Sunteți pe pagina 1din 91

Farmacodinamia generala

Farmacodinamia studiaza actiunile si mecanismele de actiune ale


medicamentelor.
In esenta orice medicament produce o actiune sau un efect, iar
efectul este dependent de doza. De asemenea, cu cat creste doza,
cu atat efectul este mai intens pana cand se obtine un maxim care
nu mai poate fi depasit. Emax este efectul maxim care se poate
obtine in sistemul repsectiv, iar DE50 doza care produce jumatate
din efectul maxim.
Legea actiunii maselor descire cantitatea de enzima care a fixat
substratul specific in functie de cantitatea totala de enzima capabila
sa fixeze substratul si de concentratia in substrat. Fixarea enzimei
de substrat are o afinitate chimica, legarea facandu-se
stoichiometric. Moleculele endogene cu afinitate specifica fata de
medicamente se numesc molecule receptoare sau receptori
farmacologici. Asupra sistemelor biologice are loc o reactie chimica
reversibila de formare de complexe medicament-receptor. Efectul
unui medicament asupra unui sistem biologic este cu atat mai
intens cu cat se formeaza mai multe complexe medicamentreceptor AR, prin unirea reversibila a moleculelor de medicament A
cu molecule de receptor R. Capacitatea de a se forma complexe
medicament-receptor este cu ata mai mare cu cat raportul intre
viteza de formare a complexelor notata K1 si viteza de desfacere
notata K2 e mai mare. Constanta de afinitate este raportul dintre K1
si K2. Raportul invers poarta numele de constanta de disociere.
Efectul maxim se coreleaza cu numarul total de receptori
farmacologici din sistem.
Minimul curbei doza-efect se coreleaza cu sensibilitatea maxima a
receptorilor farmacologici, maximul acestei curbe se coreleaza cu
numarul total de receptori, panta acestei curbe se coreleaza cu
forma curbei Gauss din care provine. De obicei aceasta reprezentare
utilizeaza logaritmul in baza 2, fiind semilogaritmica.
Doua medicamente care realizeaza curbe doza-efect cu acelasi
minim, acelasi maxim si aceeasi panta actioneaza pe aceeasi
populatie de receptori farmacologici. Este greu de presupus ca
exista 2 populatii diferite de receptori farmacologici care sa aiba
aceeasi afinitate maxima, distributie si acelasi numar.
Pentru a obtine o aceeasi intensitate a efectului de fiecare data este
nevoie de doze mai mici din substanta a decat b, in cazul in care
curba doza-efect a substantei a este situata la stanga curbei
substantei b. Potenta unui medicament este cu atat mai mare cu
cat, pentru a obtine un anume efect, sunt necesare doze mai mici.
Aprecierea potentei se face cu valoarea DE50. Cu cat acesta este
mai mic, cu atat potenta este mai mare. Potenta depinde in primul
rand de afinitatea receptorilor farmacologici pentru medicamentul
respectiv.
Intensitatea maxima de actiune a celor 2 medicamente este aceeasi
chiar daca potenta lor este diferita. Intensitatea de actiune nu
depinde de afinitatea medicament-receptor, dar exista
medicamente cu aceeasi potenta si cu intensitate de actiune
diferita.
Asocierea dintre substante
Doua substante care prezinta acelasi efect si actioneaza asupra
aceleiasi populatii de receptori se numesc substante agoniste. O
1

substanta pentru a produce un anume efect trebuie sa aiba 2


proprietati:
- afinitate: capacitatea substantei respective de a se cupla cu
receptorii farmacologici
- activitate intrinseca: capacitatea substantei de a activa acei
receptori astfel incat sa se produca un anume efect.
Toate substantele care au afinitate si activitate intrinseca fata de
anumiti receptori farmacologici se numesc substante agoniste ale
acelor receptori.
O substanta care are afinitate pentru niste receptori (cu o alta
substanta "a") dar care nu are si activitate intrinseca, se fixeaza de
receptorii celeilalte substante, dar nu ii influenteaza, nu are efect
asupra lor, dar nici nu permite substantei sa se cupleze cu receptorii
respectivi. Aceste substante se numesc antagonisti sau blocanti.
Totusi daca se administreaza doze suficient de mari se poate obtine
efectul substantei "a", chiar in prezenta substantei "b". La doze mari
substanta "a" este capabila sa deplaseze substanta "b" de pe
receptorii farmacologici si sa se fixeze ea pe ei si sa actioneze astfel
asupra intregii populatii de receptori farmacologici. Aceasta
inseamna ca intra in competitie si fixarea medicamentelor de
receptori se face competitiv. Blocantele receptorilor farmacologici
"b" se numesc antagonisti competitivi. Fenomenul de
competitivitate este deosebit de important in antagonizarea
efectului unui medicament si in antidotism.
Efectul antagonistilor poate fi antagonizat de antagonisti competitivi
sau blocanti daca sunt administrati in doze suficient de mari si
reciproc, efectul blocantilor sau antagonistilor poate fi antagonizat
prin administrarea de agonisti ai receptorilor respectivi. Daca o
substanta are afinitate si activitate intrinsesca asupra unor receptori
farmacologici ea poarta numele de agonist al acelor receptori, pe
cand daca are afinitate dar nu si activitate intrinsesca se numeste
antagonist competitiv.
Cu cat afinitatea este mai mare cu atat potenta medicamentului
respectiv este mai mare. O substanta deplaseaza curba doza-efect
la stanga daca e agonist si la dreapta ca un antagonist competitiv.
La doze mici asocierea dintre cele doua substante produce un efect
mai intens decat substanta "a" singura. In doze mari efectul
asocierii este mai mic decat efectul substantei "a" singura, pentru
ca substanta "c" incepe sa se manifeste ca un antagonist.
Substantele de tipul "c", care la doze mici au efect agonist iar la
doze mari antagonist se numesc agonisti partiali, iar agonistii cu
activitate intrinseca maxima se numesc agonisti deplini.
Efectul maximal este diferit ceea ce presupune ca numarul
receptorilor farmacologici nu e acelasi, iar curbele doza-efect nu
sunt paralele. Substantele care actioneaza asupra unor populatii
diferite de receptori farmacologici sunt antagonisti necompetitivi,
intre ei.
Medicamentele se leaga de receptori farmacologici prin legaturi
labile: forte Van der Waals, punti de hidrogen, dar nu si prin legaturi
covalente. Exista o potrivire perfecta intre receptor si medicament,
tip cheie in broasca. Legarea medicamentelor este stereospecifica,
formele levogire fiind active farmacologic.
Receptorii farmacologici sunt molecule preformate in organism.
Aceste molecule au in general o structura de mari dimensiuni
2

comparativ cu medicamentul. Pe suprafata receptorului este o zona


de mici dimensiuni care se potriveste perfect cu structura
medicamentului si care se numeste situs receptor. Fixarea
stereospecifica a medicamentului produce modificari sterice ale
macromoleculei receptoare in ansamblul sau, responsabile de
efectul farmacologic. Medicamentele blocante se fixeaza de situsul
receptor tot stereospecific, dar nu produc modificari ale structurii
sterice a receptorului.
Tipuri morfofunctionale de receptori farmacologici
S-au descris 4 mari tipuri de receptori: canale ionice, receptori
cuplati cu proteina G, receptori enzimatici si receptori nucleari.
Canalele ionice sunt structuri transmembranare formate din 4-5
subunitati care inconjoara un por. S-au descris canale pentru sodiu,
potasiu, calciu, clor. Subunitatile sunt alcatuite din segmente
transmembranare numite motive, legate intre ele prin anse
intracelulare si extracelulare. Subunitatile sunt diferite in functie de
tipul de canal ionic. Exista si situatii cand situsul de legare este
altundeva decat la capatul extracelular al canalului. Legarea
modifica functionalitatea canalului ionic respectiv.
De obicei deschide, blocheaza sau modifica capacitatea de
influentare a functionalitatii canalului prin modulari alosterice.
Un exemplu sugestiv este receptorul nicotinic, care este un canal
pentru sodiu. Fixarea acetilcolinei deschide canalul ionic. Sub
influenta gradientului electrochimic, ionul de sodiu patrunde prin
acest canal, activandu-se un curent de sodiu care este foarte intens
si depolarizeaza membrana celulara. Depolarizarea activeaza
curentul de calciu. Influxul de calciu conduce la cresterea
concentratiei intracelulare a Ca, ceea ce va determina un efect
specific - contractia musculara, secretia glandulara etc.
Alte substante actioneaza asupra altor canale ionice cu efecte
variate. Deschiderea canalului de clor spre exemplu are consecinte
inhibitorii, deschiderea canalului de potariu produce hiperpolarizare
memrbanara.
Fenomenele se produc foarte repede si au o latenta de actiune
foarte scurta.
Receptorii cuplati cu proteine G sunt cei mai raspanditi receptori
in organism. Sunt formati din 7 segmente transmembranare, 3 anse
extracelulare si 3 intracelulare si avand o portiune libera
extracelular si una terminala libera intracelular. Proteina G este o
structura din 3 subunitati, alfa, beta, gama. Fixarea
medicamenutului modifica conformatia sterica a complexului
receptor-proteina G astfel incat subunitatea alfa a proteinei G se
decupleaza de subunitatile beta si gama. Subunitatea alfa leaga o
molecula de GTP si devine capabila sa modifice functia anumitor
enzime intracelulare si aceasta modificare a functiei enzimelor este
responsabila de efectul asociat stimularii receptorului respectiv. In
momentul in care molecula de GTP fixata pe subunitatea alfa a fost
hidrolizata, subunitatea alfa se cupleaza cu celelalte 2. Complexul
beta-gama al proteinei G cu care sunt cuplati receptorii opioizi,
atunci cand s-a separat de subunitatea alfa pare sa fie capabil sa
deschida anumite canale de potasiu si sa inchida sau sa ingreuneze
deschiderea anumitor canale de calciu. Proteina G realizeaza o
adevarata amplificare. Aceasta se refera la faptul ca durata efectului
produs este mult mai lunga decat timpul cat medicamentul ramane
legat de receptor, proteina G ramane activa perioade de timp de
3

ordinul a 10 sec. Autolimitarea este datorata vitezei cu care


subunitatea alfa a proteinei G este capabila sa hidrolizeze molecula
de GTP.
Latenta de actiune a medicamentelor care actioneaza prin
intermediul receptorilor cuplati cu proteinele G este mai lunga decat
in cazul medicamentelor care actioneaza prin intermediul canalelor
ionice.
Adenilatciclaza este o enzima intracelulara care transforma ATP in
AMPc. Acesta e capabil sa stimuleze o serie de proteinkinaze
intracelulare care sunt structuri tetramerice, iar dimerul efector
difuzeaza cu usurinta in mediul intracelular si transfera molecule de
ATP catre enzime specifice si le creste activitatea. (glicogensintetaza
e stimulata de AMPc). Exista si posibilitatea ca prin intermediul
AMPc. Receptorii cuplati cu proteinele G sa influenteze
functionalitatea unor canale ionice. (receptorul olfactiv - AMPc
deschide niste canale de Ca si se face depolarizarea). Receptorii
cuplati cu proteine Gs cresc concentratia intracelulara de AMPc pe
cand cei cuplati cu proteinele Gi scad concentratia AMPc. Dintre
proteinele Go a fost descrisa proteina Gq care este capabila sa
stimuleze activtiatea PLC, care hidrolizeaza PIP2 si il transforma in
IP3 si DAG. Se produce cresterea concentratiei intracelulare a Ca,
care activeaza calmodulina. Se produce limitarea efectului prin
recaptarea calciului in depozite si hidroliza IP3.
AMPc actioneaza asupra proteinkinazelor sau deschide canale de
Ca. IP3 elibereaza Ca din depozite. Medicamentul devine un
mesager de ordinul I (prim) iar AMPc si IP3 devin mesageri secunzi.
Receptorii enzimatici au situsul receptor in portiunea
extracelulara, iar portiunea intracelulara are proprietati enzimatice.
Fixarea agonistului de portiunea extracelulara produce modificari
sterice incat sunt activate proprietatile enzimatice ale capatului
intracelular. Forma dimerica a receptorilor este cea care are
proprietati enzimatice.
Receptorii nucleari sunt structuri intracelulare cu o subunitate
efectoare si una reglatoare, cu rol inhibitor. Cat timp cele 2
subunitati sunt cuplate receptorul e inactiv. Complexul medicamentsubunitate efectoare a receptorului patrunde in nucleu si modifica
procesele de sinteza a unor proteine cu rol enzimatic. Sub influenta
acetui complex creste sinteza de ARN mesager, care creste sinteza
anumitor proteine.
Latenta efectului medicamentelor care actioneaza prin acesti
receptori este foarte mare. Efectul acestor medicamente este de
obicei foarte intens. Durata efectului acestor medicamente depinde
de persistenta in timp a enzimelor sintetizate sub influenta sa. Cele
mai cunoscute medicamente care actioneaza prin acesti receptori
sunt hormonii steroidieni.
Actiunea medicamentelor la nivelul organelor, aparatelor,
sistemelor si organismului
Raspunsul de organ se integreaza in sistemul biologic reprezentat
de organismul intreg astfel incat in final se inregistreaza un raspuns
al organismului la medicamentul respectiv. De obicei, receptorii
farmacologici corespund unor substante chimice enogene.
Receptorii farmacologici se denumesc pornind de la agonistul
fiziologic specific si se adauga ergic. Atunci cand nu se cunoaste un
4

