Regional Cancer Network Perugia, Italia; 23Princess Margaret Hospital, University of Toronto, Canada

Introducere
n pofida progreselor semnificative realizate n ultimii
20 de ani, vrsturile, dar mai ales senzaa de grea,
*Adres de coresponden:

Grupul de Lucru ESMO pentru

ntocmirea ghidurilor terapeutice,
Sediul Central ESMO, Via L. Taddei 4,
CH-6962 Viganello-Lugano, Elveia;
E-mail: clinicalrecommendations@esmo.org

Aprobat de Grupul de Lucru ESMO pentru ntocmirea ghidurilor terapeutice: aprilie

2002, ultima actualizare februarie 2010. Aceast publicaie nlocuiete versiunea publicat
anteriorAnn Oncol 2009; 20 (Suppl 4): iv156iv158.
Conflict de interese: Dr Roila a raportat calitatea de membru n consiliul consultativ pentru
Helsinn SA, c a participat n ultimii ani la cercetri sponsorizate de GSK, Merck Sharp
& Dhome i Helsinn i c a susinut conferine n numele GSK, Merck Sharp & Dhome
and Helsinn la simpozioane satelite; Dr Herrstedt a raportat calitatea de membru n biroul
purttorilor de cuvnt pentru Merck; Dr Aapro a raportat calitatea de consultant pentru
Helsinn, Merck, Novartis, Roche i Sanofi-Aventis; Dr Gralla nu a raportat conflicte de
interese; Dr Einhorn a raportat c deine aciuni la GlaxoSmithKline; Dr Ballatori a raportat
lipsa conflictelor de interese; Dr Bria a raportat lipsa conflictelor de interese; Dr ClarkSnow a raportat lipsa conflictelor de interese; Dr Espersen a raportat lipsa conflictelor de
interese; Dr Feyer a raportat lipsa conflictelor de interese; DrGrunberg a raportat calitatea de
consultant pentru Helsinn, Merck, GlaxoSmithKline, SNBL i Prostrakan; deine aciuni la
Merck i a primit onorarii n calitate de lector din partea Merck; Dr Hesketh a raportat c a
primit finanri pentru cercetare din partea Eisai i Merck, precum i calitatea de consultant
n cadrul unor comisii consultative pentru Helsinn, Merck i GlaxoSmithKline; Dr Jordan
a raportat calitatea de membru n biroul purttorilor de cuvnt al MSD i Helsinn; Dr
Kris a raportat calitatea de consultant pentru Merck i GlaxoSmithKline; Dr Maranzano
a raportat lipsa conflictelor de interese; Dr Molassiotis a raportat c a primit onorarii din
partea Roche UK Ltd, Merck, GlaxoSmithKline, Bayer-Schering i burse de cercetare din
partea Roche UK Ltd i Merck; Dr Morrow a raportat calitatea de purttor de cuvnt pentru
EISAI; Dr Olver a raportat lipsa conflictelor de interese; Dr Rapoport a raportat calitatea de
membru n comisia consultativ Merck pentru terapii antiemetice; Dr Rittenberg a raportat
lipsa conflictelor de interese; Dr Saito a raportat lipsa conflictelor de interese; Dr Tonato
a raportat lipsa conflictelor de interese; Dr Warr a raportat calitatea de membru n biroul
purttorilor de cuvnt i de consultant pentru Merck.

continu s fie cele mai deranjante reacii adverse ale

chimioterapiei antineoplazice. La sfritul anilor 1990,
mai multe organizaii profesionale au publicat recomandri
pentru profilaxia antiemetic optim la pacienii tratai prin
radio- i chimioterapie.
Ulterior, datorit apariiei unor noi rezultate i a unor
ageni antiemetici noi dup formularea primelor recomandri
din 1997, reprezentanii mai multor societi de oncologie
s-au ntrunit la Perugia, Italia, n anul 2004 i au actualizat
ghidurile de terapie antiemetic. n 20-21 iunie 2009,
Societatea European de Oncologie Medical (ESMO,
European Society of Medical Oncology) i Asociaia
Multinaional de Terapie Suportiv n Cancer (MASCC,
Multinational Association of Supportive Care in Cancer)
au organizat la Perugia a treia Conferin de stabilire a
Consensului n privina antiemeticelor. Rezultatele acestei
Conferine sunt raportate n aceast lucrare.
Metodologia acestui proces de redactare a ghidului
s-a bazat pe recenzia publicaiilor tiinifice incluse n
MEDLINE (National Library of Medicine, Bethesda, MD,
SUA) pn la 1 iunie 2009 i a publicaiilor din alte baze
de date, iar nivelul de eviden a fost evaluat de ctre o
comisie de experi alctuit din 23 de specialiti n medicin
clinic, oncologie medical, radioterapie oncologic,
chirurgie oncologic, ngrijiri medicale oncologice,
statistic, farmacie, farmacologie, politici medicale i
procese decizionale. Experii participani provin din 10 ri

F. Roila 2010. Publicat de Oxford University Press din partea European Society for Medical Oncology.
Toate drepturile sunt rezervate. Pentru permisiuni, v rugm s trimitei email la: journals.permissions@oup.com.
Journal of Radiotheraphy & Medical Oncology, On-Line supplement Nr 1, 2014.
Acest articol este o traducere a articolului Guideline update for MASCC and ESMO in the prevention of chemotherapy- and radiotherapy-induced nausea and vomiting: results
of the Perugia consensus conference. Publicat n Annals of Oncology 21 (Supplement 5): v232v243, 2010. doi:10.1093/annonc/mdq194

Roila et al.

de pe cinci continente; astfel, considerm c acest proces

de redactare a unor ghiduri a fost cel mai reprezentativ i
a beneficiat de cele mai solide baze pe evidene medicale
dintre toate procesele desfurate pn n prezent.
Comisia a fost alctuit din 10 comitete care s-au
ocupat de principalele subiecte din domeniu (de exemplu
senzaia de grea i vrsturile acute sau tardive induse
de chimioterapie cu nalt potenial emetogen). Dei au
existat comitete specifice pentru prevenia senzaiei
de grea i a vrsturilor acute i tardive induse de
chimioterapia cu potenial emetogen nalt i moderat (HEC
highly emetogenic chemotherapy i MEC moderately
emetogenic chemotherapy), acestea au lucrat pn la urm
mpreun, deoarece o parte dintre aspectele abordate nu au
putut fi separate. Fiecare comitet a fost alctuit din cinci
pn la apte membri, un preedinte i un vicepreedinte.
n timpul conferinei de stabilire a consensului, constatrile
fiecrui comitet au fost prezentate de ctre preedinte n
faa ntregii comisii de experi. Ulterior, comisia a discutat
rezultatele i a stabilit nivelul de eviden i nivelul de
ncredere n recomandare, n conformitate cu criteriile
ESMO i MASCC.
Pentru a modifica recomandrile din anul 2004 sau
pentru acceptarea unei recomandri noi a fost necesar
un consens ntre cel puin 66% dintre experii comisiei.
Ca regul general, comisia a considerat c modificri
> 10% au fost suficiente pentru a permite actualizarea
ghidului, deoarece evidenele au susinut aceast amploare
a beneficiului.

Caracterul emetogen al agenilor antineoplazici

Definirea caracterului emetogen al agenilor
chimioterapici este important din cel puin dou motive.
n primul rnd, o astfel de clasificare poate reprezenta
cadrul de lucru pentru definirea ghidurilor de terapie
antiemetic. n al doilea rnd, poate fi util pentru
investigatorii din studiile clinice pentru a nelege mai bine
dimensiunea efectului emetogen din cadrul unui studiu
cu terapie antiemetogen. n trecut, au fost propuse mai
multe clasificri, prin care agenii chimioterapici au fost
mprii n trei pn la cinci niveluri emetogene. Literatura
de specialitate s-a dovedit a fi o surs foarte limitat de
informaii utile pentru dezvoltarea acestor clasificri, din
cauza modalitilor foarte imprecise, inconstante i limitate
prin care au fost nregistrate informaiile despre grea i
vrsturi n majoritatea studiilor clinice terapeutice. Cele
mai multe studii nu au difereniat diversele tipuri de emez,
cum ar fi cea acut, tardiv i anticipativ, iar un numr
limitat de studii au inut cont de variabile importante
asociate cu tratamentul sau cu pacientul, de pild doza de
chimioterapie, ritmul i calea de administrare, sexul, vrsta
i consumul de etanol din antecedente.
Recent, principalele organizaii care redacteaz
recomandri despre antiemetice au acceptat o clasificare

n patru niveluri a agenilor chimioterapici cu administrare

intravenoas (cu potenial emetogen nalt, moderat, redus
i minim). La Conferina de Stabilire a Consensului din
anul 2009, aceast clasificare a rmas neschimbat, ca i
principiul de baz conform cruia schema de clasificare a
caracterului emetogen trebuie s fie folosit pentru descrierea
Tabelul 1. Potenialul emetogen al agenilor antineoplazici cu
administrare intravenoas
Potenialul emetogen (inciden) Agent
nalt (>90%)
Cisplatin
Mecloretamin
Streptozotocin
Ciclofosfamid 1500 mg/m2
Carmustin
Dacarbazin
Moderat (30%-90%)
Oxaliplatin
Citarabin > 1 gm/m2
Carboplatin
Ifosfamid
Ciclofosfamid < 1500 mg/m2
Doxorubicin
Daunorubicin
Epirubicin
Idarubicin
Irinotecan
Azacitidin
Bendamustin
Clofarabin
Alemtuzumab
Redus (10%-30%)
Paclitaxel
Docetaxel
Mitoxantron
Doxorubicin HCL lipozomal injectabil
Ixabepilon
Topotecan
Etopozid
Pemetrexed
Metotrexat
Mitomicin
Gemcitabin
Citarabin 1000 mg/m2
5-fluorouracil
Temsirolimus
Bortezomib
Cetuximab
Trastuzumab
Panitumumab
Catumaxumab
Minim (< 10%)
Bleomicin
Busulfan
2-clorodeoxiadenozin
Fludarabin
Vinblastin
Vincristin
Vinorelbin
Bevacizumab

