MANAGEMENTUL MODERN AL DEZECHILIBRELOR FLOREI INTESTINALE

Probiotice i prebiotice funcionale

ef lucrri Dr. Constantinescu Rzvan
Universitatea de Medicin i Farmacie Grigore T. Popa Iai

Organizator:

Parteneri:

2012

CUPRINS
Introducere
I. Flora gastrointestinal normal
II. Ecosistemul intestinal
III. Dezvoltarea florei intestinale la nou-nscut
IV. Afectiunile gastrointestinale tratate cu probiotice
IV.1 Boala diareic indus de antibioterapie
IV.2 Colita cu Clostridium difficile
IV.3 Diareea infectioas
IV.4 Gastroenterita cu helicobacter pylori
IV.5 Encefalopatia hepatoportal
IV.6 Diareea din SIDA
IV.7 Deficitul de sucraz isomaltaz
IV.8 Alte afeciuni n care probioticele ar avea efect favorabil

V. Mecanismele protectoare ale florei intestinale

V.1 Producerea de substane inhibitoare
V.2 Blocarea situsurilor de aderare
V.3 Competiia pentru substanele nutritive
V.4 Degradarea receptorilor pentru toxine
V.5 Stimularea imunitii

VI. Relaia probioticelor cu carcinogeneza

VII . Calitile probioticului ideal
VIII. Principalele specii de probiotice
VIII.1 Lactobacillus
VIII.2 Bifidobacterium
VIII.3 Saccharomyces boulardii
VIII.4 Streptococcus thermophilus

IX. Efectele terapeutice ale probioticelor

X. Prebioticele
Bibliografie

Introducere. n ciuda dezvoltrii arsenalului terapeutic, n special n sectorul antibioticelor, infeciile

gastrointestinale i consecinele lor clinice rmn o problem major de sntate. n plus, creterea
dramatic a incidenei infeciilor cu bacterii patogene rezistente la antibiotice a condus la temerea c
industria farmaceutic n curnd nu va mai fi capabil s creeze antibiotice eficiente ntr-un ritm care
s fac fa dezvoltrii rezistenei bacteriene la agenii antimicrobieni consacrai. Aceste constatri
au fcut s renasc interesul pentru ideea administrrii voluntare de microorganisme benefice ca
alternativ la utilizarea antibioterapiei n tulburrile gastrointestinale.
Utilizarea probioticelor pentru modularea florei bacteriene intestinale a fost propus de muli ani i
exist n literatura de specialitate variate studii care o susin n prevenirea sau tratarea diferitelor
tulburri gastrointestinale: diareea de etiologie viral sau bacterian (inclusiv Clostridium difficile) i
cea asociat tratamentului antibiotic, gastroenterita cauzat de Helicobacter pylori, deficitul de
maltaz, intolerana la lactoz, boala inflamatorie cronic a intestinului, colonul iritabil. n plus, unele
studii au artat c probioticele pot inhiba unele enzime bacteriene implicate n sinteza unor
carcinogeni colnici.
Definiie. Probioticele sunt microorganisme vii care pot avea un efect benefic pentru sntate dac
sunt administrate n anumite doze(1). Mecanismul prezumat i unanim acceptat este acela al
competiiei dintre acestea i microorganismele exogene potenial patogene, realiznd o barier
mpotriva colonizrii i inhibnd agenii patogeni productori de toxine(2, 3); n particular, mucoasa
gastrointestinal deine colecia cea mai dens i mai divers de bacterii care influeneaz multiple
mecanisme biochimice, fiziologice i imunologice ale gazdei(4). Prebioticele, ingrediente alimentare
non-digestive, sunt definite de Marcel Roberfroid - cel care n 1995 le-a identificat i denumit(5) dup cum urmeaz: ingrediente fermentate care permit anumite modificri ale compoziiei sau
activitii microflorei gastrointestinale, conferind beneficii pentru sntatea gazdei(6).
Istoric. Primul care a sugerat efectele pozitive pe care le-ar putea avea anumite bacterii a fost
imunologul rus Elie Metchnikoff - laureat al premiului Nobel - la nceputul secolului XX, la acel
moment el funcionnd ca profesor la Institutul Pasteur din Paris. Observnd c sperana de via la
anumite populaii mari consumatoare de lapte fermentat (Bulgaria, Caucaz, Orientul Mijlociu) era
superioar, el nsui a adugat n propria diet lapte acru fermentat cu bacteria pe care a numit-o
bacilul bulgar. Mecanisul prin care flora proteolitic putea fi inhibat era scderea pH-ului
intestinal. Pornind de la premisa c flora de putrefacie intestinal este responsabil de
autointoxicarea cu substane ca amoniac, indoli, fenoli rezultate din procesul de digestie a
proteinelor, el a propus nlocuirea bacteriilor nesntoase cu unele folositoare. Curnd, colegii

si paruzieni au nceput s prescrie diete bogate n lapte acru pentru pacienii lor(7). Unul dintre
acetia, Henry Tissier, a reuit izolarea la sugari a unei bacterii pe care a denumit-o Bacillus biffidus
communi, devenit ulterior Bifidobacterium, observnd totodat efecte clinice favorabile ale
acesteia n tratarea diareei la nou-nscui(8). La nceputul anilor 20, n Indochina, un microbiolog
francez,

Henri

Boulard,

izolat

nou tulpin

de

levur

pe

care

denumit-o

Saccharomyces boulardii. n 1935 au fost izolate tulpini de Lactobacillus acidophilus cu care s-au
obinut rezultte ncurajatoare n tratamentul constipaiei cronice(9). Denumirea de probiotice a fost
introdus abia n 1953, de Werner Kollath, n antitez cu cel de antibiotice, definind factori
microbieni derivai capabili s stimuleze creterea i dezvoltarea altor microorganisme. Definiia
acceptat actual a fost formulat de Roy Fuller n 1989: suplimente nutritive pe baz de elemente
microbiene viabile cu efecte benefice prin mbuntirea balanei florei bacteriene intestinale(10).
Premise. Tulburrile microflorei normale pot fi cauzate de: administrarea de ageni antimicrobieni(11),
infecii ale tractului gastrointestinal(12), diverse inflamaii cum sunt cele din boala inflamatorie cronic
a intestinului - boala Crohn i rectocolita ulcerohemoragic(13, 14, 15, 16). Microorganismele probiotice
pot contracara aceste tulburri, reducnd astfel riscul colonizrii cu bacterii patogene(17).

