CURS 2 - Aspecte

fiziopatologice in malignitate

Sef Lucrari Dr. Claudiu COBUZ

Medic specialist diabet zaharat, nutritie
si boli metabolice
Doctor in stiinte medicale

Cancerul este o boal mortal?

1.

Cauza
decesului

Boli cardiovasculare

%
Decese

28.0

2. Cancer 22.7
3.

AVC6.4

4.

Afeciuni respiratorii cronice

5.

Accidente

6.

Diabet zaharat 3.0

7.

Grip i pneumonie

2.7

8.

Boala Alzheimer

2.6

9.

Nefrit

1.7

10.

Septicemie

1.4

4.5

5.2

Cancerul este o boal mortal?

Cancer
Insuf. Cardiac
mamar
NYHA III / IV
metastatic

Infarct
miocardic

Boala
Hodgkin

Supravieuirea la 1 an

75%

90%

50%

60%

Supravieuirea la 5 ani

45%

85%

15%

20%

De ce este periculos cancerul?

Creier

Celule
maligne
circulante

Ficat
Melanom malign
(tumora iniial)

Cele 6 caracteristici ale celulei

canceroase

1. Independen de cretere (Se divide continuu)

2. Insensibilitate la stimulii inhibitori (Nu se oprete din diviziune)
3. Evitarea apoptozei (Nu moare)
4. Imortalitate (Nu mbtrnete)
5. Neoangiogenez (Se hrnete)
6. Invazie i metastazare (Se rspndete)

Ce determin apariia cancerului?

Virui, bacterii

Ageni fizici, chimici

Radiaii
Ereditate
Diet
Hormoni

Ce cauzeaz cancerul?

Un agent care cauzeaz cancer se numete

carcinogen.

Care sunt cei mai frecveni carcinogeni?

Virui: HPV -> cancer de col uterin

Bacterii: H. Pylori -> cancer gastric
Ageni chimici: B[a]P -> cancer bronhopulmonar
Radiaii ultraviolete -> melanom malign (cancer de piele)
Raze X -> leucemie

Ce au toi aceti ageni n comun?

PRODUC MUTAII
R

Ce cauzeaz cancerul?
Cancerul se datoreaz unei mutaii a unei gene normale.
Genele mutante care produc cancer se numesc oncogene.
Se crede c sunt necesare mai multe mutaii pentru a apare
cancerul.

Cum apar oncogenele?

Prin activarea Proto-oncogenelor
gene care controleaz creterea celular
gene care controleaz transcripia
Prin inactivarea Genelor supresoare
gene care controleaz repararea ADN
gene care controleaz ciclul celular
Gene care controleaz apoptoza

tumorale

Exemple de proto-oncogene
Factor de cretere
Receptor
citoplasm

Transmitere de semnal

Activarea
transcripiei

nucleu

Celul normal

Activarea proto-oncogenelor

Factor de
cretere
n exces

Receptori
n exces

Transmiter
e
n exces

Celul malign

Activare de
transcripie
n exces
R

Gene supresoare tumorale p53

Gardianul genomic
Sesizeaz alterarea genelor
Blocheaz ciclul celular i activeaz repararea ADN
Dac nu se poate repara ADN, activeaz apoptoza
INACTIVAREA p53 PERMITE ACUMULAREA DE
MUTAII LA FIECARE DIVIZIUNE

Mutaie la nivelul ADN-ului

nuclear
nucleu

ADN

Carcinogeneza debuteaz printr-o mutaie

La nivelul ADN-ului nuclear

Celula alterat genetic

Hiperplazia
Celul
alterat
genetic

Hiperplazie

Mutaia crete viteza de diviziune a celulei

afectate

A doua mutaie Displazia

Celulele se nmulesc exagerat (hiperplazie)
Ulterior, la circa 1 milion de celule apare o alt mutaie
celular
Hiperplazie

Displazi
e

Celulele au un aspect alterat, se divin i mai rapid.