Actualizarea ghidurilor ESMO/MASCC de prevenie a senzaiei de grea i a vrsturilor induse de

chimioterapie i radioterapie: rezultatele conferinei de stabilire a consensului de la Perugia

agenilor individuali, deoarece varietatea posibil a dozelor

i regimurilor combinate chiar i cu un numr limitat de
ageni chimioterapici au putea mpiedica realizarea unei
clasificri utilizabile. Totui, a fost recunoscut faptul c
regimul combinat alctuit din agenii cu potenial emetogen
moderat ciclofosfamid i doxorubicin, care st frecvent
la baza multor regimuri de tratament al cancerului de sn,
pare s reprezinte o asociere cu un potenial emetogen
moderat important, care a fost folosit frecvent n studiile
clinice antiemetice i care ar putea necesita administrarea
unor regimuri antiemetice mai agresive.
Pe msur ce au fost dezvoltai ageni antineoplazici
noi, acetia au fost adugai la schema de clasificare a
potenialului emetogen. Aceste eforturi sunt ngreunate
de nregistrarea inadecvat a fenomenelor frecvente
de toxicitate, cum este emeza, n timpul fazei de
dezvoltare a medicamentelor antineoplazice i de utilizarea
nereglementat a antiemeticelor n scop profilactic n
timpul dezvoltrii medicamentelor antineoplazice, chiar
i naintea stabilirii potenialului emetogen specific al
agentului antineoplazic respectiv. Astfel, clasificarea
agenilor noi trebuie s se bazeze ntr-o oarecare msur pe
opinia experilor i pe sinteza datelor limitate existente, care
permite obinerea unui consens semnificativ dar limiteaz
nivelul de ncredere la cel permis de datele existente.
Tabelul 2. Potenialul emetogen al agenilor antineoplazici
administrai pe cale orala
Potenialul emetogen
(inciden)
nalt (> 90%)
Moderat (30%-90%)

Redus (10%-30%)

Minim (< 10%)

Agent
Hexametilmelamin
Procarbazin
Ciclofosfamid
Temozolomid
Vinorelbin
Imatinib
Capecitabin
Tegafur uracil
Fludarabin
Etopozid
Sunitinib
Everolimus
Lapatinib
Lenalidomid
Talidomid
Clorambucil
Hidroxiuree
L-fenilalanina
6-tioguanin
Metotrexat
Gefitinib
Erlotinib
Sorafenib

a
Riscul emetogen al agenilor administrai pe cale oral st sub
semnul unor incertitudini considerabile.

Tabelul 1 reprezint consensul din anul 2009 privitor la

clasificarea potenialului emetogen al agenilor neoplazici
cu administrare pe cale intravenoas utilizai frecvent. Din
anul 2004 au fost adugai numeroi ageni noi, iar unii
ageni au fost reclasificai pe baza unor date suplimentare.
Utilizarea tot mai frecvent a agenilor cu administrare
pe cale oral (att a agenilor citotoxici, ct i a agenilor
biologici) a generat dificulti suplimentare, deoarece astfel
de ageni sunt folosii, de regul, n cadrul unor regimuri
zilnice prelungite, diferite de administrarea unic n bolus
a agenilor intravenoi. n prezent se discut dac, pentru
astfel de ageni, caracterul emetogen trebuie s fie definit pe
baza potenialului emetogen acut al unei singure doze sau
pe baza potenialului emetogen cumulat al ntregului regim
de administrare cronic. Aceast definiie este important
pentru c unii ageni noi au o aciune emetogen important
abia dup minimum o sptmn de administrare continu,
iar evaluarea acestora dup o singur zi ar subevalua
problemele clinice pe care le pot genera. Din aceste motive,
n general, clasificarea potenialului emetogen al agenilor
orali s-a realizat pe baza unui ciclu complet de terapie,
aa cum este administrat n practica clinic (Tabelul 2).
De asemenea, administrarea cronic pe cale oral terge
diferenele dintre aciunea emetic acut i cea tardiv,
astfel nct definiiile utilizate pentru agenii administrai
pe cale oral trebuie s fie diferite de cele ale agenilor
intravenoi.

Prevenia senzaiei de grea i a vrsturilor

acute induse de chimioterapia cu potenial
emetogen nalt
nainte de introducerea aprepitant, regimul de elecie
pentru prevenia senzaiei de grea i a vrsturilor acute
la pacienii tratai cu cisplatin a fost reprezentat de o
combinaie dintre un antagonist al receptorului 5-HT3 i
dexametazon.
Aprepitant, un antagonist potent i selectiv al receptorului
pentru neurotransmitorul neurokinin (NK)1, i-a
demonstrat activitatea antiemetic atunci cnd a fost adugat
la un antagonist al receptorului 5-HT3 plus dexametazon n
mai multe studii clinice dublu-orb de faz II.
Ulterior, dou studii clinice de faz III cu design identic
au comparat terapia standard cu 32 mg de ondansetron
plus 20 mg de dexametazon n ziua 1, urmate de 8 mg de
dexametazon de dou ori pe zi n zilele 2-4 i ondansetron
32 mg, cu regimul alctuit din 12 mg de dexametazon
i 125 mg de aprepitant n ziua 1, urmate de 8 mg de
dexametazon zilnic n zilele 2-4 i 80 mg de aprepitant n
zilele 2 i 3. Un al treilea studiu a utilizat acelai design, dar
ondansetronul a fost continuat pe braul de control n zilele
2-4, fiind administrat pe cale oral n doz de 8 mg de dou
ori pe zi. Doza de dexametazon a fost redus pe braele
n care s-a administrat aprepitant, deoarece un studiu de

Roila et al.

farmacocinetic a demonstrat c aprepitant a crescut

concentraiile plasmatice de dexametazon, determinnd
o dublare a ASC. Teoretic, expunerea difereniat la
dexametazon ar putea perturba interpretarea eficacitii
aprepitant; de aceea, pe braele unde s-a administrat
aprepitant, s-a implementat o reducere de 40%-50% a
dozelor orale de dexametazon.
Obiectivul primar al studiilor a fost reprezentat de
rspunsul complet (absena emezei, fr utilizarea
antiemeticelor de salvare) n perioada de studiu de 5 zile. n
toate cele trei studii, rspunsul complet a fost semnificativ
superior pentru aprepitant (73% fa de 52%, P <0,001;
63% fa de 43%, p < 0,001; 72% fa de 61%, p < 0,003).
Casopitant, un nou antagonist al receptorului NK1, a
fost evaluat ntr-un studiu de faz II, dublu orb, de stabilire
a intervalului de dozaj, efectuat asupra a 493 de pacieni
tratai cu chimioterapie pe baz de cisplatin. Adugarea
casopitant la ondansetron plus dexametazon n doze de
50, 100 i 150 mg administrate oral n zilele 1-3, a redus
semnificativ emeza n zilele 1-5 (rspunsuri complete
la 76%, 86% i, respectiv, 77% dintre pacieni, fa de
60% n cazul utilizrii exclusive a ondansetronului plus
dexametazon). n acest studiu, s-au obinut rspunsuri
complete la 75% dintre subiecii dintr-un grup de control
unde s-au administrat 150 mg de casopitant pe cale oral
numai n ziua 1.
Un studiu ulterior de faz III (n=810) care a inclus
pacieni tratai cu chimioterapie pe baz de cisplatin a
comparat adugarea unei singure doze orale de 150 mg de
casopitant la ondansetron plus dexametazon i adugarea
casopitant administrat intravenos (iv) n doz de 90 mg
n ziua 1 i apoi administrat pe cale oral, cte 50 mg n

zilele 2 i 3, cu un bra de control unde s-au administrat

ondansetron plus dexametazon plus placebo. Rspunsul
complet n zilele 1-5 a fost semnificativ superior n cazul
adugrii casopitant (86% i 80% fa de 66%, P <0,0001
i respectiv P < 0,0004).
Dup finalizarea Conferinei de obinere a Consensului,
GlaxoSmithKline a decis s ntrerup procesul de aprobare
a punerii pe pia a casopitant. n consecin, casopitant
nu poate fi recomandat de ctre comisia de consens,
dar rezultatele studiilor cu casopitant au contribuit la
concluziile exprimate referitor la clasa medicamentoas a
anatagonitilor receptorilor NK1.
De aceea, pentru a preveni greaa i vrsturile acute
de dup chimioterapia cu ageni cu risc emetic nalt, se
recomand administrarea naintea chimioterapiei a unui
regim alctuit din trei medicamente, care include doze
unice de antagonist al receptorului 5-HT3, dexametazon i
aprepitant [nalt, nalt] [I, A].
Principiile de utilizare a antagonitilor receptorilor
5-HT3 pentru prevenia senzaiei de grea i a vrsturilor
acute induse de chimioterapia cu risc emetogen nalt sunt
urmtoarele: (i) se va utiliza cea mai mic doz testat cu
eficacitate integral; (ii) nu exist niciun regim mai bun dect
o singur administrare nainte de iniierea chimioterapiei;
(iii) efectele adverse ale acestor ageni sunt comparabile; (iv)
formele intravenoase i cele orale sunt la fel de eficace i de
sigure; (v) se administreaz mpreun cu dexametazon i un
antagonist al receptorului NK1 ncepnd nainte de iniierea
chimioterapiei [Moderat, nalt] [I, A].
n general, toi specialitii sunt de acord c nu exist
diferene ntre antagonitii receptorului 5-HT3, dolasetron,
granisetron, ondansetron, tropisetron, din perspectiva

Tabelul 3. Ageni antiemetici pentru profilaxia efectului emetic acut indus de HEC la aduli
O doz zilnic unic
administrat naintea
chimioterapiei
Antagoniti ai receptorilor 5-HT3

Antiemetice

Ondansetron
Granisetron

MASCC

ESMO

Nivel de consens Nivel de ncredere Nivel de eviden Gradul recomandrii

Oral: 24 mg

Moderat

nalt

IV: 8 mg sau 0,15 mg/kg

nalt

nalt

Oral: 2 mg

nalt

nalt

IV: 1 mg sau 0,01 mg/kg

nalt

nalt

Tropisetron

Oral sau IV: 5 mg

nalt

Moderat

Dolasetron

Oral: 100 mg

nalt

Moderat

IV: 100 mg sau 0,18 mg/kg

nalt

nalt

IV: 0,25 mg

nalt

Moderat

II

nalt

Moderat

II

Palonosetron

Oral: 0,50 mg
Dexametazon

Oral sau IV: 12 mg

nalt

nalt

Aprepitant

Oral: 125 mg

nalt

nalt

Fosaprepitant

IV: 115 mg

nalt

Moderat

II

a
20 mg dac aprepitant nu este disponibil. Dac dexametazona nu este disponibil, date limitate sugereaz c prednisolon sau
metilprednisolon o pot nlocui, n doze de aproximativ 7 i, respectiv, 5 ori mai mari.