I. FLORA GASTROINTESTINAL NORMAL

ntr-un corp sntos, intestinul este colonizat de aproximativ 100.000 de miliarde de bacterii din 400
de specii diferite, 99% din flora care formeaz un ecosistem stabil fiind reprezentat de doar 30-40
dintre aceste specii. Raportul dintre bacteriile anaerobe i cele aerobe este de 1000:1. Virusuri, fungi
sau protozoare pot fi de asemenea prezente, dar proporia lor este infim. Starea funcional a
tractului digestiv este esenial pentru meninerea sntii i depinde de echilibrul ecosistemului
intestinal. Balana echilibrat a populaiilor microbiene poart numele de eubioz, iar dezechilibrul
acesteia disbioz. Bacteriile bune sunt reprezentate de microorganisme gram-pozitive ca
Lactobacilul sau Bifidobacteria, la un organism sntos proporia trebuind s fie de 85% fa de 15%
bacterii rele(18). Bacterioterapia semnific utilizarea speciilor de bacterii nepatogene pentru
meninerea i/sau restaurarea eubiozei.
Rolurile microflorei gastrointestinale:
- crete rezistena mucoasei intestinale la colonizarea cu microorganisme potenial patogene ingerate
prin alimente i ap i care ar putea provoca tulburri digestive;
- previne multiplicarea n exces a bacteriilor patogene deja existente;
- favorizeaz procesele digestive intestinale prin creterea activitii metabolice;
- stimuleaz sinteza i absorbia unor substane benefice cum sunt vitaminele K i cele din grupul B;

- stimuleaz sistemul imunitar.

Structura compoziiei microflorei gastrointestinale difer de la individ la individ i, de asemenea,
variaz la acelai subiect de-a lungul vieii, putnd fi modificat de urmtorii factori(18):
- rasa;
- regiunea geografic;
- clima;
- statutul socio-economic;
- stilul de via;
- vrsta;
- dieta;
- afeciunile conexe (n special infeciile);
- medicaia (n special antibioticele);
- pH-ul;
- stresul.

II. ECOSISTEMUL INTESTINAL

Densitatea microorganismelor variaz de la 10-1.000 UFC/ml n stomac la 10-100 miliarde UFC/g
(Tabelul 1).
Numrul de microorganisme (UFC/ml sau UFC/g)
Stomac

Jejun

Ileon

Colon

0-104

0-105

104-108

1010-1012

Streprococcus

1-103

0-104

102-104

103-105

Enterococcus

rar

0-102

102-104

105-1010

Staphylococcus

0-102

0-103

102-105

104-106

Enterobacteria

0-102

0-103

102-107

104-1010

Saccharomyces cerevisiae

0-102

0-102

102-104

102-105

Peptostreptococcus

1-103

0-103

102-106

1010-1012

Bifidobacterium

0-102

0-104

103-109

108-1011

Lactobacillus

0-103

0-104

102-105

106-108

Numr total
Bacterii aerobe

Bacterii anaerobe

Clostridium

rar

rar

102-104

106-109

Eubacterium

rar

rar

rar

109-1012

Veillonella

0-102

0-103

102-104

103-106

Fusobacterium

0-102

0-103

103-104

106-108

Bacteroides Fragilis

rar

0-103

103-107

1010-1012

Prevotella

0-102

102-104

103-104

104-105

Tabelul 1. Compoziia microflorei gastrointestinale umane(19)

III. DEZVOLTAREA FLOREI INTESTINALE LA NOU-NSCUT

n uter, fetusul este steril. O dat cu naterea, nou-nscutul ncepe s fie expus microorganismelor
provenind de la mam sau din mediul nconjurtor, inclusiv din laptele matern(20), dobndindu-le
iniial pe cele nghiite din lichidul vaginal n timpul expulziei, n cazul naterilor naturale; cum flora
vaginal i cea intestinal sunt similare, rezult c structura ecosistemului nou-nscutului o va mima
pe cea a mamei(21). n cazul naterii prin cezarian, transferul de microorganisme de la mam la nounscut este absent; colonizarea este realizat de bacteriile mediului spitalicesc, de aceea flora este
diferit de cea matern, fiind mai bogat n germeni anaerobi, n special Bateroides, cea mai
frecvent bacterie izolat fiind Clostridium perfringens, de cele mai multe ori Klebsiella i
Enterobacteriae predominnd fa de Escherichia coli(22).
Dezvoltarea florei intestinale la nou-nscut depinde de tipul de alimentaie: Bifidobacterium este
prezent n proporie de 90% n laptele matern, iar Enterobacteria i germenii gram-negativi
predomin n laptele artificial din cauza unui mediu mai alcalin i a absenei factorilor prebiotici
modulatori(23). Ecosistemul nou-nscutului va deveni stabil, similar celui al adultului, la sfritul
perioadei de alptare.

IV. AFECIUNILE GASTROINTESTINALE TRATATE CU PROBIOTICE

Tratamentul cu probiotice a fost testat i studiat n variate tulburri patologice, dar numai pentru
unele exist evidena eficacitii.
IV.1. Boala diareic indus de antibioterapie
Diareea este cel mai frecvent efect secundar al antibioterapiei, aprnd n circa 20% din cazuri(24).
Mecanismele patogenice ale acesteia nu sunt complet cunoscute, dar ele sunt n mod cert legate de
modificrile cantitative i calitative ale florei intestinale(25) care conduc la modificri ale metabolismul
carbohidrailor i reducerea absorbiei acizilor grai cu lan scurt, rezultnd o diaree osmotic. n

boala diareic indus de antibioterapie probioticele au fost folosite n special profilactic. Cum doar o
cincime dintre pacieni dezvolt simptomatologia, iar acetia nu pot fi identificai preliminar, a
rezultat un raport beneficiu/pre de cost discutabil. Mai multe probiotice au fost ncercate (inclusiv
Saccharomyces i Bifidobacterium), ns doar trei s-au dovedit eficiente: Streptococcus boulardii(26, 27,
28)

- Figura 1, Enterococcus faecium(29) - Figura 2 - i Lactobacillus(30).