agonist fiziologic al unor receptori, se denumesc dupa primul


agonist exogen cunoscut.
Exista situatii de receptori actionati de una si aceeasi substanta dar
care sunt foarte diferiti din punct de vedere morfo-functional.
Acetilcolina poate actiona atat asupra unor receptori cuplati cu
proteine G - muscarinici cat si asupra unor receptori canale ionice nicotinici. Un acelasi tip morfofunctional de receptori poate contine
situsuri receptoare pentru mai multe tipuri de agonisti. Spre
exemplu pe canalu de clor exista situsuri pt: GABA, benzodiazepine,
barbiturice, steroizi.
Receptorii dopaminergici sunt toti receptori cuplati cu proteine G,
dar D1 si D5 sunt cuplati cu Gs, iar D2, D3, D4 cu Gi. Tipurile de
receptori farmacologici se noteaza cu litere ale alfabetului latin in
ordinea descoperirii lor, iar subtipurile cu numere arabe.
In general se poate aprecia ca o substanta are cu atat mai multe
efecte cu cat receptorii sai se gasesc in mai multe organe, iar
efectul depinde de densitatea receptorilor. O subsutanta ai caror
receptori sunt distribuiti in putine zone din organism au putine
utilizari terapeutice. Substantele endogene corespunzatoare
receptorilor farmacologici au rol reglator in organism. Adesea exista
o dubla reglare a functiilor, printr-un sistem tonic, cu o componenta
care produce cresterea functionalitatii si o componenta care produce
o scadere. Un anume sistem de reglare comanda o anumita
activitate pentru o anume perioada de timp. Administrarea de
substante agoniste produce practic acelasi efect cu cresterea
cantitatii agonistului endogen. Pentru sistemele care realizeaza un
control tonic, administrarea agonistului are acelasi efect cu
cresterea tonusului agonistului fiziologic. Pentru sistemele care
realizeaza un control fazic, administrarea agonistului declanseaza
activitatea specifica agonistului fiziologic. Antagonistii competitivi
nu produc niciun fel de efect asupra unui organ izolat. In cazul
sistemelor tonice, creste ponerea sistemului cu efecte contrare.
Asupra nodulului sinusal al inimii, blocantele receptorilor adrenergici
au efecte inverse adrenalinei si asemanatoare accetilcolinei, iar
blocantele receptorilor colinergici au efecte inverse acetilcolinei si
asemanatoare adrenalinei. Substantele care intercepteaza sistemul
adrenergic au efecte mult mai importante asupra aparatului cardiovascular al carui control e dominat simpatic si putin semnificative
asupra aparatului digestiv care e controlat parasimpatic. Daca
exista un control fazic, blocantul nu va avea niciu efect insa va
impiedica declansarea efectului caracteristic al agonistului fiziologic;
blocantul impiedica stimularea acestei functii. Uneori, la nivel de
organ, exista sisteme de reglare care amplifica efectul
medicamentului sau il modifica calitativ. Exista situatii in care prin
sisteme de reglare ale aparatelor sau sistemelor actiunea unui
medicament la nivelul unui organ are consecinte la nivelul intregului
sistem. Uneori intervin sisteme de reglare complexe la nivel de
organism intreg care fac ca actionarea asupra unui organ sa aiba
consecinte functionale asupra altor organe sau sisteme
Farmacocinetica generala
Medicamentele se administreaza intr-un anume loc bine definit dar
sunt destinate sa actioneze, cel mai adesea, in cu totul alt loc.
Farmacocinetica studiaza drumul parcurs de medicamente in
5

organism incepand cu absorbtia, continuand cu distributia, si


terminand cu eliminarea lor.
Traversarea membranelor biologice
Membranele biologice au proprietati foarte diferite in functie de rolul
lor functional; pot avea rol de protectie, bariera, absorbtie. Exista si
membrane biologice cu permeabilitate controlata. Membranele
celulare sunt structuri bimolecular lipidice care separa de regula
medii apoase si care sunt traversate de o serie de pori aposi, pasiv
sau prin mecanisme active.
Difuziunea pasiva presupune trecerea fara consum de energie a
medicamenului direct prin masa bimolecular lipidica, in sensul
gradientului de concentratie. Este cu atat mai intensa cu cat
gradientul de concetratie este mai mare si cu cat medicamentul
este mai liposolubil.
Filtrarea presupune trecerea fara consum de energie, a
medicamentului prin intermediul porilor aposi ai membranelor in
sensul gradientului de concentratie. Filtrarea se aplica
medicamentelor hidrosolubile si depinde de gradientul de
concentratie si de numarul si dimensiunea porilor. Majoritatea
membranelor au pori de dimensiuni mici care permit trecerea numai
pentru medicamente de dimensiuni mici. Filtrarea poate fi favorizata
de existenta unui flux apos prin intermediul acestor pori. Presiunea
osmotica poate favoriza sau ingreuna filtrarea in functie de sensul
acestor diferente.
Transportul activ este cu un transportor specific care se leaga
stereospecific cu medicamentul formand un complex medicamenttransportor. Se face cu consum de energie si impotriva gradientului
de concentratie; este saturabil, avand o valoare maxima; de
asemena depinde de disponibilul enrgetic al sistemului. O forma de
transport activ este difuziunea facilitata care e un transport activ
in sensul gradientului de concentratie. O forma rar intalnita de
transport e pinocitoza, care presupune formarea la exteriorul
celulelor a unor vezicule care inglobeaza medicamentul si il
internalizeaza cu eliberarea consecutiva a lui.
Solubilitatea medicamentului: cu cat un medicament este mai
nepolar, si mai liposolubil, cu atat traverseaza cu usurinta.
Medicamentele capabile sa disocieze in solutie sunt mai
hidrosolubile si au sanse mai mici de a traversa membranele.
Capacitatea de disociere depinde de coeficientul de disociere al
substantei (pKa) si de pH-ul mediului. Cu cat pH-ul mediului este
mai mic decat pKa-ul substantei, cu atat medicamentul este mai
putin disociat, mai nepolar, mai liposolubil si traverseaza cu mai
multa usurinta membranele si invers, cu cat pH-ul mediului este mai
mare decat pKa-ul substantei cu atat medicamentul disociaza, e mai
polar, mai hidrosolubil si traverseaza mai greu membranele
biologice.
Ex: acidul acetilsalicilic poate trece cu usurinta prin difuziune din
lumenul gastric in sange dar trece foarte greu invers din sange catre
lumenul gastric. Apare un sens al miscarii medicamentelor in
organism prin diferentele de presiune de difuziune. pH-ul acid creste
gradul de disociere a bazelor slabe si scade ionizarea acizilor slabi,
iar pH-ul alcalin creste gradul de disociere al acizilor slabi si scade
ionizazrea bazelor slabe. Alcalinizarea urinii favorizeaza eliminarea
medicamentelor acide, pe cand acidifierea sa duce la scaderea
consecutiva a reabsorbtiei tubulare.
6

Absorbtia medicamentelor
Procesul prin care medicamentul paraseste locul administrarii
pentru a patrunde in sange, pentru alegerea caii de administrare a
medicamentelor. Absorbtia presupune traversarea unor membrane
biologice. Medicamentele liposolubile si cele de dimensiuni mici se
absorb bine indiferent de calea de administrare. Absorbtia e cu atat
mai buna cu cat concentratia e mai mare, suprafata de absorbtie e
mai mare si vascularizatia mai bogata.
Administrarea orala poate fi influentata de o serie de factiori
locali. Unele medicamente sunt inactivate de aciditatea gastrica,
altele de enzimele digestive. Uneori pot fi inactivate chimic de
medicamente sau alte alimente administrate concomitent
(tetracicline - ioni de Ca, Mg, Al, Fe). Daca sunt nepolare, liposolubile
se absorb mai repede si complet. Cand polaritatea e intermediara,
absorbtia e partiala, dar daca e suficient de buna poate permite
administrarea orala. Absorbtia poate fi influentata de motilitatea
tubului digestiv.
Administrarea prin injectare parenterala se foloseste cand
unele medicamente nu se absorb sau sunt distruse in tubul digestiv,
bolnavi necooperanti. Are efect foarte rapid si intens. Administrarea
intravenoasa nu presupune absorbtie si se considera ca intreaga
cantitate de medicament injectata ajunge in circulatia sanguina.
Este extrem de eficace in urgenta dar foarte periculoasa. Se
recomanda o administrare lenta in mai mult de 1 minut. In cazul
solutiilor uleioase exista risc de embolie, deci medicamentul trebuie
sa fie hidrosolubil.
Administrarea intramusculara si subcutanata presupune
absorbtie care poate fi influentata in principal de natura
medicamentului si de vascularizatia zonei. In cazul injecatrii
intramusculare absorbtia este mai rapida decat in cazul
administrarii subcutanate. Scaderea timpului de circulatie poate sa
scada absorbtia. Solutiile apoase se absorb mai bine decat
suspensiile sau solutiile uleioase.
Administrarea prin aplicarea medicamentelor pe mucoase
sau tegumente este rar utilizata si se apeleaza la ea in cazul unor
medicamente care se metabolizeaza foarte mult la prima trecere
prin ficat, pentru a sunta circulatia portala (nitroglicerina) sau in
cazul unor substante care sunt distruse in tubul digestiv.
Administrarea pe cale inhalatorie e rar utilizata, pentru
medicamente antiasmatice inhalatorii.
Un parametru utilizat in legatura cu absorbtia este
biodisponibilitatea. Aceasta reprezinta procentul de medicament
din cantitatea administrata disponibil pentru actiune. In cazul
administrarii IV, este de 100%. Atunci cand e mai mica de 100%,
apar pierderi: distrugere a medicamentului, absorbtie incompleta,
metabolizare la prim pasaj hepatic. Poate fi influentata de foram
farmaceutica. Solutiile au in general o biodisponibilitate mai buna
decat comprimatele. Poate sa varieze de la o firma producatoare la
alta, cel mai adesea in functie de excipient. Formele micronizate
asigura o absorbtie foarte buna. Exista situatii in care presiunea cu
care au fost comprimate pulberile pentru a se obtine comprimatele
influenteaza biodisponibilitatea.
Astfel se efectueaza studii de bioechivalenta care sa demonstreze
ca medicamentul propus realizeaza aceeasi concentratie sanguina
7

care persista aceeasi perioada de timp ca si medicamentul original.


Se impun regulile de buna practica de fabricatie.
Biodisponibilitatea poate fi influentata si de starea pacientului,
putand fi crescuta in insuficienta hepatica.
Distributia medicamentelor
Rar medicamentele se distribuie uniform in organism. Ele se
concentreaza preferential in diverse compartimente. Exista model
farmacocinetic monocompartimental dar si bi sau
tricompartimental. In acestea, medicamentele trec cu o anume
viteza pana se instaleaza echilibre dinamice realizand depozite. Unul
dintre aceste compartimente contine locul de actiune
farmacodinamica si poarta numele de compartiment central, fiind
esential. Un alt compartiment cu mare implicare clinica este
compartimentul care contine sangele. Daca sangele se gaseste in
compartimentul central exista un paralelism intre evolutia
concentratiei plasmatice si intensitatea efectului farmacodinamic.
Antiinflamatoarele, spre exemplu, persisita mai mult in zonele
inflamate decat in sange. Situatiile cu modele tricompartimentale
sunt in cazul anestezicelor generale intravenoase, care sunt foarte
liposolubile. Se vo concentra foarte repede in creier, care e bogat in
lipide. Ulterior, prin intermediul sangelui, medicamentul se va
redistribui initial in tesutul muscular si ulterior in tesutul adipos. Va
scadea concentratia medicamentului in creier ceea ce va face sa
inceteze efectul faramcologic. Daca se administreaza doze repetate
frecvent se ajunge la o saturare a tesutului adipos care va impiedica
redistribuirea, ceea ce face ca efectul sa creasca periculos de mult
atat in ceea ce priveste intensitatea cat si in ceea ce priveste durata
acestuia.
Foarte multe medicamente se leaga de proteinele plasmatice,
reversibil de albumine, iar forma legata este inactiva. Forma libera
patrune in diverse tesuturi si organe si se elimina din organism prin
metabolizare sau excretie urinara. Intre forma libera si cea legata
exista un echilibru dinamic, proteinele plasmatice fiind rezervoare
de medicament. Hipoalbuminemia poate creste toxicitatea
medicamentelor prin cresterea concentratiei formei libere.
Antiinflamatoarele nesterioidiene de tipul fenilbutazonei sau
indometacinului pot sa creasca intensitatea de actiune a
medicamentelor anticoagulante orale de tipul acenocumarolului.
Medicamentele foarte liposolubile se pot depozita in tesutul adipos
slab vascularizat, realizandu-se depozite care se satureaza lent si
elibereaza ulterior medicamentul pe o perioada lunga de timp.
Medicamentele hidrosolubile se pot acumula in lichidul de edem
ceea ce face sa necesite doze mai mari de medicament la debutul
tratamentului, doze care pot deveni toxice cand a disparut edemul.
Eliminarea medicamentelor
Medicamentele se elimina prin excretie urinara sau prin
metabolizare hepatica. Alte cai de eliminare: metabolizarea sub
influenta unor enzime sanguine, fanere, saliva, lapte matern,
respiratie.
Eliminarea prin excretie urinara se supune regulilor generale de
functionare a rinichiului si se poate face prin filtrare glomerulara sau
secretie tubulara. Cu cat un medicament se leaga mai putin de
proteinele plasmatice cu atat va filtra mai mult glomerular. Daca
medicamentul este liposolubil va suferi un proces intens de
reabsorbtie tubulara, eliminarea fiind limitata si invers, pentru
8

