Antibiotice

Dr. Carmen Costache

Antibiotice
Planul cursului
Definiie
Antibiotice vs Chimioterapice
Antibiotice vs Antiseptice

Clasificare
Spectru de aciune
Tipuri de efect antibacterian
Combinatii de AB

Farmacocinetica
Familii de antibiotice
Mecanisme de aciune

Rezistena la antibiotice

Antibiotice / chimioterapice

Antibioticele (AB):
substane naturale, cu efect
antibacterian, produse de
microorganisme.
Chimioterapicele (CH) :
substane chimice cu efect
antibacterian.
Datorit apariiei rezistenei bacteriene:
=> modificarea structurii antibioticelor de baz dintr-o familie,
=> derivaii semisintetici ai antibioticelor.
AB/CH diferite dup
proveniena,
mod de producere,
dar au acelai efect.

Antibiotic
Penicillin
Cephalosporin
Griseofulvin

Organisms
Penicillium
chrysogenum
Cephalosporium
acremonium
Penicillium
griseofulvum

Bacitracin

Bacillus subtilis

Polymyxin B

Bacillus polymyxa

Amphotericin B

Streptomyces nodosus

Erythromycin

Streptomyces erythreus

Neomycin

Streptomyces fradiae

Streptomycin

Streptomyces griseus

Tetracycline

Streptomyces rimosus

Vancomycin

Streptomyces orientalis

Gentamicin
Rifamycin

Micromonospora
purpurea
Streptomyces
mediterranei

Penicillium

Cephalosporiu
m

Streptomyces griseus

Antibioterapia

origini: antibioza i toxicitatea selectiv.

Antibioza Pasteur: cultur cu 2

microorganisme
producerea unei substane de ctre una din
ele => oprete multiplicarea sau omoar
cea de a 2-a bacterie.

Toxicitatea selectiv:
fixarea selectiv, specific a substanelor
de corpul bacterian.
nu se fixeaz i nu este toxic asupra altei
bacterii sau asupra celulelor umane
(eukariote)

Dezinfectante\Antiseptice
substane cu efect antibacterian,
active n concentraii mari
NU respect principiul toxicitii
selective.
se utilizeaz doar extern =>
ndeprtarea microorganismelor de pe
suprafee

Indicele terapeutic
IT = Doza toxica/doza efectiva.
Cu cat IT mai mare, cu atat AB este
mai bun !

Spectrul de aciune al unui

antibiotic
totalitatea genurilor i speciilor
bacteriene asupra crora acioneaz
antibioticul:

coci Gram pozitivi i negativi,

bacili Gram pozitivi i negativi,
bacterii anaerobe,
spirochete,
Mycobacterii,
bacteri cu patogenitate intracelular:
Richettsia, Chlamydia, Mycoplasma.

Spectrul de aciune
al unui antibiotic

Spectru ngust => specie

bacteriena
ex. antibioticele
antistafilococice,
Tuberculostatice
Spectru restrns => numr
mic de grupe, genuri
bacteriene:
Ex. Acid nalidixic - activ doar pe

Antibiotic

Spectrum

Penicillin

Gram-positive bacteria

Bacitracin
Vancomycin
Polymyxin B
Streptomycin

Specru larg = active asupra

majoritii genurilor, speciilor
bacteriene:
Spectru ultralarg: active
asupra bacteriilor din mediul
spitalicesc, multiplu rezistente

Gram-positive bacteria
Gram-negative bacteria
Gram-negative bacteria

Erythromycin

Gram-positive negative
cocci; some Gram
negative bacilli

Neomycin

Broad-spectrum

Tetracycline

Broad-spectrum

bacili Gram negativi

Gram-positive bacteria

Cephalosporin

Broad-spectrum

Gentamicin

Broad-spectrum

Rifamycin

Tuberculosis

Spectrul de aciune al unui

antibiotic

Efect antibacterian
Bacteriostatic: opresc
multiplicarea
ex. Cicline (ex. Tetracicline), Cloramfenicol