Apare displazia

A treia mutaie Cancer in

situ
O a treia mutaie genereaz apariia unei celule i mai
agresive,
cu diviziune rapid i necontrolat
Cancer in situ
Displazi
e

Se formeaz tumora in situ, limitat la membrana

bazal

A patra mutaie Cancer

invaziv
Cancer invaziv
Cancer in situ

Vas de snge

A patra mutaie formeaz celule maligne, capabile s

strbat membrana bazal i s invadeze esuturile
subiacente

Penetrarea membranei
bazale

Cancer invaziv

Vase de snge normale

Distrugerea membranei bazale permite contactul

tumorii cu reeaua sangvin i limfatic
R

Angiogeneza
Vascularizaie
tumoral

Cancer invaziv

Vase de snge normale

Conectarea la vascularizaia normal (angiogeneza) este

esenial pentru supravieuirea i dezvoltarea tumorii.
R

Invazia i mprtierea
Cancer invaziv
Cancer in situ

Vas de snge

Tumora invadeaz vasele sangvine i determin metastaze.

Ucide prin distrucia organului primar sau metastazat.
R

Metastazarea
Pentru a metastaza, celula malign trebuie sa fie capabil s
penetreze vasul i se ataeze de peretele vascular.

Metastaz
ganglionar
Metastaz
pulmonar

Mai puin de 1 din 10 000 celule supravieuiesc i dau

natere la colonii metastatice.

Carcinogeneza uman este un proces multistadial att la nivel fenotipic ct i genetic

care reflect alterrile genetice ce conduc la transformarea progresiv a celulei
normale spre o celul malign.
Acest proces este unul de durat care include mai multe stadii ce pot fi arbitrar
mprite n: iniierea tumoral, promoia tumoral, conversia malign i progresia
tumoral. Iniierea i progresia spre malignitate este bazat pe acumularea defectelor
sau mutaiilor n anumite gene ce codific factorii de cretere tumorali.
Cancerul este o boal a alterrii expresiei genice
Cancerul este o boal cu mecanism genetic la nivel celular. Progresia de la un esut
normal spre un cancer invaziv are loc n decurs de 5-20 de ani i este influenat de
factori genetici ereditari precum.
Dezvoltarea cancerului este un proces multistadial caracterizat de acumularea unui
numr de alterri genetice. Procesul este numit oncogenez.
oncogenez
Alterrile genetice pot lua forma mutaiilor ( modificarea n secvena codului ADN),
deleii ( pierederea une seciuni a ADN), amplificri (copii multiple ale aceleiai
secvene de ADN), dar i modificri epigenetice ( modificri n statusul de metilare a
ADN, rezultnd n activarea sau supresia unor gene n regiune).
Repararea ADN i rspunsul celular la modificarea ADN datorat surselor
exogene sau endogene determin rata crescut de mutaii,
mutaii conducnd frecvent la
producerea cancerului. Mutaiile motenite ale ADN determin frecfvent
susceptibilitatea la cancer.

Nutrigenomica
Genomul uman:
coninutul ADN celular,
ansamblul integrat al celor 25
molecule ADN din celule:
24 nucleu (22A+X+Y) +
1 mitocondrii

3.2 miliarde pb
R

GENOMIC STRUCTURAL
1. Numrul genelor
umane este
surprinztor de mic
(~25.000).

Cine face diferena

dintre OM i alte specii?
Modul n care
lucreaz genele (mai
intens, mai complex);

Genele sunt
distribuite inegal
ntre i n interiorul
cromozomilor

Structura mai complex

(modular) a
proteinelor.

Reprezint mai puin de

... 5 % din GU

Istoria omului poate fi de

fapt o arhitectur nou
cu piese vechi
(Baltimore, 2001)
R

GENOMIC STRUCTURAL

2. Genomul a
dou persoane
nenrudite, din
populaii diferite,
are n comun 99,9%
din secvenele nucleotidice din ADN.

Ce deosebete atunci
un om de altul, fcndune pe fiecare dintre noi
UNIC?
diferena de 0,1% (3 mil pb):
SNPs
Micro- i minisateliii
CNP (!).
Rspunsul

Se spulber definitiv
ideea raselor umane

diferit la agresiuni
i medicamente,
susceptibilitatea individual
diferit la boli comune
R

GENOMIC STRUCTURAL
3. Descifrarea secvenei
GU i identificarea
genelor nu explic:

cum este structurat

i funcioneaz o
fiin uman;
rolul genelor n
starea de sntate i
boal.