hidrosolubile eliminarea fiind crescuta. Excretia urinara este


principalul mod de eliminare a medicamentelor hidrosolubile.
Acestea nu se reabsorb tubular, toata cantitatea filtrata glomerular
se elimina ca atare prin urina. In caz de insuficienta renala creste
riscul de toxicitate.
Medicamentele liposolubile se elimina putin prin excretie urinara, nu
filtreaza glomerular. Se elimina de obicei prin metabolizare hepatica.
Daca prin metabolizare rezulta produsi activi biologic, eliminarea
acestora poate fi diminuata in insuficienta renala.
Metabolizarea medicamentelor se face in ficat. Sunt eliminate
medicamentele liposolubile. Ajung in interiorul RE unde se gasesc
enzimele capabile sa le metabolizeze. Rar metabolizarea e completa
pana la CO2 si H2O. In urma metabolizarii rezulta substante cu
polaritate crescuta care se pot elimina mai usor prin excretie
urinara.
Metabolizarea se face in 2 faze:
- intr-o prima faza au loc procesele de oxidare, reducere sau
hidroliza in urma carora rezulta compusi mai activi din punct de
vedere chimic. Aceasta faza se desfasoara in interioriul RE sub
actiunea unor enzime microzomiale. Un compus activ din punct de
vedere chimic nu e intotdeauna si activ din punct de vedere
farmacologic.
- intr-o a doua faza compusii activi chimic rezultati din prima faza
sunt supusi unui proces de sinteza care consta dintr-un proces de
conjugare in citoplasma (cu exceptia glucuronoconjugarii care se
produce in RE). Daca este suficient de acitv sufera direct reactiile
celei de-a doua faze fara sa mai fie necesara prima.
Cel mai adesea are loc un proces de inactivare biologica situatie
cand in urma metabolizarii rezulta substante cu aceeasi activitate
biologica dar mai polare, dar exista si situatii in care in urma
metabolizarii rezulta substante mai active biologic decat
medicamentul initial avand loc un proces de bioactivare.
In unele situatii sunt substante complet inactive care devin acitve in
organsim prin bioactivare. Aceste substante se numesc
promedicamente (fenacetina - paracetamol).
Un rol important in metabolizare il are citocromul P450, care e un
grup foarte numeros de izoenzime care absorb lumina cu lungimea
de unde de 450nm. Izoenzimele se noteaza cu sigla CYP. La un om
exista peste 50 izoenzime. Datele obtinute in farmacologia nonclinica nu sunt mereu superpozabile cu datele din farmacocinetica
clinica. Exista si izofomre care exista numai la anumite populatii
producand fenomene de idiosincrazie. Activitatea citocromului P450
poate fi influentata de anumite substante chimice. Unele din aceste
substante cresc activitatea respectivelor enzime, grabind
metabolizarea. Fenomenul se numeste inductia enzimatica. Alte
substante chimice scad activitatea enzimelor ingreunand
metabolizarea anumitor medicamente, in fenomenul de inhibitie
enzimatica. Fenomenele de inductie sau inhibitie enzimatica se
adreseaza unei anumite izoenzime.
In esenta se poate aprecia ca medicamentele cu structura polara,
hidrosolubile, se elimina dominant prin excretie urinara, iar
mediacamentele nepolare prin metabolizare hepatica. Ficatul are
capacitatea sa metabolizeze complet medicamentul la prima trece a
acestuia prin ficat, fenoment cunoscut de prim pasaj hepatic.
Acestea sunt inactivate daca se administreaza pe cale orala.
9

Asemenea medicamente fie se administreaza pe alte cai fie in doze


foarte mari, care depasesc capacitatea de metabolizare a ficatului.
Persistenta acestor medicamente e de scurta durata. Prelungirea
duratei persistentei e posibila numai prin administrare continua si
durata efectului e aproximativ egala cu durata absorbtiei sa
administrarii perfuziei.
Parametrii farmacocinetici
Sunt amsurabili direct pe baza masuratorilor biologice. Cei mai
importanti sunt concetratia plasmatica, volumul aparent de
distributie, clearance-ul si timpul de injumatatire al medicamentului.
Concentratia plasmatica
Este principalul parametru farmacocinetic primar si este
concentratia realizata de medicament in plasma. Variaza in timp,
dupa administrarea intravenoase creste brus apoi scade treptat spre
0 dupa un model exponential. Dupa o administrare care presupune
absorbtie, Cp creste pe masura ce medicamentul se absoarbe de la
locul administrarii, atinge un masin si apoi scade progresiv. Pentru
comparatii intre bolnavi, intre medicamente, sau intre diferite cai de
administrare se utilizeaza varful concentratiei plasmatice sau aria
de sub curba variatiei in timp a concentratiei plasmatice. Este o
masura a expunerii unei persoane la medicamentul respectiv. In
cazul modelelor bi si tricompartimentale, Cp evolueaza paralel cu
intensitatea efectului. Cp permite calculara a o serie de alti
parametrii: volum aparent de distribuite, biodisponibilitatea,
clearance-ul
Volumul aparent de distributie
Cunoscandu-se concentratia plasmatica si doza administrata IV se
poate calcula volumul aparent de distributie. Ofera date informative
privind distribuirea medicamentului in organism. Daca se obtin
valori mai mari decat volumul intregii ape din organism se poate
aprecia ca medicamentul realizeaza depozite in organism fara sa se
poata preciza locatia.
Este o constanta pentru medicamentul si bolnavul respectiv. Daca
dupa administrarea medicamentului pe alta cale decat cea IV se
obtin volume de distribuite mai mari, rezulta ca medicamentul
inregistreaza pierderi in procesul de absorbtie, ceea ce permite
calcularea biodisponibilitatii si adaptarea dozelor.
Biodisponibilitatea
Procentul din cantitatea de medicament administrata, disponibil
pentru actiune reprezinta biodisponibilitatea. Daca se cunoaste Cp si
volumul aparent de distribuite se poate calcula cantitatea totala de
medicament din organism. In cazul administrarii IV este 100%,
pentru oricare alta cale de administrare, care presupune absorbtie,
biodisponibilitatea va fi procentuala. Important este momentul
determinarii concentratiei plasmatice. Se face apel la ASC de
variatie in timp a concentratiei plasmatice.
Valori mici ale biodisponibilitatii resupun pierderi de medicament, fie
in procesul de absorbtie, din considerente care tin de substanta
activa, forma faramceutica sau de particularitatiile bolnavului, fie pe
parcursul drumului strabatut de medicament pana in sange.
Clearanceul medicamentului
Clearanceul plasmatic este volumul de plasma epurat complet de
medicament in unitatea de timp se se calculeaza pe baza variatiei
10

concentratiei plasmatice a medicamentului. Permite stabilirea


dozelor necesare meninerii constante a unei anumite concentratii
plasmatice de medicament. In fiecare minut se elimina din organism
substanta care va trebui substituita. Doza necesara meninerii
constante a unei concentratii va fi dependenta de concentraite,
clearance si timp.
Clearanceul plasmatic nu tine seama de modul in care se elimina
medicamentul din organsim. Clearanceul total este format din suma
clearanceurilor diferitelor porgane (volumul de plasma epurat
complet de medicament in unitatea de timp de catre organul
respectiv. Clearanceul de organ depinde de capacitatea intrinseca a
organului de a epura un medicament, numita clearance intrinsec si
de debitul sanguin al organului respectiv.
Se arata ca un organ epureaza cu atat mai mult un medicament cu
cat capacitatea sa de epurare este mai mare si cu cat este mai bine
irigat. Cand clearanceul intrinsec este foarte mic raportat la debitul
sanguin al organului respectiv, epurarea medicamentului nu e
influentata de debitul sanguin. Metabolizarea hepatica a
medicamentelor care sufera un fenomen de prim pasaj hepatic
poate fi scazuta in anumite situatii patologice care scad debitul
sanguin hepatic (insuficienta cardiaca sau administrare de blocante
beta adrenergice).
Comparand clearanceul renal al unui medicament cu cel al
creatininei se poate aprecia modul in care se elimina medicamentul
prin excretie urinara. Daca clearanceul medicamentului este mai
mare decat al creatininei intervin si fenomene de secretie tubulara,
iar daca e mai mic, se reabsoarbe tubular. Se poate aprecia
clearanceul medicamentului la un anume bolnav in functie de
valoarea clearanceului creatininei la bolnavul respectiv. Se permite
calcularea unor doze adaptate in functie de particularitatile
functionale ale organelor de epurare ale bolnavului.
Cinetica eliminarii medicamentelor
Viteza eliminarii medicamentelor din organsim poate fi definita ca
variatia cantitatii de medicament in unitatea de timp; exprimarea
sub forma derivata se refera la viteza instantanee (dQ/dt).
Ordinul ecuatiei este ordinul cineticii. In cazul in care n=0, este
vorba despre o cinetica de ordinul 0. Cantitatea de medicament
eliminata in unitatea de timp este constanta, indiferent cat
medicament exista in organism. Eliminarea unui astfel de
medicament dureaza cu atat mai mult timp cu cat exista o cantitate
mai mare de medicament in organism.
Daca n=1, vorbim despre cinetica de ordinul I. Raportul dintre
cantitatea de medicament eliminata si cantitatea totala de
medicament din organism este constant de timp. Acest raport se
exprima procentual si poarta numele de proportie de epurare.
Majoritatea medicamentelor se elimina dupa o astfel de cinetica. In
cazul administrarilor repetate, daca administrarea se face la
intervale de timp mai mici decat de patru ori T/2 medicamentul se
acumuleaza in organism pana cand atinge o concetratie care
ulterior se mentine constanta in platou. Faptul ca in unitatea de timp
medicamentul se elimina intr-o proportie constanta din cantitatea
totala de medicament din organsim, face ca timpul necesar epurarii
complete a medicamentului sa nu depinda de cantitatea acestuia in
organism.
11

Timpul de injumatatire plasmatica este timpul necesar pentru a


se reduce la jumatate concentratia plasmatica. In cinetica de ordin I
are o valoare constanta.
Daca dupa fiecare T/2 concentratia plasmatica ajunge la jumatate,
aceasta nu tinde catre 0 ci catre aceasta valoare. Dupa de 4 ori T/2
se ajunge la 1/16 care este considerata o valoare neglijabila. Un
medicament se elimina complet din organism dupa un timp de 4 ori
mai lung decat timpul de injumatatire.
Daca se administreaza un medicament la intervale mai mici
cantitatea totala de medicament creste progresiv si creste
cantitatea eliminata in unitatea de timp. Aceasta crestere este
continua pana cand cantitatea de medicament din organism atinge
o valoare atat de mare incat proportia de epurare aplicata acestei
valori este egala cu doza administrata. Din acel moment cantitatea
totala de medicament din organism se mentine constanta in platou.
Se apreciaza ca timpul necesar atingerii platoului e de 4 ori mai lung
decat T/2. Depinde de doza administrata, intervalul intre
administrari si proportia de epurare in intervalul de timp intre
administrari. Timpul de injumatatire depinde de volumul de
distributie si de clearanceul plasmatic al medicamentului.
Farmacotoxicologia generala
Farmacotoxicologia studiaza reactuuke adverse si efectele nedorite
ale medicamentelor. Reactiile adverse sunt efecte cu caracter nociv
care apar la dozele obisnuit folosite. Ele trebuiesc deosebite atat de
efectele nedorite de ordin farmacodinamic, care nu sunt daunatoare
si de fenomenele de intoxicatie acuta, care apar la doze foarte mari.
Majoritatea reactiilor adverse la medicamente sunt putin
importante si reversibile. Exista si reactii adverse grave care
alcatuiesc patologie iatrogena, care include farmacoepidemiologia.
Aceasta studiaza influenta medicamentelor asupra bolilor in
populatie. Medicamentele scad frecventa si gravitatea bolilor, scad
frecventa complicatiilor si produc chiar modificari favorabile, dar pot
duce la aparitia de boli noi. Reactiile adverse la medicamente sunt
foarte variate in functie de medicament, tipul de reactie adversa,
nivelul de pregatire al doctorilor, posibilitatea de supraveghere a
bolnavului. Frecventa reaactiilor adverse depinde de grupa
terapeutica a medicamentului. Cele mai frecvente se realizeaza la
medicamentele anticanceroase, iar medicamentele cardiovasculare
pot produce reactii adverse cu o frecventa de peste 20%. Reactiile
adverse pot fi dermatologice, neurologice sau digestive. In mediul
spitalicesc reactiile adverse sunt mai frecvente si sunt depistate cu
mai multa usurinta; ele sunt mai frecvente in cazul unei pregatiri
necorespunzatoare a medicului.
Cele cu frecventa mai mica de 1/1000 nu pot fi decelate decat
ulterior printr-un sistem de supravheghere in sistemul numit
farmacovigilenta, in care medicul are obligatia de a semnala orice
reactie adversa constatata. Exista reactii adverse grave si frecvente
dar si rare. Un medicament este bine definit aproximativ dupa 5 ani
de la introducerea sa in terapeutica.
Exista 3 categorii de reactii adverse:
- toxice
- idiosincrazice
12

