Sunteți pe pagina 1din 67

APOPTOZA I NECROZA

ONCOGENEZA
( curs important- este posibil s avem ntrebri formulate
din tot cursul)

APOPTOZA
MOARTEA CELULAR
PROGRAMAT
PROGRAMMED CELL DEATH

APOPTOZA - DEFINIIE
Form stereotip a morii
celulare active programate
Moartea celular normal,
izolat i programat, care
asigur rennoirea permanent a
esuturilor (moarte fr
inflamaie, cicatrici i care
necesit ATP)

APOPTOZA - INTRODUCERE
Medicul roman Galenus se ntreba de ce toamna
copacii i abandoneaz frunzele
El a numit procesul apoptoza - un fel de
sinucidere necesar pentru a se relua ciclul
vietii
La fel se ntampl i cu celulele care mor, acesta
fiind un mecanism ce asigur existena vieii pe
Pmnt
Termenul de apoptoza a fost introdus n
biologie de John Kerr i colaboratorii si n 1972
Acesta provine din limba greac veche: "apo" din, de pe, departe de i "ptosis" - cdere, n
sensul cderii frunzelor din copaci sau a
petalelor unei flori, sugernd ncetarea
funciilor vitale celulare

APOPTOZA INTRODUCERE
n 2002 britanicii Sidney Branner,
John
Salstone
i
americanul
Robert
Gorwitz
au
mparit
Premiul Nobel pentru Medicin
Ei au descoperit genele care
regleaza dezvoltarea organelor i
programeaza moartea celulelor,
respectiv genele apoptozei

APOPTOZA INTRODUCERE
Apoptoza se manifesta nca n
embrionul uman - "dispar" celulele
branhiilor, ale cozii i ale altor organe
rudimentare.
n organismele adulte se distrug zilnic
milioane de celule vechi, din materialul
carora se construiesc celule noi
Apoptoza este un mecanism reglator
esenial care intervine n homeostazia
tisular i n cursul dezvoltrii normale
prin eliminarea celulelor nedorite

APOPTOZA INTRODUCERE
Se caracterizeaz printr-o reorganizare
nuclear (densificarea cromatinei), prin
alterri ale membranei plasmatice i
prin fragmentarea celulei i formarea de
corpi apoptotici.
Milioane de celule mor n cteva ore
fr s produc inflamaie sau leziuni n
esuturile unde ele dispar, apoptoza
fiind un mecanism la fel de important ca
i mitoza.

APOPTOZA INTRODUCERE

Fenomen fiziologic fundamental al vieii


organismelor pluricelulare, apoptoza
constituie n egal msura un mod suicidar
de rspuns celular la o agresiune extern de
natur chimic sau fizic
Apoptoza este un proces activ ce implic un
program prestabilit de interactii moleculare
Ea intervine n controlul dezvoltrii normale
a embrionului, dar i n anumite maladii
precum cancerul, bolile degenerative sau n
mbtrnire

APOPTOZA INTRODUCERE
Moartea unei celule include schimbri
morfologice i biochimice, la nivel molecular,
care nu numai c nsoesc acest fenomen,
dar de asemenea predispun celula s
rspund la anumite semnale intrinseci sau
din mediul nconjurtor, regleaz etapele
iniiale ce conduc la sentina ireversibil de
moarte i activeaz post-mortem mecanismul
celular de distrugere de care aceasta dispune
Este greu de definit cnd o celul a depit
punctul de non- retur n procesul care o
conduce la moarte i mai ales care dintre
modificrile aprute pot fi restabilite

APOPTOZA INTRODUCERE
Moartea celular culmineaz cu ncetarea
ireversibil a activitii biologice
Exisit dou tipuri distincte, de moarte
celular, care difer prin morfologie,
mecanism i inciden, numite necroz i
apoptoz
ntre cele dou maniere clasice, cel mai
bine cunoscute n prezent i care se exclud
reciproc, s-a constatat existena unui larg
spectru de moarte celular
Pentru a nelege schimbrile biologice
care predispun, moduleaz, preced sau
acompaniaz moartea celular precum i
consecinele i rspunsul esutului fa de
moartea celulei respective, a fost introdus
termenul de "necrobiologie celular"

