Rolul PPAR alpha

( receptori activati de
inductorii proliferarii
peroxizomilor alpha )
in modularea inflamatiei din
sindromul metabolic

SINDROMUL METABOLIC
conditie clinica prediabetica
alterari metabolice independente
risc cardiovascular crescut prin initierea si
perpetuarea procesului aterosclerotic si
degenerativ inflamator
insulinorezistenta si hiperinsulinemia
compensatorie reprezenta elementul
patogenic central

Componentele sindromului
metabolic

Relatii intre metabolismul acizilor grasi,

insulinorezistenta si sindrom metabolic

SINDROMUL METABOLIC

Sindromul metabolic = sindromul rezistentei la insulina

- rezistenta la insulina/hiperinsulinemie
- obezitate de tip central
- diabet zaharat/scaderea tolerantei la glucoza
- dislipidemie aterogena (scaderea HDL-Col, cresterea LDL-Col si TG)
- hipertensiune arteriala
- status protrombotic (cresterea PAI-1. a Fg si a factorului VII)
- disfunctie endoteliala (cresterea excretiei urinare de albumina)
- hiperuricemie
- status proinflamator (hCRP, citokine).
CLUSTER DE ALTERARI METABOLICE SI FACTORI DE RISC

CARDIOVASCULARI

SM- Status-ul proinflamator

Cresterea nivelului plasmatic al acizilor grasi liberi cu efect lipotoxic,

modificarea functiilor celulei pancreatice (alterarea functiiilor acestora pana
la apoptoza)

Dislipidemie aterogena

Cresterea nivelului mediatorilor proinflamatori :TNF, hPCR, ICAM, etc

Modificari ale secretiei adipokinelor: cresterea secretiei de leptina (implicata

in hipertensiunea arteriala ), scaderea secretiei de adiponectina (care creste
utilizarea glucozei la nivel muscular si diminueaza secretia hepatica de
glucoza) si visfatina (actiune insuline-like)

Scaderea /alterarea numarului de mitocondrii cu rol in oxidarea acizilor grasi

liberi (cu efect de imbatranire celulara)

PPAR - Istoric

Anii 60 - grupuri independente de cercetatori au observat cresterea numarului de

peroxizomi hepatici dupa administrarea de droguri hipolipemiante (clofibrat).
Concomitent , s-a observat cresterea oxidarii acizilor grasi la nivelul peroxizomilor
hepatici, precum si cresterea riscului de carcinogeneza la administrarea pe termen
lung al acestor droguri (Duve, 1969).

Anii 70 substantele care determinau un raspuns morfologic si biochimic

asemanator clofibratului au fost denumite peroxizome proliferator (PPs): fibrati
(clofibrati, ciprofibrati), acizii grasi liberi (Reddy 1976).

Anii 80 s-a lansat ipoteza ca actiunile induse de PPs ar fi mediate de un receptor

citoplasmatic, care ar modula expresia genelor implicate in efectele pleiotropice ale
acestor droguri (Reddy, 1983)

Anii 90 s-a identificat si clonat receptorul nuclear denumit PPAR (peroxizome

proliferator-activated receptor) la soarece, apoi la om si amfibii (Escher, Isseman,
1990).

PPAR RECEPTOR
NUCLEAR
Receptorii activai de ctre inductorii proliferrii peroxizomilor
(Peroxisomeproliferator- activated receptors-PPARs) fac parte
din categoria receptorilor nucleari, de tip proteic, similar cu
receptorii pentru hormonii steroidieni sau tiroidieni.
Super-familia receptorilor nucleari cuprinde familia
receptorilor nucleari hormonali (NHR) si cea a receptori
nucleari orfani .
NHR sunt receptori pt care au fost identificate liganzii
hormonali in timp ce pt receptorii orfani, liganzii lor nu sunt
cunoscuti. Recent a aparut terminologia receptorilor orfani
"adoptati". Acestia au fost initial descrisi ca orfani , dar apoi
liganzii lor au fost identificati( PPAR)

Clasificarea PPAR
Au fost descrise trei tipuri de PPARs,- , , , ce au rol
integrativ n controlul expresiei genelor int cu funcie
cheie n stocajul i mobilizarea lipidelor, n metabolismul
glucozei, diferenierea celular i rspunsul inflamator
- PPAR prezent in celulele cu capacitate mare de
oxidare a AG: hepatocite, tesut adipos brun,
cardiomiocite, enterocite si tubul proximal renal.
- PPAR/ prezent in cantitate mare in colon,
tegumente
- PPAR cu patru subtipuri: 1( ubiquitar ),
2(predominant dispus in tesutul adipos), 3 ( tesut
adipos), (descris recent in celula endoteliala),
-