Bactericide: omoar bacteriile, n

concentraii mici;
ex. Aminozide

Bacteristatice n concentraii
mici i bactericide n
concentraii mari;
ex lactamine

Combinatii de AB
Sinergism
Antagonism
Indiferenta

Farmacocinetica unui antibiotic

In vitro in vivo

Localizarea infectiei
Capacitatea AB de a ajunge la situsul infectiei
Influentata de cinetica AB = disponbilitatea biologica
Intracelular, puroi, bariera hematoencefalica

Tipul infectiei

Inactivarea AB:
pH,
Tesut necrotic

Rezistenta bacteriei la AB exprimata in vivo (inductie)

Farmacocinetica unui antibiotic

ptrunderea antibioticelor n organism:
calea de administrare: oral
parenteral: intravenoas, intramuscular,
subcutanat
Infectii severe, sistemice

Externa: crme, unguente, solutii (picaturi

nazale, oftalmice)

absorbia antibioticelor: rapid, lent

metabolizarea antibioticelor

Farmacocinetica unui antibiotic

distribuia n organism: n esuturi, organe,
penetrarea barierei hematoencefalice,
penetrarea intracelular.
toxicitatea antibioticelor (hepatic, renal,
medular, nervoas, etc)
calea de eliminare a antibioticelor: urinar,
digestiv

Farmacocinetica unui antibiotic

Condiii pentru un AB s fie activ

s ajung la bacterie
s ptrund n bacterie
s fie permeabil pentru antibiotice
s dispun de un transportor pentru
antibioticul respectiv

s ating inta de aciune

s realizeze n bacterie o concentraie
optim, care s inactiveze reversibil sau
ireversibil inta de aciune.

Tratamentul cu antibiotice

Familii de antibiotice
AB care au
structur chimic,
int de aciune
mecanism de aciune
comune.

Tinta de actiune nivel molecular

Structura/functie inactivata
ireversibil/reversibil de catre AB

inte ale antibioticelor

Perete celular:
Lactamine
Glicopeptide: Vancomicina, Teicoplanina
Ristocetina

Fosfomicina, Cicloserina, Bacitracina,

Membrana citoplasmatic:
Polipeptide ciclice: ex. Colistin, polimixina
B
Gramicidina, Tirociclina, Defensine, L - Antibiotice

inte ale antibioticelor

Acizi nucleici:

Quinolone,
Imidazoli,
Furani,
Rifamicine

Ribozomi: AB care inhib sinteza proteic

30 S: Aminoglicozide,Tetracicline,
Spectinomicine
50 S: grupul MLS , Fenicoli
Macrolide, Lincosamide, Sinergistine
Acid fusidic: factorul de elongare (EF)

inte ale antibioticelor

Inhib sinteza acidului folic:
Diaminopirimidine
inhiba folat reductaza: Trimetoprim
Pirimetamina

Sulfonamide
Inhiba folat sintetaza: Sulfametoxazol

Asocierea Trimetoprim + Sulfametoxazol = Cotrim-oxazol (Biseptol)

Sulfone: Dapsone
PAS (acid paraaminosalicilic)

Familii de Antibiotice

Lactamine,

grup Monobactam i gamma () Lactamine

Aminoglicozide
grup MLS:

Macrolide, Lincosamide, Sinergistine

Tetraclicline
Fenicoli
Quinolone
Sulfamide
Polipeptide ciclice, Glicopeptide
Sulfamide
Imidazoli
Furani
Rifamicine
Tuberculostatice
AB nencadrate n familii:

Fosfomicina, Cicloserina, Novobiocina, Acid fusidic,

AB => peretele celular -

Lactamine
inhib sinteza
peptidoglicanului

n faza de polimerizare.

int de aciune: PBP-uri

inhibat funcia enzimatic :
transpeptidarea, transglicozidarea,
carboxipeptidarea

inelul lactam = analog structural

al legturii sterice D Ala - D Ala.

