NEUROTRANSMITATORI SI

NEUROMODULATORI
CURS 3

NEUROTRANSMITATORII SI NEUROMODULATORII

CRITERII PENTRU
NEUROTRANSMITATORI

Molecula trebuie sintetizat n cadrul neuronului de unde este

eliberat; enzimele i substanele necesare sintezei trebuie
gsite n neuron.
Molecula trebuie stocat n neuron de unde este eliberat.
Stimularea presinaptic trebuie sa duc la eliberarea
moleculei.
Agenii care blocheaz rspunsul postsinaptic la stimularea
presinaptic ar trebuie de asemenea s blocheze rspunsul la
transmitori aplicai exogen.
Rspunsul postsinaptic la transmitor trebuie s se termine
rapid atunci cand este aplicat exogen.
Molecula suspect trebuie s se comporte identic cu
transmitorul endogen n ceea ce privete potenialul
farmacologic, inhibiia i inactivarea sa.

SINTEZA ACETILCOLINEI
Acetilcolina este sintetizat la captul sinaptic din colin i
acetat, ultimul fiind un derivat din acetil coenzima A.
Colina pe de alt parte este obinut parial prin reabsorbie
din fanta sinaptic i parial din snge.
Sinteza este catalizat de colin acetiltransferaza (CAT).

ACETILCOLINA
Acetilcolina (Ach) este folosit drept un neurotransmitor
excitator in SNC i neuronii motori somatici.
La terminaiile nervoase autonome, Ach poate fi excitatorie
sau inhibitorie, n funcie de organul implicat.
Receptorii nicotinici (nAchRs) acetia sunt ntalnii in
regiuni specifice ale creierului, n ganglionii autonomi i n
fibrele musulare scheletice. Eliberarea Ach din neuronii
motori somatici i legarea de receptorii nicotinici stimuleaz
contracia muscular.
Receptorii muscarinici (mAchRs) acetia sunt ntalnii n
membrana plasmatic a celulelor musculare netede, celulelor
musculare cardiace i n celulele anumitor glande. Astfel,
activarea receptorilor muscarinici prin eliberarea Ach din
axoni este necesar pentru reglarea sistemului cardiovascular,
digestiv, etc.

RECEPTORII ACETILCOLINICI

CANALE REGLATE CHIMIC

Legarea unui neurotransmitor la receptorul lui proteic poate duce la deschiderea
unui canal ionic prin 2 mecanisme diferite. Aceste 2 mecanisme pot fi ilustrate prin
aciunea Ach asupra receptorilor muscarinici i nicotinici ai Ach.
Canale dependente de ligand: Acesta este cel mai direct mecanism prin
care se pot deschide porile unui canal printr-un mecanism reglat chimic. n acest
caz, canalul ionic strabate chiar receptorul. Canalul ionic este deschis prin legarea
receptorului la ligandul neurotransmitorului.
Acesta este i cazul Ach care se leag la receptorul nicotinic. Deschiderea acestui
canal permite difuziunea simultan a Na+ i a K+ n celula postsinaptic i
respectiv n afara ei. Efectele influxului de Na+ predomin datorit gradientului
electrichimic mai mare. Acest lucru produce depolarizarea unui potenial
postsinaptic excitator (excitatory postsynaptic potential)(EPSP).
Potenialele de aciune au loc n axoni, unde sunt localizate canalele dependente de
voltaj, n timp ce EPSP au loc n dendrite i n corpul celular.
Spre deosebire de potenialele de aciune, EPSP nu au un prag de aciune; Ach
eliberat de o singur vezicul sinaptic produce o descrcare mic a membranei
postinaptice. Cnd mai multe vezicule sunt stimulate pentru a elibera Ach,
depolarizarea este mai mare.