Actualizarea ghidurilor ESMO/MASCC de prevenie a senzaiei de grea i a vrsturilor induse de

chimioterapie i radioterapie: rezultatele conferinei de stabilire a consensului de la Perugia

Tabelul 4. Ageni antiemetici pentru profilaxia efectului emetic acut indus de MEC la aduli
Antiemetic

MASCC
O doz zilnic unic administrat
naintea chimioterapiei

ESMO

Nivel de consens Nivel de ncredere Nivel de eviden Gradul recomandrii

Antagoniti ai receptorului
5-HT3
Ondansetron
Granisetron
Tropisetron
Dolasetron
Palonosetron

Oral 16 mg (8 mg de dou ori pe zi) nalt

nalt

IV 8 mg sau 0,15 mg/kg

nalt

Moderat

III

Oral 2 mg

nalt

nalt

IV 1 mg sau 0,01 mg/kg

nalt

nalt

Oral 5 mg

nalt

Redus

III

IV 5 mg

nalt

Moderat

III

Oral 100 mg

nalt

Moderat

II

IV 100 mg sau 1,8 mg/kg

nalt

Moderat

II

IV: 0,25 mg

nalt

nalt

Oral: 0,5 mg

nalt

Moderat

II

Dexametazon

Oral sau IV: 8 mg

nalt

Moderat

II

Aprepitant

Oral: 125 mg

nalt

Moderat

II

Fosaprepitant

115 mg IV

nalt

Moderat

II

Dac dexametazona nu este disponibil, date limitate sugereaz c prednisolon sau metilprednisolon o pot nlocui, n doze de
aproximativ 7 i, respectiv, 5 ori mai mari.

eficacitii. Recent, dou studii au comparat palonosetron

cu ondansetron i granisetron, folosite pentru prevenia
senzaiei de grea i a vrsturilor acute induse de
cisplatin. n primul studiu, dou doze diferite (0,25 i
0,75 mg iv) de palonosetron au fost comparate cu 32
mg de ondansetron, administrate iv. Numai 67% dintre
pacieni au primit i dexametazon, n conformitate cu
recomandrile tuturor grupurilor implicate n redactarea
ghidurilor consensuale. Rspunsul complet nu a fost
semnificativ diferit n cele trei brae de tratament. Al doilea
studiu, un studiu dublu orb care a inclus 1114 pacieni, a
comparat palonosetron 0,75 mg iv cu granisetron 40 g/kg
iv, ambele n asociere cu dexametazon 16 mg iv urmate
de 8 mg iv (pacieni tratai cu cisplatin) sau 4 mg pe cale
oral (pacieni tratai cu antracicline + ciclofosfamid) n
zilele 2-3. Rspunsul complet a fost similar n primele 24
de ore (75,3% fa de, respectiv, 73,3%), dar semnificativ
superior pentru palonosetron n zilele 2-5 (56,8% fa de
44,5%) i n zilele 1-5 (51,5% fa de 40,4%). Dei ambele
studii au avut cteva neajunsuri (n ultimul studiu au fost
amestecai pacienii tratai cu cisplatin cu cei care nu au
primit cisplatin, dozele de dexametazon au fost diferite
de cele utilizate n general pentru profilaxia emezei acute
i tardive), rezultatele similare observate n primele 24 de
ore ne permit s concluzionm c palonosetron a indus
o protecie mai important fa de efectul emetic tardiv
dect o doz unic de granisetron administrat naintea
chimioterapiei. Aceste studii nu au ncercat s stabileasc

dac palonosetron este superior fa de ali antagoniti ai

receptorilor 5-HT3, atunci cnd se utilizeaz i un antagonist
al receptorului NK1 conform recomandrilor din ghidurile
clinice. De aceea, s-a concluzionat c sunt necesare mai
multe studii pentru a se stabili dac palonosetron trebuie
s reprezinte antagonistul receptorului 5-HT3 recomandat
de elecie pentru prevenia fenomenelor acute de grea
i vrsturi induse de cisplatin. Aceste studii trebuie s
includ un antagonist al receptorului NK1.
n Tabelul 3 sunt prezentate dozele, regimurile i cile
de administrare sugerate pentru antagonitii receptorului
5-HT3, atunci cnd sunt utilizai pentru profilaxia senzaiei
de grea i a vrsturilor acute induse de HEC. Trebuie
remarcat c o meta-analiz recent care a evaluat date din
opt studii clinice a concluzionat c nu exist diferene ntre
eficacitatea dozelor de 0,25 i 0,75 mg de palonosetron.
n privina dozei de dexametazon, Grupul Italian pentru
Cercetarea Antiemeticelor a publicat rezultatele unui studiu
de identificare a dozei care a evaluat doze cuprinse ntre
4 mg i 20 mg, ntotdeauna asociate cu un antagonist al
receptorului 5-HT3, la pacieni tratai cu cisplatin. A fost
recomandat administrarea unei singure doze de 20 mg
naintea chimioterapiei, pe baza observaiilor conform crora
doza de 20 mg are cea mai nalt eficacitate numeric i nu
au existat diferene ntre dozele administrate din perspectiva
reaciilor adverse. Dup cum am precizat anterior, atunci
cnd se administreaz n combinaie cu aprepitant, doza de
dexametazon trebuie s fie redus la 12 mg.

Roila et al.

Tabelul 5. Fenomenele emetice induse de chimioterapie: niveluri de risc i noile ghiduri MASCC i ESMO
Nivel de risc

Chimioterapie

nalt (> 90%)

Cisplatin i alte HEC Ziua 1: antagonist de receptor

(vezi Tabelele 1 i 2)
5-HT3 + DEX+(fos)aprepitant
Zilele 2-3: DEX+ aprepitant
nalt/ moderat

Moderat (30%-90%) AC

MEC fr AC (vezi
Tabelele 1 i 2)
Redus (10%-30%)

Vezi Tabelele 1 i 2

Minim (< 10%)

Vezi Tabelele 1 i 2

Ghiduri de terapie antiemetic

MASCC Nivelul de ncredere tiinific/ ESMO Nivel de eviden/

Nivel de
Grad de recomandare
consens
nalt/ nalt
I/A
II/A

Ziua 4: DEX
Ziua 1: antagonist de receptor
5-HT3 + DEX+(fos)
aprepitanta
Zilele 2-3: aprepitant

nalt/ moderat
nalt/ nalt

I/A

Moderat/ moderat

II/B

Ziua 1: Palonosetron + DEX

Moderat/ moderat

II/B

Zilele 2-3: DEX n zilele 2-3

Moderat/ moderat

II/B

Ziua 1: DEX sau antagonist de Nu este posibil un grad de ncredere/

moderat
receptor 5-HT3 sau antagonist
de receptori dopaminergici
Zilele 2-3: fr profilaxie de
rutin
Ziua 1: fr profilaxie de rutin Nu este posibil un grad de ncredere/ nalt

III, IV/D

V/D

Zilele 2-3: fr profilaxie de

rutin

DEX, dexametazon; AC, combinaie ntre o antraciclin (doxorubicin sau epirubicin) i ciclofosfamid.
a
(fos)aprepitant: forma oral sau cea IV a antagonistului de receptor NK1
Pentru dozele din Ziua 1, consultai Tabelele 3 i 4. Doza de aprepitant din zilele 2 i 3 este de 80 mg. Durata i doza optim de
dexametazon pentru faza tardiv nu au fost definite.
Dac nu este disponibil un antagonist de receptor NK1 pentru chimioterapia AC, antagonistul preferat de receptor 5-HT3 este
palonosetron.

n privina aprepitant, administrat pentru profilaxia

efectului emetic acut indus de chimioterapia cu cisplatin,
un studiu clinic randomizat a evaluat dozele orale cuprinse
ntre 40 i 375 mg, administrate naintea chimioterapiei, i
a concluzionat c o singur doz de 125 mg administrat pe
cale oral a avut cel mai favorabil raport risc:beneficiu.
Aceast doz de 125 mg a fost utilizat n studiile
comparative randomizate de faz III cu aprepitant.
Recent, a fost aprobat fosaprepitant (un prodrog
fosforilat i hidrosolubil al aprepitant). Administrat pe
cale intravenoas, acesta este transformat n aprepitant
n 30 de minute. S-a demonstrat c o doz de 115 mg de
fosaprepitant este bioechivalent n privina ASC cu 125 mg
de aprepitant i poate fi utilizat ca alternativ parenteral
la terapia cu aprepitant administrat pe cale oral n ziua 1
n cadrul unui regim oral de 3 zile cu aprepitant.
La data conferinei de stabilire a consensului (iunie
2009), nu existau studii clinice care s fi comparat
eficacitatea fosaprepitant administrat intravenos cu
eficacitatea aprepitant pe cale oral. O actualizare a
recomandrilor ESMO/MASCC pentru profilaxia senzaiei
de grea i a vrsturilor induse de chimioterapie este
prezentat n Tabelul 5.