Rezistena la -Lactamine
1. Modificarea permeabilitii bacteriene
2. Modificarea intei (PBP)
3. Inactivarea prin -lactamaze
1. Penicilinaze
2. Cefalosporinaze
3. BLSL
4. BLSE
4. Pompe de eflux

Familia -Lactaminelor
Grup I: Derivai ai acidului 6-aminopenicilinic
1. Penami (peniciline)
2. Carbapenemi
3. Oxapenami (Clavani)

Familia -Lactamine

Grup II - Cefalosporine derivati de acid 7

aminocefalosporanic
Primele izolate din tulpini de Cephalosporium (fung
filamentos)
Aceei aciune ca i Penicilinele
Diferite generatii

Familia -Lactaminelor- Peniciline (Penami)

b) peniciline
rezistente la
penicilinaze Peniciline M
Meticilin
Oxacilin
Pentru tratamentul
infeciilor cu
Peniciline semiretard i retard:
stafilococi.
Propicilina;
MRSA = methicillin
Procain Penicilin =
resistant
Efitard;
Staphylococcus
Benzantin Penicilin =
Moldamin
aureus
a) peniciline cu spectru
ngust (Penicilin G i
Penicilin V)
coci Gram pozitivi i
negativ, bacili Gram + i
spirochete
Penicilina G adm. parenterala
Penicilina V administrare p.o.
Reactii alergice !

Familia -Lactaminelor- Peniciline (Penami)

c) peniciline cu spectru larg :
Amino peniciline
Ampicilin i bacili Gram
negativi (NU
Pseudomonas)
Amoxicilin i unii bacili
Gram negativi (NU
Pseudomonas)
Carboxy peniciline
Carbenicilin,
Ticarcilin
i bacili Gram negativi,
inclusiv Pseudomonas
Ureidopeniciline
Piperacilin

Familia -Lactaminelor- Peniciline (Penami)

d) Inhibitori de -lactamaze penicilin sulfone

Sulbactam,
Tazobactam

In combinaie cu Peniciline cu spectru larg

Sulbactam + Ampicilin = Sultacilin

(Unasyn)
Sulbactam + Becampicilin = Sultamicillin;
Tazobactam + Piperacilina = Tazocin

Familia -Lactamine

2. Carbapenemi
Imipenem,
Meropenem

Spectru larg de
aciune
Bactericid, bacterii
Gram + i ,
anaerobi.

3. Oxapenemi sau
Clavami
acid clavulanic =
inhibitor de lactamaze
+ peniciline cu
spectru larg
(Amoxicilin,
Ticarcilin)
ex. Amoxicilin + acid
clavulanic =
Augmentin

Familia -Lactamine Cefalosporine

Generaia I
Cefalexin,
Cefalotin, Cefazolin
Spectru ngust E.coli, Klebsiella,
Proteus i Gram +
coci sensibili la
Oxacilin.

Generaia a II-a
Cefuroxim,
Cefoxitin
- Spectru extins
bacterii Gram ,
unii anaerobi

Familia -Lactamine Cefalosporine

Generaia a III-a
Cefotaxim,
Ceftazidim
spectru larg,
Enterobacteriac
eae i
Pseudomonas
aeruginosa

Generaia a IV-a
Cefepime, Cefpirom
- Spectru extins :
Pseudomonas, ali
bacili Gram
negativi, coci Gram
pozitivi
- Traverseaz bariera
hemato-encefalic

Familia -Lactamine -

GRUP III

Grup III Monobactami

- Aztreonam
- Spectru ngust
-

Pseudomonas aeruginosa.

Familia LACTAMINE
asemntoare lactaminelor.
Reprezentani: Pirazolidinon,

Alte AB => peretelui celular

bacterian
FOSFOMICINA
Spectru de aciune: ngust,
coci Gram + si MRSA, unii coci Gram (-).
bun difuzie n LCR.

bacteriostatic.
BACITRACIN
Spectru de aciune: ngust: doar pe bacteriile
Gram pozitive.
inta de aciune: Bactoprenolul - inhib reciclarea.
Toxicitate: crescut => Administrare: local
CICLOSERIN
Spectru de aciune: Tuberculostatic