RECEPTORUL NICOTINIC Ach

EPSP SI POTENTIALELE DE ACTIUNE

EFECTELE ANUMITOR TOXICE ASUPRA

TRANSMISIEI NEUROMUSCULARE

CANALE DEPENDENTE DE PROTEINA G

Receptorii muscarinici Ach sunt formai dintr-o singur subunitate ce se
poate lega la o molecul de Ach. Spre deosebire de receptorii nicotinici,
aceti receptori nu conin canale ionice. Legarea Ach la receptorul
muscarinic duce la activarea unui complex de proteine din membrana
celular proteine G numite aa deoarece activitatea lor este influenat
de GDP sau GTP.
Exist 3 subuniti ale proteinei G , , i . Drept rspuns la legarea
Ach la receptorul su, subunitatea se disociaz de celelalte 2 subuniti.
n continuare, fie subunitatea , fie complexul - difizeaz apoi prin
membran pn cnd se leag de un canal ionic, ducnd astfel la
deschiderea canalului .
La puin timp dup aceasta, subunitatea (sau complexul -) disociaz
din canal i se ntoarce la poziia sa iniial. Acest lucru duce la nchiderea
canalului.
Legarea Ach la receptorii muscarinici afecteaz indirect permeabilitatea
canalelor de K+. Acest lucru poate produce hiperpolarizarea n anumite
organe (cnd canalele de K+ sunt deschise) i depolarizarea n alte organe
(cnd canalele de K+ sunt nchise).

RECEPTORII MUSCARINICI Ach NECESIT

MEDIEREA PRIN PROTEINE G

ACETILCOLINESTERAZA
Legtura dintre Ach i receptorul su proteic exist
doar pentru un timp foarte scurt. Complexul Achreceptor disociaz dar se poate forma din nou atta
timp ct Ach se gsete n vecintate.
Pentru a opri activitatea celulelor postsisinaptice, Ach
liber trebuie inactivat foarte repede. Inactivarea Ach
se realizeaz de ctre o enzim acetilcolinesteraza
(AchE), ce se gsete n membrana postsinaptic
Exist mai multe ci de semnalizare a prezenei
sinapselor colinergice n creier. Acestea variaz de la
tehnicile imunohistochimice la nregistrarea electric
din celulele tinta dup eliberarea acetilcolinei.

ACIUNEA ACETILCOLINESTERAZEI

ACETILCOLINA N SISTEMUL NERVOS

PERIFERIC (SNP)
Neuronii motori somatici formeaz sinapse cu celulele musculare
scheletice (fibrele musculare). La aceste sinapse sau jonciuni
neuromusculare, membrana postsinaptic a fibrei musculare este
cunoscut drept plac motorie.
Depolarizarea deschide canalele dependente de voltaj care sunt n
apropierea plcii motorii. Aceste canale produc poteniale de aciune
n fibra muscular.
Dac una din aceste etape ale transmisiei neuromusculare este
blocat, poate sa conduca la slbiciunea muscular, chiar i
paralizie i moarte.
Neuronii motori autonomi inerveaz muchiul cardiac, muchiul
neted din peretele vaselor i diferite organe i glande. Majoritatea
axonilor parasimpatici care inerveaz organe efectoare folosesc Ach
drept neurotransmitor.
n cteva cazuri, aceti axoni au un efect inhibitor asupra organelor
pe care le inerveaz prin legarea Ach la receptorii muscarinici ai
Ach.

ACETILCOLINA N SISTEMUL NERVOS

CENTRAL (SNC)
Dendritele i corpul celular servesc astfel drept o arie receptiv a neuronului, i
n aceste regiuni sunt localizate proteinele receptoare ale neurotransmitorului
i canalele reglate chimic.
Primele canale dependente de voltaj sunt localizate ntr-un segment mai
proeminent al axonului. Segmentul iniial al axonului, ce este nemielinizat,
prezint o concentraie mare de canale dependente de voltaj. Potenialele de
aciune se produc mai nti aici.
Depolarizarea EPSP n dendrite i corpul celular se rspndete la
segmentul iniial al axonului pentru a stimula potenialele de aciune. Dac
depolarizarea este la nivelul sau deasupra pragului de aciune n momentul
cnd ajunge la segmentul iniial al axonului, EPSP va stimula producerea de
poteniale de aciune, ce se pot regenera apoi de-a lungul axonului.
Dac totui EPSP este sub pragul de aciune la nivelul segmentului iniial, nu
se vor produce poteniale de aciune n celula postsinaptic. Potenialele de
aciune ce se produc n segmentul iniial al axonului sunt conduse fr o
scdere n amplitudine ctre captul terminal al axonului.