Ce se va ntmpla
n epoca
postgenomic?
se va stabili funcia
precis a fiecrei gene
(adnotare funcional)
Se vor descifra relaiile
funcionale dintre gene:

GENOMIC

la nivelul trasnscripiei
(transcriptom)
la nivelul proteinelor
(proteom)

FUNCIONAL

NUTRIGENETICA &
NUTRIGENOMICA in relatie
cu ONCOLOGIA
Hrana= factor epigenetic major, are rol integrator.
Trasatura esentiala a alimentului=calitatea informatiei furnizate
sistemului viu consumator.
Dieta mai importanta decat fiecare aliment separat=>
reteaua informationala a dietei= semnificatie biologica
esentiala pt sanatatea indivdului si a speciei sale.
Genetica nutritiei- mediul= nutrientii
Cunoasterea mecanismelor genetice prin care dieta
predispune la boli comune: cardiace, obezitate, DZ
= aplicatii clinice imediate.
cercetari intense -> a descoperi potentiali nutrienti sau non-nutrienti
din alimente, care interactioneaza cu receptorii celulari relevanti ->
imbunatatesc starea de sanatate si confort al consumatorilor.
R

NUTRIGENETICA & NUTRIGENOMICA

INTERACTIUNE

GENE (Genom)

MEDIU (Nutrienti)

Genetica clasica:
boli monogenice (rare)
Ex: fenilcetonuria, galactosemia
La inceputul acestui mileniu, in societati dezvoltate:
boli cronice, poligenice (frecvente)
Ex:
-cancer
-boli cardiovasculare BCV
-diabet zaharat, sindrom metabolic
-obezitate, dislipidemii
-osteoporoza
Cunoasterea acestor mecanisme
tratament
prevenire

NUTRIGENETICA & NUTRIGENOMICA

NUTRIGENOMICA= interactiunea
complexa dintre genom si nutrienti;
rolul nutrientilor in modularea
expresiei genice
NUTRIGENETICA=raspunsul
individual, diferit la dieta in functie
de structura genetica particulara

NUTRIGENETICA & NUTRIGENOMICA

prin cunoasterea efectelor nutrientilor si aditivilor la nivel

molecular => evaluarea efectului acestora asupra cailor
metabolice esentiale, raspunsului imun si consumului
energetic;

alimentele contin reglatori dieto-derivati ai expresiei genice

care pot fi:
nutrienti (ex. acizi grasi, seleniu, zinc);
non-nutrienti (ex. fitochimicale, izoflavone);
metaboliti ai componentilor alimentari (ex. ac. retinoic);
compusi rezultati in urma procesarii alimentelor (ex.
amine heterociclice);
produsi finali ai metabolismului bacterian intestinal (ex.
acizi grasi cu lant scurt)

controlul expresiei genice poate fi realizat de catre:

un singur nutrient component al alimentelor;
controlul complex, exercitandu-se prin interconexiunile
dintre nutrienti (ex. retinoizi si acizi grasi) sau nutrienti si
hormoni (hormonul tiroidian si acizi grasi).
R

NUTRIGENETICA & NUTRIGENOMICA

Interactiunile gene - dieta

Componentii nutrienti si non-nutrienti din alimente:

interactioneaza cu genele,
influenteaza concentratia si functiunile proteinelor
celulare
regleaza expresia genica la diferite nivele:
transcriptia genica, stabilitatea ARNm, translatia si
post-translatia .

Constituenti
alimentari cu rol inNUTRIENTI
reglareaCU
cailor
ACTIUNE SPECIFICA
EFECTde
REGLATOR
expresie genetica a proteinelor
Transcriptia genica

Vit D, retinoizi, colesterol, acizi grasi,

glucoza

Stabilitatea ARNm

Fier, seleniu, acizi grasi, glucoza

Translatia ARNm

Aminoacizi, fier

Procesarea ARNm

Glucoza, acizi grasi polinesaturati

Modificari post-translationale

Minerale, vitamine

Dieta si genele de susceptibilitate la cancer

-Exista dovezi epidemiologice ca dieta moduleaza aceste
gene;
-ex:
- japonezi rata cancerului de colon erau mici in 1960 dar
in prezent au depasit UK : se asociaza cu dieta
occidentalizata+o susceptibilitate crescuta la aceasta
-studii pe gemeni rata concordantei MZ decat DZ
-Etiologia cancerelor =heterogena
-Trebuie cercetate mai multe componente dietetice
- Unele cancere sunt rare,
E nevoie de studii pe numar mare de cazuri!
R