AB care acioneaz la nivelul peretelui celular bacterian

Glicopeptide: Vancomicin (activa pe MRSA),
Teicoplanin

Polimixine

AB izolate din Bacillus polymyxa

Polimixin B
distrug membrana citoplasmatic efect bactericid
spectru ngust
Doar bacterii Gram , mai ales Pseudomonas aeruginosa

AB care acioneaz la nivelul acizilor nucleici

bacterieni
Quinolone
Imidazoli
Furani
Rifamicine

Quinolone

inhib sinteza ADN bacterian

bactericid
Bacterii Gram + i Gram
Acid nalidixic, Ciprofloxacin, Norfloxacin,
Ofloxacin

Inhibarea sintezei ADN bacterian

Nitrofurani

Metronidazol

Spectru larg
Bacteriostatic/bacterici
da
~ doz
Nitrofurantoin,
Furazolidon

bactericid
bacterii anaerobe
Bacteroides
fragilis
Clostridium
Protozoare:
Trichomonas
vaginalis
amebiaza,
giardiaza

AB care inhib sinteza proteic bacterian

Ribozomi: sediul sintezei proteice
30 S
50 S
Aminoglicozide,
Tetracicline,
Acid fusidic

grupul MLS
Fenicoli

Aminoglicozide
bactericide
spectru larg: bacili Gram negativi
inhibirea sintezei proteice: subunitatea
ribozomal 30 S
Streptomicin, Kanamicin, Gentamicin,
Amikacin

Tetracicline
spectru larg,
bacteriostatic
inhibirea sintezei proteice: subunitatea ribozomal 30
S
coci Gram + i , bacili Gram +
Chlamydia, Mycoplasma i Rickettsia
Tetraciclin, Doxiciclin, Minociclin

Cloramfenicol

spectru larg
inhibirea sintezei proteice: subunitatea
ribozomal 50 S
De elecie pentru febra tifoid (bacteriostatic
pentru Salmonella)
Bactericid: Neisseria meningitidis, Streptococcus
pneumoniae i Haemophilus influenzae
Efecte adverse numeroase

Macrolide

inhibirea sintezei proteice:

subunitatea ribozomal 50
S
Spectru larg
coci Gram (+) i (), bacili
Gram (+)
Mycoplasma, Legionella,
Chlamydia, Campylobacter ,
Helicobacter
pacieni alergici la Penicilin

Eritromicin, Azitromicin,

Claritromicin

Lincosamine

Acioneaz pe
subunitatea
ribozomal 50 S
Clindamicin,
Lincomicin
bacterii Gram + i
Gram anaerobe:
(Clostridium
perfringens,
Bacteroides fragilis)

Oxazolidine

Linezolid
Spectru ngust
DOAR bacterii G +,
VRE, MRSA

Subunitatea ribozomal 50 S

Antibiotice antituberculoase

Rifampicin
Izoniazid
Pirazinamid
Etambutol
Streptomicin

AB care inhib sinteza acidului folic

Sulfamide, Trimetoprim

Rezistena bacteriilor la antibiotice

Definiie
Bacterii rezistente = bacteriile care
supravieuiesc la concentraii mari de
antibiotic, mult mai mari dect cele din
organismul uman.

Natural
Dobndit

Rezistena bacteriilor la antibiotice

Natural - caracter
de specie
1. Absena intei de
aciune
Ex. Mycoplasma
rezistent la lactamine
NU are perete
celular.

2. Impermeabilitatea
bacteriei pentru
antibiotic
Ex. Mycobacterium

Dobndit: cnd o
tulpin bacterian
anterior sensibil la un
anumit antibiotic
devine rezistent
Caracter de tulpin
Ex. Staphylococcus
aureus
anterior sensibil la

Penicilin,
n prezent 90% dintre
tulpinile de Sa = tulpini
rezistente la Penicilin

Rezistena bacteriilor la antibiotice

Mecanisme genetice
Rezistena apare indiferent de antibiotic
rolul antibioticelor : selecie a tulpinilor rezistente.
mecanisme cromozomiale
Mutaii
=> mutante rezistente => clon mutant

TIPURI DE MUTANTE
Mutante de rezisten la antibiotice

Rezistena bacteriilor la antibiotice

Mecanisme genetice
mecanisme extra-cromozomiale
Achiziia de material genetic extracromozomial
Ex. plasmide R

Rezistena bacteriilor la antibiotice

Mecanisme
modificarea permeabilitii
bacteriene
modificarea transportului
antibioticului in bacterie
modificarea intei
Enzime de inactivare a antibioticului
Activarea pompelor de eflux
Combinaii ale acestor mecanisme.