Efectele PPAR asupra organismului uman

PPAR

PPAR - modulator al raspunsului

inflamator actionand la nivel vascular si
hepatic

Rolul PPAR- in modularea

inflamatiei la nivel hepatic

Activarea PPAR alpha si

ateroscleroza
PPAR receptor activati
LIGANZI

Direct
Vascular si celule inflamatorii
Citokine
Chemokines

Indirect
ficat, muschi scheletic
Reducerea
inflamatiei

Scaderea AGL
Scaderea TG

Cholesterol efflux

Cresterea HDL

MoleculeAdhesion

Ateroscleroza
Adapted from Plutzky J. Science. 2003;302:406-7.

Rolul potential al activarii PPAR in

reducerea riscului cardiovascular
Factori genetici

Aport caloric
excesiv

Sedentarism

Obezitate

Hiperglicemie

Hiperinsulinemie

InsulinoDislipidemie

Hipertensiune

Inflamatie

Modulare
PPAR

Hipercoagulabilitate

rezistenta

Ateroscleroza
Adaptat dupa Tenenbaum A et al. Intl J Cardiol. 2004;97:167-72.

Agonistii sintetici
PPARalpha
cresc oxidarea acizilor grasi liberi
efect antiinflamator: scaderea
citokinelor la nivel endotelial
(ICAM), scaderea interleukinelor
IL1 si IL6, scaderea nivelului
hPCR.
au efect hipolipemiant prin
actiunea asupra genelor care
mediaza transportul celular de
colesterol
au efect antiaterogen: reducerea
placilor de aterom observata dupa
tratamentul cu fibrati

1.Fundamentul studiului
Sindromul metabolic afecteaza peste 25% din
populatia generala, iar aproximativ doua
treimi din pacientii cu sindrom metabolic sunt
predispusi la un eveniment cardiovascular
major (Gami AS, Witt BJ ).
Factorii de risc bine cunoscuti ai
aterosclerozei includ hipertensiunea arteriala,
hipercolesterolemia si diabetul zaharat, la
care se adauga status-ul proinflamator si
procoagulant, cu rol important in progresia
aterosclerozei.

2.1.OBIECTIVELE GENERALE ALE

CERCETRII

1.Studiu epidemiologic:

evidentierea status-ului pro-inflamator la pacientii cu

sindrom metabolic intr-o populatie urmarita in
medicina primara (cabinet de MF)

elaborarea unui scor inflamator corelat cu riscul

cardiovascular prin utilizarea unui soft dezvoltat si
adaptat la particularitatile de consult in ambulator;

masurarea si selectarea markerilor inflamatori cu

specificitate crescuta si fezabili in screeningul de
ambulator.

OBIECTIVELE GENERALE ALE

CERCETRII

2. Studiu clinic observational asupra

loturilor tinta,
completat de evaluarea modularii a
factorilor proinflamatori,
proaterosclerotici sub actiunea
PPAR-alpha la pacientii inclusi in
loturile de studiu.

3.SINDROMUL METABOLIC PLAC TURNANT

PROATEROGEN I DECI DE RISC
CARDIOVASCULAR

3.1. Obiectivul etapei

- caracterizarea epidemiologica,
clinica si biochimica a pacientilor cu
sindrom metabolic

3.2. Material i metod

S-au luat in studiu 2521 de pacienti, asigurati si neasigurati, aflati in
evidenta Cabinetului Medicina de familie CMI Popa Elena din Iasi,
din 1.10.2011 pana in prezent.

Din cei 2521 subiecti s-au selectat pacientii adulti, cu varsta

peste 18 ani.

Studiul a cuprins un numar de 1993 pacienti, din care 1021 pacienti

de sex feminin si 973 pacienti de sex masculin.
Introducerea n studiu s-a efectuat avnd consimmntul
informat, n scris, al tuturor participantilor la studiu.
Utilizand un program computerizat, dezvoltat de noi, aplicat
subiectilor cu varsta mai mare de 18 ani s-au identificat pacientii cu
cu sindrom metabolic, conform criteriilor IDF.

Criteriile SM - International Diabetes

Federation (IDF)
Obezitate centrala (definita de perimetrul abdominal cu variabilitate etnica
*sau indicele de masa corporala IMC> 30 kg/m2), plus doua din
urmatoarele:
Trigliceride- 150 mg/dl (1,7mmol/l) sau mai mari sau tratament specific
pentru hipertrigliceridemie

HDL-cholesterol < 40 mg/dl (1,03 mmol/l) la barbati si < 50 mg/dl(1,29

mmol/l) la femei sau tratament specific pentru aceasta dislipidemie .

