GENETICA UMAN I

IMPORTANA EI N
MEDICINA MODERN

Ereditatea

nsuirea organismelor vii de-a produce

urmai asemntori genitorilor.
- se asigur continuitatea speciei,
- diversitatea tipurilor individuale n populaie,
- 2 laturi contradictorii: conservatorismul i
variabilitatea,
- proces informaional:
- stocarea,
- expresia i
- transmiterea inform.genetice.

Variabilitatea
Ansamblul fenomenelor care produc
diferenele genetice interindividuale i ntre
diferite populaii.
 Condiionat genetic i mezologic.
 Surse:
- mutaiile,
- recombinrile genetice,
- migraiile.
 Fiecare individ este UNICAT BIOLOGIC !

Genetica uman
Studiaz fenomenele ereditii i variabilitii fiinelor
umane.

Disciplin fundamental: studiaz structurile,
mecanismele, legile ereditii

Disciplin clinic: rolul mutaiilor n producerea
bolilor/predispoziiei la boal.
Genetica medical - specialitate clinic distinct:
- diagnostic +ngrijirea pacienilor cu BG,
- sfat genetic pentru familii,
- diagnostic +screening prenatal,
- diagnostic presimptomatic.

Disciplin medico- social.

Domenii desprinse din genetica

uman

Genetica formal studiaz modul de

transmitere a caracterelor

Genetica molecular studiaz ereditatea

la nivel molecular

Citogenetica analizeaz rolul

cromozomilor n evoluie i patologie

Domenii desprinse din genetica

uman

Radiogenetica analizeaz efectele

radiaiilor ionizante:
Mutagene
Teratogene
Carcinogene

Psihogenetica fundamentele genetice ale

comportamentului uman normal sau patologic

Farmacogenetica studiaz rspunsul
individual la medicamente

Impactul bolilor genetice








15% din indivizi au un handicap fizic, motor,

mental determinat genetic;
30-50% din paturile de pediatrie afeciuni
genetice;
10% din internrile n spitalele de aduli cazuri genetice;
22% din mortalitatea infantil se datoreaz
anomaliilor genetice i congenitale;
30% din cazurile de sterilitate;
Sunt cauzate de
50% din cazurile de avorturi spontane tulburri genetice

Clasificarea afeciunilor
genetice
1.
2.
3.
4.
5.

Boli monogenice: AD, AR, HR, HD.

Boli multifactoriale: anomalii congenitale
izolate, bolile comune ale adultului.
Boli cromozomiale: anomalii de numr sau
structur cromozomial.
Boli genetice ale celulelor somatice:
cancere, boli autoimune.
Boli mitocondriale.

Fenotip/Genotip
genotip structura genetic unic i caracteristic

unui individ, care se stabilete n momentul fecundrii

i rmne stabil n cursul dezvoltrii,
totalitatea caracterelor specifice produse prin
interaciunea dintre ereditate (Genotip) i mediu se
numete individualitate biologic sau Fenotip.
+mediu 1
GENOTIP

GENOTIP

FENOTIP 1
+mediu 2

FENOTIP 2

Clasificarea etiopatogenic a
bolilor
I.

Boli cu determinism exclusiv genetic:

-factorul genetic uor identificabil,
-factorul de mediu nu intervine nici
n debutul bolii, nici n agravarea ei,
-distribuie familial caracteristic,
-mortalitate ridicat,
-ex: bolile cromozomiale.

Clasificarea etiopatogenic a
bolilor (2)
II.

Boli determinate genetic dar la care factorul

de mediu contribuie la precipitarea debutului
sau agravarea bolii:
-debut la natere sau n prima
copilrie,
-severitate variat,
-agravare cu vrsta,
-distribuie familial caracterisitic,
-ex.: deficitul de G-6 PD, galactozemie,
fenilcetonurie.

Clasificarea etiopatogenic a
bolilor (3)
III.

Boli cu etiopatogenie complex, la care

contribuie att factorul genetic ct i cel de
mediu:
- factorul genetic = predispoziia
genetic,
- pot avea distribuie familial dar nu
caracterisitic,
- exist numeroase variaii cantitative,
- ex.: HTA, boala coronarian, DZ tip II,
ulcerul gastric, descpicturile labio-maxilopalatine, MCC.

Clasificarea etiopatogenic a
bolilor (4)
IV.

Boli determinate de un agent patogen

(infecii), uor de evideniat, avnd rol
predominant.
- componenta genetic = rezistena
fa de aciunea patogen a agentului cauzal,
- fiecare individ prezint un rspuns
particular, specific la agresiune,
- rol important: sistemul HLA de
supraveghere, alarm i aprare a
organismului

Clasificarea etiopatogenic a
bolilor (5)
V.