APOPTOZA - INTRODUCERE
Apoptoza este un proces mult mai lent
dect necroza, durata acestuia fiind
cuprins ntre cteva ore i cteva zile, n
funcie de stimul i intensitatea acestuia
Modificrile morfologice i biochimice
sunt diferite de cele care apar n timpul
necrozei
Mecanismul molecular de apoptoz
(aparatul execuional, activator i
inhibitor) este conservat n marea
majoritate a organismelor i el joac un
rol important n derularea proceselor
patologice

MECANISMELE MOLECULARE ALE


APOPTOZEI
Etapele finale ale apoptozei implic activarea
specific a unor proteaze numite caspaze,
activare ce are loc la nivelul citoplasmei
Exista dou ci principale de activare a acestor
caspaze
O cale implic receptorii morii prezeni la
suprafaa membranei plasmatice (cale care
activeaz direct caspazele prezente n
citoplasma)
Cealalt cale implic mitocondria care elibereaz
n citoplasm citocromul C i proteina Apaf-1
(Apoptosis protease activating factor-1), care la
rndul lor, vor activa proteazele

CASPAZELE
Proteaze cisteinice cu rol esenial n
apoptoz. Sintetizate ca precursori
lateni sau procaspaze, acesta sunt
tansformate n proteaze active
printr-un proces proteolitic intrinsec
Acest proces duce la reziduuri de
acid aspartic care reprezint
substratul de recunoatere al
caspazelor, care funcioneaz n
cascad

CASPAZELE
ntr-o astfel de cascad, un iniiator
caspazic este activat prin
interaciunea cu o alt molecul
Acest proces reprezint cheia reglrii
apoptozei i este controlat de
proteine pro i anti apoptotice
Caspaza iniiatoare odat activat,
va activa la rndul ei mai multe
caspaze efectoare, ducnd la
clivarea proteinelor celulare i
inducnd apoptoza

CASPAZELE
Prima caspaz (ICE-interleukin 1
converting enzime) a fost identificat
datorit posibilitii sale de a converti
precursorul IL-1 n forma activ (un
potent mediator al inflamaiei)
Caspazele pot fi mprite n trei
grupuri: unul inflamator, altul efector i
al treilea iniiator.
Primul rol al caspazelor este de a
inactiva proteinele care protejeaz
celulele vii de apoptoz

CASPAZELE
Contribuie la apoptoz prin dezasamblarea
structurilor celulare
Ele cliveaz proteine implicate n formarea
citoscheletului (de exemplu:gelsolina)
Strategia caspazelor este de a distruge
legturile intercelulare, de a dezorganiza
citoscheletul, de a afecta replicarea i
repararea ADN, de a rupe membrana
celular, de a transmite mesaje legate de
fagocitoz i de formarea corpilor apoptotici
Caracteristica esenial a apoptozei o
reprezint clivajul ADN dublu catenar la
nivelul linker-ilor intra-nucleozomici

CASPAZELE
n funcie de omologia
structural caspazele se mpart
n subfamilii:
a) caspazele 1 (1 i 4)
b) caspazele 2 (2 i 5)
c) caspazele 3 (3, 6-10)

MECANISMUL DE ACIUNE AL
CASPAZELOR
Activarea procaspazelor, cu formarea caspazelor
Scindarea proteinelor antiapoptozice din familia
Bcl-2
Hidroliza laminelor, ce stabilizeaza membrana
nucleara, cu condensarea cromatinei
Distrugerea proteinelor participante la reglarea
functiei citoscheletului
Inactivarea i dereglarea reglarii proteinelor ce iau
parte n repararea sau replicarea ADN-ului ori a ARNm
inta caspazelor este poli-ADP-ribozo-polimeraza
(PARP)
Aceasta enzima participa la repararea ADN-ului,
catalizand poli-ADP-ribozilaze, proteine legate de
ADN

RECEPTORII MORII
CELULARE
(doar enumerai)

Celulele mamiferelor au receptori localizai pe


membrana plasmatic
Fixarea de ligani pe aceti receptori
declaneaz activarea caspazelor i o cascad de
reacii care duc la moartea celular

