Documente Academic
Documente Profesional
Documente Cultură
Etiologie
Actual, principalele microorganisme implicate n patogenia infecioas asociat neoplaziilor sunt:
Bacterii Gram negative: Escherichia coli, Klebsiella pnemoniae, Pseudomonas aeruginosa (inciden mai redus
actual, din cauze necunoscute), Enterobacter, Acinetobacter, Serratia marcescens, Burkholderia, Stenotrophomonas
maltophile.
Bacterii Gram pozitive: stafilococi coagulazo-negativi (pacieni cateterizai), Staphylococcus epidermidis,
Staphylococcus aureus, Corynebacterium jeikeium, enterococi rezisteni la vancomicin (mai rar).
Fungi: Candida albicans, Candida kruseii, Aspergillus, agenii mucormicozei, Pseudallescheria boydii, Fusarium,
Curvularia, Alternaria, Trichosporon spp. [3].
Pot fi implicate, mai ales n condiii de imunodepresie, i microorganisme parazite (ex. Pneumocystis
jirovecii) sau virusuri (ex. citomegalovirus, herpes simplex virus, virus respirator sinciial).
Diagnostic clinic:
Examen obiectiv
Pacienii spitalizai vor fi examinai zilnic, insistndu-se asupra ochilor, a traiectului auditiv i sinusurilor,
cavitii bucale, pielii, cateterelor intravenoase demeure, axilei, perineului, regiunii perianale i extremitilor.
Simptome generale (alterarea strii generale, astenie marcat, sindrom confuzional) sau n relaie cu organul
afectat
Febra, cel mai important indicator al infeciei la pacienii neoplazici, se ntlnete de multe ori izolat, nefiind
ncadrabil ntr-un sindrom clinic (diagnostic diferenial cu febra de tip paraneoplazic); pacienii tarai/
vrstnici pot fi afebrili n prezena unei infecii. Sunt sugestive pentru prezena unei infecii o singur valoare
a temperaturii corporale > 38.5 oC sau 2-3 valori de 38 oC n 24 ore.
Hipotensiune i stare de oc
Tahicardie recent instalat i fr alte cauze evidente Investigaii paraclinice
Sindromul inflamator sugereaz prezena infeciei, dar markerii pot fi n limite normale (sau chiar sczui).
Aceast reducere a sindromului inflamator la pacienii neutropenici face posibil apariia infeciilor cutanate
fr celulit asociat, a pneumoniilor fr infiltrate pe radiografia pulmonar i cu expectoraie n cantitate
mic (chiar n cazul formrii de abcese pulmonare), a meningitei fr pleiocitoz n lichidul cefalorahidian i
a infeciilor urinare fr piurie.
Hemoleucograma poate evidenia leucocitoz cu creterea numrului de neutrofile ce prezint granulaii toxice la
examenul microscopic (poate lipsi la pacienii cu mielosupresie indus de cancer sau de tratamentul citostatic)
Prezena leucocitelor n sumarul de urin pune diagnosticul de contaminare; totui, acestea pot fi absente n urin
la pacienii neutropenici.
Testele funcionale hepatice pot fi utile n cazul unei infecii sistemice [4].
Explorarea imagistic
Radiografia toracic va fi efectuat de rutin la orice pacient la care se suspecteaz o infecie. n funcie de
circumstane se vor avea n vedere i alte localizri (ex. sinusurile).
Indicaia de tomografie computerizat (CT) va fi individualizat n funcie de aspectul clinic.
Pacienii cu suspiciune de afectare endocardic vor efectua o echocardiografie. Examenul ultrasonografic este
utilizat i n diagnosticul ascitei sau a patologiei biliare, hepatice, pancreatice etc.
Scintigrafia izotopic (examenul imagistic cu leucocite marcate cu Galiu sau Indiu) prezint o sensibilitate prea
sczut pentru a fi utilizat de rutin.
Manevre invazive
Bronhoscopia cu lavaj bronhiolo-alveolar este util n depistarea infeciilor cu P. jirovecii, fungi, CMV, VRS. Proba
prelevat va fi supus colorrii Gram, colorrii i nsmnrii pe medii pentru bacili acidofili, coci i fungi.
Calitatea lichidului recoltat este certificat de prezena macrofagelor alveolare.
Biopsia cutanat se va practica pentru leziunile dermatologice suspecte; se vor face culturi pe medii pentru
cocii, bacili acidofili i fungi. Probele de esut vor fi colorate cu metionin-argint n vederea depistrii
infeciilor fungice.
Toracotomia cu biopsie determin o morbiditate redus la pacienii cu teste de coagulare fiziologice i tablou
hematologic (numr de trombocite circulante) n limite normale.
Prelevatul prin biopsie de mduv osoas se va colora pentru examen citologic i va fi nsmnat pe medii
speciale pentru bacili acidofili.
Biopsia hepatic percutan este o metod util pentru diagnosticul infeciilor bacteriene i fungice (ex. Candida
spp.), la pacieni cu anomalii imagistice i biochimice.
Laparotomia exploratorie se impune pentru precizarea diagnosticului n prezena unor hemoculturi pozitive i a
aprrii abdominale persistente, chiar dup administrarea de antibiotice [5].
Dei
prezint o sensibilitate mai mic dect cultura pe medii, examenul direct prin metoda cu fluorescen pentru anticorpii anti-Legionella spp. este o
metod rapid i fiabil; detecia serogrupului Legionella de tip 1 este posibil i n urin. Testarea antigenic n ser i urin pentru H. capsulatum
este util att pentru diagnostic ct i n urmrirea rspunsului la tratament.
Testul enzimatic ELISA este utilizat pentru detecia antigenelor virusurilor gripale A i B n lichidul de spltur nazal. Celelalte teste antigenice
disponibile prezint o sensibilitate destul de sczut pentru a avea valoare din punct de vedere clinic.
Testele genetice de hibridizare sunt folosite pentru depistarea genomului specific de Legionella spp., H.
capsulatum, micobacterii etc., dar sensibilitatea nu este mai mare dect n cazul celorlalte teste menionate.