Boli n care factorul determinant este un

singur factor de mediu, cu aciune deosebit
de energic, uor de identificat:
-nu se permite implicarea unor factori
genetici
-letalitate 100%
-ex.: intoxicaii cu cianuri, toxina
botulinic, venin de cobr, encefalita rabic.

Determinismul caracterelor fenotipice

normale i anormale
Ereditate 100%
Caractere pur ereditare

Grupe sanguine
HLA

Hemofilie
Fenilcetonurie
Schizofrenie

Dermatoglife
Culoarea pielii
Talia

Caractere mutifactoriale

Greutatea
TA sistolic

Dezvoltarea
muscular

Caractere pur ecologice

Mediu 100%

Boala
coronoarian
HTA
DZ
Boala
ulceroas

Infecii
Intoxicaii
Traumatisme

Omul obiect de studiu al geneticii

Dezavantaje:
- diversitatea genetic a indivizilor mare
i necontrolat,
- studii genealogice greu de efectuat,
- numr mic de subieci obsevai,
- dispersia geografic,
- prevalen redus a bolilor genetice.

Omul este cea mai bine studiat fiin.

Scurt istoric al geneticii umane

(1)
1.

Etapa pretiinific (

1865)

- observaii privind transmiterea ereditara a unor boli

2.

Etapa fundamentrii geneticii ca tiin (1865-1960)

- G. Mendel (1865) legile ereditii,
- T.H. Morgan teoria cromozomic a ereditii,
- F. Galton (1890) studiul gemenilor,
- A. Garrod (1902) - primele erori de metabolism
nscute: alcaptonuria
- L. Pauling (1949) sicklemia
- Avery et al (1944) - rolul genetic al ADN
- Watson i Crick (1953) structura ADN
- J.Lejeune (1959) trisomia 21= sindromul Down

Scurt istoric al geneticii umane

(2)
3.

Dezvoltarea geneticii medicale (1960- 1970)

- perfecionarea diagnosticului bolilor metabolice,
- depistarea la nou nscui a unor boli genetice tratabile,
- dezvoltarea sfatului genetic, diagnosticului prenatal.

4.

Noua genetic uman i medicin molecular

(1980
)
- analiza direct a ADN, a genei
- tehnologia ADN recombinant
- era geneticii moleculare
-Proiectul Genomului Uman

Proiectul genomului uman

Iniiat n 1990, cu larg participare internaional,
Prima etap: realizarea unei hri genetice.
A doua etap: stabilirea hrii fizice, determinarea

distanei reale ce separ genele.

A treia etap: secvenierea nucleotidelor.
Aprile 2003: ncheierea secvenierii genomului
uman.
Implicaii: progrese n diagnosticul, prevenirea i
tratamentul unor boli.
Genom - set de instruciuni exprimate n cursul
construciei, funcionrii i meninerii integritii
organismului

Genom -definiie

Iniial definea setul haploid de cromozomi

din gamei

Ulterior a fost folosit pentru a desemna

ansamblul genelor unui organism

Definiie actual
Ansamblul complex al secvenelor de ADN a

unui individ sau specie.

Genetica i rolul su n practica

medical

Diagnosticul genotipic:
- tehnici de citogenetic i genetic molecular,
- sonde specifice ptr. detectarea genomurilor virale, bacteriene.

Farmacologia genomic i terapia genic:

- fabricarea industrial a unor produse cu valoare terapeutic (GH,
insulin, streptokinaz, eritropetin),
- farmacologia genomic: blocarea funcionrii genelor mutante
sau a genomurilor exogene ale unor virusuri,
- terapia genic: fabricarea i introducerea de gene normale la
bolnavii cu afeciuni genetice.

Profilaxia personalizat i medicina preventiv:

- identificarea unor gene de susceptibilitate la sntoi,
- studiul unor markeri genetici individuali.

STRUCTURA I
ORGANIZAREA CELULAR
A ADN

STRUCTURA PRIMAR
A ADN

ADN este purttorul informaiei genetice la

aproape toate organismele vii, cu excepia
unor virusuri ARN.
 98% din ADN se afl n cromozomi nucleari i
 2% la nivel mitocondrial

Cantitatea de ADN
variaz cu specia dar

e constant la indivizii aceleai specii i n toate

celulele somatice ale unui individ.

Acizii nucleici sunt macropolimeri alctuii din

uniti mai simple denumite nucleotide.