NATURA POTENTIALELOR EXCITATORII

POSTSINAPTICE (EPSP)

MONOAMINELE
Moleculele reglatorii epinefrina, norepinefrina, dopamina i serotonina fac
parte din familia momoaminelor.
Serotonina este derivat din aminoacidul triptofan.
Epinefrina, norepinefrina i dopamina sunt derivai din aminoacidul
tirozin i formeaz o subfamilie a monoaminelor numit catecolamine.
Epinefrina (numit de asemenea adrenalin) este un hormon secretat de
glanda adrenal, nu este un neurotransmitor, n timp ce norepinefrina
funcioneaz att ca un hormon ct i ca un neurotransmitor.
Ca i Ach, neurotransmitorii monoaminici sunt eliberai prin exocitoz
din veziculele presinaptice, difuzeaz prin fata sinaptic i interacioneaz
cu receptori proteici specifici din membrana postsinaptic.
Efectul stimulator al acestor monoamine trebuie rapid inhibat pentru a
menine un control neural adecvat.
Inhibiia aciunii monoaminelor se datoreaz:
rencrcrii monoaminelor n terminaiile nervoase presinaptice,
degradarea enzimatic a momoaminelor n neuronul presinaptic de ctre MAO
(monoaminoxidaza)
degradarea enzimatic a catecolaminelor n neuronul postsinaptic de ctre
COMT (catecol-O-metiltransferaza).

INHIBITORII DE MAO
Inhibitorii MAO sunt medicamente ce blocheaza MAO,
enzima din terminaiile presinaptice ce scindeaz
catecolaminele i serotonina dup ce au fost nlturate din
fanta sinaptic
Aceste medicamente promoveaz astfel transmisia n
sinapsele ce folosesc monoaminele drept
neurotrasnsmitori.
Astfel de medicamente s-au dovedit utile n tratamentul
depresiei, sugernd faptul c o deficien n transmisia
monoaminelor contribuie la aceste dereglri.
Un inhibitor MAO este de asemenea folosit n tratamentul
bolii Parkinson, deoarece sporete capacitatea dopaminei
de a funciona ca un neurotransmitor.

PRODUCEREA, ELIBERAREA I
REACUMULAREA CATECOLAMINELOR

ACINEA NOREPINEFRINEI NECESIT

PROTEINE G

SINTEZA SEROTONINEI DIN

TRIPTOFAN

REACIA SEROTONINEI CU VAPORII DE

FORMALDEHID

RECEPTORII SEROTONINERGICI

DOPAMINA (DA)
Neuronii care folosesc dopamina drept neurotransitor sunt
numii neuroni dopaminergici. Neuronii care au receptori
dopaminergici pe membrana lor postsinaptic au fost identificai
n esutul nervos postmortem. Mai recent, localizarea acestor
receptori a fost observat n creierul viu folosind tehnica
tomografic de emisie a unor particule pozitive.
Corpurile celulare ale neuronilor dopaminergici sunt foarte
frecvente n sistemul nervos.
Axonii lor se proiecteaz n diferite arii ale creierului i pot fi
mprite n 2 sisteme: sistemul dopaminergic nigrostriatal
implicat n controlul motor, i sistemul dopaminergic
mezolimbic implicat n controlul emoiilor.

Sistemul dopaminergic nigrostriatal

Corpurile celulare ale sistemului dopaminergic nigrostriatal sunt
localizate ntr-o parte a creierului numit substana neagr
deoarece conine pigment melanic.
Neuronii din substana neagr trimit fibre unui grup de nuclei
numii corpul striat. Aceste regiuni fac parte din nucleii bazali
mase ntinse de corpi celulari neuronali implicai n iniierea
micrilor scheletice.
Exist dovezi c boala Parkinson poate fi cauzat i de
degenerarea neuronilor dopaminergici din substana neagra. Boala
Parkinson este a 2-a boal neuro-degenerativ dup Alzheimer i
este asociat cu simptome ca tremorul muscular, rigiditate,
dificultate n iniierea micrilor i vorbirii. Pacienii sunt
frecvent tratai cu L-Dopa i inhibitori MAO n ncercarea de a
spori transmisia dopaminergic.