Figura 1. Streptococcus boulardii

Figura 2. Enterococcus faecalis

IV.2. Colita cu Clostridium difficile (colita pseudomembranoas)

Clostridium difficile (Figura 3) este un exemplu de bacterie patogen oportunist care prolifereaz la
nivelul mucoasei intestinale dup administrarea de antibiotice, fiind responsabil de 20-40% din
cazurile de diaree asociat antibioterapiei(31, 32, 33). Prin intermediul a dou exotoxine proteice - toxina
A i toxina B - determin colita membranoas care se poate complica cu megacolon toxic sau
perforaie. Tratamentul standard, incluznd vancomicina i metronidazolul, este dificil i costisitor
dar i grevat de o rat a recderilor de circa 25%(34, 35, 36, 37) care pot fi mai severe dect boala iniial.
Mecanismul acestor recderi nu este cunoscut, fiind probabil cauzat de supravieuirea sporilor de
Clostridium difficile n tractul intestinal(37), care germineaz i produc toxine. innd cont de faptul c
prelungirea tratamentului antibiotic ar mpiedica refacerea florei intestinale normale, practic nu
exist mijloace terapeutice care s previn apariia recurenelor.

Figura 3. Clostridium difficile

Alternativa la antibioterapie este administrarea de probiotice care s restabileasc ecosistemul
intestinal i este indicat n special pacienilor cu risc (la care exist evidena unei recderi
anterioare). Cel mai eficient n tratamentul colitei pseudomembranoase s-a dovedit a fi Streptococus
boulardii(38).
IV.3. Diareea infecioas
IV.3.1. Diareea cltorului
Incidena diareei cltorului variaz ntre 20 i 50%, n funcie de ara de provenien, ara n care
acesta cltorete, precum i de mijlocul de transport. Spectrul etiologic cuprinde mai muli ageni
patogeni, dar cel mai frecvent implicat este Escherichia coli enterotoxic. Chiar i crizele diareice
minore pot ntrerupe o vacan, iat de ce industria turismului a fost mereu extrem de interesat n
gsirea unui remediu terapeutic. Probioticele au reprezentat elementul central al acestor cercetri,
fiind ncercate: Lactobacillus, Bifidobacterium, Streptococcus boulardii, Sacharomyces(39, 40, 41). Aceste

studii au implicat diverse grupuri de cltori: finlandezi n Turcia, americani n Mexic, soldai britanici
insulele Belize, turiti europeni n Egipt. Rezultatele au fost extrem de variabile: n primul studiu,
cltorii finlandezi au avut dou destinaii diferite(40); n cazul uneia dintre ele Lactobacillus a fost
eficient ca efect protector mpotriva diareei, dar nu i n cealalt; este posibil ca agentul microbian s
fi fost diferit, dar acest lucru nu a fost cercetat.

Figura 4. Escherichia coli

IV.3.2. Diareea produs de rotavirus

n special n rile n curs de dezvoltare, diareea cu rotavirus constituie o cauz major de
morbiditate i mortalitate la copii(42, 43). Dei un vaccin eficient mpotriva infeciilor cu rotavirusuri a
devenit recent disponibil, principala msur de tratament a rmas rehidratarea oral. Dintre
probiotice, doar cu Lactobacillus s-au obinut rezultate ncurajatoare(42, 44, 45, 46).

Figura 5. Rotavirus
IV.4. Gastroenterita cu Helicobacter pylori
Este cunoscut faptul c Helicobacter pylori este un factor etiologic important pentru gastrite i ulcer,
putnd avea i rol carcinogen. Lactobacillus s-a artat a avea comportament antagonist, doar unele
studii indicnd un rol protector(47, 48, 49).

Figura 6. Helicobacter pylori

IV.5. Encefalopatia hepatoportal
Amoniacul produs n intestin sub aciunea ureazelor bacteriene depete capacitatea de detoxifiere
prin ureogenez a unui ficat insuficient funcional, atingnd n plasm niveluri de concentraie care
dezorganizeaz sistemul sinaptic, producnd diverse fenomene neurologice de tip extrapiramidal i
tulburri neuropsihice. Utilizarea probioticelor ar putea reduce activitatea ureazic bacterian
intestinal. Unele studii(50, 51, 52) au demonstrat c asocierea Lactobacillus la terapia cu neomicin a
redus mai accentuat activitatea ureazei fecale dect neomicina administrat singur, iar scderea
ureazei s-a corelat direct cu diminuarea nivelului plasmatic al amoniacului, dar i cu ameliorarea
statusului clinic al pacienilor.

IV.6. Diareea din SIDA

Una din consecinele majore ale infeciei HIV este diareea. Factorul etiologic este de obicei
necunoscut, de aceea nu exist un tratament eficient. Exist studii(53, 54) care au indicat o proporie de
56% din cazuri de rezoluie a diareei folosind Saccharomyces boulardii, comparativ cu 9% n lotul
placebo.
IV.7. Deficitul de sucraz-isomaltaz
Este o afeciune ereditar care determin malabsorbia sucrozei, a crei fermentaie bacterian
crete producia de hidrogen, inducnd balonri, crampe i diaree. Dieta fr sucroz este
tratamentul obinuit, conducnd la eliminarea simptomatologiei. Un studiu(55) care a administrat
Saccharomyces cerevisiae la opt copii cu deficit de sucraz-isomaltaz a obiectivat mbuntirea
testului respirator la hidrogen, precum i ameliorarea evident a simptomatologiei, ceea ce a condus
la conclizia c S. cerevisiae a suplinit deficitul enzimatic.
IV.8. Alte afeciuni n care probioticele ar avea efect favorabil
a) Intolerana la lactoz: Lactobacillus, Bifidobacterium, Streptococcus(56, 57, 58).
b) Boala inflamatorie cronic a intestinului (rectocolita ulcero-hemoragic i boala Crohn): tulpini
nepatogene de Escherichia coli(59, 60).
c) Sindromul de intestin iritabil: Lactobacillus plantarum(61).
d) Diareea asociat alimentaiei enterale: Saccharomyces boulardii(62, 63, 64).