- Fas = APO-1 = CD95


Fas (45 kDa), protein de tip I a membranei
plasmatice, este unul dintre cei mai
importani receptori ai cii apoptotice
-TNF-R1 = p55 (tumor necrosis factor receptor)
- DR3= WL-1 (death receptor-3 )
Toi aceti receptori prezint n teritoriul
intracelular o regiune denumit domeniul
morii

RECEPTORII MORII
CELULARE

Aparin familiei TNFR (tumor ncrosis factor


receptor), cu domnii bogate n cistein
Cei mai cunoscui receptori sunt: CD95
(Fas) i TNFR1 (p55)
Familia TNFR cuprinde elemente capabile
de a se uni cu citokine TNF, dar i cu ali
liganzi cu semnificaie clinic important
Unii declaneaz apoptoza, alii
proliferarea celulelor, iar alii ambele
procese
Fas i TNFR1 au domenii de recunoatere a
momentului morii (death domain) pentru
80 de aminoacizi citoplasmatici omologi

FAS sau CD95

Protein transmembranar ce are un


capt amino-teminal citoplasmatic i un
capt carboxi-terminal extra-citoplasmatic
Receptorii Fas se gsec n numr mare pe
timocite, hepatocite, miocard, ovar sau pe
suprafaa celulelor tumorale
Fas are un rol important n trei tipuri de
situaii de moarte prin apoptoz:
deleia periferic a limfocitelor T mature
la sfrsitul unui rspuns imun
n distrugeea unor celule infectate cu
virusuri sau a unor celule canceroase
(de ctre limfocitele citotoxice i NK)
n distrugerea unor celule inflamatorii

TNF - Tumor Necrosis


Factor
TNF este o citokin cu rol n necroza tumorilor i

secundar cu rol n inflamaie i n rspunsul imun,


acionnd pe limfocite T sau B, neutrofile,
fibroblati
Are dou forme, i , codificate de dou gene
diferite
TNF induce dup legarea de ligand asocierea
domeniilor morii, iar proteina TRADD (TNFR
associated death domain) activeaz mai multe
molecule semnal: TRAF2 (TNFR associated factor
2), RIP (receptor interacting protein).
Limfocitele T citotoxice recunosc antigenele
strine de pe suprafaa celulelor infectate
declannd activarea ligantului Fas de pe
suprafaa lor i ucid celulele legndu-se de
receptorii Fas
Limfocitele T pot induce apoptoza i prin secreia
unei molecule (perforina) capabil s formeze pori
transmembranari

GENA p53 - GEN SUPRESOARE DE


TUMORI
Expunerea celulelor la radiaii sau
chimioterapie induce apoptoza printr-un
mecanism care declaneaz stresul
genotoxic (lezarea ADN-ului)
n cazul alterrii ADN-ului, se intensific
activitatea proteinei p53, ca re are rolul s
blocheze ciclul celular la sfritul fazei G1,
pentru a da posibilitatea refacerii
acidului nucleic
Dac procesul de refacere este
insuficient, p53 declaneaz apoptoza

GENA p53 - GEN SUPRESOARE


DE TUMORI
Gena p53 este o gen tumorosupresoare cu un mod complex de
aciune ea avnd rol inductor al
apopozei
Se implic n apoptoza declanat de
absena factorilor de supravieuire
Ea scade transcripia genelor antiapoptotice (bcl-2) i o crete pe cea a
antagonitilor
Prin stimularea Bcl-2 se protejeaz
celulele de moartea indus de p53
bcl= balena care lcrimeaz ( deci a 2a balen care lcrimeaz blocheaz moartea celulelor)

PROTEINELE Bcl-2
Cuprind proteine care stimuleaz
supravieuirea celular (Bcl-2, Bcl-XL),
precum i proteine pro-apoptotice (Bax i
Bik)
Expresia genei este crescut n limfoamele
non-hodgkiniene, dar i n unele procese
benigne
n celule nealterate, aceste proteine se
gsesc n nveliul nuclear, precum i la
nivelul membranelor mitocondiale i ale
reticulului endoplasmic/
Dac Bcl-2 tinde s inhibe apoptoza, alte
gene cum ar fi Bax sau Bcl-XS, se opun
aciunii Bcl-2 i o stimuleaz
Se pare c apoptoza este reglat i de
raportul dintre Bcl-2 i Bax (n celule unde
acestea coexist)

