1.

NOIUNI GENERALE DE FIZIOPATOLOGIE

1.1.
DEFINIIA FIZIOPATOLOGIEI
Fiziopatologia este studiul funciei n condiii de boal. Ea explic
mecanismele modificrilor funcionale i ale consecinelor clinice din boal.
Fiziopatologia se deosebete de anatomia patologic, care studiaz
modificrile morfologice n condiii de boal. Cele dou domenii se
intersecteaz, pentru c nu se poate descrie o funcie alterat fr s se
fac trimitere la consecinele structurale i nu pot fi descrise alterrile
structurale fr a se face referire la mecanismul care le-a determinat
Fiziopatologia bolii trebuie deosebit i de patogeneza bolii, noiune ce
descrie etapele progresiei i evoluiei bolii.
1.2.
BOALA, COMPLEXUL ETIOLOGIC, REACTIVITATE
Starea de sntate necesit o stare de echilibru al mediului intern.
Procesul de meninere a strii de sntate se numete homeostazie. Cnd
apare o tulburare sever a homeostaziei organismului, se instaleaz starea
de boal. Din acest motiv, boala este definit ca o tulburare a homeostaziei
organismului, ce duce la modificri funcionale sau/i structurale.
Orice boal este determinat de o cauz, numit agent etiologic sau
etiologie. Iniial agenii etiologici determin modificri localizate la
nivelul unui esut sau organ. Acestea declaneaz reacii de adaptareaprare. Dac ele pot compensa tulburarea determinat de agenii
etiologici, se menine starea de sntate. n cazul n care nu se poate
compensa tulburarea indus de agenii etiologici i mecanismele de
adaptare-aprare sunt depite, se instaleaz diferite tulburri funcionale
i/sau morfologice specifice bolii respective, exprimate clinic prin semne
i simptome. Alterrile apar iniial la nivel celular, iar apoi se exprim la
nivel de esut, organ sau sistemic i pot fi recunoscute ca boal.
Nu ntotdeauna exist o corelaie direct ntre modificrile
funcionale i cele structurale. Pot exista modificri funcionale severe
fr asocierea unor alterri morfologice. De exemplu, n infecia cu Vibrio
cholerae toxina specific se comport ca i un mediator normal pe celulele
epiteliale din intestinul subire i stimuleaz adenilciclaza. Efectul este o
hipersecreie i diaree apoas profuz, cu tulburri funcionale determinate
de deshidratare i dezechilibru electrolitic, fr modificri structurale. Doar n
faze avansate, complicaiile pot induce i modificri morfologice ale
mucoasei intestinale.
De asemenea i modificrile structurale pot caracteriza boala fr a fi
asociate cu modificri funcionale. Astfel se ntmpl n cazul unor tumori
benigne care prin localizare sau dimensiune nu tulbur funcia local.
Dac procesul patologic este de amploare, se asociaz i modificri la
nivelul ntregului organism, respectiv manifestri sistemice.
Ansamblul semnelor i simptomelor specifice unui grup de boli formeaz
un sindrom. De exemplu, semnele i simptomele comune tuturor anemiilor
formeaz sindromul anemic.
Dac etiologia unei boli nu poate fi identificat, boala se numete
idiopatic.
Factorii etiologici pot fi clasificai n funcie de mai multe criterii:
1.momentul n care intervine raportat la ontogenez:
1

a.genetici, respectiv informaia genetic alterat (ex.

fibroza chistic)
b.congenitali, acioneaz asupra embrionului n viaa
intrauterin (ex. consumul de alcool de ctre mam determin
modificri congenitale la ft)
c. dobndii, respectiv factori ce acioneaz dup momentul
naterii (ex.infecii, traumatisme)
2.natura agentului etiologic
a.chimici (ex. acizi, baze, sruri, droguri)
b.fizici (ex. termici, electrici, radiaii, mecanici)
c. biologici (ex. ageni patogeni)
d.sociali (ex. stres, poluare)
3.proveniena agentului etiologic
a.endogeni (ex. factori genetici)
b.exogeni (ex. infecii)
4.momentul n care intervine agentul etiologic raportat la alte
etiologii
a.primari (ex. virusul gripal pentru grip)
b.secundari (ex. pneumonie bacterian dup o viroz
respiratorie).
Factorii etiologici nu acioneaz izolat, ci n asociere cu factorii
predispozani i cei de risc, formnd impreun complexul etiologic.
Factorii predispozani sunt cei care cresc susceptibilitatea
organismului, sistemului, organului sau esutului fa de un anumit agent
etiologic. Cteva grupe de factori predispozani sunt:
Constituia genetic
Factori de mediu (ex. radiaii, temperaturi extreme, substane
toxice)
Nutriia (ex. malnutriia, alimentaie carenial, excese
alimentare)
Bioritmurile endogene i exogene
Sexul (ex. guta apare mai frecvent la brbai, osteoporoza apare
mai frecvent la femei)
Vrsta (ex. nou nscuii i vrstnicii sunt mai predispui la
infecii)
Stresul
Stilul de via (ex. fumat, consum de alcool, activitate fizic).
Factorii de risc sunt cei care creeaz condiii favorabile pentru aciunea
factorilor etiologici. Ei sunt grupai n dou categorii:
1.factori de risc intrinseci
genotipici (ex. tipuri HLA asociate cu diabetul zaharat tip 1)
fenotipici (ex. obezitatea factor de risc pentru diabet zaharat tip
2)
epigenetici.
!!! Epigenetica este puntea dintre factorii genotipiti i fenotipici, deoarece analizeaz
modificrile cromozomiale i ale locusurilor ce induc modificarea expresiei genelor sau ale
fenotipului celular, nensoite de modificri ADN. Cea mai mare parte a studiilor de
epigenetic vizeaz modificarea legturilor covalente sau noncovalente ale ADN i histonelor.