- alergice
+ toxicomania si dependenta: cazuri particulare
Reactiile adverse toxice sunt dependente de doza. Cea mai
severa este moartea. Astfel se poate decela o relatie doza- efect
letal, sensibilitatea animalelor distribuindu-se dupa curba lui Gauss.
Se determina doza care omoara jumatate din animalele de laborator
numita doza letala 50% (DL50). Cu cat DL50 e mai mic cu atat
substanta e mai toxica. Importanta e compararea DL50 cu DE50,
prima fiind mai mare pentru a fi posibila utilizarea. Se calculeaza
indicele terapeutic, care e raportul dintre DL50/DE50. Acesta trebuie
sa fie mai mare decat 10 pentru a asigura o siguranta in utilizare.
Pentru medicamentele anticanceroase se accepta insa indici mai
mici de 10.
De asemenea este util sa se calculeze DL1, numita doza letala
minima sau DL99 numita doza letala maxima. Se apreciaza panta
curbei doza-mortalitate. In cazuri speciale se poate intampla ca
panta curbei doza-efect sa fie foarte lenta, iar panta relatiei dozamortalitate sa fie foarte abrupta ceea ce creste riscurile toxice
pentru dozele terapeutice mari. In astfel de situatii se apreciaza DL1
sau doza maxima tolerata DMT.
Determinarea toxicitatii cronice este utila in cazul administrarii
cronice. Perioada de administrare trebuie sa fie mai lunga decat
durata prevazuta pentru tratamentul cu acea substanta la om. Daca
perioada e nedefinita se va studia pentru minim 2 ani pe cel putin 2
specii de animale pentru a se scoate in evidenta eventualele
diferente de reactivitate dependenta de specie. Se efectueaza
diverse teste functionale si se recolteaza probe biologice variate.
Rezultatele obtinute trebuie confirmate si la om. Se pot intalni
efecte care nu apar la om sau care apar la om si nu la animal.
Uneori exista o exagerare a efectului terapeutic in urma actiunii
medicamentului prin acelasi mecanism si asupra acelorasi receptori.
Medicamentele care scad frecventa cardiaca pot fi utile pentru
tratamentul tahicardiei dar la doze mai pot produce o bradicardie
excesiva. Alteori reactiile adverse se produc prin actionarea
acelorasi receptori farmacologici ca si in cazul efectului terapeutic,
in alte organe. Exista situatii de medicamente care produc reactii
adverse printr-un alt mecanism decat cel prin care se produce
efectul terapeutic.
Uneori exista persoane care sunt mai sensibile la medicamente,
care prezinta fenomene toxice la dozele terapeutice mari sau au o
sensibilitate crescuta a anumitor organe. Alteori sunt situatii in care
se apeleaza la marirea dozei pentru un efect mai intens. Pot aparea
probleme de ordin farmacocinetic care duc la impiedicarea eliminarii
unui medicament si cresterea nivelului seric si a toxicitatii. Scaderea
eliminarii medicamentului poate aparea si cand scade fluxul
plasmatic al organului implicat in eliminarea medicamentului cum ar
fi scaderea metabolizarii. Pot interveni fenomene de inhibitie
enzimatica care determina scaderea metabolizarii. In alte situatii se
intalneste o crestere a concetratiei formei libere a medicamentului.
Pot aparea de asemenea fenomene de deplasare a unui
medicament de pe proteinele plasmatice de catre un alt
medicament crescandu-i acestuia din urma concentratia formei
libere si implicit toxicitatea. Reactia de tip toxic se trateaza si
tratamentul e acelasi cu tratamentul intoxicatiei respective; intai se
opreste tratamentul si se inlatura toxicul. Se poate impune
13

eliminarea toxicului prin varsaturi provocate, spalaturi gastrice.


Acestea nu se aplica si la substantele caustice. Se poate da carbune
medicinal, administrare de purgative, cresterea diurezei,
modificarea pH-ului urinar pentru grabirea eliminarii - cresterea
polaritatii moleculelor in urina ce scade reabsorbtia. Se poate apela
la dializa extrarenala. Se pot administra anticorpi specific care
fixeaza medicamentul. De asemenea se pot administra antidoturi,
care sunt medicamente care actioneaza invers decat toxicul printrun mecanism antagonist competitiv. Exista posibilitatea
administrarii de substante care inactiveaza toxicul. Necesara e
mentinerea functiilor vitale si tratamentul specific al manifestarilor
intoxicatiei respective. Reactiile adverse tip toxic sunt mul mai putin
grave decat intoxicatiile propriu-zise. In aceasta categorie sunt
incluse si dismorfogenitatea, teratogenitatea si mutagenitatea si
cancerogenitatea.
Reactiile adverse dismorfogene si teratogene constau in
aparitia de anomalii sau malformatii congenitale la copilul nascut
dintr-o mama care pe parcursul sarcinii a urmat un tratament cu un
medicament capabil sa produca astfel de reactii adverse; termenul
teratogen este pentru anomalii severe. Sunt importante diferentele
intre specii. Unele medicamente pot avea efecte la om pe care
animalul sa nu le aiba si invers. Este recomandabil ca femei gravida
sa utilizeze cat mai putine medicamente mai ales in perioada de
organogeneza fetala. Medicamentele anticanceroase sunt sigur
teratogene si se recomanda aplicarea de masuri anticonceptionale.
Reactiile adverse mutagene: producerea de mutatii genetice in
urma administrarii medicamentelor. Nu e permisa administrarea de
medicamente mutagene la om. Medicamentele anticanceroase si
unele medicamente imunosupresive sunt sigur mutagene.
Reactiile adverse cancerigene: producerea de cancere sub
efectul medicamentelor. Cele anticanceroase sunt sigur
cancerigene. Astfel apare situatia in care un bolnav vindecat de un
cancer sa dezvolte un al doilea cancer posibil datorat
medicamentelor cu care a fost tratat.
Reactiile adverse idiosincrazice: apar la doze mici la persoane
cu sensibilitate crescuta la anumite substante. E determinata
genetic. Se pot manifesta ca si o intoxicatie cu medicamente. Exista
un deficit genetic in enzima care intervine in metabolismul
medicamentului. In functie de viteza de metabolizare a
medicamentului indivizii se impart in rapizi si lenti. Acetilatorii lenti
pot prezenta reactii adverse toxice la doze terapeutice, iar la cei
rapizi substantele produc reactii adverse mai frecvent.
Reactiile alergice: efecte nocive datorate interventiei unor
mecanisme imune. Ele se produc la doze foarte mici daca persoana
a fost sensibilizata anterior, prin mecanismul imun Ag-Ac.
De regula medicamentele nu sunt antigenice ca atare, ele
functioneaza ca haptene cuplandu-se cu proteinele organismului.
Astfel nu mai sunt recunoscute ca self si devin antigene. Aceste
proteine modificate determina sinteza de anticorpi specifici. La
primul contact se produce o sensibilizare generatoare de anticorpi.
La un nou contact, daca anticorpii sunt in exces se produce o reactie
alergica.
Alergia la medicamente este incrucisata pe grupe chimice de
medicamente.
14

I. mecanism tip I - anafilactic: formarea de anticorpi tip IgE


numite si reagine care sunt pe suprafata mastocitelor si bazofilelor.
Aceste celule elibereaza o serie de substante tisulare active cum
sunt histamina, leucotrienele, prostaglandinele care provoaca
simptome caracteristice. Pot sa apara leziuni urticariene, febra
medicamentoasa, bronhospasm, soc anafilactic (scaderea TA,
colaps, bronhospasm, edem laringotraheobronsic, cianoza, dispnee)
care impune administrarea de adrenalina si cortizon.
II. mecanism tip II - citotoxic: anumite proteine de pe suprafata
celulelor modifica structural medicamentele si le transforma in
antigene. Se produce sinteza de IgG. Apar in boli autoimune.
III. mecanism tip III - complexe imune circulante: se depun la
nivelul vaselor de dimensiuni mici. Se activeaza complementul si
determina reactii inflamatorii. Aceste complexe imune produc
vasculite, glomerulonefrite, boala serului, urticarie si edem Quinke.
IV. mecanism tip IV - tip intarziat: prin sensibilizarea limfocitelor.
Manifestarile sunt cutanate tip dermatita de contact.
Exista persoane susceptibile numite atipice. Cea mai sensibilizanta
cale este cea cutaneo-mucoasa. Cel mai eficace mijloc de prevenire
este reprezentat de o anamneza minutioasa prin care sa se
identifice daca persoana respectiva nu e alergica la medicament sau
daca e alergica si se va contraindica administrarea.
O situatie speciala e cand persoana a avut un singur contact si
situatia e nesigura pentru ca poate dezvolta alergie. Mai e si situatia
in care persoana nu a avut niciun contact si situatia e incerta. Se
recomanda prudenta, iar prima administrare sa fie facuta in
prezenta medicului.
Influentarea farmacologica a sistemului nervos
Sistemul nervos reprezinta una din principalele structuri
informationale ale organismului realizand prin activitatea sa o
corelatie optima a acitvitatilor organismului bazata pe informatiile
ncesare unei bune desfasurari a acestor activitati. Este alcatuita din
SNC si SNP structural, iar fiziologic SN somatic si SN vegetativ,
impartit in simpatic si parasimpatic. Imformatia circula sub forma
impulsului nervos care e o depolarizare propagata dinspre dndrite
cate corpul celular si se datoreaza unor curenti de Na, Ca si K.
Curentii de Na si Ca sunt depolarizanti iar cel de K e repolarizant.
Acesti curenti se datoreaza unor canale ionice aflate sub efectul
gradientilor electrochimici. Curentii depolarizanti depolarizeaza
memrbana neuronala generand potentialul de actiune.
Repolarizarea membranei celulare este produsa printr-un curent de
potasiu. Elementul care le deschide este depolarizarea membranei
neuronale. Repolarizarea membranei trece de asemenea canalele
de Na sau Ca din stare inactivabila in star eactivabila. Depolarizarea
deschide canale de sodiu voltaj-dependente din vecinatate
generand depolarizarea fibrei nervoase si propagarea impulsului
nervos. Existenta starii inactivabile produce propagarea intr-o
singura directie anterograd. Neuronul se termina cu o terminatie
axomala care are o membrana presinaptica care contine canale de
Ca voltaj-dependente. Depolarizarea produce un influx de Ca. Se
porduce o eliberare a unei substante chimice in interiorul fantei,
care are rol de neurotransmitator sau mediator chimic.
Neurotransmitatorul este depozitat la nivelul terminatiei sinaptice in
anumite vezicule sinaptice impreuna cu alte substante numite
15

cotransmitatori. In unele situatii NT este sintetizat chiar la nivelul


terminatiilor sinaptice, in alte situatii el e sintetizat in corpul
neuronal. Terminatia sinaptica trebuie privita ca un aparat
specializat in acest sens. In membrana veziculei de depozit exista
proteinele sinaptobrevina si sinaptotagmina, iar in membrana
presinaptica exista proteinele neurexina si sintaxina care
interactioneaza. Are loc o migrare a veziculelor catre membrana
presinaptica si fixarea lor specifica de aceasta memrbana. Se
genereaza solutii de continuitate sub forma unui por prin care se
elibereaza cuante de NT. Ulterior comunicarea intre vezicula de
depozit si fanta sinaptica se inchide si vezicula se internalizeaza
goala de continut. (proces kiss and run) Ulterior vezicula goala este
din nou umpluta cu NT specific printr-un proces care difera in functie
de NT. In mod obisnuti se elibereaza in mod continuu cuante de NT
in fanta sinaptica dar cu frecventa mica pentru mentinerea
functionalitatii. Cresterea concentratiei Ca determina eliberarea
simultana a unui numar mare de cuante de NT. Ajuns in fanta
sinaptica difuzeaza si ajunge sa se fixeze de receptorii specifici
situati atat pe membrana postsinaptica cat si pe membrana
presinaptica. Fixarea NT produce un raspuns celular specific. Se
determina un potential postsinaptic excitator care genereaza un
influx nervos care se va propaga in continuare prin celula (sinapse
interneuronale, placa motorie). Prin ionii de clor sau de potasiu se
produce o hiperpolarizare. Exista si situatii in care e generat un
raspuns celular postsinaptic care nu presupune modificarea
potentialului membranar (receptori cuplati cu proteina G).
Efectul NT se termina prin disparitia lui din fanta sinaptica. Uneori
NT e recaptat, alteori e degradat enzimatic. In terminatia
presinaptica din acesti precursori se sintetizeaza
neurotransmitatorul. Exista si situatii cand NT e complet degradat in
fanta sinaptica (peptide). Sinapsa e dotata cu sisteme de
autoreglare. Unul dintre aceste sisteme e constituit de existenta
receptorilor presinaptici cunoscuti ca autoreceptori. Prin intermediul
lor NT isi inhiba propria eliberare in cadrul unui feedback negativ
(receptorii alfa2 adrenergici presinaptici, colinergici, serotoninergici).
Astfel adenozina, acetilcolina, dopamina, prostaglandinele sau
enkefalinele pot sa scada eliberarea de noradrenalina, iar adrenalina
poate sa scada eliberarea de acetilcolina.
In jurul unei sinapse exista sinapse secundare care moduleaza
activitatea sinapsei principale. Neuronii actioneaza fie prin
facilitarea fie prin ingreunarea eliberarii NT. Se produc PPSE sau PPSI
producand o reglare rapida.
Alteori reglarea se face printr-un mecanism mai lent cu reglarea
numarului de receptori sau a sensibilitatii lro. Numarul de receptori
poate sa scada in stimulari prelungite. Modificare numarului e
posibila fie prin modificarea sintezei lor, fie prin modificarea
exprimarii acestora la nivelul membranei (prin internalizarea lro). Se
poate modifica sensibilitatea receptorilor la agonistul lor fiziologic
prin fosforilare a terminatiei intracelulare a receptorului cuplat cu
proteinele G astfel incat aceasta terminatie se interpune intre ansa
a treia a receptorului si proteina G astfel incat nu se mai poatee fixa
de receptor. Are loc o desensibilizare autologa a receptorului. Se
poate produce si scaderea sensibilitatii receptorului prin modificarea
functionalitatii sistemului mesager secund in desensibilizare
heterologa. Aceasta modifica transmiterea sinaptica. Se produce o
16