Prevenia senzaiei de grea i a vrsturilor

tardive induse de chimioterapia cu risc
emetogen nalt
Greaa i vrsturile care se dezvolt la mai mult de 24
de ore de la administrarea chimioterapiei sunt denumite n
mod arbitrar tardive. Au fost identificai mai muli factori
cu rol predictiv pentru apariia senzaiei de grea i a
vrsturilor tardive. Cel mai important astfel de factor este
prezena sau absena senzaiei de grea i a vrsturilor
acute. Numrul pacienilor care vor suferi efecte emetice
tardive dup administrarea cisplatinei este de dou ori mai
mare n grupul celor care au suferit fenomene emetice n
primele 24 de ore de la administrarea cisplatinei, comparativ
cu cei care nu au prezentat fenomene acute. Ali factori cu
semnificaie prognostic sunt reprezentai de utilizarea
proteciei mpotriva senzaiei de grea i a vrsturilor
n timpul ciclurilor anterioare de chimioterapie, doza de
cisplatin, sexul i vrsta pacientului.
Toi pacienii tratai cu cisplatin trebuie s primeasc
antiemetice pentru prevenia senzaiei de grea i a
vrsturilor tardive.
Eficacitatea aprepitant mpotriva fenomenelor emetice
tardive a fost evaluat n cele trei studii clinice dublu-

Actualizarea ghidurilor ESMO/MASCC de prevenie a senzaiei de grea i a vrsturilor induse de

chimioterapie i radioterapie: rezultatele conferinei de stabilire a consensului de la Perugia

orb discutate anterior. n faza tardiv (zilele 2-5), ratele

de rspuns complet de pe braul unde s-a administrat
aprepitant i de pe braele cu tratament standard au fost
de 75%, 68% i 74% fa de 56%, 47% i, respectiv, 63%
n cele trei studii. Din cauza diferenelor dintre regimurile
antiemetice utilizate pentru profilaxia fenomenelor acute,
se pune ntrebarea dac prelungirea efectului ratelor de
control diferite din timpul zilei 1 ar fi putut reprezenta un
element important al eficacitii ameliorate din timpul fazei
tardive observate pe braele studiului unde s-a administrat
aprepitant. O analiz ulterioar a bazei de date combinate
cu rezultate provenite din dou dintre aceste studii de
faz III a sugerat c aprepitant a oferit protecie mpotriva
vrsturilor tardive indiferent de rspunsul din faza acut.
Din rndul pacienilor cu vrsturi n faza acut, procentul
pacienilor cu vrsturi tardive a fost de 85% i 68% n
braul de control i, respectiv, n cel cu aprepitant. n cazul
pacienilor fr vrsturi n faza acut, procentul celor cu
vrsturi tardive a fost de 33% n braul de control i de
17% n braul tratat cu aprepitant.
Studii clinice recente efectuate cu casopitant au ridicat
unele ntrebri referitoare la eficacitatea antagonitilor
receptorului NK1 administrai n zilele 2-3 dup chimioterapia
cu cisplatin. Un studiu clinic de faz II i unul de faz
III au demonstrat o eficacitate similar pentru casopitant
indiferent dac a fost administrat numai n ziua 1 sau n trei
zile consecutive.
De aceea, comisia a recomandat utilizarea unei profilaxii
optime a fenomenelor emetice acute, datorit dependenei
dintre emeza i greaa tardiv i rezultatele controlului
acut al emezei. La pacienii care primesc cisplatin i care
sunt tratai cu o combinaie ntre aprepitant, un antagonist
al receptorilor 5-HT3 i dexametazon pentru prevenia
vrsturilor i a senzaiei de grea acute, se sugereaz c
asocierea dintre aprepitant i dexametazon previne greaa
i vrsturile tardive, pe baza superioritii acestui regim fa
de dexametazona n monoterapie [nalt, moderat] [II, A].
Pn n prezent, nu s-au efectuat studii clinice care s
compare acest regim administrat pentru emeza tardiv cu
tratamentele standard din trecut (dexametazon asociat cu
metoclopramid sau cu un antagonist de receptor 5-HT3).
Dup ce au analizat rezultatele studiilor clinice
randomizate care au comparat un antagonist de receptor
5-HT3 plus dexametazon cu dexametazona n monoterapie
pentru prevenia efectelor emetice tardive induse de terapia
cu cisplatin, mai muli membri ai comisiei nu au considerat
necesar iniierea unui studiu care s compare n mod formal
terapia standard din trecut, reprezentat de dexametazon
plus un antagonist de receptor 5-HT3 cu asocierea dintre
dexametazon i aprepitant. Persist ndoieli referitoare
la necesitatea comparaiei dintre metoclopramid plus
dexametazon i aprepitant plus dexametazon. Eficacitatea
relativ a acestor dou combinaii n faza tardiv poate
fi evaluat numai n cadrul unui studiu clinic n care toi

pacienii vor primi aceeai profilaxie antiemetic pentru

efectele emetice din faza acut.
Nu au fost publicate studii care s evalueze doza optim
de dexametazon pentru prevenia senzaiei de grea i a
vrsturilor tardive induse de cisplatin. Se recomand
administrarea aprepitant ntr-o singur doz oral de 80 mg
n zilele 2 i 3 dup administrarea cisplatinei.

Prevenia senzaiei de grea i a vrsturilor

acute induse de chimioterapia cu potenial
emetogen moderat
La Conferina de Consens referitoare la terapia
antiemetic de la Perugia din anul 2004, recomandarea de
consens pentru pacienii tratai cu MEC a fost utilizarea
unei combinaii cu un antagonist de receptor 5-HT3
plus dexametazon, n calitate de tratament profilactic
antiemetic standard. Singura excepie a fost reprezentat de
chimioterapia pe baz de ciclofosfamid plus o antraciclin
(AC), pentru care s-a recomandat adugarea aprepitant pe
baza unui studiu care a inclus 866 de paciente cu cancer de
sn. Studii ulterioare, ale cror rezultate au fost raportate
dup anul 2004, ofer mai multe informaii despre rolul
palonosetron i al antagonitilor de receptor NK1 n aceste
circumstane.
n studii mai vechi au fost comparate dou doze diferite
(0,25 i 0,75 mg IV) de palonosetron, n dou studii
clinice dublu-orb, cu ondansetron i dolasetron. n aceste
studii, ambele doze de palonosetron (0,25 mg i 0,75 mg)
i-au demonstrat non-inferioritatea fa de ondansetron
i, respectiv, dolasetron. Doza de palonosetron de 0,25
mg a fost superioar fa de ondansetron i dolasetron n
privina mai multor parametri secundari, dar antagonitii de
receptori 5-HT3 nu au fost administrai n conformitate cu
recomandrile ghidurilor (nu s-a administrat dexametazon
pentru profilaxia fenomenelor emetice acute i nu s-a
administrat profilaxie pentru fenomenele emetice tardive).
Un studiu dublu orb mai recent, descris anterior, care
a inclus 1114 de pacieni tratai cu cisplatin sau cu
o combinaie ntre o antraciclin i ciclofosfamid, a
comparat doze unice de palonosetron cu granisetron, ambii
ageni fiind administrai n combinaie cu dexametazon n
zilele 1-3. Rspunsul complet a fost similar n primele 24
de ore, dar a fost semnificativ superior pentru palonosetron
n zilele 2-5 i n zilele 1-5.
n privina antagonitilor receptorilor NK1, au fost
raportate rezultatele mai multor studii de la conferina de la
Perugia din anul 2004, relevante pentru pacienii tratai cu
MEC. Un studiu care a evaluat adugarea aprepitant la un
antagonist de receptor 5-HT3 i dexametazon la paciente
cu cancer de sn tratate cu AC nu a reuit s demonstreze
avantaje pentru antagonistul receptorilor NK1. Totui, acest
studiu nu a avut puterea statistic corespunztoare din
cauza dimensiunii reduse a lotului.

Roila et al.

Un studiu clinic recent, de mari dimensiuni, de faz

III, randomizat i dublu orb, stratificat n funcie de sex,
care a inclus 848 de pacieni tratai cu o gam larg de
regimuri MEC (AC sau non-AC) pentru diverse tipuri
tumorale, a demonstrat superioritatea unui regim triplu care
a inclus aprepitant fa de un regim de control reprezentat
de ondansetron i dexametazon. Obiectivul primar al
eficacitii a fost reprezentat de procentul pacienilor care
nu au raportat vrsturi n primele 5 zile (0-120 de ore)
de la iniierea chimioterapiei. Un numr semnificativ mai
mare de pacieni din grupul tratat cu aprepitant a raportat
lipsa vrsturilor comparativ cu grupul de control: 72,6%
fa de 62,1%. De asemenea, un numr semnificativ mai
mare de pacieni din grupul tratat cu aprepitant au raportat
lipsa vrsturilor n fazele acut i tardiv comparativ cu
grupul de control (92% fa de 83,7% i, respectiv, 77,9%
fa de 66,8%). Cel mai important obiectiv secundar
a fost reprezentat de rspunsul complet general (lipsa
episoadelor emetice i lipsa administrrii terapiei de
salvare) n primele 5 zile de la iniierea chimioterapiei.
Un numr semnificativ mai mare de pacieni din grupul
tratat cu aprepitant au raportat rspunsuri complete, fa
de pacienii din grupul de control (68,7% fa de 56,3%).
n plus, un numr semnificativ mai mare de pacieni din
grupul tratat cu aprepitant au raportat rspunsuri complete
comparativ cu grupul de control att n faza acut, ct i n
cea tardiv (89,2% fa de 80,3% i, respectiv, 70,8% fa
de 60,9%). Nu au fost identificate diferene semnificative
ntre incidenele reaciilor adverse. Acest studiu confirm i
ntrete rezultatele primului studiu de faz III care a inclus
paciente tratate cu MEC (chimioterapie AC) pentru cancer
de sn. O analiz post hoc a demonstrat superioritatea
adugrii aprepitant att pentru populaiile tratate cu AC,
ct i pentru cele tratate cu alte regimuri MEC. Dat fiind
caracterul heterogen al chimioterapiei MEC administrate la
pacienii netratai cu AC i utilizarea analizei post hoc, acest
studiu nu este considerat suficient de convingtor pentru
a permite recomandarea utilizrii standard a aprepitant n
timpul primului ciclu de chimioterapie non-AC.
Recent, casopitant a fost evaluat ntr-un studiu de faz
II, dublu orb, de stabilire a intervalului de dozaj, care a
inclus 719 de pacieni tratai cu MEC. Adugarea casopitant
la ondansetron plus dexametazon n doze de 50, 100 i
150 mg administrate pe cale oral n zilele 1-3, a redus
semnificativ fenomenele emetice n zilele 1-5 (rspunsuri
complete la 81%, 79% i respectiv 85% dintre pacieni, fa
de 70% pentru ondansetron plus dexametazon). n acest
studiu, a existat un bra exploratoriu, unde s-au administrat
150 mg de casopitant numai n ziua 1 i unde s-au obinut
rspunsuri complete la 80% dintre pacieni.
Un studiu ulterior de faz III a inclus 1933 de paciente
cu cancer de sn tratate cu chimioterapie AC. Toate
pacientele au primit 8 mg de dexametazon pe cale IV
n ziua 1 i ondansetron pe cale oral n doz de 8 mg de