STRUCTURA PRIMAR
A ADN
Nucleotidul este alctuit
din trei elemente
distincte:
1.
2.
3.

Baz azotat,
Glucid cu 5 atomi de
carbon,
Grup fosfat (sarcini
negative, neutralizate
in vivo prin fixarea
proteinelor).

STRUCTURA PRIMAR
A ADN









Polimerizarea nucleotidelor ntr-o succesiune

caracteristic speciei duce la formarea configuraiei
monocatenare,
Legturi internucleotidice covalente 3- 5
fosfodiesterice,
Grad mare de flexibiliate,
Monocatenele au:
 o unitate nespecific invariabil (axul glucido
fosforic) i
 una variabil (bazele azotate),
Nu exist nici o restricie legat de ordinea bazelor
ataate la C 1 al dezoxiribozei.
Polaritate 5
3

Structura secundar a ADN (1)

Are la baz studiile difraciei cu raze X a

moleculei de ADN (M. Wilkins, R. Franklin)
precum i analizele chimice ale ADN.

Configuraia bicatenar, dublu elicoidal

format prin asamblarea complementar,
coaxial i antiparalel, a celor dou
monocatene.

Structura secundar a ADN (2)

Complementaritatea are la baz:
 mperechere riguroas a:
 A cu T (dou legturi de H - legturi
electrostatice slabe) i
 C cu G (trei legturi de H)
 A+G/C+T=1;
 n schimb A+T/G+C diferit de 1, la om este1,7

Structura secundar a ADN (3)

Cele dou catene nu sunt identice ci complementare
i strict codeterminate,
 Cunoaterea structurii unei catene permite
determinarea secveneiei celeilalte, de ex:
5-ATGCCAG-3
3-TACGGTC-5
 Legea complementaritii st la baza mecanismelor
prin care se realizeaz replicarea, transcripia,
recombinarea, repararea leziunilor,
 Se asigur stabilitatea dublului helix i o structur
regulat.


Structura secundar a ADN (4)

Asamblarea antiparalel:

Orientarea celor dou catene se face n sensuri
opuse, ascendent i respectiv descendent,

Apare ca urmare a legturilor stereochimice/spaiale

necesare respectrii complementaritii.

Cele dou catene se nfoar plectonemic (una n

jurul alteia),

Se formeaz o dubl spiral elicoidal coaxial

ADN de tip B
1)
2)
3)
4)
5)
6)
7)
8)
9)

Sens de rsucire dextru,

Diametrul moleculei=2nm,
Dou tipuri de incizuri (mic i mare)
10 pb /tur de spir,
Pasul elicei de 3,4 nm,
Distana internucleotidic 0,34 nm,
Planul de nclinaie al bazelor perpendicular pe axul
imaginar al moleculei,
Se poate transforma reversibil n forma A sau Z,
Prezint stabilitate metabolic.

Polimorfismul structural al
moleculei de ADN
S-au descris alte conformaii, izoforme: A i C mai
frecvente, D i E mai rare,

Au acelai plan general de structur: elice dubl,
orientat spre dreapta,

Se deosebesc de forma B prin particulariti fizice

numr de baze pe un tur de spir,

pasul elicei etc

Forma A este mai scurt i mai groas dect forma

B, restul sunt mai lungi i mai subiri,

n anumite regiuni ADN, se pot produce treceri
A
B
C, care permit recunoaterea de ctre molecule
exogene.

ADN de tip Z (1)

Descoperit n 1979, Rich, Dickerson.

Molecul dublu elicoidal, orientat spre stnga,
Axul glucido-fosforic form neregulat, n zig-zag,
Molecula ADN apare deformat i alungit,
Un sigur fel de incizuri,
Diametrul 1,8 nm.
Pasul elicei 4,5 nm.
12 pb/tur de spir.
Aceiai componen a bazelor cu mperechere
complemnetar.

ADN de tip Z (2)

Conformaia Z este o conformaie normal, exist in vivo.

Apare n anumite condiii fizico-chimice n regiunile bogate

n perechile de baze G-C.

Se formeaz prin tranziia formei B, sub aciunea unei

topoizomeraze i prin rotirea bazelor cu 180.

Tranziia B

Z este REVERSIBIL

Forma Z intervine n inactivarea unor gene (controlul

expresiei informaiei genetice)

ADN de tip Z (3)

Conversia B Z se poate realiza prin:

- fixarea intens a histonelor
- metilarea citozinei
- concentraii crescute de MgCl (in vitro)

Prin tranziia spre forma Z se evideniaz unele

situsuri ADN unde se fixeaz mai uor diferii ageni
mutageni sau cancerigeni.