Rezistena bacteriilor la antibiotice

Rezistena bacteriilor la antibiotice

Testarea sensibilitii bacteriilor la antibiotice

Antibiograma

Determinarea sensibilitatii/rezistentei
bacteriilor la antibiotice

Efect bacteriostatic
Efect bactericid

Testarea sensibilitii bacteriilor la antibiotice

Antibiograma

!!! Orice infectie bacteriana va fi

tratata numai dupa identificarea
bacteriei si efectuarea antibiogramei
Metode:
Metoda dilutiilor
Metoda difuzimetrica
E-test

Antibiograma
Metoda dilutiilor
Medii de cultura lichide
Dilutii de antibiotic intr-un
mediu de cultura favorabil
dezvoltarii bacteriilor
Cantitati egale din cultura
bacteriana testata
Incubare
Metoda de referin
Avantaj major:
determinarea valorii
concentraie minime
inhibitorii (CMI)

Antibiograma - Metoda diluiilor

Citire si interpretare
Mediu de cultura
clar, limpede
tulbure
Se stabileste CMI
(concentraia
minim inhibitorie)
CMI valoare diferit
pentru fiecare
bacterie i antibiotic

Antibiograma
Metoda dilutiilor
!!!!! Reducerea timpului de citire al
rezultatelor:
Indicator de pH (virarea culorii mediului
apare mai rapid decat tulburarea lui)

Antibiograma
Metoda difuzimetric
Medii de cultura solide Mueller Hinton
AB depuse pe placa
nsmnat cu tulpina
bacterian difuzeaz n
mediu
Se msoar DIAMETRUL
ZONEI DE INHIBIIE (mm)
Rezultatul se compar cu
tabele standard

Testarea sensibilitii la antibiotice

Antibiograma prin metoda difuzimetric

Tehnica de lucru
Dup identificarea i izolarea
tulpinii bacteriene
Se nsmneaz cultura
bacterian (se prepar n
prealabil o suspensie
bacterian=> trebuie sa aiba
o anumita densitate)
Se nsmneaz n pnz
Pe suprafata placii se depun
AB (rondele/
microcomprimate)
Termostat (24-48h)
Interpretare

Antibiograma prin metoda difuzimetric

Interpretarea rezultatelor

Cu o rigla se masoara
diametrul zonei de
inhibitie a dezvoltarii
bacteriene (exprimat in
mm)
Se compara cu datele din
tabelele standard
Rezultatele se exprima:
Sensibil (S)
Intermediar
sensibil (IS)
Rezistent (R)

Antibiograma
E-testul
Combina avantajele cele
doua metode
Medii de cultura solide
Benzi impregnate cu AB
n concentraii
descresctoare
!!! Citire: locul n care
zona de inhibitie
intersecteaz banda =
CMI

 Medii cu sange- pt.

streptococi
Lowenstein-Jensenpt. bacilul TBC
Pt anaerobi

!!Se pot studia

efectele asocierilor
de antibiotice

REZISTENA CLINIC = MULTIFACTORIAL

PACIENT
-STATUS IMUNITAR
-SITUSUL INFECTIEI
-DISPOZITIVE MEDICALE
-CONTROL INEFICIENT

MICROORGANISM

-REZISTENTA MICROBIOLOGICA
-PRODUCEREA DE BIOFILM
-DENSITATEA INOCULULUI

ESEC TERAPEUTIC

ANTIBIOTIC/CHIMIOTERAPIC
-

ACTIUNE
POSOLOGIE
FARMACOCINETICA
INTERACTIUNI MEDICAMENTOASE

Rezistena bacteriilor la antibiotice