Principalul avantaj este rapiditatea depistrii germenilor dintr-o cultur, comparativ cu celelalte metode.
Reacia de polimerizare n lan (PCR) este utilizat n depistarea CMV la pacienii cu transplant de mduv
osoas, precum i n diagnosticul encefalitei determinate de HSV, a crui concentraie n LCR este foarte
sczut [6].
Principii de tratament
Antibioticele trebuie administrate empiric n cazul pacientului oncologic febril care nu prezint neutropenie
numai cnd infecia bacterian este considerat posibil n context clinic.
n absena semnelor de infecie localizat, bacteriemia trebuie suspicionat particular la pacienii cu catetere
intravenoase. Numeroi specialiti recomand antibioticoterapia empiric (ex. levofloxacin i ceftriaxon) pn
cnd bacteriemia este exclus.
Infecia documentat clinic i sepsisul vor trebui tratate cu antibiotice n contextul scenariului clinic.
Ori de cte ori se ncepe tratamentul cu antibiotice se va elabora un plan al rezultatelor finale pentru a evita
toxicitatea inutil, suprainfeciile i dezvoltarea rezistenei.
Definiii:
Febra: temperatur oral > 38.5 oC cu durat de 1h sau minimum dou determinri ale temperaturii orale >
38.0oC n decurs de 24h, msurate la 1h interval
Neutropenia: o scdere a valorilor absolute ale neutrofilelor < 500/mm 3 , sau valori ntre
500 i 1000/mm 3 , cu un declin previzibil la 500/mm n decurs de 48h.
Etiologia
Infecia poate fi documentat microbiologic (cel mai frecvent: bacteriemie) la 10- 20% dintre pacienii cu
neutropenie febril; febra fr infecie documentat la pacienii neutropenici se ntlnete n 50-70% din
cazuri.
Germenii Gram pozitivi sunt izolai cu aproximativ aceeai frecven ca i cei Gram negativi, ns
bacteriemia cu Gram negativi poate fi asociat cu evoluie clinic mai rapid, decompensare i deces, motiv
pentru care spectrul larg al antibioterapiei trebuie s acopere i Gram negativii, n special Pseudomonas spp.
Speciile de Candida i Aspergillus sunt cele mai frecvente cauze de infecie fungic la pacienii cu
neutropenie i devin cu att mai prevalente cu ct durata neutropeniei crete [8].
Pacienii cu risc sczut (low risk) sunt n general tineri cu tare general bun, cu boal controlat, fr semne de
pneumonie, sepsis sau afectarea SNC, fr catetere centrale, cu nivele reduse de protein C reactiv i durat
scurt a neutropeniei. Multinational Association for Supporting Care in Cancer (MASCC) a dezvoltat un sistem
de scor pentru a identifica pacienii cu cancer i neutropenie febril low risk; cei cu scor mai mare sau egal cu
21-26 pot fi candidai pentru o antibioterapie oral empiric (10).
Diagnostic
Istoricul i examinarea fizic a sediilor poteniale de infecie (piele, cavitate oral, regiune perineal, locul de
emergen a cateterelor) trebuie efectuate cu atenie special.
Scor
Evoluia bolii*:
- fr simptome, sau cu simptome minime
- simptome moderate
Fr hipotensiune
Fr boal obstructiv pulmonar
Tumor solid sau fr infecie fungic prealabil
3
5
4
4
Fr deshidratare
Status ambulator (nu necesit spitalizare)
3
3
Diagnostic
Istoricul i examinarea fizic a sediilor poteniale de infecie (piele, cavitate oral, regiune perineal, locul de
emergen a cateterelor) trebuie efectuate cu atenie special.
Examenele de rutin vor include: hemoleucograma complet, sumarul de urin, hemo- i uroculturile,
radiografia toracic.
Toate posibilele sedii de infecie accesibile (ex. sediul cateterelor, sputa etc.) vor fi evaluate prin recoltri i
coloraii pentru Gram negativi.
Principii de tratament
Neutropenia febril impune n general spitalizare, fapt care este economic consumator de resurse, de unde o
nevoie stringent a preveni aceste costuri. De aceea pacienii pot fi grupai n funcie de riscul complicaiilor
medicale datorate neutropeniei febrile [9].
Antibioterapia empiric trebuie instituit fr ntrziere la toi pacienii neutropenici cu febr - ideal, n decurs
de 2 ore de la evaluarea clinic. Pacienii granulocitopenici care sunt afebrili, dar au semne i simptome
sugestive de infecie, trebuie s primeasc de asemenea antibioterapie empiric, n aceeai manier ca i cei
febrili [8].
Alegerea regimului de antibiotice iniial (fie mono-, fie politerapie I.V.) se va baza pe cunoaterea celor mai
frecvente infecii patogene n centrul spitalicesc de tratament. Deoarece riscul de infecie letal cu P.
aeruginosa este crescut, toate regimurile de tratament vor include cel puin un antibiotic cu activitate pe
Pseudomonas. Antibioticele adecvate se vor administra imediat ce a fost obinut rezultatul culturilor, iar
regimul terapeutic se va baza pe sensibilitatea germenilor [9,11].
aminoglicozid) [7].
Antibioticele recomandate de Infectious Diseases Society of America (IDSA) includ (dozele pentru adult):
ceftazidim 2 g I.V. la fiecare 8 h (13)
cefepim 2 g I.V. la fiecare 8 h
imipenem-cilastatin 0.5-1.0 g I.V. la fiecare 6h
meropenem 1 g I.V. la fiecare 8h [4]
Durata tratamentului
Centrele oncologice propun protocoalele de antibioticoterapie n funcie de experien i caracteristica florei
bacteriene nosocomiale. Pacienii cu neutropenie persistent vor fi tratai timp de 14 zile, chiar dac febra se
remite sub tratament. n cazul n care numrul absolut de
granulocite crete la o valoare mai mare de 500/mm , nainte de mplinirea celor 2 sptmni de tratament,
tratamentul se va ntrerupe dac pacientul a prezentat o perioad afebril de cel puin 72 ore consecutiv.