ONCOGENA myc

Poate determina diviziunea, dar i moartea


celular
Acest comportament contradictoriu este
determinat de prezena sau absena
factorilor mitogeni (care influeneaz
creterea i diferenierea celular) care pot
induce un conflict ntre semnalele de
proliferare provenite de la myc i alte
semnale de ncetare a apoptozei
Astfel expresia crescut a myc, n prezena
factorilor de cretere stimuleaz
proliferarea, iar n absena lor induce
apoptoza

ETAPELE APOPTOZEI
1. Faza
iniiatoare
2. Faza de
decizie
3. Faza de
executie
4. Faza de
fagocitare

ETAPELE APOPTOZEI
1. Faza iniiatoare - apoptoza este
declanat de cuplara liganzilor la
receptori, alterarea semnalizrii
celulare pentru supravieuire,
incapacitatea refacerii ADN-ului
n cazul n care repararea ADN-ului
este incomplet, are loc blocarea
ciclului celular i dup caz declanarea
distrugerii celulare prin apoptoz
2. Faza de decizie - transducia
mesajului apoptotic prin intermediul
mesagerilor (ceramid, IP3, kinaze)
duce la activarea genelor apoptotice,
mai ales a celor Bcl-2
(contradicie)

ETAPELE APOPTOZEI
3. Faza de executie - caspazele induc
degradarea organitelor citoplasmatice i
activeaz alte molecule cu rol efector
Activarea endonucleazelor duce la
degradarea ADN-ului
Fragmentarea ADN-ului n unitile
nucleozomale este indus de enzima
numit CAD (ADN-aza activat de caspaze)
care n mod obinuit mpreun cu ICAD
(inhibitorul CAD sau factorul 45 de
fragmentare ADN) formeaz un complex
inactiv
n apoptoz ICAD este clivat de caspaze i
se elibereaz CAD care este o ADN-az cu
activitate specific intens ce va duce la
fragmentarea rapid a ADN-ului nuclear

ETAPELE APOPTOZEI
4. Faza de fagocitare
Organitele se condenseaz i se
aglutineaz
Celula se fragmenteaz n final n
vezicule delimitate de o membran,
formnd corpii apoptotici care prezint
marcheri pe suprafaa lor i provoac o
fagocitoz rapid
Vor fi digerai de celulele vecine sau de
celule specializate, n urma semnalelor
profagocitare emise de celula apoptotic
Acest tip de moarte celular diferit de
alte tipuri i nu este nsoit de fenomene
inflamatorii

APOPTOZA I NECROZA
La nivelul membranei celulare fosfatidilserina trece din stratul intern n cel extern
Aceast translocaie nu este specific,
fiindc are loc i n necroza celular
Anexina, o protein capabil s se
combine cu fosfatidil-serina, permite
punerea n eviden a translocaiei.
Deosebirea cardinal ntre apoptoz i
necroz, const n faptul ca, pna la faza
cea mai matura morfologic deosebita
formarea compuilor apoptozei i
fagocitoza lor membrana celulara ii
pastreaza integritatea sa

APOPTOZA I NECROZA
Care va fi calea de moarte celulara se hotaraste
dupa analiza multiplilor factori; unul din ei e i
actiunea lezanta a formelor active de oxigen
Un fenomen timpuriu n apoptoza sunt
dereglarile oxidante ntre relatiile
citoscheletului cu bistratul membranar, pentru
care sunt responsabile proteinele
citoscheletului (anexinele)
Ca rezultat creste mobilitatea fosfatidil-serinei,
care normal se gaseste n stratul citozolic al
membranei, ns dup dereglarile relaiilor
membran/schelet are loc difuzie de tipul flipflop i sunt gsite n partea extern a
bistratului
Activarea prelungita a receptorilor glutamici,
care are loc n dereglarile functiei neuronilor,
prezinta un factor ce provoaca moartea celulara

NECROZA
Moartea unor celule sau poriuni dintr-un
esut sau organ n organismul viu
Se carcaterizeaz print-o reacie intens
(inflamatorie) din partea organismului
viu mpotriva componentelor sale moarte
Este ntotdeauna patologic,
neprevzut i cu mecanisme foarte
variate
Factori fizici, chimici, biologici care
afecteaz de la nceput membrana
plamsmatic sau toate componentele
celulare