Mutaiile apar mai frecvent la nivelul secvenelor GC

care adopt conformaia Z.

Relaiile dintre structura i

funciile ADN
Molecula de ADN ntrunete urmtoarele funcii:

Stocheaz o cantitate mare de informaie,
ntr-o form stabil,

Reproduce informaia pentru transmiterea cu
maxim fidelitate de la o generaie la alta,

Poate repara corect informaia genetic n
cazul unor leziuni,

Exprim informaia genetic prin sinteza unor
proteine specifice,

Este capabil de variaie.

PROPRIETI FIZICO-CHIMICE
ALE ADN CU IMPORTAN
BIOLOGIC DEOSEBIT
1.
2.

Absoria radiailor UV
Denaturarea-renaturarea

1. Absoria radiaiilor UV
Determinat de prezena bazelor purinice i
pirimidinice,

Maxim pentru lungimea de und de 260 nm
(care exercit o activitate mutagen maxim, cu
apariia de alterri structurale sau funcionale),

Efectul hipercromic- structurile monocatenare
prezint o absorie mai mare dect cele
bicatenare (efect hipocromic)

UV determin apariia dimerilor de timin

2. Denaturarea- renaturarea

Fiziologic, molecula ADN are o

stabilitate metabolic,

n condiii naturale sau experimentale,

cele dou catene se pot desface parial,
pe segmente limitate

Denaturarea

Denaturarea termic = TOPIRE.

Depinde de temperatura medie de topire

(Tm= valoarea la care 50% din ADN dc este
denaturat).

Tm mai ridicat n cazul prezenei unui numr

crescut de mperecheri de tip G-C.

Renaturarea

Reasocierea pe baz de complementaritate a

structurilor monocatenare,

Iniial are loc o nucleaie legarea complementar

a ctorva baze C-G,

Ulterior asocierea rapid a bazelor azotate

dependent de concentraia lor n soluie i de
timpul de contact,

NU depinde de sursa monocatenelor ci numai de

gradul de complementaritate.

Aplicaii practice
1)

Stabilirea indirect a hrilor de

denaturare-renaturare.

2)

Hibridizarea molecular asocierea

pe baz de complementaritate a unor
secvene nucleotidice de origine
diferit.

Hibridizarea molecular

Permite obinerea unor molecule bicatenare

hibride: ADN-ADN; ADN-ARN; ARN-ARN.

Stabilitatea heteroduplexurilor este direct

proporional cu gradul de omologie a
secvenelor monocatenare.

Hibridizarea molecular
aplicaii practice (1)
1.

Evidenierea gradului de nrudire a speciilor prin

compararea omologiei acizilor nucleici provenii de
la diferite specii. Astfel:
- ADN om +ADN cimpanzeu= renaturare
aproape complet;
- ADN om + ADN oarece= renaturare 25%;
- ADN om + ADN viral= renaturare la nivelul unor
secvene comune (oncogene).

Hibridizarea molecular
aplicaii practice (2)
2.

Prin identificarea catenei ADN complementare din

heteroduplexul ADN-ARN se permite:
- precizarea regiunii cromozomiale transcrise,
- date despre starea funcional a unei gene,
- date despre rata transcrierii,

2.

Evidenierea localizrii i extinderii deleilor (bucla

de deleie)

3.

Realizarea hibridizrii moleculare in situ

Hibridizarea molecular in situ

Se realizeaz prin introducerea deliberat n mediul
de renaturare a unor SONDE sau PROBE (catene
ADN sau ARN la care s-a ataat un marker),

Markerul poate fi:
- izotopic ( I125, P32),
- nonizotopic (biotin, digoxigenin).

Reacia de hibridizare are o sensibilitate i
specificitate ridicate,

Constituie etap intermediar n multe tehnici de
diagnostic molecular.