Prelungirea tratamentului peste 2 sptmni poate duce la apariia efectelor secundare sau la dezvoltarea
rezistenei la antibioticele utilizate [14].
Tabel 2. Recomandri de tratament I.V. empiric al neutropeniilor febrile la pacienii oncologici (dup Royal
Marsden Hospital) [15]
Pacieni non-urologici
Tazocin 4,5 mg x 4/zi + gentamicin 5 mg/kg
Pacieni urologici
Tazocin 4.5 mg x 4/zi + ciprofloxacin 200 mg x 2/zi
Durata terapiei
Tratamentul antimicotic
Asocierea terapiei antifungice la tratamentul antibiotic al pacienilor neutropenici este indicat n urmtoarele
cazuri:
febr persistent dup o sptmn de tratament antibiotic
reapariia febrei dup o sptmn, n condiii de neutropenie persistent
senzaie de tensiune la nivelul sinusurilor
inflamarea feei
prezena ulceraiilor nazale, leziuni cu cruste negricioase
infiltrate pulmonare pe radiografia sau imaginea CT toracic
pleurezie sau frectur pericardic
Un agent antifungic va fi asociat empiric la regimul de tratament a pacientului neutropenic care prezint febr
persistent sau recurent dup 4-7 zile de tratament cu antibiotice cu spectru larg. Candida i Aspergillus sunt cei
mai frecveni ageni implicai, i riscul de infecie fungic crete direct proporional cu durata neutropeniei.
La pacienii care rspund la terapia antifungic empiric se continu tratamentul pn ce valorile neutropeniei
ajung > 0.5 x 10 9/litru [16].
Opiunile terapeutice vor inclue urmtoarele:
Amfotericina B 0.6-1.5 mg/kg/zi I.V. - cea mai utilizat substan; dozele difer n funcie de etiologia
infeciei fungice (Tabel 3)
Amfotericina B liposomal 3-7.5 mg/kg/zi I.V. - efecte secundare nefrotoxice mai reduse, cu eficacitate
similar
Voriconazol 6 mg/kg I.V. x 2/zi (24h), apoi 4mg/kg I.V. x 2/zi - antimicotic de tip azolic de ultim generaie,
cu spectru larg de aciune asupra diverselor tipuri de Candida, Aspergillus i ali fungi filamentoi, cu
nefrotoxicitate redus i eficien similar amfotericinei B
Itraconazol 200 mg I.V. x 2/zi (48h), apoi 200 mg/zi I.V. - aceeai eficacitate ca i amfotericina B n terapia de
prim intenie
Fluconazol 400 mg/zi I.V. sau P.O. - mai puin n cazul infeciilor cu C. kruseii, Aspergillus, Mucor, Candida nonalbicans (rezistente)
Caspofungin (Equinocandin) 70 mg I.V. (doz de ncrcare), apoi 50 mg/zi I.V. - n tratamentul aspergilozei
invazive, refractare la terapia cu amfotericin B i itraconazol [12]
Tabel 3. Adaptarea dozelor de amfotericin B n funcie de agentul etiologic
Micoza
Doza de amfotericin B
0.5-0.7 mg/kg/zi
0.6-0.8 mg/kg/zi
0.8-1.0 mg/kg/zi
1.0-1.5 mg/kg/zi
Dac pacienii nu au primit profilaxie anterioar cu antifungice i dac pacientul prezint febr i
neutropenie mai mult de 3 zile se poate recomanda fluconazol 400 mg/zi I.V. sau P.O., din ziua 4.
Dac pacientul a primit profilaxie antifungic sau prezint un risc crescut de infecie cu Aspergillus va fi tratat cu
voriconazol, caspofungin, amfotericin B liposomal (5 mg/kg/zi) sau amfotericin B (1 mg/kg/zi) [7].
Bacteriemia
Hemoculturile vor fi recoltate imediat naintea iniierii terapiei cu antibiotice adecvate la pacientul
neutropenic sau non-neutropenic, febril i instabil.
Dac bacteria izolat este un patogen frecvent (S. aureus sau un bacil Gram negativ), antibioticele vor fi
iniiate chiar dac pacientul este afebril i stabil clinic. n caz contrar, se recomand repetarea culturilor i
observaia naintea iniierii antibioterapiei.
Cnd bacteriemia este documentat, culturile sanguine trebuie repetate pentru a confirma eficacitatea
antibioterapiei iar sursa infeciei va fi urmrit.
Speciile de stafilococ coagulazo-pozitiv reprezint cauza cea mai frecvent a bacteriemiilor; la pacienii
neutropenici sau clinic instabili se recomand iniierea terapiei cu vancomicin.
Bacteriemia cu S. aureus este asociat cu un risc de complicaii sistemice n absena tratamentului
necorespunztor. Cel mai frecvent se utilizeaz oxacilin i nafcilin; vancomicina se va rezerva pentru
tratamentul pacienilor alergici la penicilin sau pentru infecii cu S. aureus meticilino-rezistent (MRSA).
Cateterele intravasculare i sondele transesofagiene trebuie suprimate (risc de endocardit).
Bacteriemia cu S. viridans poate determina infecii sistemice cu sepsis i sindrom de detres respiratorie
(ARDS) la pacientul cu neutropenie. Factorii de risc includ mucozita sever (n special dup tratament cu
citarabin i 5-FU), infeciile orale active i profilaxia cu trimetroprim/sulfametoxazol (Biseptol) sau
fluoroquinolone. Se va recomanda vancomicin, pn la finalizarea rezultatelor din culturi.
Enterococii pot determina frecvent bacteriemie la pacienii debilitai, cu spitalizri pe termen lung i care au
primit antibiotice cu spectru larg. Bacteriemia cu enterococi rezisteni la vancomicin are o frecven n
cretere, trebuind tratat prompt cu linezolid (600 mg x 2/zi) sau quinupristin-dafopristin (7.7 mg/kg x 3/zi)
[18].
Infecia cu Clostridium septicum este asociat n cursul neutropeniei cu sepsis i micronecroze metastatice.
Tratamentul const n administrarea de penicilin n doze mari sau carbapeneme.