NUTRIGENETICA & NUTRIGENOMICA

Dieta si genele susceptibile la cancer

Cancere determinate nutritional :
http://info.cancerresearchuk.org/healthyliving/dietandhealthyeating
/foodcontroversies/

NUTRIGENETICA & NUTRIGENOMICA

Dieta si genele de susceptibilitate la ca

Cantitatea de grasime in alimentatie cancerul de san
=> relatie puternica (trebuie verificata in mai multe populatii)
Consumul crescut de carne rosie cancer colorectal
-creste producerea endogena de compusi nitrozaminici
-mutatii in gene cheie asociate cu tranzitia de la
adenom/ carcinom
!!!Cantitati crescute de nitrozamine in colon
in urma consumului mare de carne rosie
Vitamina B / folatii esentiali pt transferul
Carbonului in reactiile de metilare a A D N.
Reducerea folatului -> risc de neoplazii colorectale
+ mecanismele de sinteza si reparare a A D N
(studii epidemiologice)

NUTRIGENETICA & NUTRIGENOMICA

Nutritia si cancerul

Dieta si genele de susceptibilitate la cancer

Acizii Grasi Polinesaturati cu Lant Lung
Studii epidemiologice au legat consumul crescut de AGPN LL de
Efecte benefice asupra unor procese fiziologice:
- cresterea
- dezvoltarea neurologica
- cresterea proportionala de masa grasa si slaba
- reproducerea
- imunitatea innascuta si dobandita
- incidenta si severitatea bolilor cronice si degenerative
cancer, ats, osteoporoza, avc, artrita, b. neurodegenerative
Ex: uleiul de peste (concentrat in AG 3) inhiba tumorile colonice
in vivo si in vitro

NUTRIGENETICA & NUTRIGENOMICA

Nutritia si cancerul

Acizii Grasi Polinesaturati cu Lant Lung (AGPN LL)

Liganzi pentru factori de transcriptie:
PPAR, SREBP,
Induc

- alterari in metabolismul lipidic

- remodelarea fosfolipidelor, trigliceri delor, esterilor
de colesterol
Mediaza
-factori de transcriptie,
-factori de reglare ai ciclului celular
-procese de transcriptie RNA
--sinteza prostaglandinelor
-sinteza inductibila a acidului nitric
R

NUTRIGENETICA & NUTRIGENOMICA

Dieta si genele de susceptibilitate la ca

!!!!! Risc individual de cancer datorita dietei sau a altor factori de
mediu.
!!!!! Risc determiat de polimorfisme - asociat cu riscuri diferite la
diferite nivele
!!!!!! La toata lumea
!!!!!! Fara fumat
!!!!!! fibre crescute
!!!!!! Putina carne rosie si preparate de carne
Gradul de protectie este diferit!!!!!

Studiul carcinogenezei modulate

nutritional implica:
a) Efectul nutrienilor asupra mecanismelor
de reparare a ADN
b) Metilarea ADN-ului, care influeneaz
expresia genica i fenotipurile celulare
c) Rearanjarea antioxidativa si stresul
oxidativ,receptorii int i controlul cailor
de transductie
d) Controlul ciclului celular, a punctelor de
control ale diviziunii celulare, apoptoza i
controlulul proceselor antiangiogenice, etc

Nutrigenetica perspective
Perspectivele nutrigenomicii includ dezvoltarea dietelor personalizate, obtinute
prin inginerie genetica,
genetica ar reduce substantial riscul dezvoltarii unor afectiuni: DZ
tip II, bolile cardiovasculare sau anumite forme de cancer
Aplicarea tehnologiei genomice in domeniul nutritiei umane => un aliment sau
nutrient moduleaza expresia fenotipica a consumatorului (fenotipul nutritional).
In concluzie, tehnologiile de nutritie genomica pot fi personalizate in functie de
secventa genomica individuala, variabilitatea individuala, susceptibilitate
individuala pentru anumite afectiuni, etc
Odata cu elucidarea mecanismelor prin care nutrientii influenteaza expresia genica,
vom putea intelege bazele fiziopatologice a unor afectiuni precum hipertensiunea
arteriala, cancerul, bolile cardiovasculare sau alte afectiuni cronice multifactoriale

Fiecare astfel de informaie determinndu-ne

s fim cu un pas mai aproape de ceea ce
numim nutriie personalizat.