dou ori pe zi n zilele 1-3. Pacientele au fost randomizate

ntr-un grup de control (placebo), un grup cu o doz
unic oral de casopitant (150 mg pe cale oral n ziua 1),
un grup tratat cu casopitant pe cale oral timp de 3 zile
(150 mg po n ziua 1 + 50 mg po n zilele 2-3) sau un
grup tratat cu casopitant iv/oral timp de 3 zile (90 mg iv
n ziua 1 + 50 mg po n zilele 2-3). Obiectivul primar a
fost reprezentat de procentul pacienilor care au obinut
rspunsuri complete n primele 120 de ore dup iniierea
chimioterapiei. Un procent semnificativ mai mare de
pacieni din grupul tratat cu o doz unic de casopitant
pe cale oral, din grupul tratat cu casopitant pe cale oral
timp de 3 zile i din grupul tratat cu casopitant iv/pe cale
oral timp de 3 zile au obinut rspunsuri complete (73%,
73% i respectiv 74%, fa de 59%). n primele 24 de ore
nu au existat diferene n privina numrului pacienilor
cu rspuns complet. Studiul nu a demonstrat reducerea
proporiei pacienilor care au prezentat grea n grupul de
tratament cu casopitant.
n concluzie, se recomand utilizarea unei combinaii
alctuite din palonosetron plus dexametazon n calitate
de profilaxie standard pentru prevenia senzaiei de grea
i a vrsturilor acute induse de MEC non-AC [moderat,
moderat] [II, B]. Femeile care primesc o combinaie ntre
o antraciclin i ciclofosfamid reprezint o categorie cu
risc extrem de crescut de apariie a senzaiei de grea i
a vrsturilor. Pentru a preveni apariia acestor fenomene
acute la aceste paciente, se recomand un regim alctuit din
trei medicamente, care include doze unice de antagonist de
receptor 5-HT3, dexametazon i aprepitant, administrate
naintea chimioterapiei [nalt, nalt] [I, A]. Dac aprepitant
nu este disponibil, se recomand ca femeile tratate cu
o combinaie ntre o anatraciclin i ciclofosfamid s
primeasc palonosetron i dexametazon [moderat, moderat]
[II, B].
Nu au fost identificate diferene relevante din punct de
vedere clinic ntre tolerabilitatea antagonitilor de receptor
5-HT3 folosii pentru profilaxia efectelor emetice acute induse
de MEC. Mai mult, nu exist diferene ntre eficacitatea
administrrii pe cale oral sau intravenoas a unui antagonist
de receptor 5-HT3. Doza optim i regimul de administrare al
antiemeticelor sunt prezentate n Tabelul 4.

Prevenia senzaiei de grea i a vrsturilor

tardive induse de chimioterapia cu potenial
emetogen moderat
Au fost publicate puine studii comparative, iar n
aceste studii ondansetron i dolasetron pe cale oral sau
dexametazona pe cale oral au fost superioare fa de
placebo sau lipsa tratamentului pentru prevenia senzaiei
de grea i a vrsturilor tardive induse de MEC. Din
pcate, toate aceste studii au avut probleme metodologice.

Actualizarea ghidurilor ESMO/MASCC de prevenie a senzaiei de grea i a vrsturilor induse de

chimioterapie i radioterapie: rezultatele conferinei de stabilire a consensului de la Perugia

n consecin, Grupul italian pentru cercetarea tratamentului

antiemetic a evaluat rolul dexametazonei n monoterapie
sau n combinaie cu ondansetron n zilele 2-5 la 618
pacieni care nu au prezentat fenomene emetice i care au
raportat cel mult o senzaie uoar de grea n primele 24
de ore. Aceti pacieni au fost randomizai pentru a primi
placebo, dexametazon sau dexametazon plus ondansetron.
A fost demonstrat superioritatea semnificativ statistic a
dexametazonei fa de placebo din perspectiva procentului
de pacieni care nu au prezentat vrsturi tardive sau senzaie
de grea moderat pn la sever (87% fa de 77%), n
timp ce combinaia dintre dexametazon i ondansetron
nu a fost statistic superioar fa de dexametazona n
monoterapie (92% fa de 87%), inducnd ntr-o proporie
mai mare constipaie.
n grupul pacienilor care au suferit vrsturi sau
senzaie de grea moderat pn la sever n ziua 1 n
pofida profilaxiei optime antiemetice, ondansetron plus
dexametazon au fost comparate cu dexametazona n
monoterapie la 87 de pacieni. Combinaia a fost superioar
numeric, dar nu a atins nivelul semnificaiei statistice,
fa de dexametazona n monoterapie (41% fa de 23%).
Dimensiunea mic a lotului ar fi putut limita capacitatea de
identificare a diferenelor importante din punct de vedere
clinic n acest subgrup de pacieni.
Din acest motiv, comisia a recomandat ca pacienii
care primesc MEC asociat cu o inciden semnificativ
a senzaiei de grea i a vrsturilor tardive trebuie s
primeasc profilaxie antiemetic pentru fenomenele emetice
tardive [nalt, nalt] [I, A].
La pacienii care primesc chimioterapie cu risc moderat
de emez care nu include o combinaie de antracicline i
ciclofosfamid i pentru care este recomandat palonosetron,
tratamentul preferat pentru prevenia senzaiei de grea i
a vrsturilor tardive const n dexametazon administrat
mai multe zile pe cale oral [moderat, moderat] [II, B].
Dup publicarea studiului Warr, aprepitant a fost
considerat superior fa de un antagonist de receptor 5-HT3
pentru prevenia fenomenelor emetice tardive induse de
MEC la pacientele cu cancer de sn tratate cu o combinaie
dintre antracicline i ciclofosfamid i cu o combinaie
de aprepitant, antagonist 5-HT3 i dexametazon pentru
prevenia senzaiei de grea i a vsturilor acute. De aceea,
comisia a actualizat recomandarea pentru a preciza c este
necesar utilizarea aprepitant la aceste paciente pentru
prevenia greii i vrsturilor tardive [moderat, moderat]
[II, B] (Tabelul 5). Trebuie subliniat faptul c nu se cunoate
dac dexametazona este la fel de eficace ca aprepitant sau
dac asocierea dintre aprepitant i dexametazon ar putea
oferi rezultate mai bune.
Durata i dozele optime ale tratamentului cu dexametazon
nu au fost definite. Aprepitant este utilizat n doze de 80 mg
pe cale oral n zilele 2 i 3 (Tabelul 4).

Prevenia senzaiei de grea i a vrsturilor

induse de chimioterapia cu cisplatin n zile
multiple
S-au efectuat puine studii pentru acest tip de
regim chimioterapic. S-a demonstrat c asocierea pe cale
intravenoas dintre un antagonist al receptorilor 5-HT3 i
dexametazon asigur o protecie complet fa de vrsturi
n aproximativ 55%-83% dintre cazuri n cele 3-5 zile de
administrare a cisplatinei, iar aceast asociere s-a dovedit a
fi superioar fa de administrarea intravenoas a unor doze
mari de metoclopramid + dexametazon, fa de alizaprid
plus dexametazon i fa de un antagonist al receptorilor
5-HT3 n monoterapie.
n cazul utilizrii unei combinaii ntre un antagonist
al receptorilor 5-HT3 i dexametazon, pacienii care
primesc cisplatin n 5 zile consecutive pentru cancer
testicular vor prezenta fenomene emetice reduse sau chiar
nu vor prezenta grea i vrsturi n primele 3 zile de
chimioterapie. Senzaia cea mai accentuat de grea se
observ n ziua 4 i n ziua 5, precum i n zilele 6, 7 i 8.
Nu se cunoate dac acest fenomen reprezint senzaia de
grea tardiv din zilele 1 i 2. Strategiile pentru prevenia
senzaiei de grea i a vrsturilor tardive n cazul ciclurilor
cu administrare a cisplatinei n zile multiple trebuie s fie
asemntoare cu cele folosite n cazul administrrii dozelor
mari de cisplatin n zile unice.
Pacienii care primesc cisplatin n zile consecutive
trebuie s primeasc un antagonist al receptorilor 5-HT3
plus dexametazon pentru senzaia de grea i vrsturile
acute, precum i dexametazon pentru senzaia de grea i
vrsturile tardive [nalt, nalt] [II, A].
Nu au fost nc stabilite dozele optime de antagonist al
receptorilor 5-HT3, precum i cele de dexametazon. Trebuie
subliniat faptul c doza de 20 mg de dexametazon utilizat
frecvent n fiecare zi de chimioterapie este confirmat
numai pentru pacienii care primesc chimioterapie cu doze
mari de cisplatin ntr-o singur zi ( 50 mg/m2). Nu se
cunoate dac o doz mai mic administrat n zilele 1-5
(n ncercarea de reducere a evenimentelor adverse) va fi la
fel de eficace ca doza de 20 mg. Nu a existat niciun studiu
clinic randomizat care s compare utilizarea aprepitant plus
un antagonist al receptorilor 5-HT3 plus dexametazon cu
un antagonist al receptorilor 5-HT3 plus dexametazon. n
acest context, rolul posibil al antagonitilor de receptori
NK1 n aceste situaii rmne neclar.