Tensiunea arteriala - tensiunea arteriala sistolica (TAS) mai mare sau

egala cu 130 sau/si tensiunea arteriala diastolica (TAD ) mai mare sau
egala cu 85 mmHg sau tratament pentru hipertensiune arteriala
diagnosticata anterior

Glicemie a jeune - 100 mg/dl(5,6 mmol/l) sau mai mare sau diabet zaharat
diagnosticat anterior

*pentru Europa, perimetrul abdominal trebuie sa fie >94 cm la barbati sau >
80 cm la femei .

3.3. Loturi studiate

Pacientii diagnosticati cu sindrom
metabolic conform criteriilor IDF au fost
impartiti in trei loturi:
cu cinci componente SM5
cu patru componente SM4
cu trei componente - SM3

Structura subloturilor
In raport cu combinatiile matematice posibile, fiecare lot a fost impartit in
functie de componentele sindromului metabolic.
Exemplu: bolnavii lotului SM3 au fost mprii n 6 subloturi, n raport cu
combinaiile matematic posibile ale celor 2 componente adugate
obezitii (componenta obligatorie). Pentru lotul SM3 am definit
subloturile :
- obezitate + trigliceride crescute + HDL-colesterol sczut
- obezitate + trigliceride crescute + HTA
- obezitate + trigliceride crescute + glicemie modificat a jeun sau DZ
- obezitate + HDL colesterol sczut + HTA
- obezitate + HDL colesterol sczut + glicemie modificat a jeun sau DZ
- obezitate + HTA +glicemie modificat a jeun sau DZ

Toti pacientii au fost tratati in conformitate cu recomandarile Ghidului

European de Cardiologie.

4. STATUSUL PROINFLAMATOR I
IMPACTUL ASUPRA EVOLUTIEI
BOLNAVILOR CU SINDROM METABOLIC
4.1 Ipoteza de lucru.
Importana studiului SM este actual, ntre altele i
prin potenialul aterogen pe care l prezint,
iniierea i progresia verigii aterosclerotice
realizndu-se n bun msur prin intervenia
mecanismelor inflamatorii
Plecnd de la acest fundament, n lucrare ne-am
propus s evalum status-ul inflamator la bolnavii
cu SM, n raport cu numrul i tipul elementelor
constitutive ale acestuia

4.2 Material i metod

Evaluarea statusului proinflamator se

realizeaza prin determinarea in
dinamica, la un interval bine stabilit , a
nivelelor unor markeri ai inflamaiei
cronice: IL6, IL1 , hCRP din sangele
venos, la pacientii selectionati.

Womens Health Study;

8
6
Median
CRP
(mg/L)

4
2
0
0

Components of the metabolic syndrome (n)

n=

4086

3884

3152

2292

1135

170

Ridker PM et al. Circulation. 2003;107:391-7.

4.2 Material i metod

Evidentierea PPAR-alpha prin metoda

ELISA, utilizand Peroxisome Proliferator
Activated Receptor alpha (PPARA)
ELISA Kit .

Corelatii intre PPAR , CRP si IL6

in inflamatie si insulinorezistenta

FICAT

PPAR

IL-6

TESUT
ADIPOS

CRP

Insulinorezistenta
Lau DCW et al. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2005;288:H2031-41.

5. REZULTATE
Pentru prelucrarea datelor se va utiliza pachetul
statistic SPSS 13.0- Statistical Software Package
5.1. Date epidemiologice privind prevalenta
sindromului metabolic in populatia studiata
5.2.Evaluarea nivelului statusul-ui inflamator .
Elaborarea unui scor inflamator
5.3. Influenta PPAR-alpha asupra biomarkerilor
inflamatiei

6.Discutii
6.1. Aglomerarea elementelor
constitutive ale SM- crestere a statusului proinflamator
6.2. Scor inflamator- impactul
prognostic diferentiat functie de
nivelul markerilor inflamatiei
6.3. Rolul PPAR-alpha in modularea
raspunsului inflamator

7.Concluzii
Cuantificaficarea factorilor proinflamatori,
stabilirea unui scor inflamator de risc,
pentru utilizarea markerilor inflamatori in
practica de ambulator
Rolul PPAR - alpha in modularea
sindromului inflamator din sindromul
metabolic.

8. LIMITELE STUDIULUI

distributia neuniforma a pacientilor

in loturile studiate
absenta unui lot martor de pacienti
sanatosi.
cost relativ ridicat al determinarilor
efectuate