V. MECANISMELE PROTECTOARE ALE FLOREI INTESTINALE

Mai multe mecanisme au fost propuse pentru modul n care probioticele ar proteja gazda fa de
tulburrile intestinale. Aceeai bacterie poate inhiba ali ageni patogeni prin mecanisme diferite.
Totalitatea proceselor prin care bacteriile bune inhib colonizarea mucoasei intestinale de alte
tulpini poart numele de rezisten la colonizare.
V.1. Producerea de substane inhibitoare
Flora bacterian normal produce compui care reduc numrul de microorganisme patogene viabile
(att gram-pozitive, ct i gram-negative) prin reducerea pH-ului intestinal: bacteriocine, acizi grai
volatili, peroxid de hidrogen, acizi organici, acid lactic etc. Aceste substane ar afecta i metabolismul
bacteriilor patogene, inclusiv capacitatea de a produce toxine.

V.2. Blocarea situsurilor de aderare

Microflora intestinal intr n competiie direct cu bacteriile patogene pentru situsurile epiteliale de
aderare ale mucoasei intestinale, prevenind astfel posibilitile de ataare a acestora(65, 66, 67).
V.3. Competiia pentru substanele nutritive
Reducnd disponibilul de substane nutritive necesare dezvoltrii, supravieuirii i multiplicrii
bacteriilor patogene, probioticele ar inhiba proliferarea acestora. Acest mecanism nu este ns
suficient susinut de studiile efectuate in vivo.
V.4. Degradarea receptorilor pentru toxine
Acest mecanism a fost evideniat n studii pe animale la care s-a folosit Saccharomyces boulardii
mpotriva colitei cu Clostridium difficile(68, 69, 70).
V.5. Stimularea imunitii
Se produce prin mecanisme necunoscute la care particip i celule ale mucoasei intestinale(46, 71, 72, 73,
74, 75, 76)

VI. RELAIA PROBIOTICELOR CU CARCINOGENEZA

Flora intestinal poate influena carcinogeneza prin producerea de enzime (care transform
precarcinogenii

carcinogeni

activi):

glicozidaza,

betaglucuronidaza,

azoreductaza

nitroreductaza(77, 78, 79, 80, 81). Exist date care arat c anumite microorganisme ar putea exercita un
efect protector fa de aceast activitate carcinogenetic prin urmtoarele mecanisme: 1) inhibarea
bacteriilor care sunt responsabile de convertirea precarcinogenilor n carcinogeni; 2) inhibarea
direct a apariiei celulelor canceroase; 3) inhibarea carcinogenilor(82,

83)

. Sunt necesare ns n

continuare studii extensive nainte de a putea recomanda probioticele n profilaxia cancerului.

VII. CALITILE PROBIOTICULUI IDEAL(84)

1. S fie de origine uman pentru a putea coloniza mucoasa intestinal.
2. S aib un efect benefic asupra gazdei (omul), contribuind la o digestie eficient, la asimilarea
substanelor nutritive i la sinteza vitaminelor (B, K).
3. S fie nepatogenic i netoxic.
4. S aib efect antagonic fa de microorganismele patogene.
5. S conin un numr suficient de celule viabile.
6. S fie capabil de a supravieui agresiunii exercitate de sucul gastric i acizii biliari.

7. S-i pstreze viabilitatea n timpul pstrrii i al consumului.

VIII. PRINCIPALELE SPECII DE PROBIOTICE

VIII.1. Lactobacillus
Este o bacterie gram-pozitiv aerotolerant sau anaerob prezent n special la nivelul intestinului
subire, cu rol important n sinteza vitaminelor din grupul B i a vitaminei K. Produce de asemenea
diverse enzime necesare n digestia glucidelor, grsimilor i proteinelor, precum i n absorbia
acestora. Are capacitatea de a se transforma n forma sporulat care i confer stabilitate,
capacitatea de a se adapta la temperatura corpului uman i de a rezista agresiunii exercitate de sucul
gastric i acizii biliari. Odat ingerai de gazd, sporii germineaz la nivelul jejunului i produc acid
lactic, scznd pH-ul i exercitnd astfel un efect inhibitor asupra multiplicrii bacteriilor potenial
patogene.

Figura 7. Lactobacillus
VIII.2. Bifidobacterium
Este o bacterie gram-pozitiv imobil, neformatoare de spori, cu geometrie variabil. Majoritatea
tulpinilor sunt strict anaerobe i produc cu precdere acid lactic. Metabolizeaz acidul glutamic i
amoniacul pentru a forma glutamina. Colonizeaz predominant intestinul gros. Nu este posibil
creterea numrului de bacterii colonice prin administrarea oral a acestora. Cea mai rspndit
specie este Bifidobacrium longum, gsindu-se att n fecalele adultului, ct i n cele ale copilului.

Figura 8. Bifidobacterium
VIII.3. Saccharomyces boulardii
Face parte din categoria levurilor. Este nepatogen i tranziteaz intestinul fr a-l coloniza. Are
capacitatea de a dizloca microorganismele patogene fr a afecta flora intestinal normal,
exercitnd un efect benefic asupra delicatei balane a ecoflorei. Prin producerea de acid lactic i acid
acetic, scade pH-ul intestinal, inhibnd astfel bacteriile patogene, dar i crend totodat un mediu
prielnic pentru colonizarea mucoasei de ctre Lactobacillus i Bifidobacterium.

Figura 9. Saccharomyces boulardii

VIII.4. Streptococcus thermophilus

Este un coc aerob gram-pozitiv productor de acid lactic. Colonizeaz intestinul subire i sintetizeaz
lactaz.

Figura 10. Streptococcus thermophilus

IX. EFECTELE TERAPEUTICE ALE PROBIOTICELOR

1. Cresc rezistena la infeciile produse de microorganismele patogene.
2. Reduc durata sindroamelor diareice.
3. Amelioreaz digestia lactozei (n caz de intoleran).
4. mbuntesc absorbia de vitamine i minerale.
5. Regleaz motilitatea intestinal (n caz de constipaie sau colon iritabil).
6. Menin integritatea mucoasei intestinale.
7. Reduc nivelul colesterolemiei.
8. Au efect antialergenic.
9. Previn apariia cancerului de colon.
10. Reduc producia de carcinogeni i cocarcinogeni.