ORGANIZAREA ADN N
CELUL

Aparatul genetic al unei celule este alctuit

din:
structurile celulare care conin ADN (nucleul,

mitocondriile)
Structurile care intervin n realizarea funciilor

sale (ribozomii i centriolii)

Structura nucleului difer n I i DC (etape

principale ale ciclului celular)

2 forme reversibile de organizare diferit a

ADN n nucleu:
Cromatina (n interfaz)
Cromozomi (n diviziune)

CROMOZOMI/CROMATIN

Dou forme reversibile de organizare diferit a ADN,

Asocierea ADN nuclear cu proteine = CROMATIN,

Cromatina prezint grade diferite de condensare, corelate cu

stadiile ciclului celular,

Se prezint sub dou tipuri morfo-funcionale: eucromatin i

heterocromatin

Eucromatina

Este puin condensat,

Bogat n ADN nerepetitiv, proteine nehistonice i

perechi G-C,

Reprezint partea activ genetic (transcripional) a

cromatinei

Se replic precoce, la nceputul fazei S

Heterocromatina

Este foarte compactat (condensat sub form de

cromocentrii),

Bogat n ADN repetitiv, perechi A-T, histone

Este inactiv genetic (transcripional),

Prezint replicare tardiv

Heterocromatina rol,
clasificare

Stabilizeaz centromerul i telomerele,

Intervine n desfurarea meiozei,
Rol n diferenierea celular,

Este de dou feluri:

constitutiv i
facultativ.

Heterocromatina constitutiv
Constant sub form condesat,

La nivel cromozomial o gsim la nivelul:

- centromerului,
- braului lung al cromozomului Y,
- telomerelor acrocentricilor,
- constricilor secundare.

Se poate evidenia prin tehnica de bandare

C.

Heterocromatina facultativ

Poate fi activ sau inactiv transcripional.

Heterocromatinizarea/inactivarea este reversibil

sub aciunea unor derepresori specifici, unele gene i

redobndesc activitatea transcripional

Regiunile cu HC facultativ difer de la un tip celular la

altul.

Exemplu: lyonizarea = fenomenul de compensare de

doz (Cromatina X).

ipoteza Lyon

la femeile normale (46,XX), unul din cei doi cromozomi X se

inactiveaz
total; precoce; ntmpltoare,
independent n celule diferite.
Inactivarea este definitiv, ireversibil:

Astfel, organismul femeilor este un mozaic pentru toate

genele situate pe acest cromozom.

ipoteza Lyon

Femeile heterozigote pentru gene situate pe cromozomul X

au o variabilitate considerabil n expresia fenotipic
ex: daltonismul, hemofilia, distrofia muscular Duchenne, deficit de G-6-

PD.

Cromatina X

Rezult din inactivarea unui cromozom X, n celule

somatice ale organismelor de sex feminin,

corpusculul Barr- epiteliul bucal

exist gene care se transcriu i pe X condensat

Cromatina X

n momentul intrrii n meioz ambii X sunt activi

Inactivarea la zigoii de sex feminin este:

timpurie (ziua 14-16 de dezvoltarea intrauterin),

independent n fiecare celul,
ntmpltoare i
definitiv

Cromatina X

Mecanismul inactivrii modificarea gradului de

metilare a C n anumite gene

X inactivat se replic n faza S tardiv.

Se determin din celulele mucoasei bucale =

corpusculul Barr ( nr. corpusc= nr. X 1).

Se poate determina i din PMN (apendici nucleari).

Cromatina Y

Reprezint aspectul interfazic ale celor 2/3 distale

ale braului lung al cromzomului Y,

Alctuit din heterocromatin constitutiv, intens

fluorescent (UV)= corpusculul F

Nr. Corpusculilor F = nr. cromozomilor Y.

Structura supramolecular a
cromatinei (structura teriar a
ADN)

Sistem ierarhizat de fibre de cromatin, de

dimensiuni diferite, format din:
- ADN
- histone
- proteine nehistonice

Raportul ADN/histone=1

Histonele (1)

Proteine bazice, prezente numai la eucariote,

Afinitate ridicat pentru ADN (fixare pe mica
incizur),

Genele se exprim n faza S, sincron cu replicarea,

Genele pentru histone nu au introni, se afl n

multe exemplare (peste 20) pe cromozomii
1,6,12.

Cinci tipuri : H1, H2A, H2B, H3, H4

Histonele (2)

Structur stabil, nalt conservat (excepie H1)

Rol structural important: organizarea i compactarea

ADN n nucleu,

Rol funcional:
reglarea expresiei genelor (transcripie):

acetilarea histonelor activare gene,

metilarea histonelor inactivare genic.

Proteine nehistonice= hertone

Proteine acide, neutre, heterogene, puin abundente,

Roluri funcionale preponderent:

reglarea i modularea activitii genelor,

Unele au rol structural,

Se fixeaz de ADN n marea incizur,

Exemplu: topoizomerazele, rol n reglarea replicrii

sectionare despiralizarea ADN si interventia enzimelor

implicate in replicare

Prima (I) etap de condensare

a ADN

Fibrele subiri de cromatin =

nucleofilamente (fibre primare de 10 nm)
Alctuite din:

nucleozomi i
poriunile internucleozomale.