L. monocytogenes poate determina bacteriemie cu sau fr encefalit la pacienii cu imunodeficiene mediate
celular; terapia de elecie este ampicilin plus gentamicin.
Ali bacili Gram pozitivi (Bacillus, Corynebacterium, Lactobacillus i Propionibacterium) sunt contaminani
frecveni ai culturilor sangvine, iar la pacienii neutropenici pot determina infeciile de cateter.
Bacteriemia cu germeni Gram negativi nu trebuie considerat niciodat contaminant i terapia cu dou
antibiotice trebuie iniiat imediat, pn la confirmarea suspiciunii clinico- epidemiologice.
E. coli i Klebsiella sunt patogenii Gram negativi cei mai frecveni la pacienii neutropenici. Prevalena
infeciilor cu Klebsiella i E. coli productoare de beta-lactamaze este n cretere; tratamentul de elecie pentru
aceste bacterii sunt carbepenemii. Utilizarea profilactic a antibioticelor precum: ciprofloxacin sau
trimetroprim/sulfametoxazol pot crete prevalena microorganismelor enterice mai rezistente (Enterobacter,
Citobacter i Serratia) [20].
P. aeruginosa este printre cei mai letali ageni ai bacteriemiei cu Gram negativi la pacienii cu neutropenie; n
faa suspiciunii clinice, tratamentul cu o asociaie de antibiotice, care s includ cel puin o substan activ,
trebuie iniiat imediat [21].
Stenotrophomonas maltophilia este o cauz tot mai frecvent a infeciilor la pacienii tratai cu antibiotice cu
spectru larg sau cu catetere intravasculare; tratamentul de elecie este cu trimetroprin/sulfametoxazol. La
pacienii alergici pot fi eficace ticarcilina-clavulanat sau levofloxacina [22].
Bacteriemia cu Actinobacter baumani este frecvent asociat cu infeciile de catetere intravasculare la pacienii
cu cancer, infecia fiind frecvent asociat cu rezistena la multiple antibiotice (inclusiv imipenem-cilastatin).
Asocierea de ampicilin-sulbactam sau colistin poate fi eficace, dar consultul cu un infecionist este necesar.
Fungemia
Speciile de Candida pot determina fungemie la pacienii cu cancer. Toi pacienii cu candidemie trebuie
evaluai oftalmologic (examen de fund de ochi). La majoritatea pacienilor, cateterele intravasculare trebuie
suprimate.
Prevalena candidemiilor cu specii de Candida non-albicans este n cretere. Speciile nonalbicans sunt
susceptibile de rezisten la fluconazol i trebuie tratate cu caspofungin, amfotericin B clasic sau
liposomal.
celulare. Tratamentul infeciilor virale cu VVZ va consta din aciclovir 10 mg/kg I.V. x 3/zi, iar pentru HSV se
va administra aciclovir 5 mg/kg I.V. x 3/zi.
La pacienii neutropenici se poate dezvolta celulita perianal. Terapia antibiotic va acoperi germenii Gram
negativi i anaerobi (ex. imipenem-cilastatin/ meronem monoterapie, sau cefatizidim plus metronidazol). Se
vor efectua examene computer tomografice pentru excluderea abceselor perirectale. n caz de constituire a
abcesului se va practica incizia i drenajul; dac starea general a pacientului nu o permite (ex. uremie), gestul
chirurgical se va amna pn la rezolvarea neutropeniei.
Sinuzitele
La gazda imunocompetent, sinuzitele acute sunt cauzate frevent de patogeni precum S. pneumoniae, H.
influenzae i Moraxella catarrhalis, ca i de S. aureus, i vor fi tratate cu levofloxacin 500 mg/zi sau amoxicilinclavulanat 875 mg x 2/zi.
La gazda imunocompromis, sinuzitele pot fi cauzate i de bacili aerobi Gram negativi, inclusiv Pseudomonas.
Pacienii cu neutropenie prezint un risc crescut de sinuzite fungice.
n cursul neutropeniei, sinuzitele vor fi tratate cu antibiotice cu spectru larg, inclusiv anti- Pseudomonas. n caz
de lips de rspuns la antibioterapie n decurs de 72h se va solicita un examen computer tomografic al
sinusului i un examen ORL cu biopsii de confirmare.
Infecia fungic este sugerat de prezena eroziunilor osoase la examenul CT. Dac este confirmat, aceasta se
va trata chirurgical (debridare), tratamentul antifungic fiind iniiat cu doze maxime:
amfotericina B 1-1.5 mg/kg/zi
amfotericin B liposomal 5-7.5mg/kg/zi
voriconazol - se va continua doar dac infecia nu este determinat de Zygomycetes (ex. Mucor sau Rhizopus), ce
nu sunt sensibile la voriconazol [3,7].
Infeciile pulmonare
Infiltratele pulmonare la gazda imunocompromis pot avea cauze infecioase sau neinfecioase, diagnosticul
etiologic fiind important. Circa 25-30% din cazurile cu febr i infiltrat pulmonar la pacienii cu cancer sunt
datorate unor cazuri neinfecioase ce includ: pneumonita radic sau indus de medicamente, embolie
pulmonar i hemoragii, reacii posttransfuzionale.
Etiologie
Simptomele acute care progreseaz rapid (1-2 zile) sugereaz o infecie cu o bacterie patogen comun/ virus,
sau un proces neinfecios (embolie/ hemoragie pulmonar). Evoluia subacut n 5-14 zile sugereaz infecia
cu Pneumocystis sau, ocazional, Aspergillus sau Nocardia.
Evoluia cronic (mai multe sptmni) este tipic pentru infeciile micobacteriene sau fungice, dar i pentru
pneumonita radic sau cea indus de medicamente.
Infeciile la pacientul ambulator sunt mai frecvente cu S. pneumoniae i virusul gripal.
Infeciile n spital sunt determinate mai frecvent de bacterii patogene nosocomiale: E. coli, K. pneumoniae,
Serratia marcescens, P. aeruginosa, Acinetobacter spp. i S. aureus. Alte microorganisme potenial implicate sunt
Aspergillus spp., L. pneumophila i P. jirovecii [4].