Sistemul dopaminergic mezolimbic

Sistemul dopaminergic mezolimbic implic neuroni ce trimit
axonii unor structuri ale sistemului limbic. Dopamina
eliberat de ctre aceti neuroni poate fi implicat n
comportament.
Studii recente au demosntrat c alcoolul, amfetaminele,
cocaina, marihuana i morfina promoveaz activitatea
neuronilor dopaminergici ce se termin ntr-o regiune
particular nucleus accumbens.
Toate medicamentele folosite pentru a trata schizofrenia
(neuroleptice) acioneaz ca antagoniti ai subtipului D2 al
receptorilor dopaminergici. Acest lucru sugereaz c
supraactivitatea sistemului mezolimbic contribuie la
schizofrenie.

CI DOPAMINERGICE N CREIER

Ci dopaminergice n creier Axonii dopaminergici prsesc substana neagr i fac

sinaps n corpus striat. Acesta este sistemul nigrostriatal folosit n controlul motor.
Sistemul mezolimbic este implicat n controlul emoiilor.

NOREPINEFRINA
Norepinefrina, ca i Ach este folosit ca
neurotransmitor att n SNC ct i cel periferic. Sinteza
plec de la fenilalanin trecnd prin mai multe stadii.
Fenilalanin Tirozin DOPA Dopamin Norepinefrin (NA)

Epinefrin (A)

Inactivarea norepinefrinei de ctre MAO i COMT trece

de asemenea prinmai multe stadii.

(A) MAO DEZAMINEAZ NA N DOPEG;

(B) COMT METILEAZ NA LA NORMETANEFRIN (NM)

NOREPINEFRINA
Neuronii simpatici ai SNP folosesc norepinefrina ca
neurotransmitor la sinapsele lor cu muchii netezi,
muchiul cardiac i anumite glande. Anumii neuroni din
SNC folosesc de asemenea norepinefrina drept
neurotransmitor; aceti neuroni par a fi implicai n
comportamentul general al persoanei. Acest lucru ar
explica pofta indus de amfetamine, ce stimuleaz cile
prin care norepinefrina este folosit ca neurotransmitor.
Astfel de medicamente de asemenea stimuleaz i cile
SNP ce folosesc norepinefrina.

Aminoacizii
Un numr de amino acizi din SNC satisfac majoritatea
criteriilor pentru un neurotransmitori. Exist 2 AA
excitatori acidul glutamic i acidul aspartic i 2 AA
inhibitori acidul aminobutiric (GABA) i glicina.
Neurotransmitorii excitatori
Acidul glutamic i acidul aspartic funcioneaz ca
neurotransmitori excitatori n SNC. Acidul glutamic
(sau glutamatul) este neurotransmitorul excitator major
din creier, producnd poteniale postsinaptice excitatorii
(excitatory postsynaptic potentials) (EPSPs). Fiecare din
receptorii glutamat cuprind un canal ionic similar cu cel
ntlnit la receptorul nicotinic Ach.

RECEPTORI GLUTAMAT
Printre aceti receptori glutamat productori de EPSP
pot fi distinse 3 subtipuri. Acestea sunt numite dup
moleculele de care se leag:
Receptorii NMDA (N-metil-D-aspartat)
Receptorii AMPA
Receptorii kainat

ROLUL RECEPTORILOR
GLUTAMATULUI

RECEPTORII NMDA
Receptorii NMDA ai glutamatului sunt implicai n
depozitarea memoriei.
Aceti receptori sunt foarte complexi, deoarece canalul ionic
nu se va deschide doar la legarea glutamatului la receptor. n
schimb trebuie ndeplinite alte 2 condiii n acelai timp:
(1) receptorul NMDA trebuie s se lege de asemenea la glicin
i
(2) membrana trebuie s fie parial depolarizat n acest timp de
ctre un alt neurotransmitor ce se leag la un receptor diferit.
Odat deschis, canalele receptorului NMDA permit intrarea Ca+
i a Na+ (i ieirea K+) n dendritele neuronului postsinaptic.