NECROZA FORME MACROSCOPICE I


MICROSCOPICE

Necroza umed de lichefiere sau de


colicvaie
Necroza uscat de coagulare
Necroz cazeoas
Necroz ceroas Zenker
Necroz fibrinoid
Necroz crustoas
Necroz gras steatonecroza
Necroza gangrenoas gangrena
Necroza de decubit - escara

Numai nroesc/
nmovesc totul e
posibil s intre

NECROZA FORME MACROSCOPICE I


MICROSCOPICE
Necroza umed de lichefiere sau de
colicvaie
n esuturile bogate n ap creier ramolisment
cerebral
n tumori maligne
Fei mori reinui intrauterin i macerai

Necroza uscat de coagulare


n organele cu structru compact (miocard) n zonele
de infarct

Necroz cazeoas
Specific tuberculozei (cazeum material albicios,
sfrmicios, asemntor brnzei)

Necroz ceroas Zenker


n cadrul febrei tifoide la nivelul muchilor abdominali

NECROZA FORME MACROSCOPICE I


MICROSCOPICE
Necroz fibrinoid
Asemntoare distrofie fibrinoide

Necroz crustoas
n cadrul febrei tifoide la nivelul plcilor Peyer

Necroz gras steatonecroza


n pancreatita acut
Lipogranulomul sau granulomul lipofagic n glanda mamar

Necroza gangrenoas gangrena


Gangrena uscat sau mumificarea
Gangrena umed
Noma
Gangrena gazoas produs de anaerobi

Necroza de decubit escara


La pacienii imobilizai mult timp

APOPTOZA I ONCOGENEZA
Studiul apoptozei ocupa un rol
important n cercetarea biologica
actuala avand n vedere implicarea
acestui proces n controlul ciclului
celular normal i n procesul de
transformare maligna
Cunoasterea mecanismelor intime de
modificare i reglare ale
componentelor ciclului celular, ale
procesului de moarte celulara
programata prezinta o mare
importanta n terapia anticanceroas

APOPTOZA I ONCOGENEZA
n mecanismele de scpare a tumorii de sub
controlul sistemului imun al gazdei un rol
important l au i moleculele reglatoare ale
sistemului complement, a cror expresie
crescut determin inhibarea actiunii
acestuia
Cercetri considerabile s-au facut n scopul
ntelegerii att a etapelor implicate n
progresia tumoral i mprastierea
metastatic a celulelor canceroase, ct i a
mecanismelor moleculare ce stau la baza
acestora
ntelegerea bazei moleculare a metastazrii
este crucial pentru dezvoltarea i
utilizarea clinic potrivit a noilor terapii n
scopul prevenirii metastazrii i a
consecintelor sale pentru pacient

BOLI ASOCIATE CU CRETEREA RATEI


APOPTOZEI (DUP THOMPSON, 1995)
INFECIA HIV/SIDA
BOLI NEURO-DEGENERATIVE
- Alzheimer
- Parkinson
- scleroza laterala
amiotrofica
- degenerescenta cerebrala
ANEMIE APLASTICA
LEZIUNI ISCHEMICE:
- infarctul miocardic
- alterari legate de reperfuzie
TOXICITATE HEPATICA
(alcoolul)

BOLI ASOCIATE CU INHIBIIA


APOPTOZEI (DUP THOMPSON,
1995)

CANCERE:
- limfoame foliculare
- cancere induse de mutaii ale p53
- neoplasme(mamar,deprostat,ovarian)
BOLI AUTOIMUNE:
- lupus eritematos sistemic
- glomerulonefrita imun
INFECTII VIRALE:
-virusuri herpetice
- pox-virusuri
- adenovirusuri

ONCOGENEZA
CANCEROGENEZA
FACTORI CARCINOGENI
INTRINSECI
Genetici
Imunologici
Hormonali
Substane chimice
Grsimi rezultate din metabolism
Vitamine