Asociaia dintre carcinoamele bronho-pulmonare i tuberculoza pulmonar este bine cunoscut.
Diagnostic
dispnee, tuse iritativ, febr i hipoxemie (P. jirovecii)
radiografie toracic - evideniaz infiltrate difuze bilateral dar i infiltrate focale (Pneumocystis) sau un infiltrat
dens lobar sau noduli multipli pulmonari cu sau fr cavitaie (Nocardia)
bronhoscopia (splturi bronice) - se va practica imediat
examenul CT
Tratament
se vor administra asociaii de antibiotice care s acopere bacteriile mai frecvent susceptibile (ex.
fluoroquinolone plus ceftazidim)
dac infiltratul pulmonar survine la un pacient tratat cu antibiotice cu spectru larg se va suspiciona pneumonia
fungic, iar tratamentul empiric cu voriconazol, amfotericin B sau amfotericin B liposomal trebuie nceput
imediat [7].
pacienii cu deficiene ale imunitii mediate celular prezint risc crescut de infecii cu P. jirovecii, specii de
Nocardia, Legionella, Mycobacteria, virusuri i fungi; antibioterapia empiric va include noua generaie de
fluoroquinolone (pentru Legionella) i Biseptol (pentru Pneumocystis).
n pneumonia cu Nocardia se poate asocia ceftriaxon, sau - n funcie de specia infectant - se poate utiliza
imipenem-cilastatin [6].
n pneumonia cu Pneumocystis se va asocia prednison dac presiunea parial a oxigenului (PO 2) este < 70
mmHg.
Pneumonia fungic
Aspergillus spp.
Sunt cauza cea mai frevent de infecie fungic la pacientul cu cancer, neutropenia reprezentnd cel
mai important factor de risc.
Diagnostic
febr persistent, durerea toracic, hemoptizia sau frectura pleural
radiografie toracic - infiltrat pulmonar persistent dup tratamentul cu antibiotice
biopsie sau culturile din sput pozitive
Tratament
O singur cultur pozitiv pentru Aspergillus spp. impune nceperea tratamentului ct mai curnd posibil.
Afectarea pulmonar este cea mai frecvent form clinic a bolii, dar n condiiile unei neutropenii severe pot
apare i tromboze majore ale vaselor mari, precum i diseminarea visceral a infeciei.
se administreaz amfotericin B (doz total 2 g)
n aspergilozele severe, itraconazol poate obine rate de rspuns de pn la 41%
n formele refractare, respectiv la pacienii cu intoleran la amfotericin i itraconazol, se poate administra
caspofungin sau voriconazol.
A. Candida spp.
Candida poate fi izolat din sput, urin, materii fecale, lichid de drenaj, fr a avea o semnificaie
patologic.
Diagnostic
La pacienii neutropenici, izolarea unei specii de Candida n materiale biologice prelevate din mai mult de trei
situsuri presupune existena unei candidoze diseminate, cu o probabilitate crescut n caz de hemoculturi sau
biopsii pozitive din leziuni macronodulare cutanate. Candidemia sau alte semne de diseminare sunt o indicaie
pentru un examen clinic aprofundat (ex. examene endoscopice sptmnale).
Tratament
de elecie este folosit amfotericina B 0.5-0.7 mg/kg/zi (doz total > 500 mg n infeciile confirmate), la care
se poate asocia 5-fluorocitozin 25 mg/kg x 4/zi (efect sinergic); mielosupresia indus de fluorocitozin
impune monitorizarea hematologic a pacienilor.
n cazul afectrii viscerale, tratamentul cu amfotericin va continua pn la o doz total de cel puin 1 -2 g.
excizia chirurgical a organului afectat este o opiune valabil n lipsa rspunsului la tratamentul antifungic.
n infeciile cu C. albicans sensibile poate fi utilizat fluconazol 400-800 mg/zi, dozele mari (800 mg/zi) fiind
rezervate fungemiilor cu C. glabrata.
B. Ali fungi
Infeciile cu Zygomycetes (Rhizopus, Mucor, Cunninghamella), dei mai puin frecvente, presupun tratament
chirurgical de debridare i amfotericin B high dose.
Speciile de Fusarium se trateaz cu voriconazol sau amfotericin B high dose.
Infeciile cu Dematiaceous (Scedosporium, Alternaria, Bipolaris, Cladosporium, Wangiella) pot cauza rareori
pneumonie la pacientul neutropenic, i se vor trata cu itraconazol sau voriconazol [12].
Pneumonia viral
A. Citomegalovirus (CMV)
Infecia respiratorie apare n general dup 50-100 zile de la efectuarea unui transplant de mduv
osoas. Rata de mortalitate la 6 luni depete 30%, n ciuda introducerii noilor protocoale de tratament.
Tratament
asociere de gancyclovir 5 mg/kg I.V. la 12 ore i imunoglobuline 500 mg/kg I.V. administrate n zile
alternative, urmat de tratament de consolidare cu gancyclovir 5 mg/kg/zi, 5 zile pe sptmn, i
imunoglobuline 500 mg/kg, sptmnal, pe toat durata terapiei imunosupresive. Principalele efecte secundare
sunt toxicitatea medular indus de gancyclovir i apariia rezistenei la tratament.
foscarnet nu este utilizat datorit nefrotoxicitii ridicate (mai ales n condiiile n care pacienii primesc
ciclosporin A.
valgancyclovir este aprobat n S.U.A. pentru tratarea retinitei provocate de CMV la pacienii cu SIDA.
Esofagita
Odinofagia, disfagia i durerea retrosternal poate fi rezultatul chimioterapiei, dar i al unei infecii cu
herpesvirusuri, CMV sau Candida.
Endoscopia cu biopsie se va practica cnd este posibil. n caz contrar, se recomand terapia empiric cu
fluconazol pentru Candida i aciclovir pentru VHS.
C. Diareea
C. difficile este cel mai frecvent patogen care determin diareea la pacienii cu cancer. Alte bacterii ( E. coli,
Salmonella, Shigella, Aeromonas, tulpini de Campylobacter), paraziii i virusurile sunt mai puin frecveni.