desensibilizare a receptorilor postsinaptici cu ingreunarea


transmiterii sinaptice. Se mai poate desensibiliza cu facilitarea
transmiterii sinaptice.
Sistemele de reglare sunt integrate unor sisteme de control
complex. Sitmularea activitatii unui neuron poate avea drept
consecinta modificarea activitatii unor sinapse apartinand altor doi
neuroni. Se poate produce in mod reflex sau prin control
descendent.
Influentarea farmacologica a activitatii SN e posibila practic prin
influentarea functiei moleculelor endogene care intervin in
functionarea acestuia. Cele mai multe interventii farmacologice sunt
insa posibile la nivelul sinapselor. Actionarea cu agonisti creste
tonusul fiziologic al structurii nervoase, iar administrarea de blocanti
impiedica transmiterea sinaptica cu scaderea tonusului respectivei
structuri. Administrarea de substante ca stimuleaza receptorii
presinaptici va impiedica eliberarea NT in fanta sinaptica avand
efecte asemanatoare medicamentelor blocante ale receptorilor
postsinaptici, pe cand blocantii acestor receptori vor avea efecte
asemanatoare agonistilor.
Exista medicamente care cresc eliberarea NT in fanta sinaptica,
medicamente care impiedica recaptarea NT in fanta sinaptica sau
medicamente care impiedica metabolizarea NT. Toate
medicamentele care cresc disponibilul de NT in fanta sinaptica se
numesc agonisti indirecti. Scaderea disponibilului se mai poate
obtine prin impiedicarea sintezei NT, impiedicarea recaptarii NT,
inhibarea mecanismului specific de eliberare sau blocarea canalelor
de Ca presinaptice fiind numiti antagonisti indirecti.
Sinapsele depinde foarte mult de NT utilizat. Spre exemplu
majoritatea celor din NC folosesc Ach, cele din ganglionii vegentativi
noradrenalina. Se prefera impartirea sistemului nervos in functie de
NT utilizat.
Sistemul colinergic
Sistemul colinergic cuprinde acetilcolina impreuna cu totalitatea
structurilor care sintetizeaza, utilizeaza si distrug acetilcolina.
Acetilcolina este sintetizata in citoplasma terminatiilor sinaptice ale
anumitor neuroni, colinergici. Se sintetizeaza sub actiunea enzimei
colinacetilaza sau acetilcolintransferaza din acid acetic si colina.
Sistemul rapid este influentat de concentratia extracelulara a ionilor
de Na. Niciunul din cele doua sisteme nu pare sa fie influentat de
concentratia intracelulara de acetilcolina. Colinacetilaza este
sintetizata la nivelul corpilor celulari ai neuronilor si migreaza de-a
lungul axonului pana la nivelul terminatiilor presinaptice.
Acetilcolina sintetizata e captata in veziculele de depozit printr-un
mecansim specific, prin schimb cu ioni de H, fiind stocata impreuna
cu alti contransmitatori (ATP, prostaglandine si proteoglican). Se
apreciaza ca o veziucla de depozit are intre 1000 si 50000 de
molecule de acetilcolina, iar o terminatie peste 300,000 vezicule. O
cuanta de acetilcolina eliberata in fanta sinaptica modifica
potentialul membranei postsinaptice cu cel putin 0.3mV generand
un potential postsinaptic miniatural. Are loc o crestere a influxului
de Ca prin membrana presinaptica, cu eliberarea simultana a 100 de
cuante de Ach.
Efectul acetilcolinei este insa repede terminat prin difuziunea
substantei in afara spatiului sinaptic mai ales prin metabolizarea sa
17

rapida. Metabolizarea acetilcolinei consta in ruperea legaturii


esterice si descompunerea Ach in cele doua componente. Ach e
repede recaptata pentru resinteza. Hidroliza moleculei e sub
influenta a doua enzime: acetilcolinesteraza si
pseudocolinesteraza. Efectul acetilcolinesterazei e specific si
foarte rapid. Se gaseste atat in corpul celular cat si in terminatiile
dendritice sau axonale. La nivelul placii motorii aceticolinesteraza e
dispusa pe membrana postsinaptica la periferia sinapsei.
Pseudocolinesteraza se gaseste in nevroglii, sange, ficat.
Difuziunea acetilcolinei in afara spatiului sinaptic e atat de
importanta incat realizeaza in afara spatiului sinaptic concentratii
suficient de mari pentru a produce efecte caracteristice stimularii
sinaptice. In afara sinapselor nu exista acetilcolinesteraza si doar
pseudocolinesteraza cu efect mai lent.
Receptorii colinergici: efectul acetilcolinei este specific avand un
receptor complementar. Structura celor doua capete boselate de pe
molecula de Ach le corespund doua adancituri de pe situsul
receptor. Capatului cationic al Ach ii corespunde un situs anionic al
receptorului, iar legaturii esterice a moleculei de acetilcoline ii
corespunde un sediu esterofil.
Populatia receptorilor colinergici nu e omogena in ceea ce priveste
structura sterica a situsului receptor. Astfel alcaloidul muscarina
reproduce numai anumite efecte ale acetilcolinei iar nicotina alte
efecte.
Receptorii nicotinici sunt situati in SNC si in majoritatea
sinapselor periferice ale neuronilor situati in SNC si care trimit
terminatii axonale in periferie (placi motorii, sinapse ganglionare
simpatice, parasimpatice, sinapse ale fibrelor care inerveaza MSR).
Hexametoniul este activa numai la nivelul receptorilor nicotinici
situati la nivelul ganglionilor vegetativi si asupra receptorilor
nicotinici din MSR, dar nu asupra celor din placa motorie.
Decametoniul este activa asupra receptorilor sensibili la
hexametoniu dar si asupra celor din placa motorie.
1. Receptori nicotinici galnglionari: NN: in ganglionii vegetativi si in
MSR
2. Receptorii nicotinici musculari: NM: in placa motorie
Pe receptorul nicotinic exista doua sedii anionice distanta care
trebuie sa fie de 6 atomi de carbon pentru hexametoniu si 10 pentru
decametoniu.
Structura receptorului nicotinic: este un canal ionic pentru sodiu,
receptor dependent, asemanator cu structura receptorilor
GABAergici. Receptorilor glicinergici si receptorilor serotoninergici tip
3. Are 5 subunitati polipeptidice, notate alfa, beta, gama, delta si
epsilon. Fiecare subunitate are 4 segmente transmembranare.
Motivul M2 are o conformatie helicoidala si participa la constituirea
porului ionic. Capatul extracelular al acestor subunitati fiind mai
voluminos decat cel intracelular are o forma asemanatoare cu
floarea de crin cu 5 petale. La nivelul receptorului nicotinic sunt 2
situsuri de legare pentru acetilcolina. La nivelul fiberi musculare
striate, receptorul are 2 subunitati alfa si cate una beta, gama,
delta, dar si unele fibre in care gama e inlocuit de epsilon. In SNC au
fost descrisi receptori nicotinici presinaptici precum si receptori
nicotinici care sunt canale de Ca.
18

Fixarea concomitenta a 2 molecule de Ach activeaza curentul de


sodiu care depolarizeaza membrana. Fluxul ioniolr de sodiu e foarte
intens si declanseaza aparitia unui potential postsinaptic excitator.
Daca se deschid suficiente canale se genereaza un potential
propagat.
Receptorii muscarinici sunt receptori cuplati cu proteina G.
Sunt 5 tipuri distincte de receptori muscarinici formate dintr-un lant
polipeptidic care prezinta 7 segmente transmembranare unite prin 3
anse intracelulare si 3 extracelulare si prezinta un capat
amioterminal extracelular. Segmentele transmembranare sunt
practic identice pentru toti receptorii muscarinici precum si pentru
receptorul adrenergic tip beta2 si receptorul pentru rodopsina. Ansa
a treia intracelulara e unica pentru fiecare subtip de receptor.
Receptorii se cupleaza cu proteine G: m1-3-5 se leaga cu Gs iar m24 cu Gi. Unii din receptorii muscarinici se pot cupla cu o proteina Gq.
Fixarea Ach de receptorii muscarinici determina in functie de tipul
de receptor, fie o crestere a cantitatii de AMPc intracelular prin
stimularea adenilatciclazei, daca e cuplat cu Gs, fie o scadere a
AMPc daca e cuplat cu Gi, fie o crestere a DAG si IP3 si cresterea Ca
daca e legat de Gq. Receptorii cuplati cu Gs si Gq vor avea in special
efecte stimulante. Gi determina de asemenea o crestere a
curentului de potasiu. Aceasta se poate explica prin deschiderea
canalelor de potasiu, fie de catre subunitatea alfa a Gi, fie de
subunitatile beta-gama ale acestei proteine desprinse de
subunitatea alfa, fie de cresterea cantitatii de ATP ca urmare a
inhibarii adenilatciclazei prin activarea proteinei Gi.
Stimularea vagala determina o crestere a intensitatii curentului de
potasiu la nivelul cordului prin intermediul receptorilor tip m2.
Pentru 4 din cele 5 tipuri de receptori muscarinici exista antagonisti
selectivi, pirenzepina, tripitramina, darfenacina si substanta al carei
nume de cod e PD102807.
Efectele acetilcolinei: In sistemul nervos central exista toate
tipurile de receptori colinergici, atat nicotinici cat si muscarinici. In
periferie receptorii nicotinici de tip ganglionare sunt in ganglionii
vegetativi si la nivelul MSR/ Stimularea receptorilor ganglionilor
parasimpatici depolarizeaza neuronii ganglionari parasimpatici, iar
impulsul nervos astfel initiat va determina eliberarea de acetilcolina
in sinapsele parasimpatice terminale. Stimularea receptorilor
simpatici depolarizeaza neuronii ganglionari simpatici si va
determina eliberarea de noradrenalina in sinapsele simpatice
terminale. Stimularea receptorilor nicotinici de la nivelul glandei
MSR determina eliberarea de adrenalina si noradrenalina in
circulatia sanguina. Receptorii nicotinici tip muscular stimulati
determina contractia musculara.
Receptorii muscarinici se gasesc cu precadere la nivelul sinapselor
parasimpatice neuroefectorii, desi exista si unele sinapse
neuroefectorii simpatice care contin receptori muscarinici.
Stimularea receptorilor muscarinici periferici adesea moduleaza
intensitatea activitatii unor viscere.
Efectele acetilcolinei pot fi stimulante ale activitatii sau
deprimande ale acesteia. La nivelul tubului digestiv acetilcolina are
in general efecte stimulante. Determina cresterea secretiilor
digestive, golirea stomacului, cresc peristaltismul, relaxeaza pilorul,
accelereaza tranzitul si relaxeaza sfincterele. Asupra bronhiilor
produc bronhoconstrictie si cresterea secretiei traheobronsice.
19