2.factori de risc extrinseci

profesionali (ex. pulberi cu Si pentru silicoz)
geografici (ex. deficitul de iod pentru gu)
iatrogeni (ex. tratamente necorespunztoare).
Ansamblul rspunsurilor organismului la stimulii interni sau externi
reprezint reactivitatea. O reactivitate normal asigur meninerea
homeostazei organismului. Scderea reactivitii hiporeactivitate (ex.
deficite imune), sau creterea reactivitii hiperreactivitate (ex. alergii),
predispune la boal, influeneaz apariia i evoluia acesteia.
n concluzie, boala este rezultatul interaciunii dintre reactivitatea
individului i elementele complexului etiologic. De exemplu, n cazul
agentul etiologic bacilul Koch, pe fondul unei hiporeactiviti determinat de
un deficit imun, la o persoan expus la factori de risc (muncete fizic n
min) i predispozani (munca n condiii de umiditate i temperatur
sczut) determin apariia tuberculozei.
Patogeneza bolii stabilete secvenele specifice prin care aceasta
evolueaz. Pentru stabilirea patogenezei se utilizeaz trei categorii de
datele:
istoricul bolii
examenul obiectiv
investigaii paraclinice i de laborator.
Cu ajutorul acestor date se stabilesc cele patru stadii ale patogenezei
fiecrei boli:
1. Stadiul de incubaie a bolii este perioada dintre momentul n care a
nceput s acioneze factorul etiologic i momentul n care apar
manifestri nespecifice
2. Stadiul de debut al bolii este perioada dintre momentul n care apar
manifestri nespecifice de boal (ex. febr, grea, inapeten, astenie) i
momentul n care apar manifestri specifice
3. Stadiul de manifestare a bolii este perioada dintre momentul n care
apar manifestri specifice bolii respective (ex. durere epigastric
postprandial n ulcerul peptic)
4. Stadiul de sfrit/prelungire al bolii poate evolua n trei moduri:
4.1. Vindecare, prin nlturarea agentului etiologic i reluarea
funciilor normale
4.2. Cronicizare, prin progresia n continuare a bolii
4.3. Moarte, cnd funciile vitale nu mai pot fi meninute.

2.FIZIOPATOLOGIA
PATOGENETICE

PRINCIPALELOR

MECANISME

n condiii normale celula tinde s menin homeostazia printr-o serie de

mecanisme, cum sunt meninerea unei structuri i funcii normale a ADN,
coninutul normal de enzime, integritatea membranelor celulare i a
proteinelor transmembranare, aportul adecvat de substrat i oxigen la
fiecare celul.
Fiecare dintre acestea este necesar i n plus sunt strns corelate, ceea
ce face ca tulburarea celular iniial s fie dificil de identificat. Efectele

tulburrilor celulare depind de tipul de mecanism patogenetic i de locul

unde acesta acioneaz.
MECANISME PATOGENETICE CELULARE
Principalele tipuri de mecanisme patogenetice celulare sunt:
deficite
toxicitate
traumatisme
tulburri de reglare neuroendocrin.
Deficite celulare
Pentru o via celular normal este necesar un aport corespunztor de
substane i energie. Deficitul total sau parial al unei substane influeneaz
funcia celulei i poate chiar altera structura acesteia.
Cele mai importante cauze de deficite celulare sunt:
1.
Deficitele nutriionale acestea pot fi deficite primare, dac
sunt determinate de lipsa/scderea unui principiu alimentar n dieta
alimentar, sau secundare, dac sunt caracterizate de existena principiului
alimentar n diet i imposibilitatea utilizrii sale corespunztoare.

De exemplu deficitul de tiamin n alimentaie este un deficit nutriional primar, ce determin

tulburri la nivelul celulei nervoase, deoarece tiamina este absolut necesar desfurrii normale a
metabolismului hidrailor de carbon, sursa energetic a acestor celule. n sindroamele de
malabsorbie apar deficite nutriionale secundare, deoarece alimentele consumate nu pot fi
absorbite corespunztor.

2.
Defectele genetice
metabolii.

- pot interesa reglarea sau sinteza unor

De exemplu, n anemia pernicioas datorit unui defect genetic nu se sintetizeaz n mucoasa gastric
factorul intrinsec i fr el nu se poate absorbi corespunztor vitamina B12. Deficitul de vitamin
B12 determin o dezvoltare anormal a hematiilor, reduce capacitatea de transport a oxigenului i
induce hipoxie tisular.

3.
Infeciile - pot determina deficite pentru c agenii patogeni
utilizeaz substanele organismului pentru dezvoltarea i proliferarea lor.
4.Hipoxia reprezint deficitul de oxigen. n condiii de oxigenare
normal, majoritatea oxigenului este utilizat de mitocondrii pentru
generareade ATP prin fosforilare oxidativ. Restul oxigenului este utilizat de
dioxigenazele nonmitocondriale.
Stresul hipoxic poate debuta acut sau cronic i poate fi determinat de:
aport exogen sczut de oxigen = hipoxie hipoxic (ex. hipobarism,
boli respiratorii)
tulburri de perfuzie = hipoxie circulatorie (ex. ischemie,
ateroscleroz)
tulburri de transport al oxigenului = hipoxie de transport (ex.
intoxicaie cu monooxid de carbon, anemie)
tulburri de utilizare a oxigenului la nivel celular = hipoxie
histotoxic (ex. Intoxicaia cu cianuri).

Hipoxia determin un deficit energetic celular. Iniial, are loc activarea

mecanismelorcompensatorii (ex.creterea vasodilataiei, glicolizei, eritropoez
ei, fosforilrii oxidative, utilizrii AMP). Pe msur ce presiunea O2 din celule
scade, metabolismul celular vireaz spre metabolism anaerob i pHul celular scade prin acumularea de acid lactic. Deficitul de ATP determin i
reducerea activitii pompei de Na+/K+ dependent de ATPaza din
membran, ceea ce duce la reducerea K+ i acumularea de Na+ i ap
intracelular. Pn n acest moment modificrile celulare cauzate de hipoxie
sunt reversibile, dac oxigenarea este restabilit. n cazul n care aportul de
oxigen nu este restabilit, crete permeabilitatea membranei celulare i apare
o
pierdere
de
enzime eseniale, proteine
i ARN. Leziunile membranelor lizozomale determin
ieirea
enzimelor lizozomale n
spaiul
citoplasmic i
digestia enzimatic
a
componentelor celulare.
!!! Dozarea enzimelor migrate extracelular este utilizat pentru aprecierea severitii leziunilor
celulare: ex. ASAT i ALAT n leziuni hepatocitare, creatin kinaza n leziuni miocardice.
n hipoxia ischemic se pot asocia i alte mecanisme patologice:
Leziunile de reperfuzie determinate de:
Leucocitele activate de hipoxie - induc un raspuns inflamator i
amplific leziunile tisulare
Plcuele activate de hipoxie - obstrueaz vasele i agraveaz
ischemia
Sistemul complementului activat de hipoxie - determin
eliberarea unor mediatori secundari cu proprieti lezionale.
Hiperperfuzia postischemic poate determina edem sau hemoragii
tisulare pe fondul leziunilor vasculare hipoxice
Hipoperfuzia secundar ca urmare a etapei de hiperperfuzie
Creterea calciului citosolic prin mrirea influxului prin membrana
celular i ieirea din depozitele celulare activeaz o serie de
enzime cu potenial lezional asupra membranei celulare,
proteinelor i ADN.
Toxicitatea celular
Efectul toxic al unor compui este un important mecanism de inducere a
tulburrilor celulare. n funcie de proveniena lor, toxicele pot fi exogene
sau endogene.
Toxicele exogene sunt:
1. nonbiologice
substane chimice exogene care nu pot fi tolerate la nici o concentraie
(ex. CCl4)
substane chimice care devin toxice cnd depesc doza maxim
admis (ex. Intoxicaiile cu medicamente)
2. biologice = toxine produse de organisme vii (ex. bacterii, fungi).
De exemplu:
1.Exotoxinele bacteriene determin:
Ribozilarea
proteinelor
intracelulare
(ex.
vibrionul
holeric,
Corynebacterium diphtheriae)