Prevenia senzaiei de grea i a vrsturilor

acute i tardive induse de chimioterapia cu
potenial emetogen redus i minim
Pentru pacienii tratai cu chimioterapie cu potenial
emetogen redus i minim, exist puine dovezi din studii
clinice care s susin alegerea unei anumite terapii

Roila et al.

10

Tabelul 6. Fenomenele emetice induse de radioterapie: nivelurile de risc emetic i noile ghiduri MASCC i ESMOa
Nivel de risc
nalt (> 90%)

Regiune iradiat

Iradierea total a corpului,

iradiere ganglionar
total
Moderat (60-90%) Regiunea superioar a
abdomenului, HBI, UBI
Redus (30%-60%) Craniu, craniospinal, C
i G, regiunea toracic
inferioar, pelvis
Minim (< 30%)
Extremiti, sn

Ghiduri antiemetice

MASCC Nivelul de ncredere

tiinific/ Nivel de consens
nalt/ nalt (pentru adugarea
DEX: moderat/ nalt)

ESMO Nivel de eviden/

Grad de recomandare
II/B (pentru adugarea
DEX: III/C)

Profilaxie cu antagoniti ai
nalt/ nalt (pentru adugarea
receptorilor 5-HT3 + DEX opional
DEX: moderat/ nalt)
Profilaxie sau tratament de salvare cu Moderat/ nalt (pentru salvare:
antagoniti ai receptorilor 5-HT3
redus/ nalt)

II/A (pentru adugarea

DEX: II/B)
III/B pentru salvare: IV/C

Tratament de salvare cu antagoniti

ai receptorilor dopaminergici sau
antagoniti ai receptorilor 5-HT3

IV/D

Profilaxie cu antagoniti ai
receptorilor 5-HT3 + DEX

Redus/ nalt

HBI, iradierea unui hemicorp (half body irradiation); UBI, iradierea jumtii superioare a corpului (upper body irradiation); C i G,
cap i gt; DEX, dexametazon
a
n cazul radiochimioterapiei concomitente, profilaxia antiemetic se realizeaz n conformitate cu ghidurile de tratament antiemetic
asociate cu categoria corespunztoare chimioterapiei, n afar de situaiile n care riscul emetic asociat cu radioterapia este mai mare
dect cel asociat cu chimioterapia.

antiemetice sau a oricrui alt tratament. n realitate, pentru

aceste subgrupuri, este dificil identificarea pacienilor cu
risc de apariie a senzaiei de grea i a vrsturilor.
Mai mult, nu a fost bine documentat evaluarea corect
a potenialului de inducere a senzaiei de grea sau a
vrsturilor pe care l au aceti ageni, deoarece nu exist
studii clinice prospective care s identifice corect incidena
i severitatea senzaiei de grea i a vrsturilor pentru
fiecare medicament. S-a sugerat c medicii i asistentele
medicale, pe baza observaiilor directe i a monitorizrii
pacienilor care raporteaz episoade de grea i vrsturi,
ar putea furniza cea mai corect metod de evaluare a
caracterului emetogen general al agenilor chimioterapici
cu potenial emetogen redus sau minim.
Totui, comisia a recomandat ca pacienii fr antecedente
de grea i vrsturi care primesc chimioterapie cu potenial
emetic redus n cadrul unor regimuri intermitente s fie
tratai profilactic cu un agent antiemetic unic, de exemplu
dexametazon, un antagonist al receptorilor 5-HT3 sau un
antagonist al receptorilor dopaminergici [nu este posibil un
nivel de ncredere, moderat] [III; IV consensul experilor,
D].
n cazul pacienilor tratai cu chimioterapie cu potenial
emetogen minim, nu se recomand administrarea de rutin
a unui tratament antiemetic naintea chimioterapiei, n
lipsa antecedentelor de grea i vrsturi [nu este posibil
un nivel de ncredere, nalt] [V i consensul experilor, D].
n final, comisia a recomandat s nu se administreze
un tratament profilactic pentru prevenia fenomenelor
emetice tardive induse de chimioterapia cu potenial
emetogen redus sau minim. n aceste ultime dou situaii,
dac apar vrsturile sau senzaia de grea, vor fi utilizate
antiemetice n monoterapie pentru ciclurile ulterioare,
conform descrierii de mai sus.

Greaa i vrsturile refractare i terapia

antiemetic de salvare
Agenii antiemetici au eficacitate maxim dac sunt
utilizai profilactic, deoarece emeza n plin desfurare este
mult mai dificil de suprimat i ridic problema fenomenelor
anticipative de grea i vrsturi care pot nsoi ciclurile
de chimioterapie ulterioare. De aceea, este preferabil
utilizarea unor ageni antiemetici cu eficacitate maxim n
cadrul terapiei de linia nti, nefiind recomandat rezervarea
antiemeticelor mai eficace pentru utilizarea ulterioar, dup
eecul profilaxiei antiemetice.
Nu exist definiii clare pentru termenii terapie
antiemetic de salvare i emez refractar. n general,
se consider c tratamentul antiemetic de salvare const
n ageni antiemetici administrai la nevoie unui pacient
cu fenomene emetice n pofida profilaxiei. Nu au existat
studii randomizate dublu-orb care s investigeze agenii
antiemetici n acest context.
Cteva studii clinice au investigat pacieni cu emez
refractar, definit prin prezena fenomenelor emetice n
timpul ciclului precedent de chimioterapie, dar care nu
au prezentat fenomene emetice naintea ciclului ulterior
de chimioterapie. Au fost utilizate mai multe abordri,
inclusiv trecerea la un alt antagonist al receptorilor
5-HT3 sau adugarea altor ageni, de tipul antagonitilor
dopaminergici sau al benzodiazepinelor.
n dou studii clinice randomizate, metopimazina a
ameliorat eficacitatea tratamentului cu ondansetron i
a tratamentului cu ondansetron plus metilprednisolon.
Pot fi avute n vedere att intervenii farmacologice, de
tipul canabinoizilor i olanzapinei, care acioneaz asupra
unor receptori multipli dopaminergici, serotoninergici,
muscarinici i histaminici, precum i intervenii non-

11

Actualizarea ghidurilor ESMO/MASCC de prevenie a senzaiei de grea i a vrsturilor induse de

chimioterapie i radioterapie: rezultatele conferinei de stabilire a consensului de la Perugia

farmacologice, de tipul acupuncturii. Mai recent, unele

studii au demonstrat activitatea antiemetic a antagonitilor
de receptori NK1 la pacieni care nu au obinut o protecie
complet fa de fenomenele emetice prin tratamentul
exclusiv cu dexametazon i un antagonist al recetorilor
serotoninergici.

Prevenia senzaiei de grea i a vrsturilor

anticipative
Se consider c greaa i vrsturile anticipative
reprezint un rspuns nvat la chimioterapie care se
dezvolt la pn la 20% dintre pacieni pn n ciclul al
patrulea de tratament. Studii mai recente au demonstrat
c rata fenomenelor anticipative de grea i vrsturi este
mult mai redus dect cea observat n studiile mai vechi
care au utilizat tratamente profilactice antiemetice mai
puin satisfctoare (< 10% pentru greaa anticipativ i
< 20% pentru vrsturile anticipative). Riscul de grea i
vrsturi anticipative tinde s creasc odat cu numrul de
cicluri administrate, iar simptomele pot persista o perioad
ndelungat dup finalizarea chimioterapiei. Dac nu apar
greaa i vrsturile dup administrarea chimioterapiei,
probabilitatea de apariie a fenomenelor emetice anticipative
este redus. Caracteristicile pacienilor, de exemplu vrsta
< 50 de ani, prezena senzaiei de grea i a vrsturilor
dup ultimul ciclu de chimioterapie, sensibilitatea la rul
de micare, anxietatea, anticiparea apariiei senzaiei de
grea post-tratament, apariia transpiraiilor dup ultimul
tratament, pot reprezenta factori de predicie a senzaiei de
grea i a vrsturilor anticipative.
Dup ce se instaleaz, greaa i vrsturile anticipative
sunt dificil de controlat prin metode farmacologice. Prin
urmare, comisia a recomandat c cea mai bun abordare
terapeutic a emezei anticipative const n cel mai bun
control posibil al emezei acute i tardive [nalt, nalt] [II, B].
Terapiile comportamentale, n special exerciiile de
relaxare muscular progresiv, desensibilizarea sistemic
i hipnoza, pot fi utilizate pentru tratamentul eficace al
senzaiei de grea i al vrsturilor anticipative [nalt,
nalt] [II, B], dar, din pcate, utilizarea acestora rmne
dificil de implementat deoarece majoritatea pacienilor nu
au acces la specialitii cu experiena adecvat.
Benzodiazepinele reprezint singurele medicamente
care au redus apariia senzaiei de grea i a vrsturilor
anticipative, dar eficacitatea acestora tinde s scad odat
cu continuarea tratamentului chimioterapic [moderat,
moderat] [II, B].