Diagnosticul se bazeaz pe identificarea prezenei antigenului C. difficile n materiile fecale, respectiv culturi.
Tratamentul se face cu metronidazol 500 mg P.O. x 4/zi, iar n cazurile refractare vancomicin 125-250 mg P.O. x
4/zi; tratamentul se continu 10-14 zile. Metronidazol se poate administra I.V. la pacienii care nu tolereaz
terapia oral.
D. Enterocolita neutropenic (tiflita)
Tiflita se prezint tipic cu durere abdominal, induraie tumoral, diaree hemoragic i febr la un pacient
neutropenic. Diagnosticul se bazeaz frecvent pe caracteristicile examenului CT:
cecul cu aspect destins, dilatat i cu lichid cu edem difuz a peretelui cecal, posibil cu aer n peretele intestinal
(pneumatoz intestinal).
Flora bacterian este tipic mixt aerob i anerob, cu bacili Gram negativi (incluznd Pseudomonas) i tulpini de
Clostridium.
Tratamentul se va face cu antibiotice cu spectru larg, incluznd acoperirea pentru Pseudomonas (ex. imipenem
sau meropenem, sau o asociaie de ceftazidim, metronidazol plus vancomicin).
Se vor monitoriza complicaiile posibile (perforaie sau necroz intestinal, formarea de abcese), care necesit
o intervenie chirurgical rapid.
E. Candidoza hepatospenic
Se prezint tipic ca neutropenie febril fr alte simptome sau semne de localizare. Cnd neutropenia se rezolv
iar pacientul continu s prezinte febr, dureri n hipocondrul drept, hepatosplenomegalie i valori semnificativ
crescute ale fosfatazei alcaline, examenul echografic, CT sau RMN abdominal pot pune n eviden imagini
hipoecogene i cu aspect n int (bulls eye) n splin i ficat.
Tratamentul const din administrarea de fluconazol 400-800 mg/zi.
Tratament
Infeciile sistemului nervos central (SNC) se pot prezenta ca modificri mentale simple, tulburri de memorie sau
convulsii i com. Reacia meningial (meningismul) este emblema clinic a bolii, dar poate fi absent.
Examenul IRM este indicat cnd se suspicioneaz edemul cerebral, abcesul sau encefalita demielenizant, i n
particular pentru definirea encefalitei virale sau toxoplasmozei cerebrale (se pot vizualiza arii focale).
Diagnostic
Pacienii cu tulburri mentale sau de contien, sau cu fotofobie, trebuie evaluai prompt prin examen IRM i
puncie lombar.
naintea punciei lombare se va evalua prezena edemului papilar (semn de hipertensiune intracranian), prezena
trombocitopeniei - dac numrul trombocitelor este n jur de 50.000/mm3 nu se va practica puncia lombar.
Ocazional, la pacienii cu trombocitopenie sever pot surveni hematoame spinale subdurale dup puncia lombar.
Din lichidul cefalo-rahidian (LCR) se va doza glucoza, concentraia proteic, se vor efectua cultura bacterian
uzual i sensibilitatea, coloraia Gram i citologia. Valoarea leucocitelor n LCR depete 100/mm 3 la 90%
dintre pacienii cu meningit bacterian i este de peste 1000/mm la 15-20% dintre acetia, cu neutrofilie > 8090%; ocazional, n LCR pot predomina limfocitele, mai ales la pacientul neutropenic (25% dintre cei cu
meningit cauzat de L. monocytogenes).
Tratament
n cazul infeciei cu specii de Listeria, tratamentul de elecie este: ampicilina 2 g I.V. x 6/zi n asociaie cu
gentamicin n doz de ncrcare de 2 mg/kg I.V. urmat de 1.7 mg/kg I.V. x 3/zi. Administrarea unei doze
unice de 5 mg/kg este de asemenea posibil dar eficacitatea acestei abordri nu este suficient probat.
Pentru infecia cu Criptocccus, tratamentul se face cu amfotericin B 0.5-0.7 mg/kg/zi n asociaie cu
flucitozin 37.5 mg/kg x 4/zi timp de 2 sptmni, sau amfotericin B liposomal 3 mg/kg/zi. Dac starea
general se amelioreaz (ex. pacient afebril i culturi negative pentru Criptococcus) se va schimba regimul cu
fluconazol 400 mg/zi.
Encefalita la pacienii cu cancer este mai frecvent determinat de HSV (mai rar de VVZ, CMV i HHV-6) i
trebuie tratat cu acyclovir 10 mg/kg I.V. x 3/zi.
n abcesele cerebrale, pn cnd rezultatele biopsiei i culturilor devin disponibile, se recomand tratamentul
empiric cu ceftazidim plus vancomicin plus metronidazol plus voriconazol.
Profilaxia infeciilor
Prevenia primar
Igiena minilor
Este foarte important pentru reducerea riscului infecios. Este obligatorie naintea examinrii pacienilor, mai
ales n condiii de neutropenie.
Izolarea pacienilor
Alimentele - fructele i legumele proaspete, alimentele negtite sunt frecvent contaminate cu bacterii Gram
negative, n special P. aeruginosa, E. coli i K. pneumoniae. Dieta gtit scade riscul de infecie pe durata
neutropeniei.
Obiectele - aparatele de aer condiionat, radiatoarele, capetele de du, florile pot fi contaminate cu bacterii,
dei nu sunt implicate major n provocarea infeciilor. Se va avea n vedere igiena minilor dup manipularea
unor obiecte.
Locul n care se gsete bolnavul - incidena infeciilor cu Aspergillus este mai mare n vecintatea antierelor
sau n camerele n care s-au efectuat recent reparaii [22].
Prevenia secundar
Antibiotice
Antibiotice neabsorbabile (cu aciune pe flora intestinal)
Vancomicina oral, gentamicina i nistatin au fost utilizate n ncercarea de a suprima flora intestinal, reducnd
riscul infeciilor cu punct de plecare digestiv. Din pcate, aceast combinaie de antibiotice este greu suportat de
pacieni. Rezistena se dezvolt precoce, n special la gentamicin. Tratamentul combinat nu scade semnificativ
incidena infeciilor (fapt observat n cadrul studiilor clinice) i nu are efect asupra bacteriilor provenite din alte
regiuni ale organismului [23].