Asupra ureterelor le creste peristaltica; asupra organelor cavitare le


favorizeaza evacuarea prin contractia musculaturii vezicale si
relaxarea sfincterelor. La nivelul glandelor sudoripare creste secretia
sudorala. Asupra aparatului cardiovascular are efecte deprimante.
Scade frecventa cordului, excitabilitatea, scade viteza de conducere
atrioventriculara si scade contractilitatea fibrei miocardice,
ventriculii nu sunt inervati vagal. Asupra vaselor produce
vasodilatatie prin elierarea de NO. Asupra ochiului face contractia
musculaturii circulare cu mioza, bombarea cristalinului, fixarea lui
pentru privirea de aproape, scaderea presiunii intraoculare prin
favorizarea resorbtiei umorii apoase si creste secretia lacrimala.
Influentarea se poate face prin actionarea directa a receptorilor
colinergici cu medicamente agoniste sau blocante, prin actionarea
lor selectiva, diferentiata. Agonistii receptorilor muscarinici produc
efecte asemanatoare cresterii tonusului SNparasimpatic, fiind
parasimpatomimetice. Antagonistii receptorilor muscarinici produc
efecte asemanatoare cu diminuarea tonsului parasimpatic, fiind
parasimpatolitice.
Agonistii receptorilor nicotinici produc efecte tipice pentru nicotina si
sunt numiti substante nicotinice. Blocantele receptorilor nicotinici de
timp ganglionar fac o paralizie chimica a ganglionilor vegetativi fiind
numit ganglioplegice. Substantele care actioneaza selectiv asupra
receptorilor musculari se numesc curarizante.
Actionarea indirecta a receptorilor colinergici se poate face prin
cresterea sau scaderea disponibilului de acetilcolina. Prima etapa in
care se poate interveni consta in blocarea canalelor de sodiu ale
terminatiei presinaptice prin tetrodoxina. Aceasta impiedica
transmiterea influxului nervos catre sinapse producand paralizie cu
moarte care survine prin paralizia muschilor respiratori. In a doua
etapa exista posibilitatea blocarii canalelor de Ca presinaptice cu
impiedicarea influxului de calciu care sa elibereze acetilcolina in
fanta sinaptica.
Prin acest mecanism antibioticele aminoglicozidice pot potenta
medicamentele curarizante si pot agrava miastenia gravis.
Toxina botulinica actioneaza asupra proteinelor implicate in procesul
de eliberare a acetilcolinei. Prin acest mecanism toxina produce
paralizia sinapselor colinergice. In doze mari produce moartea prin
paralizia muschilor respiratori. In doze mici poate fi folosita pentru
tratamentul unor contracturi patologice, in combaterea
hipersecretiei sudorale, combaterea ridurilor.
Toxina paianjenului vaduva neagra produce o descarcare masiva de
acetilcolina in fanta sinaptica. La nivelul musculaturii striate se
produc spasme musculare generalizate apoi apare o paralizie
generalizata cu paralizia muschilor respiratori. Exista posibilitatea
impiedicarii recaptrarii fie a colinei din fanta sinaptica prin
hemicolinium, fie a acetilcolinei din citoplasma terminatiei
presinaptice prin vesamicol. Ambele substante determina o paralizie
a sinapselor colinergice prin epuizarea depozitelor presinaptice.
Exista posibilitatea cresterii disponibilului de acetilcolina in fanta
sinaptica prin inhibarea metabolizarii cu substante
anticolinesterazice.
Parasimpatomimeticele
Cuprind o serie de substante care stimuleaza receptorii colinergici
muscarinici cu efecte asemanatoare stimularii SN parasimpatic. In
aceasta grupa sunt cuprinsi esteri ai colinei inclusiv acetilcolina
20

exogena si alcaloizi agonisti ai rceptorilor muscarinici. Efectele pot


sa difere foarte mult. Depind de selectivitatea substantei fata de
receptori si capacitatea de a ajunge la locul in care sunt situati,
interventia diferitelor mecanisme de autoreglare, viteza si modul in
care e metabolizata substanta, calea de administrare.
Acetilcolina nu e avantajoasa ca medicament pentru ca are un
spectru foarte larg, efect foarte rapid si durata foarte scurta a
efectului. Are o structura cuaternara de amoniu, deci polara. Nu are
efecte sistemice daca e administrata pe cale orala. Pe cale IV are
efecte muscarinice si mai putini nicotinice. Daca se administreaza
doze mari de Ach la animalul tratat cu atropina, substanta care
blocheaza selectiv receptorii muscarinici, se poate obtine cresterea
presiunii sanguine ca urmare a stimularii receptorilor nicotinici cu
eliberarea de noradrenalina si stimularea receptorilor nicotinici de la
nivelul glandei MSR cu descarcarea in sange de adrenalina si
noradrenalina. Receptorii extrasinaptici situati la nivelul celulelor
endoteliale determina sinteza si eliberarea de NO care difuzeaza
rapid la nivelul fibrelor musculare netede ale vaselor unde, prin
intermediul unui mecanism GMPc dependent, determina relaxarea
acestora si vasodilatatie.
Daca animalul nu are endoteliu vascular, acetilcolina determina
vasoconstrictie prin stimularea unor receptori situati in membrana
fibrelor musculare netede vasculare. Efectul vasodilatator al
acetilcolinei este de scurta durata, fiind repede metabolizata in
sange de catre pseudocolinesteraza. In cazul unor doze mici,
vasodilatatia provocata declanseaza reflexe simpatice cu
producerea de tahicardie, substanta neavand timpul necesar sa
actioneze si asupra receptorilor muscarinici. La doze mari,
acetilcolina ajunge sa stimuleze si receptorii muscarinici din cord
incat produc vasodilatatie cu bradicardie.
Alte efecte se manifesta pe perioada prezentei Ach in sange,
deoarece la nivelul sinapselor acetilcolinesteraza inactiveaza
acetilcolina cu o viteza mult mai mare decat pseudocolinesteraza.
Pe langa efectele vasodilatatiei (scaderea TA, eritem cu senzatie de
caldura, cresterea temperaturii cutanate, cefalee) se pot inregistra
si hipersalivatie si hipersudoratie. Nu strabate bariera
hematoencefalica astfel incat substanta nu prezinta efecte nervos
centrale. Administrata in instilatii conjunctivale determina mioza,
contractia musculaturii ciliare cu bombarea cristalinului si fixarea
privirii pentru vederea de aproape, scaderea presiunii intraoculare,
cresterea secretiei lacrimale.
Alti esteri ai colinei: metacolina, carbacolul si betanecolul sunt
mai putin sensibile la actiunea colinesterazelor. Metacolina este
complet rezistenta la actiunea pseudocolinesterazei si mult mai lent
metabolizata de colinesteraza. Actiunea sa este nesemnificativa fata
de receptorii nicotinici si are selectivitate pentru aparatul CV.
Carbacolul si betanecolul sunt complet rezistenti la actiunea
colinesterazelor si au selectivitate fata de muschii netezi din tubul
digestiv si vezica urinara. Carbacolul se foloseste pentru
tratamentul glaucomului in instilatii conjunctivale. Totusi e de 30 ori
mai intens decat pilocarpina si traverseaza cu dificultate epiteliul
cornean. Efectele secundare pot fi dureri oculare, hiperemie
conjunctivala, hipersudoratie, greturi si lipotimie.
21

Pe cale sistemica, metacolina, e folosita ca vasodilatator in


sindrom Raynaud, tratamentul tahicardiei paroxistice
supraventriculare, HTA, glaucom si in intoxicatie cu beladona.
Absorbtia digestiva e foarte variabila. Eficacitatea este limitata. Ca
reactii advrese determina bronhospasm, hipersecretie bronsica,
roseata tegumentelor, bradicardie, eructatii, hipersudoratie; foarte
rar fenomene digestive, dureri cardiace, hipotensiune arteriala,
defecatie involuntara, incontinenta urinara. Este contrainidcat in
astmul bronsic, hipertiroidie, insuficienta cardiaca, ulcer gastric sau
duodenal, boala Addison si in obstructie mecanica a intestinului. Se
poate utiliza pentru evaluarea reactivitatii brnosice in vederea
diagnosticarii astmului bronsic.
Betanecolul se poate utiliza ca stimulant al motilitatii TD sau
vezicii urinare si in cresterea secretiei salivare la pacientii cu
xerostomie.
Exista o serie de substante naturale cu proprietati
parasimpatomimetice care sunt alcaloizi: muscarina, arecolina si
pilocarpina. Numai muscarina prezinta grupare cuaternara de
amoniu; pilocarpina si arecolina au structura aminica. Au
proprietatea de a activa receptorii muscarinici.
Arecolina si pilocarpina pot stimula insa si receptorii nicotinici.
Pilocarpina are selectivitate pentru glandele sudoripare. Acest efect
al pilocarpinei poate sa fie datorat actionarii concomitente atat a
receptorilor muscarinici de la nivelul glandelor sudoripare cat si a
celor nicotinici ganglionari. Receptorii nicotinici musculari din placa
motorie sunt stimulati doar de arecolina. Cei trei alcaloizi prezinta
de asemenea efecte nervos centrale. Au structura minica nepolara,
strabat bariera hematoencefalica si duc la cresterea excitabilitatii
sistemului nervos central cu activarea sistemului reticular activator
si produc reactia de trezire. Au o buna absorbtie digestiva si sunt
rezistenti la actiunea colinesterazelor ce le asigura persistenta si
durata de actiune mult mai lunga. Pot fi antagonizate de atropina.
Alcaloizii parasimpatomimetici sunt mul mai toxici decat esterii de
sinteza ai colinei.
Pilocarpina creste salivatia si este utilizat ca antiglaucomatos.
Are efecte muscarinice tipice care constau in contractia muschiului
circular al irisului cu producerea de mioza, contractia muschiului
ciliar cu bombarea cristalinului si fixarea vederii pentru privirea de
aproape si favorizeaza rezorbtia umorii apoase cu scaderea presiunii
intraoculare. Este ales in formele usoare de glaucom.
Inconvenientele sunt date de tulburarile de acomodatie si de mioza;
pot aparea si hiperemie conjunctivaa si hiperlacrimatie. Pe cale
sistemica are toxicitate mare. Pe cale orala poate fi folosita pentru
tratamentul xerostomiei sau in sindromul Sjogren.
Muscarina a fost identificata in amanita muscaria. Toxicitatea
acesteia nu e data de muscarina ci de muscimol si acid ibotenic care
stimuleaza receptorii prin care actioneaza aminoacizii excitatori si
inhibitori cu producerea de fenomene nervos centrale precum
iritabilitate, ataxie, halucinatii, delir, sedare. Amatoxinele inhiba
ARN polimeraza II cu scaderea sintezei de ARNm si moarte celulara.
Intoxicatia cu ciuperci din genul Amanita nu poate fi tratata cu
blocarea receptorilor muscarinici.
Muscarina continuta de ciupercile Inocybe si Clitocybe produc
fenomene muscarinice tipice precum hipersalivatie, hiperlacrimatie,
greturi, bradicardie, hTA, tulburari de vedere, colici abdominale,
22

bronhospasm si soc. Aceste fenomene raspund bine la tratamentul


cu atropina.c
Arecolina are interes toxicologic. E continuta in nucile de betel si
consumul lor da dependenta prin efecte nervos centrale. Substanta
creste excitabilitatea SNC inlaturand starea de oboseala. Arecolina
stimuleaza de asemena receptorii nicotinici la fel cum face nicotina.
De asemenea consumul ei creste frecventa de cancer orofaringian.
Betelul determina expectoratii de culoare rosie.
Parasimpatolitice
Blocheaza receptorii muscarinici prin inlaturarea tonusului
parasimpatic al organismului; impiedica efectele acetilcolinei
endogene asupra receptorilor muscarinici. Efectele sunt mai intense
la adultul tanar decat la copil sau la persoanele in varsta.
Intensitatea e cu atat mai mare cu cat tonusul colinergic este mai
intens la nivelul structurilor respective.
Asupra vaselor de sange impiedica vasodilatatia dar nu produc
vasoconstrictie deoarece vasele nu sunt inervate colinergic. Asupra
intestinului anuleaza efectele produse prin administrarea de
parasimpatomimetice dar nu anuleaza complet efectele produse de
stimularea vagala. Efectele se coreleaza cu intensitatea tonusului
colinergic asupra structurilor respective. Atropina la doze mici
produce scaderea secretiei salivare, bronsice si sudorale. La doze
mai mari produce midriaza, tulburari de acomodatie si blocarea
reflexelor cardiace vagale cu cresterea frecventei cardiace. La doze
si mai mari scade motilitatea vezicii urinare si tractului
gastrointestinal si scaderea secretiei si motilitatii gastrice. Scad
secretia sudorala prin blocarea receptorilor muscarinici de la nivelul
glandelor sudoripare.
La nivelul ganglionilor vegetativi exista si unii receptori muscarinici
postsinaptici prin care acetilcolina produce potentiale postsinaptice
excitatorii. Blocarea e de natura sa diminueze transmiterea
sinaptica ganglionara cu efect parasimpatolitic, iar la unele structuri
inervate dominant simpatic, un oarecare efect simpatolitic. Unele
medicamente parasimpatolitice au o mai mica selectivitate pentru
receptorii muscarinici si pot bloca in oarecare masura si receptorii
nicotinic ganglionari. Se produc hTA ortostatica sau impotenta
sexuala la doze mari. Exista si receptori muscarinici presinaptici atat
la nivelul sinapselor colinergice cat si la nivelul sinapselor
adrenergice. Blocarea receptorilor presinaptici creste eliberarea Ach
diminuand efectul blocarii receptorilor muscarinici postsinaptici si
crescand tonusul sistemului simpatic.
Unele parasimpatomimetice blocheaza receptorii muscarinici din
SNC crescand tonusul vagal.
Atropina (hiosciamina) este esterul acidului tropic. Exista in doua
forme izomerice, forma levogira este mai activa decat forma
dextrogira. Preparatele comerciale sunt racemizate (au ambele
izoforme). Structura aminica nepolara confera liposolubilitate astfel
medicamentul se absoarbe bine din TD si de la nivelul mucoaselor
dar strabate greu tegumentele, cu exceptia celui situat posterior de
lobul urechii. Strabate bariera hematoencefalica si eliminarea se
face prin excretie urinara si metabolizare prin hidroliza si conjugare.
Timpul de injumatatire e de 2 ore, dar la nivelul ochiului persista mai
mult.
Efecte:
23