X. PREBIOTICELE
Aa cum am artat mai sus, probioticele reprezint principalul mijloc de a crete numrul
microorganismelor benefice intestinale prin administrare oral. Un alt mijloc, cu important rol
adjuvant, este reprezentat de prebiotice. Descrise de Marcel Roberfroid n 1995(5, 6), acestea sunt

ingrediente alimentare non-digestive care permit anumite modificri ale compoziiei sau activitii
microflorei gastrointestinale n beneficiul gazdei (vezi capitolul Definiie).
Prebioticele nu sunt hidrolizate i nici absorbite din intestinul subire, rmnnd disponibile
bacteriilor indigene din intestinul gros(85). Pentru a fi eficiente, ele trebuie s supravieuiasc aciunii
digestive la nivelul tractului digestiv superior i intestinului subire, devenind utilizabile selectiv de
anumite grupuri de microorganisme la nivelul colonului - susin proliferarea la acest nivel a
Bifidobacterium, dar pot ajuta i proliferarea Lactobacillus n intestinul subire. Iniial, aceste
suplimente includeau: lactoz, lactilol, diverse oligozaharide (n special fructo-oligozaharide), inulin.
Pentru a fi eficiente, erau ns necesare cantiti mari care provocau frecvent flatulen, distensie
abdominal, crampe, fcndu-le inutilizabile.
De aceea, un interes deosebit a fost manifestat pentru gsirea unor soluii echivalente care s nu
aib efectele adverse menionate - aa-zisele prebiotice funcionale. Au fost identificate trei tipuri de
bacterii vii care acioneaz ca prebiotice:
1) Streptococcus faecalis T-110 (coci vii aerobi gram-pozitivi nesporulai);
2) Clostridium butyricum TO-A (bacili vii anaerobi gram-pozitivi sporulai);
3) Bacillius mesentericus TO-A (bacili vii aerobi gram-pozitivi sporulai).
Calitile dobndite prin selecia celor trei microorganisme sunt:
- lipsa de patogenitate la om;
- nu dezvolt rezisten la medicamente;
- rezisten la aciunea acidului clorhidric i acizilor biliari;
- capacitate pstrat de simbioz i multiplicare n tractul digestiv.
Combinaia dintre un probiotic i un prebiotic poart denumirea de sinbiotic(5,

86)

. Acest concept

necesit studii extensive i teste riguroase care s introduc n uz combinaii variate de tulpini
bacteriene, apelnd i la tehnicile de inginerie genetic(87, 88) pentru a reui asocierea abilitii de a
supravieui n tractul digestiv cu aceea de a produce metabolii cu efect probiotic cert.

BIBLIOGRAFIE
1.

Report of a Joint FAO/WHO Expert Consultation on Evaluation of Health and Nutritional

Properties of Probiotics in Food Including Powder Milk with Live Lactic Acid Bacteria (October
2001). Health and Nutritional Properties of Probiotics in Food including Powder Milk

with Live Lactic Acid Bacteria. Food and Agriculture Organization of the United
Nations, World Health Organization.
2.

Metchnikoff, E. (1907). The prolongation of life. In Optimistic Studies (Heinemann W., Ed.),
pp. 1 100 G. P. Putnam & Sons, London, UK.

3.

Vollaard, E.J. & Clasener, H.A.L. (1994). Colonization resistance. Antimicrobial Agents and
Chemotherapy 38, 409 14.

4.

Tannock, G.W. (1999). The normal microflora : an introduction. In Medical Importance of

Normal Microflora (Tannock, G.W., Ed.), pp. 1 23. Kluwer Academic Publishers, London, UK.

5.

Gibson GR, Roberfroid MB. Dietary modulation of the human colonic microbiota: introducing
the concept of prebiotics. J Nutr. 1995 Jun;125(6):1401-12. PMID.

6.

Roberfroid MB; Prebiotics: The Concept Revisited. J Nutr. 2007; 137: 830S.

7.

Vaughan RB (July 1965). The romantic rationalist: A study of Elie Metchnikoff. Medical
History 9: 201-15.

8.

Tissier, H. 1900. Recherchers sur la flora intestinale normale et pathologique du nourisson.

Thesis, University of Paris, Paris, France.

9.

Rettger, L.F., W.N. Levy, L. Weinstein, and J.E. Weiss. 1935. Lactobacillus acidophilus and its
therapeutic application. Yale University Press, New Haven.

10.

Fuller R (May 1989). "Probiotics in man and animals". The Journal of Applied Bacteriology 66
(5): 365-78.

11.

Sullivan, A., Edlund, C. & Nord, C.E. (2001). Effect of antimicrobial agents on the ecological
balance of human microflora. Lancet Infectious Diseases 1, 101: 14.

12.

Szajewska, H., Kotowska, M., Mrukowicz, J.Z., Armanska, M. & Mikotajczyk, W. (2001).
Efficacy of Lactobacillus GG in prevention of nosocomial diarrohea in infants. Journal of
Pediatrics 138, 361-5.

13.

Rembecken, B.J., Snelling, A.M., Hawkey, P.M., Chalmers, D.M. & Axon, A.T.R. (1999). Nonpathogenic Escherichia coli versus mesalazine for the treatment of ulcerative colitis: a
randomised trial. Lancet 354, 635-9.

14.

Kruis, W., Schutz, E., Fric, P., Fixa, B., Judmaiier, G. & Stolte, M. (1997). Double-blind
comparison of an oral Escherichia coli prepartion and mesalazine in maintaining remission of
ulcerative colitis. Alimentary Pharmacology and Therapeutics 11, 853 8.

15.

Guslandi, M., Mezzi, G., Sorghi, M. & Testoni, P.A. (2000). Saccharomyces boulardii in
maintenance treatment of Crohn's disease. Digestive Diseases and Sciences 45, 1462 4.

16.