ONCOGENEZA
CANCEROGENEZA
FACTORI CARCINOGENI EXTERNI
Fizici (radiaii UV, X, radio-nuclizi)
Chimici (tutun, ageni poluani industriali,
insecticide, pesticide)
Biologici (retrovirusuri i adenovirusuri)
Factorii chimici sunt submprii:
n iniiatori (preneoplaste sau preneoplazici,
substane mutagene)
n progresori tumorali (substane
nemutagene), dar care stimuleaz att
creterea i dezvoltarea celulelor canceroase,
ct i expresia alterat a genelor

FACTORII COCANCERIGENI
Factori de mediu sau genetici care
i exercit aciunea sinergic cu un
virus tumoral de exemplu, pentru
a determina conversia malign a
unei celule animale
Sub aciunea lor apar modificri
mai ales la nivelul celulelor STEM
(su sau cap de serie) ale
diferitelor tipuri de celule ale
organismului uman sau animal

FACTORII COCANCERIGENI
n cadrul modificrilor genetice
responsabile de dezvoltarea procesului
neoplazic, evenimentul primordial este
mutaia somatic: mutaie punctiform,
deleie, inversare, inseria unei sau mai
multor nucleotide, amplificare, etc
O mutaie ntr-o gen normal
protooncogen o poate transforma ntr-o
oncogen activ

FENOMENELE EPIGENETICE
(EPIMUTAIILE)
Evenimente acumulate care pot duce la
alterarea structurii i funciei genelor fr
modificri n secvena primar a
nucleotidului
Dintre aceste evenimente epigenetice cel
mai cunoscut este hipo-metilarea ADNului care poate induce activarea unor
protooncogene

FENOMENELE EPIGENETICE
(EPIMUTAIILE)
Modificrile genetice i epigenetice
declaneaz sinteza unor produi oncogeni (de
obicei proteine) foarte diferii din punct de
vedere calitativ i cantitativ, care sunt implicai
n modificarea celulelor normale, ct i
transformarea acestora n celule cu fenotip
malign, printr-un proces complex desfurat n
mai multe etape

CELULELE NORMALE
ntr-un organism sntos celulele normale au durat de
via limitat datorit unui numr limitat de cicluri de
diviziune (in vitro, n culturi celulare, se formeaz un
strat monocelular, apoi diviziunea se oprete)
Numrul limiat de diviziuni se datoreaz unei
proprieti numite inhibiie de contact conferit
celulelor de moleculele de integrine
Acestea sunt proteine de membran extracelular cu rol
de transmitere a semnalelor din mediul extracelular
ctre cel intracelular (citoschelet) intervenind astfel n
comportamentul normal al celulei.

CELULELE MALIGNE
- procesul de malignizare celular
evolueaz n trepte i se asociaz cu
modificri fenotipice
durat de via nelimitat
- cretere anarhic, cu pierderea rapid a
inhibiiei de contact, cu formare a unei
densiti celulare mari, de 5-10x fa de
normal, cu aezarea pe straturi suprapuse
- pierderea proprietii de apoptoz
- aportul de substane nutritive (glucoz,
aminoacizi, alte substane chimice) spre
mediul intracelular crete de 5-10x peste
nivelul normal

CELULELE MALIGNE
- alterri ale suprafeei celulare de tip pierderea fibronectinei
(molecul de adeziune) i creterea mucopolizaharidelor,
formarea pericelular a unei reele de antigene tumorale
oncofetale, neoplazice sau organ specifice
- creterea sintezei de ADN (de peste 10x peste normal), a ratei
metabolice i a ratei de difuzie
- creterea metabolismului anaerob al glucozei, a cantitii de
acid lactic, scderea sintezei citocromilor, scderea activitii
ciclului Krebs pn la inhibiie complet
- mare instabilitate genetic (mutaii frecvente, modificri
cromozomiale, schimburi intercromazomiale, translocaii).