 Lezarea membranelor celulare prin efect enzimatic (ex. Clostridium

perfiringens)
Interferena cu anumii neurotransmitori (ex. C. Botulinum, C. Tetani).
2.Endotoxinele bacteriene (lipopolizaharide) determin:
Generarea unor mediatori (ex. citokine, NO, derivaii acidului arahidonic)
Acioneaz direct asupra celulei.
Toxicele endogene pot apare n diferite situaii:
Defecte genetice ce determin producerea unor compui toxici ce
acioneaz
Direct (ex. n boala Hartnup exist un defect genetic de transport
membranar al triptofanului la nivel intestinal i renal; deoarece acest
aminoacid intr n compoziia acidului nicotinic, n lipsa sa rezult
compui toxici ce determin clinic pelagra)
Indirect, cnd defectul genetic duce la formarea unor compui ce nu
sunt toxici direct, dar activeaz alte ci metabolice ce duc la formarea
de compui toxici (ex. fenilcetonuria).
Tulburri circulatorii, ce determin hipoxie i acumularea de catabolii
pn la nivele toxice
Radiaiile ionizante, la doze mici pot interaciona cu diveri compui
celulari i s determine formarea de radicali liberi
Radicalii liberi
Radicalii liberi sunt atomi sau molecule care au un electron impar pe
orbita exterioar. Aceast proprietate le confer o mare reactivitate. Prin
interaciunea cu molecule intra/extracelulare determin formarea unor noi
radicali liberi i astfel se realizeaz un sistem de amplificare a procesului de
generare de radicali liberi. Prezena natural a unor mecanisme de
neutralizare a radicalilor liberi (mecanisme de neutralizare enzimatice ex.
superoxid-dismutaza, catalaze, peroxidaze, sau nonenzimatice ex. vitamina
E, acidul ascorbic, cisteina) n mediul celular i extracelular, sugereaz faptul
c generarea radicalilor liberi nu este un fenomen ocazional, asociat unor
circumstane anormale. Exist n mod normal o sintez de radicali liberi. Cel
mai bun exemplu este generarea de radicali liberi n macrofage n scopul
distrugerii unor bacterii (efect bactericid). n acelai timp ns, s-a
demonstrat c producerea de radicali liberi n exces (ex. Specii reactive ale
oxigenului-SRO), depind posibilitile sistemelor de neutralizare, este calea
efectoare comun multor tipuri de tulburri celulare asociate proceselor
patologice (ex. inflamaii, iradiere, toxicitatea ozonului i a oxigenului,
ateroscleroz, mbtrnire, efectul toxic al unor substane chimice (ex. CCl 4),
leziunile induse de ischemie i reperfuzie din infarctul miocardic, fumat,
carcerogenez).
Principalele mecanisme toxice ale SRO sunt:
Peroxidarea lipidelor nesaturate din membranele celulare i alterarea
transportului de calciu, cu acumulare intramitocondrial a calciului
Alterarea structurii ADN i a proteinelor
Reacia cu diverse molecule din compartimentele hidrice/ionice,
intra/extracelulare i alterarea reaciilor n care acestea erau
implicate.
Hyperoxia apare cnd se administreaz oxigen exogen n exces. n
astfel de situaii excesul de oxigen este utilizat mitocondrial i se formeaz n
6

exces SRO. n condiii fiziologice celula se adapteaz la stresul oxidativ prin

exprimarea genelor responsabile pentru mecanismele antioxidante
endogene. Dac capacitatea acestora este depit, SRO pot leza direct
celulele sau pot iniia activarea unui proces inflamator la nivelul epiteliului
pulmonar.
Reoxigenarea apare cnd dup un episod de hipoxie (ex. Ischemie) se
reface rapid aportul de oxigen (ex. Reperfuzie). Leziunile de reoxigenare (ex.
Leziunile de reperfuzie) seaman ca mecanism cu cele din hiperoxie,
deoarece se datoreaz formrii n timp scurt a unor cantiti prea mari de
SRO, ce nu pot fi neutralizate de mecanismele antioxidante naturale. Un
nivel sczut al stresului de reoxigenare/reperfuzie poate fi ns protector,
deoarece crete rezistena fa de eventuale episoade ischemice ulterioare,
fenomen denumit precondiionare ischemic.
Episoadele repetitive de hipoxie-reoxigenare (ex sindromul de apnee n
somn) determin eliberare repetitiv de SRO, ceea ce induce o activare a
rspunsului inflamator. Datorit rspunsului sistemic asociat inflamaiei, ele
reprezint un factor de risc cardiovascular semnificativ.
Prionii
Prionii sunt particule subvirale ce nu posed acizi nucleici. Ei provin din
proteina normal PrPc, care modificat formeaz proteina prionic PrP sc-2730. Gena uman pentru PrP c este pe braul scurt al cromozomului 20. PrP c
este o glicoprotein ancorat pe membrana majoritii celulelor, a crei
funcie nu se cunoate. Prionii nu activeaz un rspuns inflamator sau imun
i nu sunt inactivai de mecanismele normale ce inactiveaz agenii patogeni
(rezisteni la enzime lizozomale). De aceea se acumuleaz n celule. n plus,
determin transformarea n amiloid a precursorilor proteinelor gazdei.
Bolile prionice afecteaz sistemul nervos (unele encefalopatii
spongiforme transmisibile, ex. boala Creuzfeldt-Jakpbs, boala vacii nebune),
au incubaie ndelungat (37-40 ani), au evoluie lent i fatal. Prionii
ptrund n sistemul nervos central de-a lungul axonilor prin flux retrograd al
veziculelor cu prioni. O alt cale de ptrundere este cea sanguin, n celulele
imune. Astrocitele i celulele gliale pot produce i ele prioni.
Tulburri de reglare neuroendocrin
Activitatea sistemului imun i rspunsul inflamator sunt reglate neuroendocrin. n acelai timp, citokinele implicate n rspunsul imun sau
inflamator pot influena reglarea neuro-endocrin. Din acest motiv acest
mecanism bidirecional poate fi tulburat de orice factor care intervine
excesiv/deficitar n verigile neuro-endocrino-imune. De exemplu, n inflamaii
pot
apare
secundar
fenomene
depresive
sau
medicamentele
antiinflamatoare pot avea asociat efecte antidepresive.