Gionchetti, P., Rizzello, F., Venturi, A., Brigidi, P., Matteuzzi, D., Bazzocchi, G. et al. (2000).
Oral bacteriotherapy as maintenance treatment in patients with chronic pouchitis: a doubleblind, placebo controlled trial. Gastroenterology 119, 305-9.

17.

Tannock, G.W. (1999). Modification of the normal microflora. In Medical Importance of

Normal Microflora (Tannock, G.W., Ed.) pp. 487- 506. Kluwer Academic Publishers, London,
UK.

18.

Holzapfel WH, Haberer P et al. Overview of gut flora and probiotics. Int J of Food Microbiol
1998; 41:85-101.

19.

Orrhage K., Nord C.E. Bifidobacteria and Lactobacilli in human health. Drugs Exptl. Clin. Res.
2000; XXVI (3):95 111.

20.

Mackie R., Gaskins H.R., Gastrointestinal microbial ecology. Science & Medicine Nov./Dec.
1999.

21.

Vanderhoof J.A., Probiotics and inflammatory disorders in infants and children. Journal of
Pediatric Gastroenterology and Nutrition 2000;30:S34-S38.

22.

Hanson LA, Yolken RH ed. Probiotics, other nutritional factors, and intestinal microflora.
Lippincott-Raven, Philadelphia, 1999.

23.

Levy J., The effects of antibiotic use on gastrointestinal function. American J.

Gastroenterology Suppl. 2000;95:S8-S10.

24.

Bartlett, J. G. (1992) Antibiotic-associated diarrhea. Clin. Infect. Dis. 15: 573-581.

25.

Nord, C. E., Heimdal, A. & Kager, L. (1986) Antimicrobial induced alterations of the human
oropharyngeal and intestinal microflora. Scand. J. Infect. Dis. 49: 64-72.

26.

Surawicz, C. M., Elmer, G. W., Speelman, P., McFarland, L. V., Chinn, J. & van Belle, G. (1989)
Prevention of antibiotic-associated diarrhea by Saccharomyces boulardii: a prospective study.
Gastroenterology 96: 981-988.

27.

Adam, J., Barret, A. & Barret-Bellet, C. (1977) Essais cliniques controles en double insu de
lultra-levure lyophilise e: e tude multicentrique par 25 me - decins de 388 cases. Gaz. Med.
Fr. 84: 2072-2078.

28.

McFarland, L. V., Surawicz, C. M., Greenberg, R. N., Elmer, G. W., Moyer, K. A., Melcher, S. A.,
Bowen, K. E. & Cox, J. L. (1995) Prevention of beta-lactamassociated diarrhea by
Saccharomyces boulardii compared with placebo. Am. J. Gastroenterol. 90: 439-448.

29.

Wunderlich, P. F., Braun, L., Fumagalli, I., DApuzzo, V., Heim, F., Karly, M., Lodi, R., Politta,
G., Vonbank, F. & Zeltner, L. (1989) Double-blind report on the efficacy of lactic acid-

producing Enterococcus SF68 in the prevention of antibiotic-associated diarrhoea and in the

treatment of acute diarrhoea. J. Int. Med. Res. 17: 333-338.
30.

Gotz, V., Romankiewicz, J. A., Moss, J. & Murray, H. W. (1979) Prophylaxis against ampicillinassociated diarrhea with a lactobacillus preparation. Am. J. Hosp. Pharm. 36: 754-757.

31.

Clabots, C. R., Johnson, S., Olson, M. M., Peterson, L. R. & Gerding, D. N. (1992) Acquisition of
Clostridium difficile by hospitalized patients: evidence for colonized new admissions as a
source of infection. J. Infect. Dis. 166: 561-567.

32.

Fekety, R. & Shah, A. B. (1993) Diagnosis and treatment of Clostridium difficile colitis. J. Am.
Med. Assoc. 269: 71-75.

33.

McFarland, L. V., Mulligan, M. E., Kwok, R. Y. & Stamm, W. E. (1989) Nosocomial acquisition
of Clostridium difficile infection. N. Engl. J. Med. 320: 204-210.

34.

Bartlett, J. G., Tedesco, F. J., Shull, S., Lowe, B. & Chang, T. (1980) Symptomatic relapse after
oral

vancomycin

therapy

of

antibiotic-associated

pseudomembranous

colitis.

Gastroenterology 78: 431-434.

35.

Fekety, R., Silva, J., Kauffman, C., Buggy, B. & Deery, H. G. (1989) Treatment of antibioticassociated Clostridium difficile colitis with oral vancomycin: comparison of two dosage
regimens. Am. J. Med. 86: 15-19.

36.

Walters, B. A., Roberts, R., Stafford, R. & Seneviratne, E. (1983) Relapse of antibiotic
associated colitis: endogenous persistence of Clostridium difficile during vancomycin therapy.
Gut 24: 206-212.

37.

Young, G. P., Ward, P. B., Bayley, N., Gordon, D., Higgins, G., Trapani, J. A., McDonald, M. I.,
Labrooy, J. & Hecker, R. (1985) Antibiotic-associated colitis due to Clostridium difficile:
double-blind comparison of vancomycin with bacitracin. Gastroenterology 89: 1038-1045.

38.

McFarland, L. V., Surawicz, C. M., Greenberg, R. N., Fekety, R., Elmer, G. W., Moyer, K. A.,
Melcher, S. A., Bowen, K. E., Cox, J. L., & Noorani, Z. (1994) A randomized placebo-controlled
trial of Saccharomyces boulardii in combination with standard antibiotics for Clostridium
difficile disease. J. Am. Med. Assoc. 271: 1913-1918.

39.

Hilton, E., Kolakowski, P., Singer, C. & Smith, M. (1997) Efficacy of LactobacillusGG as a
diarrheal preventive in travelers. J. Travel Med. 4: 41-43.

40.

Oksanen, P. J., Salminen, S., Saxelin, M., Hamalainen, P., Ihantola-Vormisto, A., MuurasniemiIsoviita, L., Nikkari, S., Oksanen, T., Porsti, I., & Salminen, E. (1990) Prevention of travellers
diarrhoea by Lactobacillus GG. Ann. Med. 22: 53-56.

41.

Scarpignato, C. & Rampal, P. (1995) Prevention and treatment of travelers diarrhea: a clinical
pharmacological approach. Chemotherapy 41 (suppl. 1): 48-81.