Nucleozomul

Unitate structural elementar,

Alctuit din: miez=octamerul de histone =

2X(H2A + H2B + H3 + H4)

n jurul lui se nfoar ADN de 1,75X =146

pb

Poriunile internucleozomale

Constiuite din ADN liber = ADN spacer/linker (60 pb)

Se asociaz cu histona H1,

Se formeaz o structur ce seamn cu un irag de mrgele.

Prima etap de condensare

a ADN

Asamblarea nucleozomilor este mediat de o protein

anionic: NUCLEOPLASMINA.
Nucleozomii nu sunt structuri rigide, statice.
Sunt fixai la o singur caten de ADN.
Intervine n controlul expresiei genice:
- factori reglatori difuzibili
poriunile

- conformaia Z

Rat de mpachetare de 10:1.

internucleozomale

A doua (II) etap de condensare a

ADN

Formare fibre groase de cromatin (30nm)cromonem

Spiralizare n solenoide cu 6 nucleozomi/spir(particip histona H1
Unitatea fundamental de organiz. a cromatinei n interfaz

compactare de 5:1
Favorizeaz interaciunile genice

Al treilea (III) nivel de organizare

al cromatinei

Plierea cromonemelor n bucle laterale (domenii)

Lungimi diferite (20-100 kb).

Diametrul fibrei astfel pliate fiind de 300 nm.

Grad de compactare 10:1.

Buclele au situsuri de legare la o armtur central proteic,

non histonic (topoizomeraza II).

Al treilea (III) nivel de organizare

al cromatinei

Fiecare bucl = unitate funcional, de transcripie i

replicare = domeniu

Un domeniu este alctuit din gene nlnuite fizic,

Activarea coordonat a genelor nlnuite se face prin

deplicaturarea buclei (de ctre factori inductibili).

Buclele se fixeaz neregulat la armtura proteic

Se formeaz n anumite regiuni aglomerri de bucle

CROMOMERE-

Cromozomii

Compactarea suplimentar (20X) d natere

cromatidei unui cromozom.

Procesul ncepe n profaz, iar n metafaz atinge cel

mai nalt grad de compactare.

Cromatida- grosime 700 nm.

Cromozomii

Cel mai mic cromozom are 4,6 X107 pb,

n interfaz are 1,4 cm,
n metafaz are 2 micrometri.

Compactare de 10.000 X a moleculei de ADN.

Necesar distribuiei corecte a materialului genetic n

diviziune.

BENZILE CROMOZOMILAE

se formeaz prin unirea cromomerelor vecine, unite ntr-o

structur mai mare.

Benzile: reflect structura intern heterogen= regiuni din

genom cu proprieti i funcii diferite.

Benzile G intens colorate, condensate

Grmezi mai mari de cromomere.

Se formeaz prin unirea cromomerelor vecine, unite ntr-o structur mai mare

buclele dense, puncte de ataare mai multe, strns apropiate

Bogate n A T

Benzile R clare, slab colorate

Densitatea punctelor de ataare- redus
buclele laxe
Bogate n C G

Structura i localizarea
genelor

CONCEPIA CLASIC DESPRE STRUCTURA GENEI

Gena: unitate structural

Definiia clasic a genei:

Gena = segment cromozomial, precis delimitat, continuu, care
determin un anumit caracter fenotipic

Gena ocup o poziie fizic fix pe cromozom, denumit

LOCUS (pl. LOCI)

Loci - pot fi situai pe autozomi sau pe heterozomi

Genele de pe X i Y sunt implicate n procesele de dezvoltare

i difereniere sexual

Cr.X are numeroase alte gene pentru caractere

nesexuale.(gena pt G6PDH, factor VIII, distrofina)

Gene alele

Fiecare gen: form normal, standard sau de

tip slbatic

Gena alel
= variant alternativ a unei gene, aprut ca
urmare a unei mutaii,
acelai locus
influeneaz acelai caracter.

Un caracter monogenic este determinat de o pereche de

gene alele ce ocup loci omologi i fiecare alel
determin un efect fenotipic diferit asupra aceluiai
caracter

Polialelia

Dac apar mutaii diferite n gena normal (A), vor exista

mai multe variante alelice = ALELE MULTIPLE (A1, A2,
A3....An).

Fenomenul poart denumirea de POLIALELIE (n context

populaional).

Fiecare alel determin un efect fenotipic diferit asupra

aceluiai caracter.