Traumatisme celulare
Agenii fizici pot determina traumatisme celulare, ce pot afecta
integritatea structural a celulei. Exemple de ageni fizici:
Agenii termici: temperaturile sczute pot determina hipotermie
(anomaliile celulare sunt determinate de hipoxia tisular) sau degerturi
(anomalii celulare induse de scderea perfuziei locale i formarea de
7

cristale de ap n citoplasm); temperaturile crescute pot determina

modificarea structurii proteinelor sau hipertermie cu depleie
hidroelectrolitic.
Presiunea mecanic,
peste un anumit nivel determin alterri
structurale celulare
Infeciile cu microorganisme pot determina leziuni celulare prin
diverse mecanisme:
o Eliberarea de enzime ce au efect distructiv asupra esutului
conjunctiv
o Virusuri care prin multiplicare intracelular determin lezarea
membranelor celulare
o Microorganisme de talie mare care atac celule individuale (ex. n
malarie parazitul ptrunde i rupe hematiile)
Reaciile imune
o Reaciile antigen-anticorp de pe suprafaa celulelor pot
determina moartea celulei (ex. cnd viruii nou formai sunt
eliberai din celula infectat proteinele virale sunt ncorporate n
membrana celular i recunoscute ca antigene de ctre anticorpii
specifici) sau altereaz integritatea morfo-funcional a membranei
(ex. virusul hepatitic B formeaz pori n membranele hepatocitelor)
o Reaciile imune n care particip sistemul complementului,
prin activarea complexului litic determin liza local a membranei
celulare (ex. incompatibilitatea de grup sanguin n transfuzii).

CONSECINELE MECANISMELOR PATOGENETICE CELULARE

Consecinele diferitelor mecanisme patogenetice celulare depind de
raportul dintre reactivitate i agentul etiologic. Iniial, sunt activate
diferite modificri adaptative. Acestea sunt eficiente ns doar fa de
ageni etiologici slabi sau moderai. Cei severi nu pot fi contrabalansai de
rspunsurile adaptative i genereaz modificri funcionale i/sau
structurale sau chiar moartea celular .
Uneori este dificil de identificat modificarea iniial, pentru c
manifestarea iniial poate s nu coincid cu nceputul procesului sau
modificrile consecutive s anuleze pe cea iniial.
Modificrile funcionale sunt determinate de alterri la nivelul
receptorilor sau a transmiterii semnalelor intracelulare:

Numr anormal de receptori (ex. scderea numrului de receptori cnd

exist o cretere persistent a concentraiei de hormoni = reglare
reductiv)

Alterarea afinitii receptorilor (ex. afinitate sczut pentru LDL n

hipercolesterolemia familial tip II)

Tulburarea transmiterii intracelulare a semnalelor dup ocuparea

receptorilor

Anomalii ale mesagerilor intercelulari (ex. toxina holeric determin

creterea cAMP i drept consecin crete secreia de NaCl n lumenul
intestinal i apare diareea masiv).
Iniial modificrile funcionale sunt adaptative, dar apoi pot determina
acumularea intracelular a unor substane. Modificrile funcionale
adaptative ajut la meninerea homeostaziei celulare. Ele sunt reversibile,

deoarece pot fi activate la nevoie i dezactivate cnd solicitarea se ntrerupe.

Principalele tipuri de modificri funcionale adaptative celulare sunt:
Activarea unor ci metabolice alternative: n condiii nefavorabile
celula are posibilitatea de a activa ci metabolice alternative (ex. n hipoxie
se activeaz glicoliza anaerob, n deficitul de glucoz unele celule utilizeaz
ca surs de energie lipidele)
Modificarea numrului de celule
poate apare ca o modificare
adaptativ la sub/suprasolicitare sau poate fi indus de hormoni, factori de
cretere i diverse citokine: Hiperplazia se realizeaz prin activarea mitozei
i formarea de celule noi (ex. hiperplazia focal epidermal n zone cutanate
de frecare sau presiune crescut): Aplazia reprezint reducerea numrului
celulelor
Obs. !!! Aplazia trebuie deosebit de metaplazie, care reprezint
transformarea reversibil a unei celule n alt tip de celul, fr o reducere
real a numrului total de celule; dac stimulul care a determinat
metaplazia persist, poate duce la dezvoltarea unei tumori
Modificarea dimensiunilor celulare poate fi determinat de
supra/subsolicitare sau de diveri hormoni
o
Hipertrofia
este procesul de cretere a dimensiunilor
celulelor (ex. celulele miocardice cnd trebuie s pompeze sngele prin
orificii valvulare stenozate, hipertofia rinichiului restant dup nefrectomie
unilateral)
Obs. !!! Doar hipertrofia fibrelor musculare striate sau miocardice crete
fora de contracie
o
Atrofia este o reducere a dimensiunilor celulare atunci cnd
stimulii normali necesari scad:

Subutilizare (ex. pacienii care stau n pat timp

ndelungat, prezint atrofie muscular scheletic)

Stimulare neuroendocrin necorespunztoare (ex.

n deficitul de TSH )

Hipoperfuzie (ex. presiune crescut local)

Modificri la nivelul organitelor celulare (ex creterea
numrului de mitocondrii cnd exist o cerere susinut crescut de
energie)
Sinteza de proteine de stres
Proteinele de stres sau heat shock proteins sau chaperone, sunt
produse de celule ca rspuns la factorii de stres, prin stimularea expresiei
unor gene inductibile (ex. ischemia miocardic scurt stimuleaz sinteza
proteinelor de stres). Ele sunt fie secretate activ de celulele supuse stresului,
fie sunt eliberate n cursul necrozei celulare. Proteinele de stres
interacioneaz cu diferite tipuri celulare prin receptori specifici sau intr n
circulaie. Principalele proprieti ale proteinelor de stres sunt utile:
Leag proteinele alterate i le fac mai accesibile pentru
enzime.
Stabilizeaz proteinele denaturate.
Au proprieti imunomodulatoare.
Au proprieti pro/antiinflamatoare.
Sunt imunogene.