42.

Majamaa, H., Isolauri, E., Saxelin, M. & Vesikari, T. (1995) Lactic acid bacteria in the
treatment of acute rotavirus gastroenteritis. J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 20: 333-338.

43.

Middleton, P.J., Szymanski, M. T. & Petric, M. (1977) Viruses associated with acute
gastroenteritis in young children. Am. J. Dis. Child. 131: 733-737.

44.

Isolauri, E., Juntunen, M., Rautanen, T., Sillanaukee, P. & Koivula, T. (1991) A human
Lactobacillus strain (Lactobacillus casei sp strain GG) promotes recovery from acute diarrhea
in children. Pediatrics 88: 90-97.

45.

Isolauri, E., Kaila, M., Mykkanen, H., Ling, W. H. & Salminen, S. (1994) Oral bacteriotherapy
for viral gastroenteritis. Dig. Dis. Sci. 39: 2595-2600.

46.

Kaila, M., Isolauri, E., Soppi, E., Virtanen, E., Laine, S. & Arvilommi, H. (1992) Enhancement of
the circulating antibody secreting cell response in human diarrhea by a human Lactobacillus
strain. Pediatr. Res. 32: 141-144.

47.

Aiba, Y., Suzuki, N., Kabir, A. M., Takagi, A. & Koga, Y. (1998) Lactic acidmediated suppression
of Helicobacter pylori by the oral administration of Lactobacillus salivarius as a probiotic in a
gnotobiotic murine model. Am. J. Gastroenterol. 93: 2097-2101.

48.

Kabir, A. M., Aiba, Y., Takagi, A., Kamiya, S., Miwa, T. & Koga, Y. (1997) Prevention of
Helicobacter pylori infection by lactobacilli in a gnotobiotic murine model. Gut 41: 49-55.

49.

Midolo, P. D., Lambert, J. R., Hull, R., Luo, F. & Grayson, M. L. (1995) In vitro inhibition of
Helicobacter pylori NCTC 11637 by organic acids and lactic acid bacteria. J. Appl. Bacteriol.
79: 475-479.

50.

Loguercio, C., Del Vecchio Blanco, C. & Coltorti, M. (1987) Enterococcus lactic acid bacteria
strain SF68 and lactulose in hepatic encephalopathy: controlled study. J. Int. Med. Res. 15:
335-343.

51.

Read, A. E., McCarthy, C. F., Heaton, K. W. & Laidlaw, J. (1966) Lactobacillus acidophilus
(Enpac) in treatment of hepatic encephalopathy. Br. ed. J. 5498: 1267-1269.

52.

Scevola, D., Zambelli, A., Concia, E., Perversi, L. & Candiani, C. (1989) Lactitol and neomycin:
monotherapy or combined therapy in the prevention and treatment of hepatic
encephalopathy? Clin. Ther. 129: 105-111.

53.

Born, P., Lersch, C., Zimmerhackl, B. & Classen, M. (1993) The Saccharomyces boulardii
therapy of HIV-associated diarrhea (letter). Dtsch. Med. Wochenschr. 118: 765.

54.

Saint-Marc, T., Rossello-Prats, L. & Touraine, J. L. (1991) Efficacy of Saccharomyces boulardii

in the treatment of diarrhea in AIDS (letter). Ann. Med. Intern. 142: 64-65.

55.

Harms, H. K., Bertele-Harms, R. M. & Bruer-Kleis, D. (1987) Enzyme-substitution therapy with

the yeast Saccharomyces cerevisiae in congenital sucrase- isomaltase deficiency. N. Engl. J.
Med. 316: 1306-1309.

56.

Gilliland, S. E. & Kim, H. S. (1984) Effect of viable starter culture bacteria in yogurt on lactose
utilization in humans. J. Dairy Sci. 67: 1-6.

57.

Kim, H. S. & Gilliland, S. E. (1983) Lactobacillus acidophilus as a dietary adjunct for milk to aid
lactose digestion in humans. J. Dairy Sci. 66: 959-966.

58.

Pettoello, M. M., Guandalini, S., Ecuba, P., Corvino, C. & di Martino, L. (1989) Lactose
malabsorption in children with symptomatic Giardia lamblia infection: feasibility of yoghurt
supplementation. J. Pediatr. Gastroenterol. 9: 295-230.

59.

Fabia, R., ArRajab, A., Johansson, M. L., Andersson, R., Willen, R., Jeppsson, B., Molin, G. &
Bengmark, S. (1993) Impairment of bacterial flora in human ulcerative colitis and
experimental colitis in the rat. Digestion 54: 248-255.

60.

Kruis, W., Schutz, E., Fric, P., Fixa, B., Judmaier, G. & Stolte, M. (1997) Double-blind
comparison of an oral Escherichia coli preparation and mesalazine in maintaining remission
of ulcerative colitis. Aliment. Pharmacol. Ther. 11: 853-858.

61.

Niedzielin, K. & Kordecki, H. (1996) Therapeutic usefulness of ProViva solution in the

treatment of irritable bowel syndrome and hemorrhoids. Presented at the Symposium of
Gastroenterology, Heiligenstadt, Germany.

62.

Guenter, P. A., Settle, R. G., Perlmutter, S., Marino, P. L., DeSimone, G. A. & Rolandelli, R. H.
(1991) Tube feeding-related diarrhea in acutely ill patients. J. Parent. Enteral Nutr. 15: 277280.

63.

Bleichner, G., Blehaut, H., Mentec, H. & Moyse, D. (1997) Saccharomyces boulardii prevents
diarrhea in critically ill tube-fed patients. A ulticenter, randomized, double-blind placebocontrolled trial. Intensive Care Med. 23: 517-523.

64.

Tempe, J. D., Steidel, A. L., Blehaut, H., Hasselmann, M., Lutun, P. & Maurier, F. (1983)
Prevention of diarrhea administering Saccharomyces boulardii during continuous enteral
feeding. Sem. Hop. 59: 1409-1412.

65.

Conway, P. L., Gorbach, S. L. & Goldin, B. R. (1987) Survival of lactic acid bacteria in the
human stomach and adhesion to intestinal cells. J. Dairy Sci. 70: 1-12.