- Asupra cordului creste frecventa producand tahicardie, creste


excitabilitatea, creste viteza de conducere, creste contractilitatea si
diminueaza intensitatea reflexelor vagale. La doze terapeutice,
efectele atropinei asupra cordului nu sunt atat de importante.
Uneori la doze mici produce bradicardie paradoxala datorita blocarii
unor receptori muscarinici din SNC cu cresterea consecutiva a
tonusului vagal. Dozele mari produc insa tahicardie.
Poate fi utila in tratamentul unor blocuri atrioventriculare daca
intereseaza portiunea superioara a jonctiunii, care e inervata vagal.
Este eficace in tratamentul blocului digitalic. Creste frecventa
ventriculara la bolnavii cu fibrilatie atriala sau flutter atrial; previne
stopul cardiac reflex in cursul unor manevre, putand fi folosit si ca
preanestezic. In doze mari produce vasodilatatie care creste
termoliza compensator scaderii termolizei ca urmare a scaderii
secretiei sudorale.
- Asupra aparatului digestiv scade secretie salivara (cu posibile
tulburari de vorbire), inhiba secretia clorhidropeptica si motilitatea.
Aciditatea gastrica scade pentru ca e redusa si secretia ionilor
bicarbonat. Se reduce secretia de mucus si de pepsina. Poate fi
utilizata in tratamentul ulcerului gastric sau duodenal. Scaderea
motililatii stomacului e insotita de cresterea tonusului sfincterului
piloric. Aceasta intarzie golirea stomacului si favorizeaza refluxul
gastroesofagian. Astfel poate agrava esofagita peptica de reflux.
Asupra intestinului scade motilitatea, creste tonusul sfincterelor si
scade secretia intesitnala. Diminuarea tranzitului permite utilizarea
ca antidiareic. Poate aparea constipatie.
- Asupra aparatului respirator scade secretiile si relaxeaza
musculatura bronsica Sunt diminuate secretiile salivara, faringiana
si traheobronsica, iar acest fapt previne aparitia laringospasmului in
anestezia generala putand fi utilizata ca preanestezic. Creste
vascozitatea secretiilor ingreunandu-le eliminarea. Apare si
bronhodilatatie fiind folosit ca antiasmatic (ca si ipratropiul).
- Asupra organelor cavitare determina relaxarea musculaturii
propulsive si cresterea tonusului sfincterelor. E utilizata in
tratamentul colicilor renale sau al spasmelor vezicale. Este
contraindicat in glob vezical. Asupra vezicii biliare are efecte
neglijabile; de asemenea nu influenteaza motilitatea uterina.
- Asupra ochiului: scaderea secretiei lacrimale, relaxarea muschiului
circular al irisului si al muschiului ciliar si cresterea presiunii
intraoculare. Relaxarea muschiului circular produce mitriaza care e
cauza de fotofobie. E utila in examinarea fundului de ochi. Relaxarea
muschiului ciliar aplatizeaza cristalinul producand tulburari de
vedere (vederea de aproape); poate fi utilizata in tratamentul
sinechiilor care pot aprea in cursul iritelor
- Asupra tegumentelor: determina scaderea secretiei sudorale cu
uscaciunea pielii; impiedica termoliza si se produce vasodilatatie
compensator cu inrosirea pielii.
- Asupra SNC: blocheaza unii receptori muscarinici si creste tonusul
vagal. Blocarea unor receptori muscarinici din corpul striat are
efecte antiparkinsoniene. In doze mari determina hiperexcitabilitate,
agitatie, delir si halucinatii.
Atropina este putin solubila in apa si se utilizeaza sub forma de
saruri; se poate administra pe cale orala, intravenos sau subcutanat,
doza variind intre 0.3 mg si 1mg fara a depasi 2mg/zi. Exista
comprimate, solutie buvabila si solutii injectabile. Se poate folosi ca
24

preanestezic pentru prevenitea reflexelor vagale, in tratamentul


intoxicatiilor cu organofosforice sau ciuperci, tratamentul colicilor,
spasmelor diverselor organe, bradicardie, bloc atrioventricula,
antidiareic, hipersudoratie.
Efectele nedorite: uscaciunea gurii, constipatia, midriaza, roseata
tegumentelor, tenesme vezicale; rar fotofobie, cicloplegie si
tahicardie; foarte rar confuzie mintala, dezorientare, halucinatii.
Medicamentul e contraindicat in glaucom, hipertiroidie, adenom de
prostata, ileus paralitic, stenoza pilorica, tahicardie, IMA si la femeile
care alapteaza.
Solutiile oftalmice sunt de 10 ori mai concentrate decat cele pentru
administrare sistemica. Produce scaderea secretiei lacrimale cu
riscul aparitie de reactii adverse sistemice in cazul instilatiilor
conjunctivale.
Intoxicatia cu atropina apare in cazul unor doze mari administrate
sau ingestiei de plante. E rar letala. Se produce blocarea secretiei
sudorale, cu impiedicarea termolizei. Apare febra severa iar pielea
poate sa fie foarte rosie. Toate celelalte efecte sunt exagerate.
Apare paralizia tuturor aparatelor si sistemelor inervate colinergic.
La doze foarte mari excitabilitatea este inclouita de depresie,
insuficienta respiratorie, colaps si coma. Tratamentul consta in
administrarea de parasimpatomimetice (pilocarpina sau
fizostigmina) Daca e necesar un sedativ se dau benzodiazepine care
nu au efecte parasimpatolitice.
Scopolamina este esterul acidului tropic cu scopina. Blocheaza
neselectiv toti receptorii muscarinici dar strabate cu mai mare
usurina membranele biologice. Bradicardia apare mai frecvent, are
particularitati si de ordin nervos central.
E eficace in tratamentul raului de miscare. Poate produce tulburari
de memorie si invatare. Are loc implicarea unor receptori
muscarinici in procesul de achizitie a datelor dar nu si in procesele
de recall. Deprima SNC producand sedare, amnezie, stare de
oboseala si somn fara vise cu scaderea duratei REM putand fi folosit
ca preanestezic. Uneori produce euforie, halucinatii, agitatie, delir.
Poate fi administrata pe orice cale. Reactiile adverse sunt
asemanatoare celor produse de atropina. Dozele sunt de 0,3-1 mg si
1 mg administrat retroauricular cu absorbtie in 72 ore. Are structura
cuaternara de amoniu ceea ce limiteaza reactiile adverse prin
diminuarea penetrabilitatii prin membrane si accentueaza unele din
efectele antimuscarinice.
Butilscopolamina este un antimuscarinic neselectiv avand
molecula polara, strabate cu dificultate membranele. Este folosit in
principal ca antispastic in tratamentul colicilor cand se
administreaza pe cale injectabila in 10mg doza. Reactiile adverse
sunt clasice pentru atropina, cu exceptia fenomenelor nervos
centrale pentru ca nu strabate bariera hematoencefalica.
Medicamentul nu are efecte sistemice pentru administrarea orala.
Pentru aceasta administrare se foloseste in tratamentul colicilor
intestinale, antidiareic sau antiulceros.
Alte medicamente antiulceroase: propantelina, metantelina,
butantelina. Acestea scad secretia clorhidropeptica asemanator
atropinei. Efectul antisecretor al acestor medicamente e mai intens
decat al atropinei. Durata efectului e mai mare depasind 6-8 ore. Se
absorb greu din tubul digestiv si se produc reactiile adverse
specifice cu intarzierea evacuarii stomacului, favorizarea refluxului
25

si constipatia. Pirenzepina blocheaza selectiv receptorii


muscarinici de tip M1 din ganglionii vegetativi parasimpatici de la
nivelul stomacului cu scaderea clorhidropeptica dar blocand selectiv
receptorii muscarinici de tip m1. Selectivitatea de actiune a
pirenzepinei dispare la doze mari astfel incat la dozele terapeutice
mari se comporta asemanator parasimpatoliticelor.
Medicamentele oculare au o durata scurta de actiune daca se
administreaza in instilatii conjunctivale. Astfel sunt homatropina (1-3
zile) si tropicamida (6 ore). Sunt avantajoase pentru examenul
fundului de ochi deaorece efectele nedorite dispar mai repede.
Pentru profilaxia sinechiilor in irite este necesar un efect sustinut si
ramane preferata atropina.
Efectul antiparkinsonian: au aparut medicamente antimuscarinice
neselective care strabat cu mare usurinta BHE si care au o structura
de amina tertiara, sunt trihexifenidilul si benztropina. Nu sunt lipsite
de reactiile caracteristice atropinei
Efectul antiasmatic: ipratropiul se administreaza pe cale
inhalatorie, are o molecula polara si nu se aboasrbe prin mucoasa
bronsica. Ajunge in tubul digestiv si este eliminat prin scaun. Este
foarte activ in bronhospasm si in astmul reflex, de efort, de frig,
bronhospasmul la bolnavii cu bronsita spastica. Pentru ca nu se
absoarbe nu are reactii adverse sistemice. El doar scade secretiile
bronsice, creste vascozitatea lor si scade activitatea escalatorului
mucociliar.
Substantele nicotinice
Sunt cuprinse nicotina si alte substante care stimuleaza ganglionii
vegetativi si glanda MSR. Substantele care stimuleaza exclusiv
receptorii colinergici tip Nm nu sunt incluse in categoria
substantelor nicotinice ci in categoria substantelor curarizante.
Ganglionii vegetativi utilizeaza ca NT acetilcolina. Aceasta
determina 2 tipuri de potentiale postsinaptice:
- unele excitatorii rapide: receptori nicotinici tip Nn
- unele excitatorii lente: receptori muscarinici tip m1
Exista si potentiale postsinaptice lente tardive care se exprima prin
receptori peptidergici si potentiale postsinaptice inhibitorii produse
prin receptori alfa adrenergici; exista si posibilitatea producerii unor
PPSI prin receptori muscarinici tip m2. Receptorii alfa adrenergici
sunt actionati de noradrenalina continuta in unele terminatii
adrenergice prezente in ganglion sau de noradrenalina sau
dopamina continuta in unele celule prezente in ganglion, cunoscute
ca celule mici intens fluorescente. La nivelul ganglionilor exista si
alte substante cu rol de NT: substanta P, angiotensina, VIP,
serotonina, GABA.
Mecanisme de autoreglare: un PPSE poate declansa un potential de
actiune autopropagat in terminatia postsinaptica numai daca
amploarea sa e suficient de mare. Rolul de a declansa un potential
de actiune autopropagat in terminatia postsinaptica revine
receptorilor postsinaptici nicotinici de tip Nn. Actionarea acestor
receptori va declansa un potential autopropagat daca se elibereaza
o cantitate suficient de mare de Ach astfel incat PPSE rapid sa fie
suficient de amplu sau daca se descarca o cantitate mai mica de
Ach dar intr-un moment in care membrana postsinaptica e partial
depolarizata fie ca urmare a unui PPSE lent produs anterior prin
intermediul unor receptori muscarinici fie ca urmare a unui PPSE
26

lent tardiv produs prin intermediul peptidelor, fie a ambelor tipuri.


PPSI diminua capacitatea receptorilor nicotinici de a declansa un
potential postsinaptic autopropagat. Face ca sinapsa ganglionului
vegetativ sa raspunda mai slab si numai la cantitati relativ mari de
Ach daca e supusa unor stimuli care se produc rar. Sinapsa
ganglionara poate fi influentata prin multe tipuri de susbtante.
La nivelul ganglionilor vegetativi receptorii nicotinici sunt formati din
2 subunitati alfa si 3 beta dar au fost descrise 3 tipuri de beta
(3,5,7) si 2 tipuri de beta (2,4). Populatia receptorilor nicotinici nu e
omogena. Nu s-au descris substante care sa actioneze selectiv.
Nicotina este o substanta lichida uleioasa foarte volatila, incolora si
inodora care in contact cu aerul dobandeste o culoare bruna si un
miros caracteristic. Este foarte toxica, doza letala este de 60mg
ceea ce corespunde la o picatura. O doza letala este continuta in 2
tigari, dar prin ardere se distruge majoritatea nicotinei. Ingestia
produce varsaturi care elimina tutunul ingerat. Are interes
toxicologic. Nicotina stimuleaza in mod specific receptorii nicotinici.
Receptorii tip Nn sunt stimulati la doze mai mici decat receptorii tip
Nm. La doze mari se produce blocarea lor.
La nivelul cordului, prin stimularea ganglionilor parasimpatici
produce bradicardie, prin blocarea ganglionilor parasimpatici
produce tahicardie si prin blocarea ganglionilor simpatici produce
bradicardie; prin eliberarea de catecolamine produce tahicardie.
Nicotina stimuleaza atat ganglionii simpatici cat si parasimpatici si
determina eliberarea de catecolamine din glanda MSR. Asupra
organelor inervate simpatic va avea efect simpatomimetic si asupra
celor parasimpatice va avea parasimpatomimetic. Asupra aparatului
cardiovascular va avea efecte tip adrenergic: tahicardie,
vasoconstrictie, paloare, HTA; iar la doze mari scaderea TA, ameteli,
lesin.
Asupra aparatului digestiv are efecte parasimpatomimetice cum ar
fi cresterea motilitatii gastrointestinale cu greturi, diaree, varsaturi,
crampe abdominale.
Creste secretia sudorala. Face bronhoconstrictie si creste secretiile
bronsice.
Intoxicatia acuta se manifesta prin tahicardie, palpiatatii, paloare
tegumentara, greturi, crampe abdominale, varsaturi, ameteli, lesin,
tremor al extremitatilor; la doze mari paralizia intregii inervatii
vegetative cu scaderea marcata a TA pana la colaps, tremor urmat
de convulsii, paralizia muschilor respiratori.
Este cel mai important drog legal. Are un sindrom de abstinenta
relativ slab cu agitatie pishomotorie relativ slaba, cresterea
preocuparii pentru obtinerea drogului, cefalee si greturi. Tabagismul
este foarte important pentru producerea cancerului pulmonar si al
cancerului de vezica urinara. De asemenea sunt produse agravare
cardiopatiei ischemice, bolilor vasculospastice si patologiei
cardiovasculare sau agravarea ulcerului gastroduodenal si a
patologiei digestive. Cea mai frecventa patologie este bronsita
tabagica prezenta la toti fumatorii cronici. Efectele toxice al
fumatului sunt de tip toxic, dependente de zone si se apreciaza ca
frecventa bolilor provocate de tutun creste foarte mult la cei care
fumeaza mai mult de 10 tigari pe zi si se coreleaza cu perioada de
timp. Bolile pot fi prezente si la fumatorii pasivi. Pentru tratare cea
mai utilizata metoda este administrarea de nicotina transdermic
pentru a scadea dorinta fumatorului de a fuma.
27