Exist ns i chaperonopatii dobndite/genetice prin excess, deficit sau

anomalii ale proteinelor de stres:
n anumite boli inflamatorii exist reacii imune fa de
proteine de stress (ex. Poliartrit reumatoid, diabet tip 1,
ateroscleroz)
au fost identificate mutaii ale proteinelor de stress
(chaperonopatii genetice) asociate cu sindroame neurologice
(ex. Bardet-Biedl, Williams), cardiomiopatia dilatativ i altele.
n unele tumori favorizeaz creterea i proliferarea celular.
Acumulrile intracelulare a unor substane sunt determinate de
deficite energetice sau tulburri ale metabolismului proteic celular. De
exemplu:
Acumularea de ap n celulele lezate apare datorit scderii produciei
de energie: pompa de sodiu nu mai poate scoate sodiul i acesta are efect
osmotic atrgnd apa intracelular; apa este acumulat n vacuole, determin
balonizarea celulei i cnd este n exces poate determina ruperea celulei.
Acumularea de lipide poate fi determinat de anoxie sau intoxicaii, n
celulele care utilizeaz ca surs de energie lipidele sau sunt implicate n
metabolismul lipidic (ficat, miocard, rinichi); determin tumefierea celulelor,
iar cnd este sever exercit presiune asupra structurilor vecine i chiar
poate duce la ruperea membranelor celulare cu acumularea lipidelor n
spaiile extracelulare
MOARTEA CELULAR
n condiii normale coninutul crescut de proteine, aminoacizi i alte
substane organice din celule este contrabalansat de concentraia sczut de
ioni, datorit pompei Na+/K+, care scoate sodiul din celule la schimb cu
potasiul. Dac acest echilibru este tulburat apar modificri structurale.
De exemplu, deficitul de ATP secundar hipoglicemiei sau hipoxiei,
determin scderea activitii pompei Na+/K+ i creterea oxidanilor, ceea ce
duce la apariia leziunilor membranei celulare, permite ieirea extracelular
a macromoleculelor cu activarea unui rspuns inflamator i n final moartea
celular prin necroz.
Moartea celular genetic programat, apoptoza, este opus necrozei.
Ea este determinat de activarea unor gene specifice, care determin
fragmentarea ADN, distrugerea proteinelor, pierderi de electrolii i ali
osmoli, dar fr eliberarea extracelular a macromoleculelor i fr rspuns
inflamator. Unii mediatori (TNF-) i hormoni (glucocorticoizi) pot activa
apoptoza.
n condiii patologice poate apare:
exagerarea apoptozei, datorit eliberrii locale de mediatori,
expresia unor receptori pentru mediatorii apoptozei sau alte cauze de
stimulare a apoptozei (ex. n infecii, boli autoimune, iradiere,
ischemie, defecte genetice)
reducerea apoptozei,
datorit unor tulburri de reglare
endocrin i paracrin, defecte genetice, infecii virale; scderea
apoptozei predispune la infecii persistente, boli autoimune, formarea
unor tumori, hiperfuncie.
Un alt mecanism de moarte celular ce poate funciona n paralele cu
apoptoza sau ca mecanism alternativ cnd apoptoza este deficitar, a fost
10

identificat la celule tumorale umane i se numete entoz. Acesta este un

mechanism nonapoptotic, n care o celul vie desprins de pe matricea
intercelular este internalizat de alt celul vecin (canibalism celular) i
apoi degradat de enzimele lizozomale. Nu se cunosc nc efectele acestui
proces asupra creterii tumorale, dar se pare c stimularea entozei ar putea
fi benefic, iar inhibarea ei nociv.

3. TULBURRILE TERMOREGLRII
Termoreglarea este ansamblul mecanismelor ce asigur meninerea
unei temperaturi centrale normale. Valoarea temperaturii centrale normale la
adult este de 36,80,4 0C. Ea prezint o scdere n jurul orei 6 i o cretere
la orele 16-18. Maximele normale sunt: 37,20C la 6 a.m.; 37,70C la 4 p.m.
Temperatura corporal este fin reglat, deoarece ea influeneaz
funcia celular. Acest reglaj asigur echilibrul ntre mecanismele de
termoliz
i termogenez. Termoliza este favorizat de vasodilataia
periferic i este realizat prin mecanisme fizice (radiaie, conducie,
convecie i evaporare) la nivelul tegumentelor i prin aerul respirat.
Termogeneza este asigurat de creterea tonusul muscular, stimularea
apariiei frisonului termic i metabolismul bazal. Vasoconstricia contribuie la
conservarea cldurii corporale. Pe lng aceste mecanisme implicate n
termoreglare activate n mod reflex, mai apar modificri comportamentale
(ex. felul cum se mbrac, adpostirea n spaii potrivite), care contribuie la
adaptarea la schimbrile de temperatur.
Centrul termoreglrii, termostatul hipotalamic, este reprezentat
de nucleii specifici din hipotalamusul anterior (preoptic) i hipotalamusul
posterior. n ambele zone ajung dou tipuri de stimuli termici: influxul nervos
de la neuronii periferici asociai receptorilor pentru cald/rece i temperatura
sngelui ce irig aceste zone. n condiii de mediu neutru termic,
termogeneza depete necesarul pentru meninerea temperaturii corporale
la 370C i echilibrul este asigurat de termoliz.
Rspunsurile iniiale fa de modificarea temperaturii corporale
centrale, sunt determinate de sistemul nervos vegetativ, iar cele ntrziate
de sistemul endocrin. n cazul expunerii la temperaturi sczute sistemul
nervos vegetativ reacioneaz prin eliberarea de norepinefrin, care crete
termogeneza. n acelai timp se conserv cldura prin stimularea
vasoconstriciei. Dac expunerea se prelungete crete eliberarea de TRH,
TSH i hormoni tiroidieni, ceea ce crete semnificativ metabolismul bazal.
Astfel, n funcie de nevoi, se regleaz pierderea (vasodilataie, sudoraie),
conservarea cldurii (vasoconstricie) sau producerea de cldur.
Exist unele variaii fiziologice ale temperaturii corporale:
La femeile adulte, nainte de ovulaie temperatura matinal crete i
rmne aa pn la ciclu.
n timpul sarcinii, temperatura femeilor sufer modificri fiziologice
datorit profilului hormonal de sarcin.
Modificrile
sezoniere ale temperaturii corporale sunt expresia
modificrilor metabolice ce apar drept consecin a modificrilor
sezoniere ale secreiei glandelor endocrine.
11