GENE PROTOONCOGENE / GENE


ONCOGENE CELULARE
Acestea pot influena circuitele moleculare care controleaz
creterea i dezvoltarea normal.
Se consider c toate oncogenele cunoscute azi ar fi forme
alterate ale genelor celulare normale
Protooncogenele celulare (c-onc-gene) reprezint o
categorie special de gene celulare normale, potenial
capabile, sub aciunea inductoare a unor factori din mediu,
s sufere modificri care s determine transformarea
malign a celulei
n acest caz se consider c protooncogena a devenit
oncogen (gena declaatoare a transformrii maligne a
celulei)

GENE PROTOONCOGENE / GENE


ONCOGENE CELULARE
Protooncogenele sunt prezente la toate eucariotele de la levuri pn la
mamifere i om
n condiii normale ele determin sinteza unor proteine
membranare (integrinele) sau nucleare (proteine necesare sintezei
sau reparrii ADN-ului), cu rol major n procese celular-biologice
fundamentale (cretere, proliferare, difereniere, senescen
celular)
n genomul uman sunt descrise peste 50 de asemenea gene
protooncogene cu localizare precis pe diferii cromozomi
Se pot transforma n oncogene prin diferite mecanisme de activare
(mutaii punctiforme, amplificare, modulare, translocaie, deleie)

VIRUSURI ONCOGENE
Din totalul de 600 de virusuri descrise pn n prezent (ARN
retrovirusuri i ADN-virusuri), se consider c 150 sunt potenial
oncogene
Robert Gallo (descoperitorul virusului HIV) consider c este posibil
integrarea provirusurilor oncogene (ADN-virusuri sau forma ADN a
retrovirsurilor) n genomul ADN al celulei gazd animal n apropierea
unei protooncogene, pe care o vor activa i vor declana astfel procesul de
oncogenez
Exemple de virusuri oncogene: ARN (retrovirusuri) - virusul sarcomului
Rous, virusul eritroblastozei aviare, virusul leucemiei umane HTLV 1,
virusul leucemiei cu celule proase HTLV 2, HIV, virusul Epstein-Barr,
i ADN-virusuri - virusul polioma, SV 40, virusul hepatitei B, anumite
serotipuri de adenovirusuri umane

CLASIFICAREA GENERAL A GENELOR


ONCOGENE LA OM
Clasa I cuprinde gene
cu echivalen n retrovirusuri (abl, erb B, fos, jun, myc, mzb, Ha-ras, sis,
src)
fr corespondent viral (bcl, bcr, met, N-myc, N-ras)
Acestea acioneaz direct asupra celulei rezultnd un fenotip transformat. n
prezent sunt descrise 30 asemenea gene
n aceast categorie intr i familia multigenic a oncogenei ras, foarte
rspndit la eucariote, de la drojdia de bere pn la om
La om au fost identificate genele oncogene N-ras n cancerul mamar, c-Haras-2 n sarcoame i c-K-ras-2 n cancerul de colon, rect i plmni

Clasa a II-a (gene mutatorii i nrudite) afecteaz indirect


fenotipul celular prin aciunea oncogenelor de clasa I sau a
antioncogenelor, prin mecanisme nc insuficient cunoscute.

GENE ANTIONCOGENE (GENE


SUPRESOARE DE TUMORI)
Sunt gene care codific sinteza unor proteine cu rol n meninerea funciei
celulare normale
Sunt gene inactivatoare ale protooncogenelor
Proteina codificat de o asemenea gen se numete protein supresoare
Inactivarea genelor supresoare va duce la dezvoltarea unui proces
neoplazic
Se presupune c exist peste 100 de gene supresoare, cele mai bine
studiate sunt genele p53, RB (implicate n retinoblastom la copil) i genele
TW (din tumora Wilms)
n mod normal genele supresoare acioneaz ca nite bariere fiziologice
mpotriva mutaiilor genomice i a expansiunii unor clone celulare sau a
metastazrii celulelor maligne

GENA p53
Cea mai studiat gen supersoare n prezent este gena p53
situat pe cromozomul 17
Aceast gen reprezint prototipul de gen supresoare de
tumori, fiind legtura molecular dintre agenii etiologici ai
cancerului (fizici, chimici i biologici) i dezvoltarea
procesului neoplazic
n peste jumtate din toate tipurile de cancer apar mutaii ale
p53
n mod normal proteina corespunztoare genei p53 regleaz
punctele de control ale ciclului celular, repararea ADN-ului,
plasticitatea genomic, diferenierea celular, moartea celular
programat (apoptoza)