Prevenia senzaiei de grea i a vrsturilor

induse de chimioterapia cu doze mari
Exist puine date despre eficacitatea utilizrii agenilor
antiemetici moderni la pacienii tratai cu chimioterapie
n doze mari i cu suport cu celule stem. Majoritatea

rapoartelor provin din studii de faz II cu un antagonist

de receptor 5-HT3 n monoterapie sau n combinaie cu
dexametazon. O dificultate major n evaluarea pacienilor
n acest context este reprezentat de natura multifactorial a
senzaiei de grea i a vrsturilor. Pe lng chimioterapie,
alte cauze ale fenomenelor emetice sunt reprezentate de
profilaxia cu antibiotice, de analgezicele narcotice i, la
unii pacieni, de utilizarea iradierii totale. Comparaiile
ntre studii sunt dificile din cauza regimurilor variate i
a populaiilor de pacieni i tipurilor tumorale diferite.
Majoritatea pacienilor au prezentat fenomene emetice
asociate cu regimurile chimioterapice anterioare sau cu
iradierea.
Au fost publicate trei studii randomizate de mici
dimensiuni care au utilizat antagoniti ai receptorilor 5-HT3,
n care (i) ondansetron s-a demonstrat a fi superior fa
de metoclopramid i droperidol, (ii) granisetron a avut o
eficacitate similar cu terapia antiemetic standard i (iii) o
perfuzie continu cu clorpromazin a fost comparabil, dar
mai toxic, fa de o perfuzie continu cu ondansetron.
Un studiu de faz II care a inclus 42 de pacieni tratai
cu chimioterapie n doze mari i transplant de celule stem
a evaluat activitatea unui regim antiemetic alctuit dintrun antagonist al receptorilor 5-HT3, dexametazon i
aprepitant. Rata rspunsurilor complete a fost 42,9%.
n concluzie, doar un numr mic de pacieni tratai cu
doze mari de chimioterapie i transplant de celule stem
obin n prezent o protecie complet fa de grea i
vrsturi. Utilizarea unui antagonist al receptorilor 5-HT3
alturi de dexametazon reprezint standardul actual de
ngrijire. Sunt necesare studii randomizate care s evalueze
eficacitatea adugrii aprepitant la terapia standard.

Prevenia senzaiei de grea i a vrsturilor

induse de radioterapie
Pn la 50%-80% dintre pacienii tratai cu radioterapie
vor prezenta grea i/sau vrsturi n funcie de regiunea
iradiat. Radioterapia fracionat poate presupune
administrarea a pn la 40 de fracii ntr-un interval de 6-8
sptmni, iar simptomele prelungite de grea i vrsturi
pot altera calitatea vieii. Mai mult, greaa i vrsturile
necontrolate pot determina pacienii s amne sau s refuze
administrarea radioterapiei.
Incidena i severitatea senzaiei de grea i a vrsturilor
depind de factori asociai cu radioterapia (regiunea iradiat,
doza unic i total, fracionare, volumul iradiat, tehnicile de
radioterapie) i de factori specifici pacientului (sex, starea
general de sntate, vrst, chimioterapia concomitent
sau recent, starea psihologic, stadiul tumoral).
Ghidurile antiemetice actuale (MASCC, ASCO, NCCN)
pentru utilizarea antiemeticelor n timpul radioterapiei
sunt destul de diferite atunci cnd clasific categoriile
de risc emetogen i cnd formuleaz indicaiile pentru

Roila et al.

utilizarea medicamentelor antiemetice. Aceast diversitate a

recomandrilor reflect nivelul redus de evidene de calitate
nalt disponibile (puine studii randomizate i un numr
mic de pacieni inclui n fiecare studiu clinic). Comisia a
propus ghiduri noi care sumarizeaz datele actualizate din
literatura de specialitate i care iau n considerare ghidurile
deja existente. n funcie de regiunea iradiat (factorul de
risc cel mai studiat), ghidurile propuse mpart aceste regiuni
n patru niveluri de risc emetogen: nalt, moderat, redus
i minim (Tabelul 6). n realitate, caracterul emetogen al
regimurilor de iradiere i recomandrile pentru utilizare
adecvat a agenilor antiemetici sunt formulate n funcie
de regimul de radioterapie sau radiochimioterapie utilizat.
Ghidurile actualizate ofer medicului curant recomandri
pentru utilizarea unor terapii antiemetice eficace n cazul
senzaiei de grea i al vrsturilor induse de radioterapie
(Tabelul 6).

Agenii antiemetici la copiii tratai cu

chimioterapie pentru cancer
S-au efectuat puine studii care au evaluat prevenia
fenomenelor emetice induse de chimioterapie la copii
i nu se pot extrapola la aceast categorie de vrst toate
rezultatele obinute la aduli, deoarece metabolismul i
efectele adverse ale medicamentelor pot fi diferite la copii.
n general, metoclopramidul, fenotiazinele i canabinoizii au
avut doar o eficacitate moderat i efecte adverse semnificative,
n special sedare marcat i reacii extrapiramidale. S-a
demonstrat c ondansetron i granisetron sunt superioare fa
de clorpromazin, dimehidrat i metoclopramid asociat cu
dexametazon, avnd totodat i toxicitate mai redus. La
fel ca n cazul populaiei adulte, s-a demonstrat c asocierea
unui antagonist al receptorilor 5-HT3 cu dexametazon a
fost mai eficace dect monoterapia cu acelai antagonist
5-HT3. Prin urmare, toi pacienii pediatrici care primesc
chimioterapie cu potenial emetogen nalt sau moderat
trebuie s primeasc terapie antiemetic cu o combinaie
dintre un antagonist al receptorilor 5-HT3 i dexametazon
[moderat, nalt] [III, B].
Dozele i regimul optim de administrare ale
antagonitilor receptorilor 5-HT3 au fost evaluate n mai
multe studii clinice. Din pcate, aceste studii sunt de
mici dimensiuni, iar dozele optime de administrare pe
cale oral sau intravenoas a antagonitilor 5-HT3 au fost
dificil de identificat la copii. n practica clinic, dozele
zilnice utilizate sunt de 5 mg/m2 sau 0,15 mg/kg pentru
ondansetron i 0,01 mg/kg sau 10 g/kg pentru granisetron.
Numai dou studii care au inclus un numr limitat de
pacieni au comparat diveri antagoniti ai receptorilor
5-HT3 n populaia pediatric, iar niciun studiu nu a
evaluat n mod specific medicamentele antiemetice pentru
prevenia fenomenelor emetice tardive sau anticipative
induse de chimioterapie.

12

Concluzii
Conferina ESMO-MASCC din anul 2009 de stabilire a
Consensului n privina tratamentului antiemetic a actualizat
clasificarea agenilor antineoplazici n funcie de potenialul
lor emetogen i recomandrile pentru profilaxia senzaiei
de grea i a vrsturilor induse de diverse regimuri
chimioterapice i radioterapice (Tabelele 5 i 6).
Comisia de stabilire a consensului a purtat mai
multe dezbateri aprinse i nu toate recomandrile au fost
formulate n unanimitate. Civa membri ai comisiei au
susinut c palonosetron trebuie s fie antagonistul de
receptori 5-HT3 preferat pentru profilaxia senzaiei de
grea i a vrsturilor acute i tardive induse de cisplatin.
Totui, majoritatea membrilor comisiei au concluzionat
c cele dou studii disponibile nu sunt suficiente pentru a
susine aceast recomandare. O alt dezbatere s-a purtat
n legtur cu pacienii tratai cu MEC. O proporie
semnificativ a membrilor comisiei (30%) nu au fost
convini c studiile actuale pot susine recomandarea
de utilizare a palonosetron ca antagonist de elecie al
receptorilor 5-HT3 n cazul utilizrii MEC. Pe baza datelor
acumulate dup ntrunirea de consens din anul 2004, 70%
dintre membrii comisiei au fost de acord s recomande
palonosetron ca antagonist de elecie al receptorilor 5-HT3
n cazul MEC nereprezentat de AC. Comisia de consens
recomand utilizarea unei combinaii dintre aprepitant, un
antagonist al receptorilor 5-HT3 i dexametazon pentru
profilaxia senzaiei de grea i a vrsturilor induse de
chimioterapia AC (Tabelul 5). Deoarece nu exist un studiu
randomizat care s fi investigat palonosetron n asociere cu
un antagonist al receptorilor NK1, nu se poate recomanda
preferenial un anumit antagonist de receptori 5-HT3 n
asociere cu un antagonist al receptorilor NK1 n cazul
chimioterapiei AC. Majoritatea comisiei (70%) a dorit s
precizeze c palonosetron trebuie s reprezinte opiunea de
elecie n cazul chimioterapiei AC dac nu este disponibil
un antagonist al receptorilor NK1.
n controlul vrsturilor au fost nregistrate progrese
considerabile n ultimii ani. De aceea, n viitor, atenia
trebuie s se ndrepte asupra controlului senzaiei de
grea, care rmne n prezent cea mai mare provocare
pentru tratamentul fenomenelor emetice. n realitate, dei
vrsturile i greaa par s se declaneze i s se remit n
paralel, acestea nu reprezint aceleai fenomene. n timp
ce vrsturile pot fi cuantificate obiectiv prin numrul
episoadelor emetice, greaa reprezint un fenomen subiectiv
pentru care sunt necesare instrumente de evaluare i
definiii diferite. De asemenea, este recunoscut faptul c
obiectivul primar standard al studiilor de evaluare a terapiei
antiemetice, rspunsul complet, este definit prin lipsa
vrsturilor i lipsa utilizrii medicaiei de salvare, dar
nu face referire n mod direct la senzaia de grea sau la
protecia oferit fa de aceasta. De asemenea, studii clinice

13

Actualizarea ghidurilor ESMO/MASCC de prevenie a senzaiei de grea i a vrsturilor induse de

chimioterapie i radioterapie: rezultatele conferinei de stabilire a consensului de la Perugia

preliminare care au evaluat mai muli ageni au sugerat c,

la fel cum unele medicamente pot fi mai eficace mpotriva
vrsturilor acute, iar altele mpotriva vrsturilor tardive,
ali ageni pot fi mai eficace mpotriva senzaiei de grea
dect mpotriva vrsturilor i invers. Identificarea i
caracterizarea agenilor cu aciune mpotriva senzaiei
de grea i includerea n mod raional a acestor ageni
n cadrul regimurilor antiemetice ar putea reprezenta
provocarea principal pentru anii care vor veni.
n afar de grea, rmn nerezolvate problemele
suplimentare ale terapiei antiemetice, cum sunt profilaxia
senzaiei de grea i a vrsturilor tardive induse de
cisplatin, a senzaiei de grea i a vrsturilor induse
de chimioterapia cu doze mari i a fenomenelor emetice
induse de chimioradioterapia combinat, precum i utilizarea
antiemeticelor la copii. De aceea, sunt necesare cercetri
suplimentare n acest domeniu, precum i dezvoltarea unor
noi ageni antiemetici, care s permit creterea calitii
vieii la pacienii tratai cu chimioterapie i/sau radioterapie.