INFLUENTAREA FUNCTIILOR NMDA

Anumii factori ce acioneaz n creierul ischemic ar putea atenua
funcia receptorilor NMDA, reducnd astfel ponderea
neurotoxicitii mediat prin receptorii NMDA. Inhibarea
activitii receptorilor NMDA ar putea fi indus de:
Creterea concentraiei extracelulare a ionilor de hidrogen
datorit acumulrii acidului lactic, Zn2+, i radicalilor liberi;
Defosforilarea receptorului NMDA ca urmare a scderii
nivelului ATP;
Activarea calineurinei de ctre Ca2+
Inhibarea direct a receptorului NMDA de ctre complexul
Ca2+-calmodulin.

NEUROTRANSMITATORII INHIBITORI
Amino acidul glicin este inhibitor; n schimbul
depolarizrii membranei postsinaptice i producerii de
EPSP, glicina hiperpolarizeaz membrana postsinaptic
i produce un potenial inhibitor postsinaptic (IPSP).
Legarea glicinei la receptorul su proteic duce la
deschiderea canalelor de Cl- din membrana
postsinaptic. Ca rezultat, Cl- difuzeaz n neuronul
postsinaptic i produce hiperpolarizare.
Acest lucru inhib neuronul prin producerea de
poteniale membranare i mai negative dect n repaus.

STRUCTURA GLICINEI

EFECTELE GLICINEI
Efectele inhibitorii ale glicinei sunt foarte importante n
mduva spinrii, unde ajut la controlul micrilor
scheletice. Flexia unei mini de exemplu implic
stimularea muchilor flexori de ctre neuronii motori din
mduva spinrii.
Neuronii motori care inerveaz muchii extensori
antagoniti sunt inhibai de ctre IPSP produse de ctre
glicina eliberat de ctre ali neuroni.
Importana aciunii inhibitorii a glicinei este demonstrat
de efectele mortale ale stricninei, o otrav ce produce
paralizie spastic prin blocarea specific a receptorilor
glicinei.

GABA

Neurotransmitorul inhibitor GABA (acid gama amino

butiric) este un derivat al altui amino acid acidul
glutamic. GABA este cel mai rspndit neurotransmitor
din creier (1/3 din neuroni folosesc GABA). Ca i glicina,
GABA este un neurotransmitor inhibitor el
hiperpolarizeaz membrana postsinaptic prin deschiderea
canalelor de Cl-.
Efectele GABA sunt implicate n controlul motor. De
exemplu, celulele Purkinje mediaz funciile motorii ale
cerebelului prin producerea de IPSP n neuronii
postsinaptici. O deficien n neuronii eliberatori de
GABA este responsabil de micri necontrolate ale
pacienilor coreea Huntington.

BENZODIAZEPINELE
Benzodiazepinele sunt medicamente ce acioneaz
pentru a spori capacitatea GABA de a activa receptorii
si n creier i mduva spinrii.
Deoarece GABA inhib activitatea neuronilor motori
spinali ce inerveaz muchii scheletici, infuzia
intravenoas de benzodiazepine inhib spasmele
musculare din crizele epileptice.
Valium de exemplu se d pentru a trata anxietatea i
senzaia de somn.

TIPURILE DE RECEPTORI GABA

POLIPEPTIDELE
Multe polipeptide de dimensiuni variate sunt ntlnite n sinapsele
din creier. Acestea sunt numite frecvent neuropeptide i se cred c
funcioneaz ca neuropeptide.
Cteva din aceste polipeptide ce funcioneaz ca hormoni
secretai de ctre intestinul subire i alte glande endocrine sunt
de asemenea produse de ctre creier i pot funciona ca i
neurotransmitori.
De exemplu, colecistochinina (CCK) ce este secretat ca un
hormon de ctre interstinul subire, este de asemenea eliberat i
de neuroni i folosit ca un neurotransmitor n creier. Dovezi
recente sugereaz faptul c CCK, ce acioneaz ca un
neurotransmitor, poate promova senzaia de saietate n creier
dup o mas. Un alt polipeptid ntlnit n multe organe este
substana P.