Postprandial datorit intensificrii metabolismului crete temperatura

corporal.
Tulburarea temperaturii corporale poate lua diferite aspecte: creteri
(Febr/Hipertermie) sau scderi (Anapirexie/Hipotermie).

FEBRA
Reacia febril este o reacie de aprare, nespecific i general:
Este reacie de aprare pentru c stimuleaz aprarea imun a
organismului
Este nespecific pentru c mecanismul febrei este acelai
independent de natura etiologiei
Este general pentru afecteaz funcia ntregului organism.
Factorii etiologici ai reaciei febrile se numesc factori piretogeni. Ei
pot fi de origine exogen sau endogen.

Grup de factori piretogeni

ageni patogeni
produi biologici
proteine strine
produi de distrucie tisular

Exemple de factori piretogeni

bacterii, parazii, virusuri
exotoxine, endotoxine
proteine animale, vegetale
infarct, intervenii chirurgicale,
traumatisme

complexe imune cu
complement
afeciuni centrale hipotalamice tumori, accidente vasculare cerebrale,
inflamaii
tulburri psihice
deshidratri masive
iatrogen
soluii hipertone i.v., hormoni tiroidieni
metabolii ai hormonilor
steroizi
acizii biliari
citokine
IL-1, IL-1, IL-6, IL-8, TNF, TNF i IFN.
!!! Principalele caracteristici ale febrei sunt:
se stabilete un nou nivel funcional al centrului termoreglrii, la o
valoare superioar temperaturii corporale normale
se menine echilibrului termogenez-termoliz raportat la noul nivel
al temperaturii
se pstreaz variaia circadian a temperaturii corporale.
Fiziopatologia reaciei febrile
Fiziopatologia reaciei febrile descrie tulburrile ce pot apare n timpul
febrei. n condiii fiziologice, sub aciunea factorilor piretogeni sunt activate
celulele organismului gazd, n special macrofagele tisulare i monocitele
circulante, local sau sistemic. Ca urmare, n acestea este stimulat sinteza i
secreia de citokine. Dintre ele unele au i funcia de factori piretogeni
endogeni. De la nivelul la care au fost eliberate, citokinele piretogene trec n
12

circulaie n cantitate de pg/ml i ridic nivelul funcional al termostatului

hipotalamic. Au fost identificate patru mecanisme de inducere a febrei.
1. transportul transendotelial i difuzia prin lamina bazal a citokinelor la
nivelul barierei hemato-encefalice
2. trecerea citokinelor prin orificiile capilarelor fenestrate din zona preoptic
a hipotalamusului anterior (organum vasculosum lamine terminalis - OVLT)
3. sub aciunea citokinelor piretogene celulele endoteliale din OVLT
elibereaz PGE2, care difuzeaz i stimuleaz n neuronii din centrul
termoreglrii
4. la doze foarte mici pirogenii endogeni secretai de celulele Kupffer activate
stimuleaz terminaiile vagale i prin intermediul acestora acioneaz pe
centrul termoreglrii.
Ridicarea nivelului funcional al centrului termoreglrii determin
activarea mecanismelor de conservare a cldurii (vasoconstricie prin
mecanism simpatic) i de termogenez, pentru a aduce temperatura
corporal periferic la valoarea noului nivel funcional al centrului
termoreglrii. Astfel apare reacia febril.
Durata i intensitatea reaciei febrile este reglat n condiii fiziologice
de mai multe mecanisme antipiretice. n primul rnd efectul citokinelor
piretogene dureaz aproximativ 30 min, deoarece ele au via scurt. n
acelai timp norepinefrina stimuleaz i eliberarea unor mediatori cu efect
antipiretic (ex. ADH, MSH-, CRH). Au fost identificate i alte substane
endogene cu efect antipiretic: antagoniti ai citokinelor sau inhibitori ai
citokinelor: antagoniti ai receptorilor pentru IL-1 (IL-1Ra); proteine ce leag
TNF (fragment de receptor pentru TNF); IL-4, Il-10. Nu se tie ns care este
ponderea acestor factori endogeni n reglarea reaciei febrile.
Excesul de mediatori piretogeni sau deficitul de mediatori antipiretogeni pot determina sindroame febrile patologice prin durata
prelungit sau prin intensitatea crescut.
Dup dispariia piretogenilor endogeni sau blocarea formrii derivailor
acidului arahidonic (ex. cu aspirin), nivelul funcional al centrului
termoreglrii revine la normal i are loc stimularea mecanismelor de
termoliz, pentru a readuce temperatura corporal la valoarea normal.
Din punct de vedere evolutiv au fost separate 4 stadii ale reaciei
febrile, fiecare avnd un potential patogenetic specific:
1. Perioada de laten a febrei este intervalul de la debutul aciunii
agentului etiologic pn la comutarea funcional a centrului termoreglrii la
un nivel superior i nceperea creterii temperaturii corporale. Durata
depinde de agresivitatea agentului etiologic ct i de reactivitatea
gazdei (ex. sinteza, eliberarea i catabolizarea mediatorilor).
2. Perioada de cretere a febrei
ncepe cnd sunt activate
mecanismele de conservare a temperaturii i termogenez sub aciunea
noului nivel funcional al centrului termoreglrii, pn cnd temperatura
central ajunge la acest nou nivel. Evenimentele sunt asemntoare celor
din adaptarea la frig i de aceea se numete i stadiul rece.
Ridicarea nivelului funcional al centrului termoreglrii activeaz centrii
vasomotori i rezult vasoconstricie periferic. Prelungirea vasoconstriciei
poate declana verigi patogenetice secundare prin activarea sistemului
renin-angiotensin-aldosteron
i
scderea
perfuziei
renale,
cardiace, respiratorii, poate induce ischemie tisular.
13