GENA p53
Inactivarea p53 duce la o diviziune celular
necontrolat, ADN-ul fiind cel mai vulnerabil la
mutaii n timpul acestui proces (moment critic pentru
mutagenez)
O condiie favorizant a procesului de mutagenez
este reprezentat de creterea vitezei de diviziune n
celulele STEM
Factorii care cresc rata diviziunilor n celulele STEM
se numr: hormonii, excesul de calorii, inflamaia
cronic, substanele chimice la nivele ciotoxice, etc

GENA p53
La om creterea frecvenei cancerelor odat cu vrsta s-ar
explica prin creterea numrului de evenimente mutaionale,
avnd drept consecin activarea oncogenelor simultan cu
pierderea unui numr de gene antioncogene
Trebuie subliniat legtura direct dintre procesul de
oncogenez, apoptoz, cronobiologie, degenerescen
celular, cretere, proliferare i senescen celular, alturi
de rolul proteinelor Chaperone, virusuri i prioni
n prezent cancerul se consider a fi o boal multifactorial
n care toate aceste mecanisme se intric i se influeneaz
reciproc

CONTROLUL CICLULUI CELULAR


Factori extracelulari: Factori intracelulari:
-cicline
-factori de crestere
-cdk - kinaze ciclin dependente
-factori mitogeni
-proteine codate de gene
-factori antimitogeni
supresoare ale tumorii:-p53,
-inductori ai
Rb-1
diferentierii celulare
-PCNA - proliferating cell
nuclear antigen
-gena myc

CARACTERISTICILE FENOTIPICE ALE


CELULELOR MALIGNE
Imortalitatea
Majoritatea celulelor diploide au o limita de viata in culturi;
de exemplu liniile de fibroblasti umani pot trai pana la 5060 de diviziuni succesive (generatii), apoi viabilitatea
populatiei scade si celulele se pot transforma spontan
Celulele maligne, odata stabilizate in culturi, vor trai
pentru un numar indefinit de generatii, daca sunt
aprovizionate cu factori de crestere si nutrienti
De obicei, aceste celule se modifica in timp, suferind
schimbari cariotipice (de ex. cresterea numarul de
cromosomi -poliploidie).

CARACTERISTICILE FENOTIPICE ALE


CELULELOR MALIGNE
Scaderea inhibitiei cresterii dependente de densitate
Scaderea cerintelor de factori de crestere
Pierderea capacitatii celulelor de ancorare de suprafete
Pierderea controlului asupra ciclului celular si
rezistenta la apoptoza
Schimbari in structura si functiile membranei celulare

CARACTERISTICILE FENOTIPICE ALE


CELULELOR MALIGNE

Aglutinarea celulelor transformate


Pierderea dependentei de ancoraj este una din proprietatile
cele mai asociate cu tumorigenicitatea
Nu se stie ce alterare a functiei celulare provoaca pierderea
acestei proprietati, dar se pare ca este legata de anumite
proprietati ale membranei celulare

ONCOGENELE IMPLICATE N BIOLOGIA MOLECULAR


A CANCERULUI MAMAR

( tabelul nu ne trebuie)
CLASA

GENA

LOCALIZAREA
CROMOSOMIALA

PROTEINA
CODIFICATA

Factori de
crestere

Int-2

11q3

FGF-like (molecula
similara factorului de
crestere fibroblastic)

Receptori pentru
factori de
crestere

c-erbB2

7p11

Receptor-like pentru EGF


(factor de crestere
epidermal)

Proteine semnal

K-ras
N-ras

11p15
1p22

GTP-aza
GTP-aza

Factori
de transcriptie

c-myc

8q24

Factor de transcriptie
omonim

Proteine
neclasificate

Bcl-2

18q21

Proteina cu actiune
antiapoptotica

GENE SUPRESOARE DE TUMORI IMPLICATE


N FORME DE CANCER MAMAR EREDITAR
ANTIONCOGENE

LOCALIZARE
CROMOSOMOIALA

FUNCTIE

FORMA DE
CANCER
MAMAR
EREDITA
R

p53

17p13

Factor de
transcriptie
Reparatia
ADN
Apoptoza

Sindrom LiFraumeni

BRCA1

17q21

BRCA2

13q12

Reparatia
rupturilor
bicatenare
ale ADN

Cancerul
mamar
familial tip
1
Cancerul
mamar
familial tip
2

APOPTOZA I NECROZA
ONCOGENEZA