Plasticitatea sinaptic
Chiar dac cteva din polipeptidele eliberate de neuroni pot
funciona ca neurotransmitori n adevratul sens (prin
stimularea deschiderii canalelor ionice i producerea
modificrilor n potenialul membranar), unele dintre ele
prezint efecte puin nelese.
Neuromodulatorii au fost propui ca un nume pentru compuii
cu astfel de efecte alternative.
O descoperire recent deosebit este faptul c anumii neuroni
att n SNC ct i n cel periferic produc att un
neurotransmitor clasic ct i un neurotransmitor polipeptidic.
Acetia sunt localizai n vezicule sinaptice diferite ce pot fi
difereniate folosind microscopul electronic.
Neuronul poate astfel elibera neurotransmitorul clasic sau
neurotransmitorul polipeptidic n condiii diferite.

OPIOIZII ENDOGENI
Capacitatea opioizilor de a uura durerea (promoveaz
analgezia) este cunoscut de secole. Morfina, de
exemplu, a fost folosit intens n acest scop.
Descoperirea n 1973 a receptorului opioizilor n creier
sugereaz c efectele acestor medicamente se pot datora
unei stimulri a cilor neuronale specifice.
Efectele analgezice ale morfinei sunt blocate ntr-o
manier specific printr-un medicament numit
naloxon.
Tot n 1973, s-a demonstrat c naloxona blocheaz
efectul analgezic al stimulrii electice a creierului.

OPIOIZII ENDOGENI
Aceti compui au fost identificai ca o familie de
polipeptide produse de creier i glanda pituitar. Un
membru al aceste familii este numit -endorfina. Un
altul prezint un grup de 5 peptide numit enkefaline.
Sistemul endogen opioid este inactiv n condiii
normale, dar cnd este activat de anumii factori el
poate bloca transmisia durerii. De exemplu, o explozie
de -endorfine poate fi ntlnit la femei n timpul
naterii.
Opioizii exogeni cum ar fi opiumul i morfina pot
produce euforie.

Neuropeptidul Y
Neuropeptidul Y este cel mai abundent neuropeptid din
creier. S-a demonstrat c prezint o varietate de efecte
fiziologice, incluznd aici un rol de rspuns la stress, n
reglarea circulaiei, i n controlul sistemului
cardiovascular.
Neuropeptidul Y inhib eliberarea neurotransmitorilor
glutamat ntr-o parte a creierului numit hipocampus.
Acest lucru este important deoarece eliberarea excesiv a
glutamatului n aceast zon poate cauza convulsii.
Neuropeptidul Y este de asemenea un stimulator puternic
al apetitului. Cnd este injectat n creierul obolanilor, el
poate face ca obolanii s mnnce pn devin obezi.

Enkefalinele
Pn n prezent au fost identificate 2 enkefaline
metenkefalina i leuenkefalina.
Enkefalinele sunt rspndite larg n creier.
Cele mai mari concentraii se ntlnesc n cornul dorsal
al mduvei spinrii, sistemul limbic ganglionii bazali
n special globul palid.
Este bine de tiut c n cazul bolii Huntington
concentraia de metenkefaline din globul palid scade la
1/3 din normal.

CONTROLUL ENKEFALINERGIC AL FIBRELOR

DUREROASE DIN SUBSTANA GELATINOAS
Controlul enkefalinergic al fibrelor dureroase din
substana gelatinoas un neuron primar senzorial
folosind substana P face sinaps cu un neuron al cii
spinotalamice.

Canabinoizii
Canabisul (numit i marihuan sau hai) este probabil
cel mai cunoscut i mai controversat dintre droguri. El
este un extract al unei plante Cannabis sativa. Acest
extract conine un numr mare de compui activi dintre
care cel mai important este 9-tetrahydrocannabinol (
9THC).
Ingestia sau inhalarea canabisului induce o serie de
efecte adverse la om. Printre acestea amintim euforia,
sedarea, pierderea memoriei, analgezia, stimularea
apetitului i alterarea percepiei.