n plus sunt activate mecanismele de termogenez. Prelungirea

acestora poate determina acidoz metabolic. La nou nscut creterea
termogenezei se face fr frison deoarece se face pe seama lipolizei
grsimii maro. n unele cazuri creterea febrei se datoreaz doar scderii
termolizei i nu implic i creterea termogenezei. n aceste situaii nici
adulii nu frisoneaz.
3. Perioada de stare a febrei reprezint intervalul n care
temperatura se menine relativ constant n jurul noului nivel funcional prin
stabilirea unui nou echilibru termoliz-termogenez. Fa de acest nivel
funcional superior, organismul dispune de posibilitatea de a se adapta la
modificri termice, dar limitele de adaptare la cald se reduc corespunztor
cu valoarea noului nivel termic. Prelungirea acestei etape poate determina
deficite energetice, pierderi de ap i electrolii, acidoz
metabolic.
n perioada de stare pot apare mecanisme patogenetice secundare n
funcie de intensitatea sau durata febrei:
Temperaturi >410C denatureaz proteinele. Cele mai sensibile
esuturi din acest punct de vedere sunt SNC i miocardul. Din acest
motiv la unii copii mici febra peste 41 0C determin apariia unor
crize convulsive. n general, cnd aceast temperatur este
depit apare delirium.
Febra de peste 41,50C se numete
0
hiperpirexie. La peste 42 C se instaleaz stare de incontien i
se produc leziuni cerebrale permanente, iar la peste 43 0C
supravieuirea este rar.
n timpul reaciei febrile crete catabolismul proteinelor, n
special n musculatura striat i matricea osoas. Aciunea
proteolitic a piretogenilor endogeni este mediat tot de creterea
produciei de prostaglandine. O cretere cu 1 0C crete proteoliza cu
15%. De aceea febra cu temperaturi ridicate se poate nsoi de:
o scderea masei musculare striate
o proteoliza matricei proteice osoase i eliberarea de Ca ++ din os,
ceea ce poate favoriza apariia litiazei renale secundare.
Prin suprasolicitarea funciilor vitale durata prelungit a reaciei febrile
poate determina i decompensarea unor disfuncii preexistente (ex.
Insuficien cardiac, insuficien respiratorie).
4. Perioada de scdere a febrei ncepe n momentul n care a
ncetat producerea de piretogeni endogeni care s menin noul nivel
funcional
hipotalamic i se termin cnd se ajunge la temperatuta
corporal normal. Aceste modificri apar deoarece atunci cnd agentul
etiologic a fost ndeprtat se ntrerupe eliberarea de citokine piretogene.
Rezult astfel revenirea la normal a centrului termoreglrii. Fa de acest
nivel al centrului termoreglrii, temperatura corporal este crescut i de
aceea se declaneaz mecanisme de cretere a termolizei: vasodilataie i
creterea secreiei sudorale (tegumente calde, roii, umede). Scderea febrei
se poate face lent (lizis) sau brusc (crizis).
n aceast perioad mecanismele patogenetice secundare se
datoreaz scderii volumului sanguin circulant fie prin deshidratare, fie prin
vasodilataie periferic, n funcie de durata i intensitatea proceselor de
scdere a febrei.

14

Obs.!!! n tulburri hipotalamice induse de traume, hemoragii, tumori sau

alte cauze intrinseci, pot apare anomalii de termoreglare prin ridicarea
(febr hipotalamic) sau coborrea nivelului funcional al centrului
termoreglrii. Aceti pacieni nu rspund corespunztor la variaiile
temperaturii mediului (o scdere uoar a temperaturii ambientale duce la
o reducere rapid a nivelului temperaturii centrale) i nu mai prezint

HIPERTERMIA
Se consider hipertermie creterea temperaturii corporale peste
nivelul normal, n timp ce nivelul funcional al centrului termoreglrii nu este
modificat. n hipertermie sunt depite posibilitile organismului de
termoliz i se acumuleaz cldura. De aceea antipireticele nu sunt eficiente
n hipertermie.
Hipertermia poate avea cauze externe (mediu cu temperaturi crescute)
sau interne (crete producerea de cldur), la care se pot aduga factori care
mpiedic pierderile de cldur: haine, obezitate, deshidratare, vrst
naintat (scade sudoraia), boli cronice, boli cardiace, factori iatrogeni.
Hipertermiile pot fi de mai multe tipuri:
Tipuri de
hipertermi
e
1. Benign

2. Sever
3. Malign

Cauze

Mecanisme

- efort fizic
excesiv n mediu
cald i umed
- exces de
hormoni
catabolizani:
tirotoxicoz,
feocromocitom
- stres emoional

- scade termoliza prin sudoraie

- seciuni
medulare
cervicale sau
tora-cice
- traumatisme
cranio-cerebrale
- deshidratri
hipertone
- ocul caloric
- anhidroz
- congenital

- termogeneza depete termoliza

- descrcare de adrenalin, ce determin
vasoconstricie periferic
- pierde termoliza prin vasodilataie
- modificarea echilibrului acido-bazic al
LCR, ceea ce stimuleaz eliberarea
aminelor biogene
- modificarea raportului
termoliz/termogenez

- deshidratare i/sau depleie de sare

- este redus activitatea glandelor
sudoripare, mai ales dup efort
- defect ereditar de transport, ce
determin eliberarea calciului din
reticulul sarcoplasmic dup administrarea
de anestezice inhalatorii (ex. halotan,
enfluran) i miorelaxante (succinilcolina),
ceea ce crete metabolismul musculaturii
15

- sindrom
neuroleptic
malign

striate, rabdomioliz i acidoz

- inhibarea receptorilor dopaminergici
centrali hipotalamici dup administrare
de fenotiazide i alte medicamente, cu
sporirea producerii de cldur

Obs. !!!
Hipertermiile trebuie deosebite de tulburrile induse de aciunea local a
temperaturilor crescute, cum ar fi insolaia (cldura solar acioneaz
asupra extremitii cefalice i determin tulburri datorit vasodilataiei) i
arsurile. n aceste situaii apar tulburri de perfuzie local, ischemie i
rspuns inflamator. Dac fenomenele sunt severe se poate asocia ocul
caloric.
n timpul unui episod febril, un ambient prea cald i efortul fizic pot
determina hipertermia febril. Aceasta se datoreaz reducerii posibilitii
de adaptare la cald n timpul febrei.