Fluoroquinolone
Quinolonele reduc flora intestinal (Gram pozitiv i negativ) i realizeaz nivele bactericide plasmatice i
tisulare ridicate. Efectele secundare sunt reduse iar rezistena la tratament se dezvolt lent (exist ns
posibilitatea apariiei bacteriemiei cu stafilococi rezisteni la meticilin). Utilizarea de rutin a
fluoroquinolonelor nu este recomandat la toi pacienii cu neutropenie dar poate fi recomandat la cei cu risc
crescut (ex. durat mai mare a neutropeniei); administrarea este contraindicat la copii.
Norfloxacin i ciprofloxacin au demonstrat un rol important n reducerea riscului de infecie (dar nu i a
mortalitii) la pacienii neutropenici, avnd o eficacitate cel puin egal cu cea a trimetoprim-sulfametoxazol n
profilaxia episoadelor febrile de etiologie infecioas. Noile fluoroquinolone au un spectru ce include bacteriile
Gram pozitive, dar experiena clinic a utilizrii lor la pacienii neutropenici este destul de limitat. n
majoritatea centrelor oncologice americane, pacienii la care se anticipeaz apariia neutropeniei ncep un
tratament cu norfloxacin 400 mg x 2/zi, naintea administrrii ciclurilor de chimioterapie.
Trimetoprim-sulfametoxazol
Se recomand n profilaxia pacienilor cu risc de apariie a pneumoniei cu P. jirovecii. Utilizarea sa n
profilaxia infeciilor este limitat deoarece induce mielosupresie i apariia rezistenei bacteriene la tratament
[21].
Antifungice
n profilaxia infeciilor cu Candida spp., la pacienii care au primit transplant de mduv osoas cu celule
stem alogenice, se recomand tratamentul profilactic cu fluconazol (Diflucan) 400 mg/zi P.O. sau I.V., din ziua
efecturii transplantului i pn la ncetarea terapiei imunosupresoare. Utilizarea fluconazol este grevat de lipsa
eficienei n infeciile cu C. kruseii, unele tipuri de C. glabrata i ali fungi.
Un alt regim alternativ este: itraconazol 200 mg I.V. x 2/zi, timp de 2 zile, urmat de 200 mg/zi I.V., timp de 12
zile, i ulterior 200 mg x 2/zi P.O.; profilaxia se va continua timp de 100 zile posttransplant i pn la sistarea
tratamentului cu imunosuopresoare.
Utilizarea fluconazol a condus la apariia infeciilor rezistente cu Candida tropicalis, Candida parasilosis i
Candida kruseii.
Profilaxia infeciilor fungice cauzate de Aspergillus nu ntrunete argumentele unor recomandri specifice
standard [2,3,7].
Antivirale
Infecia cu virusul herpes simplex (HSV)
Profilaxia contra HSV trebuie considerat la pacienii seropozitivi sau care prezint un istoric de stomatit
herpetic, sau dup chimioterapia nalt imunosupresiv, sau dup transplantul de mduv osoas. Profilaxia se
va iniia odat cu debutul chimioterapiei, sau naintea transplantului medular, i va fi continuat 100 de zile dup
transplant.
Medicaia de elecie este valacyclovir 500 mg/zi P.O. sau acyclovir 250 mg/m (6.25 mg/kg) x 2/zi I.V. sau 400800 mg x 2-3/zi P.O.
Infecia cu citomegalovirus (CMV)
transplant de mduv osoas se poate obine prin administrarea de gancyclovir 5 mg/kg x 2/zi I.V., 5-7 zile
nainte de transplant, i ulterior o singur dat pe zi, timp de cel puin 100 de zile dup efectuarea acestuia (pn
ce 2 evaluri consecutive n interval de 1 sptmn ale antigenemiei sunt negative). Infecia cu CMV poate
deveni manifest clinic la 10-15% din pacienii cu transplant la un interval de 60 de zile de la terminarea
profilaxiei cu gancyclovir. Administrarea profilactic de gancyclovir la pacienii cu culturi pozitive pentru CMV
din aspiratul bronho-alveolar la 35 de zile dup transplant, care nu au primit profilaxie cu gancyclovir, reduce
att incidena pneumoniei interstiiale cu CMV ct i rata mortalitii la 180 de zile, dar utilizarea sa este limitat
de mielotoxicitate [24].
Tratamentele alternative includ administrarea de:
foscarnet 90 mg/kg I.V. x 2/zi, timp de 7 zile, urmat de 90 mg/kg/zi
valgancyclovir 800-900 mg x 2/zi I.V., timp de 7 zile, urmat de 900 mg/zi
cidofovir 5 mg/kg I.V. sptmnal, timp de 2 sptmni, urmat de 5 mg/kg I.V. la fiecare 2 sptmni [25]
Acyclovir poate fi utilizat ntr-o msur mai mic i n profilaxia infeciei cu CMV, dei n acest caz eficacitatea
sa este foarte redus [4,7,23].
Medicaia antiparazitar
Pneumocystis jirovecii (carinii)
Profilaxia contra speciilor de Pneumocystis este n general administrat pacienilor cu limfoame, celor aflai n
perioada de 6 luni post-transplant de celule stem i celor cu istoric de pneumonie cu Pneumocystis [26].
Regimul de elecie este trimetoprim (160 mg)/ sulfametoxazol (800 mg) P.O., 2 tablete x 2/zi, 3 zile/sptmn,
Tratamentul alternativ include administrarea de:
pentamidin 300 mg/zi aerosoli la fiecare 4 sptmni
dapson 100 mg/zi (se evit la pacienii cu deficit de G-6-P-dehidrogenaz).
atovaquon 1500 mg/zi
Strongyloides stercoralis
Pacienilor care locuiesc n teritorii endemice li se vor efectua coproculturi repetate. n cazul apariiei infeciei,
tratamentul se va iniia naintea administrrii de imunosupresoare.