Canabinoizii
Nu ar fi posibil ca receptorii canabinoizi s existe n
creier dac nu ar avea liganzi endogeni de care s se
lege. Doi canabinoizi endogeni au fost identificai:
arahidoniletanolamida (anandamida) i 2arahidonilglicerol (2-AG).
Anandamida este probabil canabinoidul endogen
eliberat n creier. Se sugereaz c este eliberat n fanta
sinaptic de ctre celula postsinaptic i difuzeaz de-a
lungul fantei pentru a se lega de receptorii CB1 din
membrana presinaptic, inhibnd astfel eliberarea
neurotransmitorilor.

POSIBILA ORGANIZARE A UNEI

SEMNALIZRI CANABINOIDE NTR-O SINAPS
membrana postsinaptic
este depolarizat i fluxul
de Ca2+ stimuleaz
producerea de canabinoid
endogen (EC).
Acesta difuzeaz n afar i
activeaz receptorul CB1.
Un sistem de proteine G
nchide canalul de Ca2+
din membrana presinaptic,
inhibnd astfel eliberarea
de neurotransmitor.

Oxidul nitric

Oxidul nitric (NO) a fost primul gaz identificat drept

neurotransmitor.
Produs de ctre sintetaza oxidului nitric (NOS) din amino
acidul L-arginina, aciunile NO sunt foarte diferite de cele ale
oxidului nitros (N2O2) (gaz ilariant).
Oxidul nitric prezint diferite roluri n corpul uman. n vasele
de snge, el acioneaz ca un reglator local al esutului ce duce
la relaxarea muchiului neted, ducnd astfel la dilatarea sa.
La macrofage i alte celule, NO ajut la distrugerea bacteriilor.
n plus, NO este un neurotransmitor al ctorva neuroni n
SNC i cel periferic.

Oxidul nitric
Difuzeaz n afara axonului presinaptic n celulele vecine prin
simpla trecere prin poriunea lipidic a membranei celulare.
Odat ajuns n celula int, NO exercit rolul su prin
stimularea producerii de GMPc, ce acioneaz ca mesager
secund.
n SNP, NO este eliberat de civa neuroni ce inerveaz tractul
gastrointestinal, aparatul respirator i vasele de snge
cerebrale. Acetia sunt neuroni autonomi ce produc relaxarea
organelor int.
Exist 3 izoforme diferite de NOS neuronal NOS (nNOS)
ntlnit n neuroni, inducible NOS (iNOS) prezent n celulele
gliale, i endothelial NOS (eNOS) n celulele endoteliale.
Toate aceste forme necesit co-facori FAD, FMN, NADPH.

SINTETAZA OXIDULUI NITRIC NEURONAL

Toate subunitile au situsuri de legare pentru NADPH, FAD i
FMN n apropierea captului carboxil i situsuri de legare pentru
BH4 ctre captul amino terminal.

Domeniile reductazei i
oxigenazei sunt legate de un
situs de legare a
calmodulinei (CaM).
Ocuparea acestui situs
faciliteaz transferul
electronic de la aceti
cofactori n timpul
producerii NO.

SINTETAZA OXIDULUI NITRIC NEURONAL

NOS catalizeaz convesia argininei la citrulin i NO.
nNOS este asociat cu proteina de densitate
postsinaptic (PDP-95) n membrana neuronal.
Drept rspuns la creterea Ca2+ intracelular, nNOS
interacioneaz cu CaM. Complexul Ca2+-CaM n
combinaie cu BH4 se leag la nNOS i induce
translocarea sa din membrana plasmatic n citoplasm.
Defosforilarea nNOS de ctre calcineurin iniiaz
producerea de NO. NO activeaz guanilat ciclaza (GC)
i activeaz ci variate de semnalizare reglate de
GMPc.

Oxidul nitric
NO poate fi declanator n epileptogenez, poate traduce
semnalul luminos n influx nervos n celulele fotoreceptoare
din retin, poate avea efect toxic n SNC prin faptul c induce
formarea de radicali liberi,
dar are i efect protector n
SNC deoarece
neutralizeaz ionii
superoxid.