66.

Goldin, B. R., Gorbach, S. L., Saxelin, M., Barakat, S., Gualtieri, L. & Salminen, S. (1992)
Survival of Lactobacillus species (strain GG) in human gastrointestinal tract. Dig. Dis. Sci. 37:
121-128.

67.

Kleeman, E. G. & Klaenhammer, T. R. (1982) Adherence of Lactobacillus species to human

fetal intestinal cells. J. Dairy Sci. 65: 2063-2069.

68.

Castagliuolo, I., LaMont, J. T., Nikulasson, S. T. & Pothoulakis, C. (1996) Saccharomyces

boulardii protease inhibits Clostridium difficile toxin A effects in the rat ileum. Infect. Immun.
64: 5225-5232.

69.

Castagliuolo, I., Riegler, M. F., Valenick, L., LaMont, J. T. & Pothoulakis, C. (1999)
Saccharomyces boulardii protease inhibits the effects of Clostridium difficile toxins A and B in
human colonic mucosa. Infect. Immun. 67: 302-307.

70.

Pothoulakis, C., Kelly, C. P., Joshi, M. A., Gao, N., OKeane, C. J., Castagliuolo, I. & Lamont, J. T.
(1993) Saccharomyces boulardii inhibits Clostridium difficile toxin A binding and
enterotoxicity in rat ileum. Gastroenterology 104: 1108-1115.

71.

Fukushima, Y., Kawata, Y., Hara, H., Terada, A. & Mitsuoka, T. (1998) Effect of a probiotic
formula on intestinal immunoglobulin A production in healthy children. Int. J. Food
Microbiol. 42: 39-44.

72.

Link-Amster, H., Rochat, F., Saudan, K. Y., Mignot, O. & Aeschlimann, J. M. (1994) Modulation
of a specific humoral immune response and changes in intestinal flora mediated through
fermented milk intake. FEMS Immunol. Med. Microbiol. 10: 55-63.

73.

Malin, M., Suomalainen, H., Saxelin, M. & Isolauri, E. (1996) Promotion of IgA immune
response in patients with Crohns disease by oral bacteriotherapy with Lactobacillus GG. Ann.
Nutr. Metab. 40: 137-145.

74.

Perdigon, G., de Macias, M. E., Alvarez, S., Oliver, G. & de Ruiz Holgado, A. A. (1986) Effect of
perorally administered lactobacilli on macrophage activation in mice. Infect. Immun. 53: 404410.

75.

Pouwels, P. H., Leer, R. J. & Boersma, W. J. (1996) The potential of Lactobacillus as a carrier
for oral immunization: development and preliminary characterization of vector systems for
targeted delivery of antigens. J. Biotechnol. 44: 183-192.

76.

Saavedra, J. M., Bauman, N. A., Oung, I., Perman, J. A. & Yolken, R. H. (1994) Feeding of
Bifidobacterium bifidum and Streptococcus thermophilus to infants in hospital for prevention
of diarrhoea and shedding of rotavirus. Lancet 344: 1046-1049.

77.

Goldin, B. R., Swenson, L., Dwyer, J., Sexton, M. & Gorbach, S. L. (1980) Effect of diet and
Lactobacillus acidophilus supplements on human fecal bacterial enzymes. J. Natl. Cancer Inst.
64: 255-261.

78.

Goldin, B. R. (1990) Intestinal microflora: metabolism of drugs and carcinogens. Ann. Med.
22: 43-48.

79.

Ling, W. H., Korpela, R., Mykkanen, H., Salminen, S. & Hanninen, O. (1994) Lactobacillus
strain GG supplementation decreases colonic hydrolytic and reductive enzyme activities in
healthy female adults. J. Nutr. 124: 18-23.

80.

Marteau, P., Pochart, P., Flourie, B., Pellier, P., Santos, L., Desjeux, J. F. & Rambaud, J. C.
(1990) Effect of chronic ingestion of a fermented dairy product containing Lactobacillus

acidophilus and Bifidobacterium bifidum on metabolic activities of the colonic flora in

humans. Am. J. Clin. Nutr. 2: 685-688.
81.

Pedrosa, M. C., Golner, B. B., Goldin, B. R., Barakat, S., Dallal, G. E. & Russell,R. M (1995)
Survival of yogurt-containing organisms and Lactobacillus gasseri (ADH) and their effect on
bacterial enzyme activity in the gastrointestinal tract of healthy and hypochlorhydric elderly
subjects. Am. J. Clin. Nutr. 61: 353-359.

82.

Orrhage, K., Sillerstrom, E., Gustafsson, J. A., Nord, C. E. & Rafter, J. (1994) Binding of
mutagenic heterocyclic amines by intestinal and lactic acid bacteria. Mutat. Res. 311: 239-48.

83.

Rowland, I. R. & Grasso, P. (1975) Degradation of N-nitrosamines by intestinal bacteria. Appl.

Microbiol. 29: 7-12.

84.

Collins MD, Gibson GR. Probiotics, Prebiotics, and symbiotics: approaches for modulating
the microbial ecology of the gut. Am J Clin Nutr 1999; 69(suppl) :1052S-7S.

85.

Molis, C., Flourie, B., Ouarne, F., Gailing, M. F., Lartigue, S., Guibert, A., Bornet, F. &
Galmiche, J. P. (1996) Digestion, excretion, and energy value of fructooligosaccharides in
healthy humans. Am. J. Clin. Nutr. 64: 324-328.

86.

Lewis, S. J. & Freedman, A. R. (1998) Review article: the use of biotherapeutic agents in the
prevention and treatment of gastrointestinal disease. Aliment. Pharmacol. Ther. 12: 807-822.

87.

Tannock, G. W. (1997) Probiotic properties of lactic-acid bacteria: plenty of scope for

fundamental R & D. Trends Biotechnol. 15: 270-274.

88.

Wagner, R. D., Pierson, C., Warner, T., Dohnalek, M., Farmer, J., Roberts, L., Hilty, M. &
Balish, E. (1997) Biotherapeutic effects of probiotic bacteria on candidiasis in
immunodeficient mice. Infect. Immun. 65: 4165-4172.