Imunizarea
Vaccinuri
Vaccinurile cu virus viu atenuat sunt contraindicate la pacienii imunocompromii i au o eficacitate sczut
mpotriva S. pneumoniae i H. influenzae. Se vor administra naintea nceperii chimioterapiei.
Anticorpi monoclonali
Administrarea profilactic de anticorpi monoclonali dirijai mpotriva determinanilor antigenici ai bacteriilor
Gram negative pot reduce incidena infeciilor dar nu influeneaz rata mortalitii n studiile clinice.
Imunoglobulina anti-virus varicelo-zosterian (Ig anti-VVZ)
Tratamentul cu Ig anti-VVZ (1 flacon/10 kg greutate corporal, maxim 5 flacoane), administrat I.M. n primele
96 ore de la expunerea la virus) scade morbiditatea i mortalitatea la pacienii imunocompromii, seronegativi,
expui riscului de infecie cu VVZ [26].
Alte msuri
Cateterele I.V. amplasate n venele periferice vor fi nlocuite la intervale de cel puin 72 ore. La pacienii
neutropenici se vor evita termometrizarea rectal, administrarea de supozitoare sau efectuarea de rutin a tueului
rectal.
Bibliografie
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
23.
24.
25.
26.
DaPrada AG, Preti P. Complicazioni infettive. In: Bonadonna G, ed. Medicina oncologica. 7ma ed. Milano: Masson, 2003:10131064.
Segal BH, Walsh J, Gea-Bannacloche JC, et al. Infections in the cancer patients. In: DeVita VT Jr, Rosenberg S, Hellman SA, eds.
Cancer: principles and practice of oncology. 7th ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2005: 2461-2514.
Safdar N, Crnich CJ, Maki DG. Infectious complications of cancer therapy. In: Chang AE, Ganz PA, Hayes DF, eds. Oncology an evidence based approach. New York: Springer, 2006:1363-1400.
Lange WL. Infectious complications. In: Casciato DA, ed. Manual of clinical oncology. 5th ed. Philadelphia: Lippincott, Williams
& Wilkins, 2005:683-692.
Vasiliu L. Infeciile la pacientul oncologic: etiologie, tratament, prevenie. In: Miron L, Miron I, eds. Chimioterapia cancerului principii i practic. Iai: Editura Kolos, 2005:949-967.
Ito J. Infectious complications. In: Pazdur R, Coia LR, Hoskins WJ, eds. Cancer management: a multidisciplinary approach. 8th
ed. New York: Oncology News International 2004:983-1012.
Wynne SM, Gea-Bannacloche JC. Infectious complications in oncology. In: Abraham J, Allegra CJ, Gulley J, eds. Bethesda
Handbook of clinical oncology. 2nd ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2005:481-497.
Schouten HC. Neutropenia management. Ann Oncol 2006; 17(suppl. 10):x85-x89.
Pizzo PA. Fever in immunocompromised patients. N Engl J Med 1999;341:893-900.
Klastersky J, Paesmans M, Rubenstein EB et al. The Multinational Association for Supporting Care in Cancer risk index: a
multinational scoring system for identifying low-risk febrile neutropenic cancer patients. J Clin Oncol 2000;18:3038-3051.
Klastersky J, Zinner SH, Calandra T, et al. Empirical antimicrobial therapy for febrile granulocytopenic patients: lessons from
EORTC trials. Eur J Cancer Clin Oncol 1988;24(suppl.1):S35-40.
Wingard JR. Empirical antifungal therapy in treating febrile neutropenic patients. Clin Infect Dis 2004; 39:S38-S43.
EORTC International Antimicrobial Therapy Cooperative Group - Ceftazidime combined with a short or long course of amikacin
for empirical therapy of Gram-negative bacteremia in cancer patients with granulocytopenia. N Engl J Med 1987;317:1692-1698.
Giamarellou H, Antoniadou A. Infectious complications of febrile leukopenia. Infect Dis Clin North Am 2001;15:457-482.
Hughes WT, Armstrong D, Bodey GP, et al. From the Infectious Diseases Society of America: Guidelines for the use of
antimicrobial agents in neutropenical patients with unexplained fever. J Infect Dis 1990; 161:381396.
Hughes WT, Armstrong D, Bodey GP et al. 2002 Guidelines for the use of antimicrobial agents in neutropenic patients with cancer.
Clin Infect Dis 2002;34:730-751.
Klastersky J. Fever and neutropenia during intensive chemotherapy. Ann Oncol 1993;4:603-606.
Klastersky J, Aoun M. Opportunistic infections in patients with cancer. Ann Oncol 2004;15(suppl.4): iv329- iv335.
MacArthur RD, Bone RC. Sepsis, SIRS and septic shock. In: Bone threads. Pulmonary and critical care medicine (vol.3). 4th ed.
St. Lake Mosby-Year Book, 1997:1-12.
Pizzo P. Considerations for the prevention of infectious complications in patients with cancer. Rev Infect Dis
1989;11(suppl.7):S1551-811.
Mermel LA, Farr BM, Sherety RJ, et al. Guidelines for the management of intravascular catheter-related infections. Clin Infect
Dis 2001;32:1249-1272.
Pizzo P. Management of fever in patients with cancer and treatment of induced neutropenia. N Engl J Med 1993;328:1323-1332.
Steward WP. Granulocyte- and granulocyte-macrophage colony-stimulating factors. Lancet 1993; 342:153157.
Goodrich JM, Bowden RA, Fisher L. et al. Prevention of cytomegalovirus disease after allogenic bone marrow transplant by
ganciclovir prophylaxis. Ann Intern Med 1993;118:173-178.
Goodrich JM, Mori M, Gleaves CA, et al. Early treatment with ganciclovir to prevent cytomegalovirus disease after allogenic
bone marrow transplantation. NEngl J Med 1991;325:1601-1607.
Beckman SA, Lee ML, Gale RP. Clinical uses of intravenous imunoglobulins. Ann Intern Med 1990; 112:278-292.