Mulumiri
Pentru a reui organizarea Conferinei de Consens,
am primit fonduri nerestricionate din partea Eisai,
Helsinn, GSK, Merck i Prostrakan. De asemenea, fonduri
suplimentare au fost alocate de ctre ESMO i MASCC.

Not
n parantezele ptrate sunt prezentate nivelurile de
ncredere MASCC i nivelul de consens MASCC, urmate
de Nivelurile de eviden [IV] i gradele de recomandare
[AD] utilizate de American Society of Clinical Oncology,
indicate de asemenea ntre paranteze ptrate.

Bibliografie
1. Roila F, Hesketh PJ, Herrstedt J et al. Prevention of chemotherapy- and
radiotherapy-induced emesis: results of the 2004 Perugia International
Antiemetic Consensus Conference. Ann Oncol 2006; 17: 2028.
2. Herrstedt J, Roila F. Chemotherapy-induced nausea and vomiting:
ESMO clinical recommendations for prophylaxis. Ann Oncol 2009; 20
(Suppl 4): 156158.
3. Kris MG, Hesketh PJ, Somerfield MR et al. American Society of Clinical Oncology guideline for antiemetics in oncology: update 2006. J Clin
Oncol 2006; 24: 29322947.
4. Hesketh PJ. Potential role of the NK1 receptor antagonists in chemotherapyinduced nausea and vomiting. Support Care Cancer 2001; 9:
350354.
5. Hesketh PJ, Grunberg SM, Gralla RJ et al. The oral neurokinin-1 antagonist aprepitant for the prevention of chemotherapy-induced nausea and
vomiting: a multinational, randomized, double-blind, placebo-controlled
trial in patients receiving high-dose cisplatin the Aprepitant Protocol
052 Study Group. J Clin Oncol 2003; 21: 41124119.
6. Poli-Bigelli S, Rodrigues-Pereira J, Carides AD et al. Addition of the
neurokinin 1 receptor antagonist aprepitant to standard antiemetic therapy improves control of chemotherapy-induced nausea and vomiting. Results from a randomized, double-blind, placebo-controlled trial in Latin
America. Cancer 2003; 97: 30903098.
7. Schmoll HJ, Aapro MS, Poli-Bigelli S et al. Comparison of an aprepitant

8.

9.

10.

11.

12.

13.
14.
15.
16.
17.

18.

19.

20.

21.

22.

23.

regimen with a multiple-day ondansetron regimen, both with dexamethasone, for antiemetic efficacy inhigh-dose cisplatin treatment. Ann Oncol
2006; 17: 10001006.
Roila F, Rolski J, Ramlau R et al. Randomized, double-blind, dose-ranging trial of the oral neurokinin-1 receptor antagonist casopitant mesylate
for the prevention of cisplatin-induced nausea and vomiting. Ann Oncol
2009; 20: 18671873.
Grunberg SM, Rolski J, Strausz J et al. Efficacy and safety of casopitant
mesylate, a neurokinin-1 receptor antagonist, in prevention of chemotherapyinduced nausea and vomiting in patients receiving cisplatin-based
highly emetogenic chemotherapy: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet Oncol 2009; 10: 549558.
Aapro MS, Grunberg SM, Manikhas GM et al. A phase III, double-blind,
randomized trial of palonosetron compared with ondansetron in preventing chemotherapy-induced nausea and vomiting following highly emetogenic chemotherapy. Ann Oncol 2006; 17: 14411449.
Saito M, Aogi K, Sekine I et al. Palonosetron plus dexamethasone versus
granisetron plus dexamethasone for prevention of nausea and vomiting
during chemotherapy: a double-blind, double-dummy, randomised, comparative phase III trial. Lancet Oncol 2009; 10: 115124.
Bria E, Lesser M, Raftopoulos H et al. Using two meta-analysis methods to determine whether common dose differences affect efficacy with
the serotonin antagonist (5-HT) palonosetron: an individual patient data
(IPD) meta-analysis and an abstracted data (AD) meta-analysis of 1947
patients entered into the 8 double-blinded randomized clinical trials
(RCTs). Support Care Cancer 2009; 17: 872 (Abstr 02-007).
Italian Group for Antiemetic Research. Double-blind, dose-finding study
of four intravenous doses of dexamethasone in the prevention of cisplatin-induced acute emesis. J Clin Oncol 1998; 16: 29372942.
Chawla SP, Grunberg SM, Gralla RJ et al. Establishing the dose of the
oral NK1 antagonist aprepitant for the prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting. Cancer 2003; 97: 22902300.
Navari RM. Fosaprepitant (MK-0517): a neurokinin-1 receptor antagonist for the prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting.
Expert Opin Investig Drugs 2007; 16: 19771985.
Lasseter KC, Gambale J, Jin B et al. Tolerability of fosaprepitant and
bioequivalency to aprepitant in healthy subjects. J Clin Pharmacol 2007;
47: 834840.
Grunberg SM, Hesketh PJ, Carides AD et al. Relationships between the
incidence and control of cisplatin-induced acute vomiting and delayed
vomiting: analysis of pooled data from two phase III studies of the NK-1
antagonist aprepitant. Proc ASCO 2003; 22: 2931a.
Warr DG, Hesketh PJ, Gralla RJ et al. Efficacy and tolerability of aprepitant for the prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting in
patients with breast cancer after moderately emetogenic chemotherapy. J
Clin Oncol 2005; 23: 28222830.
Eisenberg P, Figueroa-Vadillo J, Zamora R et al. Improved prevention
of moderately emetogenic chemotherapy-induced nausea and vomiting
with palonosetron, a pharmacologically novel 5-HT3 receptor antagonist:
results of a phase III, single-dose trial versus dolasetron. Cancer 2003;
98: 24732482.
Gralla R, Lichinitser M, Van DV et al. Palonosetron improves prevention
of chemotherapy-induced nausea and vomiting following moderately
emetogenic chemotherapy: results of a double-blind randomized phase
III trial comparing single doses of palonosetron with ondansetron. Ann
Oncol 2003; 14: 15701577.
Yeo W, Mo FKF, Suen JJS et al. A randomized study of aprepitant, ondansetron and dexamethasone for chemotherapy-induced nausea and
vomiting in Chinese breast cancer patients receiving moderately emetogenic chemotherapy. Breast Cancer Res Treat 2009; 113: 529535.
Rapoport B, Jordan K, Boice JA et al. Aprepitant for the prevention of
chemotherapy-induced nausea and vomiting associated with a broad
range of moderately emetogenic chemotherapies and tumor types: a randomized, doubleblind study. Support Care Cancer 2010; 18: 423431.
Arpornwirat W, Albert I, Hansen VL et al. Phase 2 trial results with the
novel neurokinin-1 receptor antagonist casopitant in combination with
ondansetron and dexamethasone for the prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting in cancer patients receiving moderately eme-

Roila et al.
togenic chemotherapy. Cancer 2009; 115: 58075816.
24. Herrstedt J, Apornwirat W, Shaharyar A et al. Phase III trial of casopitant,
a novel neurokinin-1 receptor antagonist, for the prevention of nausea
and vomiting in patients receiving moderately emetogenic chemotherapy. J Clin Oncol 2009; 27: 53635369.
25. Italian Group for Antiemetic Research. Dexamethasone alone or in combination with ondansetron for the prevention of delayed nausea and vomiting induced by chemotherapy. N Engl J Med 2000; 342: 15541559.
26. De Wit R, de Boer AC, van Linden GHM et al. Effective cross-over to
granisetron after failure to ondansetron, a randomized double-blind study
in patients failing ondansetron plus dexamethasone during the first 24
hours following highly emetogenic chemotherapy.
27. Br J Cancer 2001; 85: 10991101. Passik SD, Loehrer PJ, Navari RJ et
al. A phase I trial of olanzapine (Zyprexa) for the prevention of delayed
emesis in cancer patients receiving chemotherapy: A Hoosier Oncology
Group study. Proc ASCO 2002; 21: 374.
28. Choo SP, Kong KH, Lim WT et al. Electroacupuncture for refractory
acute emesis caused by chemotherapy. J Altern Complement Med 2006;
12: 963969.
29. Hesketh PJ, Younger J, Sanz-Altamira P et al. Aprepitant as salvage anti-

14

30.

31.
32.
33.

34.

emetic therapy in breast cancer patients receiving doxorubicin and cyclophosphamide. Support Care Cancer 2009; 17: 10651070.
Oechsle K, Muller MR, Hartmann JT et al. Aprepitant as salvage therapy in patients with chemotherapy-induced nausea and emesis refractory
to prophylaxis with 5-HT3 antagonists and dexamethasone. Onkologie
2006; 19: 557561.
Paul B, Trovato JA, Thompson J et al. Efficacy of aprepitant in patients
receiving high-dose chemotherapy with hematopoietic stem cell support.
J Oncol Pharm Pract 2010; 16: 4551.
Roscoe JA, Morrow GR, Colagiuri B. Insight in the prediction of chemotherapyinduced nausea. Support Care Cancer Published online August
23, 2009; PMID: 19701781.
Meiri E, Jhangiani H, Vredenburgh JJ et al. Efficacy of dronabinol alone
and in combination with ondansetron versus ondansetron alone for delayed chemotherapyinduced nausea and vomiting. Curr Med Res Opin
2007; 23: 533543.
Ryan JL, Heckler C, Dakhil SR et al. Ginger for chemotherapy-related
nausea in cancer patients: a URCC CCOP randomized, double-blind,
placebo-controlled clinical trial of 644 cancer patients. J Clin Oncol
2009; 27 (Suppl): 485 (Abstr 9511).