Segregarea genelor alele

Un caracter (monogenic) este determinat de o pereche de

gene alele ce ocup loci omologi,

n anafaza meiozei I, genele alele segreg (se separ)

odat cu cr.omologi pe care se afl

Gameii rezultai la sf meiozei- nr haploid de cr- sunt "puri"

genetic- au o sg. gen din perechea de alele

Segregarea genelor alele

Genele alele situate pe o pereche de cromozomi

omologi, segreg INDEPENDENT de genele alele
situate pe alt pereche de cromozomi (n meioz)

Homozigot, heterozigot,
hemizigot

Homozigot

= Gene alele identice (NN, AA)

Heterozigot

= Gene alele diferite (NA)

Heterozigot

compus = dou alele mutante diferite

(A1A2)

Hemizigot

= exist o singur gen pentru un

caracter (gene de pe X sau Y la brbai)

Dominant, codominant,
recesiv

Gena

i caracterul care se manifest la

heterozigoi = DOMINANTE

Gena

i caracterul care se manifest numai n

stare homozigot = RECESIVE

Genele

alele care se manifest fenotipic la

heterozigoi = CODOMINANTE.

Gr sangv. AB

Gene sintene

gene

nealele, situate pe loci distinci, dispuse

liniar, n monom, pe un cromozom

Prezena

a dou sau mai multe gene distincte

pe acelai cromozom = SINTENIE.

nlnuirea genic = linkage

Fenomenul

prin care gene nealele, apropiate,

au tendina de-a se transmite mpreun, fr
segregare n succesiunea generaiilor.

Haplotip

= genele dintr-un grup de nlnuire,

care se transmit mpreun n succesiunea
generaiilor
ex: HLA

Structura i localizarea
genelor
CONCEPIA ACTUAL DESPRE
STRUCTURA GENEI

Definiia actual a genei

 Gena

= o colecie liniar de secvene dezoxiribonucleotidice,

necesar pentru a produce un polipeptid sau o molecul de
ARN funcional, care realizeaz mpreun cu elementele de
control adiacente ambelor capete o unitate structural i
funcional.

Gena = este o unitate de transcripie, astfel se poate explica:

poligenia (implicarea mai multor gene n determinismul aceluiai

caracter)
Pleiotropia (efectul fenotipic al unei gene unice asupra mai multor
caractere)

~ 10 000 loci cunoscuti

~ 25 000 gene
>18 000 caractere/boli monogenice cunoscute

Cauzele acestor diferente?

nu toate genele si locii sunt cunoscuti
anumite boli/caractere sunt determin. de interventa
mai multor gene = caractere/ boli complexe
mutatii diferite in aceeasi gena responsabile de
caractere/boli diferite

Clasificarea genelor

Gene de clas I (ribozomale)

- transcrise de ARN polimeraza I
- codific precursori sau molecule de ARN ribozomal

Gene de clas II
- transcrise de ARN polimeraza II.
- codific proteine

Gene de clas III

- transcrise de ARN polimeraza III
- codific ARNt i alte molecule mici de ARN

Genele care codific proteine

Sunt alctuite din:

Partea central:
cadru de lectur,
se transcrie.

Dou

regiuni laterale:

secvene de reglare a expresiei genice,

nu se transcriu.

Regiunea central a genei

Se

transcrie integral n ARN mesager

precursor sub aciunea ARN polimerazei II

La

eucariote- structur discontinu:

- EXONI,
- INTRONI (secvene necodante).

Regiunea central a genei

 ncepe cu situsul de iniiere al transcripiei (Inr)
 Dup Inr urmeaz o regiune necodant 5 UTR, transcris dar
netranslatat
 conine codonul start

 Se termin cu secvena 3 UTR, necodant, care conine

 unul din codonii stop
 situsul de poliadenilare - AATAAA

Exonii

Secvene transcrise n ARN mesager precursor i pstrate n

ARNm matur,

Codific DOMENII (subuniti polipeptidice distincte) ale proteinelor

din care fac parte, avnd funcii specifice
Nr exonilor e variabil
Lungima medie 150 pb,
Gene diferite pot avea exoni identici,
Nu e obligatorie translaia
ex: pt exonul 1 al genei pentru insulina

Intronii

Secvene

transcrise n ARN mesager precursor dar

ndeprtate ulterior din ARNm matur,

Nr introni e cu o unitate mai mic ca al exonilor (I = E 1);

orice gen ncepe i se termin cu un exon

Lungime variabil, neconcordant cu cea exonilor (sutemii de pb),

Aproape toi ncep cu dinucleotidul 5'-GT i se termin cu
3'-AG.