HIPOTERMIILE

Dac scade temperatura corporal sunt activate mecanismele de

conservare a cldurii i termogeneza. Cnd acestea nu pot compensa
deficitul termic i temperatura central coboar sub 35 0C, apare
hipotermia. Nivelul funcional al centrului termoreglrii nu este modificat n
hipotermie.
!!! n unele situaii patologice apare sinteza unor pirogeni endogeni (ex.
PGD2, PGJ2) care coboar nivelul funcional al centrului termoreglrii i
astfel induc anapirexia (opusul febrei).
Hipotermia poate fi: primar, rezultat prin expunere la frig sau
secundar altei tulburri primare; accidental sau indus; acut sau
cronic.
Cel mai frecvent hipotermia are o etiologie multifactorial. Exist o
serie de factori de risc pentru hipotermie:
Vrstele extreme (bebeluii au suprafaa corporal mare raportat la rata
metabolismului i esut subcutanat subire; vrstnicii au capacitate de
termoreglare limitat)
Etilism (inhibarea mecanismelor nervoase de reglare a temperaturii
corporale)
Malnutriie (scade sursa de energie pentru termogeneza, scade izolarea
termic natural)
Nivel socio-economic sczut
Afeciuni
psihice i tratamente psihotrope (inhibarea centrilor
termoreglrii)
Hipotiroidism (scade metabolismul bazal).
Hipotermia poate fi indus de dou grupe de mecanisme:
1. Creterea termolizei
o Mediu cu temperaturi foarte sczute (ex. imersie n ap la 5100C)
o Creterea circulaiei tegumentare i scderea conservrii cldurii
(ex. arsuri, psoriazis)
o Iatrogen (ex. pacieni neacoperii).
16

Scderea termogenezei
o Malnutriie
o Stare septic
o Hipotiroidism
o Insuficien hepatic
o Uremie
o Cetoacidoz diabetic
o Leziuni hipotalamice
o Leziuni ale coloanei vertebrale la nivelul T1 sau mai sus
(blocheaz frisonul termic)
o Alcoolul (inhib frisonul, determin vasodilataie periferic, scade
gluconeogeneza hepatic)
o Medicamente ce inhib frisonul (ex. barbiturice, benzodiazepine)
o Hipotermia episodic spontan (agenezia corpus callosum cu
hiperhidroz i lipsa frisonului).
Hipotermia acut evolueaz n trei stadii de severitate:
1. Hipotermia uoar (35-32,20C) sau stadiul de excitare, n care mai
funcioneaz o parte din mecanismele de adaptare la frig, dar apar
disfuncii ale celor mai sensibile organe i esuturi la deficitul de oxigen i
acidoz metabolic:
Frisonul i stimularea metabolismului sunt maxime (crete secreia
hormonilor steroizi, tiroidieni i de catecolamine), se utilizeaz
resursele de glucoz
Vasoconstricia induce tahicardie, ceea ce crete presiunea arterial;
datorit vasoconstriciei periferice i inhibrii ADH apare diureza de
frig.
La nivelul SNC apar: amnezie, apatie, disartrie i tulburri de
comportament.
Hipoxia i acidoza produse de tulburrile circulatorii i metabolismul
crescut determin tahipnee i creterea consumului de oxigen; pe cile
respiratorii apare bronhoreea i bronhospasme.
2. Hipotermia medie (32,2-280C) sau stadiul de epuizare:
Mecanismele de adaptare sunt depite, se epuizeaz resursele de
glucoz i apar tuburri tisulare induse de deficitul energetic i hipoxie
tisular:
Scade gradul de contien, apar halucinaii, anomalii EEG,
hiporeflexie, rigiditate
Hipoventilaie i reducerea consumul de oxigen
Scderea frecvenei cardiace i a debitului cardiac, aritmii atrioventriculare, anomalii ECG
Tulburarea transportului tubular de ap i sodiu i scderea
reabsorbiei.
Hipoperistaltism pe tractul digestiv i reducerea metabolismului
hepatic.
3. Hipotermia sever (<280C) sau stadiul de paralizie, este etapa in
care suferina celular este avansat, tulburrile funcionale sunt severe,
se pot asocia leziuni tisulare i apar insufienele de organ:
Se dezvolt coma hipotermic, cu abolirea reflexelor pupilare, lipsa
motricitii, areflexie periferic
2.

17

Edem pulmonar, apnee

Aritmii ventriculare, hipotensiune , pn la asistolie
Oligurie
Risc de pancreatit acut i scderea rspunsului la insulin
(hiperglicemie).

Obs. !!!
n timpul hipotermiei scderea perfuziei tisulare determin
apariia acidozei, iar aceasta favorizeaz hipokalemia prin migrarea
intracelular a K+. Pe de alta parte leziunile celulare (ex. rabdomioliza)
predispun la hiperkaliemie prin eliberare de K+ din celulele lezate. De
aceea dezehilibrul potasiului este un posibil factor de risc n hipotermii.
Obs. !!! n hipotermii hemostaza este deficitar deoarece temperatura
sczut inhib activarea factorilor coagulrii de pe calea intrinsec. Pe de
alt parte, migrarea intratisular a apei duce la edeme, creterea
hemoconcentraiei i predispune la tromboze. De aceea exist riscul de
CID (coagulare intravascular diseminat).
Obs. !!! Degerturile sunt traume tisulare induse de aciunea local a temperaturilor sczute i
nu fac parte din hipotermii.
Cu ct temperatura este mai sczut cu att esuturile pot tolera mai
bine hipoperfuzia (e.g., la 300C, 10-15 minute; la 180C, 60-90 minute). Acest
fenomen este utilizat prin hipotermia indus terapeutic n chirurgia cardiac
i neurochirurgie.
Leziunile induse de hipotermie pot determina sechele permanente,
cum ar fi insuficien cardiac, renal, hepatic, pancreatic i disfuncii
neurologice.

18