Introni i exoni

Genele mici au 2 introni:
Gena beta globinei (1,5 kb),
Insulinei (1,7 kb)

Una din cele
2500 kb,
79 exoni

Gene

mai mari gene (a distrofinei):

fr intoni:

Genele histonelor, interferonilor, SRY, Xist, gena ptr.

receptorul de tip I al AG II,ptr. receptorul alfa 2

adrenergic.
Nu depesc 6% din totalul genelor.

Rolul intronilor
Nu doar pasiv, de spaiatori !!
1. Guverneaz procesul de prelucrare a ARN
premesager n ARNm matur,
2.

Pot funciona ca transpozoni (fragmente mobile de ADN,

ce-si schimba pozitia),

3.

Intervin n reglarea expresiei genice,

4.

Menin i coordoneaz diferenierea celular i

tisular.

Genele care codific proteine

Sunt alctuite din:

Partea central:
- cadru de lectur,
- se transcrie.

Dou

regiuni laterale

rol n reglarea expresiei genice,

nu se transcriu.

Secvenele de reglare a genei

Dou

regiuni laterale, netranscrise:

 Regiunea lateral 5= PROMOTOR

 Regiunea lateral 3

Rol:
semnalizeaz iniierea transcripiei,
regleaz intensitatea ei.

Amplificare

atenuarea

Promotorul

Conine

mai multe elemente cis activatoare

Locul

de unde se iniiaz transcripia, prin fixarea

factorilor de transcripie (FT)

Are

trei regiuni:

Miezul promotorului
 Regiunea promotor proximal
 Regiunea distal a promotorului


Miezul promotorului
Conine module care formeaz complexul transcripional
bazal

TATA box (la circa 25-30 pb n amonte de situsul de Inr),
alctuit din hexanucleotidul TATAAA

TATA box este prezent la aproape toate genele specifice
de esut.

TATA box
Asigur demararea precis a transcripiei,

Asigur expresia genei la nivel bazal,

Mutaia secvenei TATA produce o deplasare a punctului
start.

Regiunea promotor proximal

Conine

elemente care moduleaz transcripia bazala.

CAAT box (la circa 75 pb de inr)-rol modulator n transcripia

bazal.
GC box (la 100 pb de inr)-acelai rol.
Se mai gsesc secvene ADN implicate n:

Specificitatea stadiului de dezvoltare,

Specificitatea tisular.

Regiunea distal a promotorului

Conine elemente de reglare de tip cis:
Intensificatorii:

elemente de reglare pozitiv, care cresc nivelul bazal al
transcripiei,

La distan de sute sau mii de nucleotide de inr,

Funcia lor nu depinde de orientare sau localizare.
Sileniatorii:

Reduc nivelul transcripiei,

Pot represa funcia unor gene.

Regiunea lateral 3
cu aceasta se termin gena, nu se transcrie

Imprecis delimitat i cunoscut,

Secvene semnal care afecteaz:

Procesarea ARNm,

Stabilitatea ARNm,

Durata de via a ARNm.

La

unele gene se pot gsi activatori.

Gene care codific proteine

1.

Gene comune

2.

Gene specifice

Gene comune (houskeeping)

Grup restrns de gene
codific proteine comune, indispensabile fc celulare

Se exprim n toate celulele,
transcriere continu, dar la nivele sczute

Reprezint

Se

circa 1/5 din numrul total de gene la om

gsesc n benzile G- sau R

Promotorul

lor e alctuit numai din una sau mai multe

cutii de tip CG.

Gene specifice

Reprezint

aproximativ 4/5 din genele umane

Au

expresie limitat:
Spaial:

n anumite esuturi,
Linii celulare,
Tipuri celulare,
Celule individuale.

Temporal (n anumite stadii ale dezvoltrii,

diferenierii sau ciclului celular).

Gene unice

Marea

majoritatea a genelor

Unele

au fost duplicate:
Dou copii cvasiidentice, folosite aleatoriu n
transcripie - ex genele 1 i 2 globina
Copii defective, nefuncionale

Pseudogene notate cu

Gene trunchiate, fragmente de gene
Exemple gena NF 1 are 11 pseudogene/fragmente

Familii i superfamilii de gene

Gene funcionale cu secvene similare

1. Familiile clasice de gene

Origine comun duplicaia succesiv a unei gene

ancestrale

Dispersate
Grupate -clusters

Ex: genele pentru histone (1300), ARNr (>2000), FT

2. Superfamilii de gene


Intervin n procese corelate


Au un motiv structural identic


Ex: genele imunitii : IG, receptorii, HLA