Exista si alte substante nicotinice utilizate in farmacologia


experimentala cum e tetraetilamoniul care arata ca receptorul
nicotinic are o structura complementara ionului amoniu avand o
adancitura si un sediu anionic. Prezinta numai efecte stimulante fara
blocante la doze mari.
Ganglioplegicele
Sunt medicamente care paralizeaza ganglionii vegetativi atat
simpatici cat si parasimpatici precum si sinapsa dintre fibrele
nervoase eferente si glanda MSR. Se obtine numai prin blocarea
receptorilor tip Nn. Tetraetilamoniul este o substanta care
blocheaza receptorii Nn si scoate in evidenta elemente de finete ale
legaturilor dintre medicament si situsul receptor. TEA se fixeaza de
receptor dar nu il activeaza avand in acest fel efect blocant sau
antagonist competitiv. Structura chimica a hexametoniului si
pentametoniului a permis emiterea ipotezei conform careia distanta
dire sediile anionice de pe recetorii nicotinici e egala cu lungimea
unei catene de 5-6 atomi de carbon. Hexametoniul are efect blocant
si nu agonist. El blocheaza canalul de sodiu reprezentat de
receptorul nicotinic. Un medicament care blocheaza competitiv
situsurile receptoare pentru Ach este pentoliniul. Alte blocante sunt
trimetafanul si mecamilamina (liposolubila).
Ganglioplegicele diminueaza pana la anulare activitatea ganglionilor
vegetativi scazand controlul colinergic si adrenergic al diferitelor
structuri. Controlul vegetativ tonic este mai intens. Au efecte
simpatolitice si parasimpatolitice. Asupra aparatului
cardiovascular duce la scaderea TA, in pozitia ortostatica. Apare o
scadere a TA datorata efectului gravitational care e contracarata de
declansarea unor reflexe simpatice presoare care in mod evident
implica ganglionii vegetativi simpatici. Asupra cordului produc
tahicardie. La persoanele tahicardice, la care tonusul adrenergic e
dominant, aceste medicamente produc bradicardie. Debitul cardiac
scade prin scaderea intoarcerii venoase. La persoanele cu
insuficienta cardiaca si mare dilatatie de cord, pot sa creasca debitul
cardiac prin scaderea rezistentei periferice si cresterea eficientei
contractiei miocardice. Denervarea chimica produsa de
ganglioplegice determina o crestere a sensibilitatii cordului la
catecolaminele circulante ce duce la aritmii.
Asupra aparatului digestiv au efecte parasimpatolitice.
Diminueaza tranzitul intestinal pana la producerea de ileus paralitic
si scaderea motilitatii si a secretiei clorhidropeptice.
Asupra aparatului urinar determina cresterea tonusului
sfincterului vezical si cresterea capacitatii vezicii urinare intarziind
mictiunea. Ingreuneaza erectia si intarzie ejacularea.
La nivelul ochiului produc midriaza incompleta, tulburari de
acomodatie prin paralizia muschiului ciliar.
Mecamilamina strabate bariera hematoencefalica si produce
sedare, tremor si miscari coreiforme.
Absorbtia lor digestiva e limitata, fiind hidrosolubile (in afara de
mecamilamina), si impredictibila. Daca se administreaza pe cale
orala scad motilitatea gastrica. Apoi absorbtia intestinala a unei
mari cantitati de medicament poate determina o scadere
periculoasa a TA pana la colaps.
Eliminarea lor din organism se face rapid prin excretie urinara.
Mecamilamina se absoarbe mai omogen in tubul digestiv si se poate
acumula in ficat si rinichi.
28

Cel mai important medicament este trimetafanul care e


administrat intravenos producant o scadere a TA in 2-4 minute si
care dureaza 10 minute. Se administreaza in perfuzie IV continua in
crizele hipertensive majore, anevrismul disecant de aorta, realizarea
unei hTA pentru limitarea sangerarilor in plaga.
Principalele riscuri sunt cardiovasculare: hTA pana la colaps,
agravarea unei ischemii cerebrale si miocardice, aritmii cardiace.
Curarizantele
Cuprind o clasa de substante care paralizeaza musculatura striata
actionand asupra receptorilor nicotinici de la nivelul placii motorii.
Numele lor vin de la curara care paralizeaza musculatura striata si
cea respiratorie.
Receptorii nicotinici de tip Nm de la nivelul placii motorii sunt canale
ionice pentru sodiu constituite prin asamblarea a 5 subunitati.
Situsul receptor pentru Ach este in legatura cu subunitatea alfa.
Distanta dintre cele doua situsuri e aproximativ egala cu 10 atomi
de carbon. Fixarea a 2 molecule de Ach deschide canalul de sodiu
activand curentul de sodiu transmembranar cu aparitia unui PPSE.
Terminarea efectului se produce prin disparitia acetilcolinei care e
metabolizata de colinesteraza. Timpul de injumatatire e de 200
microsecunde.
Toate medicamentele curarizante contin doua grupari cuaternare de
amoniu, cu o legatura printr-un lant simplu, stituatie in care se
numesc leptocurare sau printr-o structura complexa, situatie in care
se numesc pahicurare.
Pahicurarele sunt blocante ale receptorilor nicotinici tip Nm
impiedicand actionarea receptorilor respectivi de catre acetilcolina
endogena si depolarizarea membranei postsinaptice. Se mai
numesc si curarizante antidepolarizante. Determina paralizia
sinapsei nueromusculare cu scaderea marcata a tonusului muscular
si paralizia musculaturii striate. Efectul poate fi antagonizat
competitiv prin cresterea cantitatii de acetilcolina in fanta sinaptica.
La doze mari intervine si o blocare a canalului de sodiu.
Leptocurarele actioneaza ca agonisti ai receptorilor nicotinici tip
Nm. Ii stimuleaza si produce contractii musculare sub forma unor
fasciculatii. Sunt merabolizate mai lent si persista mai multa vreme
in fanta sinaptica. Simularea receptorilor nicotinici e de mai lunga
durata. Stimularea musculara produsa de leptocurare e inlocuita de
paralizia musculaturii respective. In urma stimularii prelungite a
membranei postsinaptice se formeaza in jurul sinapsei o zona de
inhibitie responsabila de paralizie. Nicotina in doze mici stimuleaza
ganglionii vegetativi pe cand in doze mari ii paralizeaza.
Leptocurarele, ca agonisti de lunga durata ai receptorilor nicotinici
musculari, sunt denumite curarizante depolarizante. Efectul nu
este antagonizat de anticolinesterazice ci potentat de acestea. In
general muschii mai bine inervati, responsabili de efectuarea
miscarilor fine, sunt mai puternic influentati Muschii sunt paralizati
in functie de inervatie si incepe descrescator cu muschii fetei,
gatului, mainii, ultimul fiind diafragmul, care poate determina
moartea prin asfixie.
Raportul intre intensitatea paralizarii muschilor gatului si
intensitatea paralizarii diafragmului este intotdeauna supraunitar
fiind o masura a sigurantei terapeutice. Aceste medicamente
blocheaza si receptorii Nn de la nivelul ganglionilor vegetativi avand
efect ganglioplegic. Duce la scaderea TA. Pahicurarele pot prezenta
29

proprietati histaminoeliberatoare cu producerea de bronhospasm,


tahicardie si eruptii cutanate.
Substantele au o mare polaritate ceea ce nu le permite traversarea
membranelor biologice si nu se absorb digestiv; nu patrund in
tesuturi si organe; nu strabat bariera hematoencefalica.
Curarizantele antidepolarizante se elimina pe cale urinara.
Suxametoniul, o leptocurara care are sturctura foarte
asemanatoare cu acetilcolina este metabolizat foarte repede in
sange de captre pseudocolinesteraza. Efectul sau se instaleaza in 1
minut si tine 10 minute. Curarizantele se utilizeaza in anesteziologie
in interventiile pe abdomen si torace. Relaxarea musculara permite
scaderea necesarului de anestezice generale ceea ce creste
siguranta actului anestezic si chirurgical. Leptocurarele se utilizeaza
pentru a facilita intubarea pacientului, pentru relaxarea musculara
in scopul reudcerii unor fracturi, pentru relaxarea musculaturii
respiratorii la bolnavii cu respiratie asistata, diminuarea produs de
convulsii; intubatie traheala.
Au putine reactii adverse doar ca unul dintre ele este asfixia.
Pahicurarele produc paralizia musculaturii striate care se instaleaza
in 5-6 minute si dureaza 30-60 de minute. Efectul lor e antagonizat
de anticolinesterazice cum ar fi neostigmina. Aceasta se asociaza cu
atropina pentru a contracara efectele muscarinice ale neostigminei.
Tubocurarina este alcaloidul continut in curara. Are efecte
curarizante, ganglioplegice si proprietati histaminoeliberatoare. Pot
produce hipotensiune arteriala, tahicardie, bronhospasm sau eruptii
cutanate.
Galamina este o pahicurara de sinteza cu potenta mai mica si cu
efecte mai slabe ganglioplegice si histaminoeliberatoare, produce
tahicardie prin efecte parasimpatolitice.
Pancuroniul este un curarizant de sinteza cu potenta mai mare
decat galamina si cu foarte slabe efecte ganglioplegice si
histaminoeliberatoare, totusi poate produce fenomene histaminice
cum ar fi bronhospasm sau eruptii cutanate. Poate produce
tahicardie si HTA.
Alte pahicurare: rocurium, mivacurium, atracurium, cisatracurium,
veracurium
Dintre leptocurare singurul medicament utilizat este suxametoniul
(succinilcolina) care e alcatuit din 2 molecule de acetilcolina. Are
proprietati agoniste asupra receptorilor nicotinici musculari. Este
metabolizat foarte rapid in sange de catre pseudocolinesteraza.
Efectul se instaleaza foarte repede si duce la paralizia musculaturii
striate care e precedata de contractii musculare. Efectul dureaza 10
minute. Utilizarea in conditii de siguranta limiteaza foarte mult
consecintele apneei toxice. Fasciculatiile musculare produse pot fi
cauza de dureri musculare ulterioare curarizarii. Determina
eliberarea unor cantitati mari de potasiu din fibra musculara striata
si cresterea potasemiei. Se utilizeaza in principal pentru intubatia
traheala in anestezia generala. In caz de supradozare trebuie
mentinuta respiratia asistata pana la disparitia efectului pentru ca
anticolinesterazicele nu antagonizeaza efectul suxametoniului ci il
amplifica.
Anticolinesterazicele
Sun un grup de substante care inhiba activitatea
acetilcolinesterazei. Prima substanta cunoscuta este ezerina sau
fizostigmina cunoscuta ca otrava judiciara.
30

Anticolinesterazicele sunt extrem de toxice si sunt folosite ca


substante toxice de lupta.
Acetilcolinesteraza este enzima care degradeaza acetilcolina din
fanta sinaptica avand un rol extrem de important in terminarea
efectului farmacologic al acetilcolinei.
Are loc hidroliza moleculei de acetilcolina, eliberarea colinei si
fixarea covalenta a gruparii acetil de enzima sub forma de
acetilAchE. Apoi se desface legatura covalenta dintre gruparea
acetil si AchE cu reactivarea enzimei. Intregul proces dureaza 150
microsecunde. Unele substante anticolinesterazice sunt esteri ai
acidului carbamic cum sunt ezerina si nostigmina. Aceste
substante sunt hidrolizate de AchE si rezulta carbamil-AchE.
Desafcerea acestei legaturi dureaza intre 2-6 ore, perioada in care
AchE e inactiva.
O alta grupa de anticolinesterazice sunt organofosforicele care au
structura de dialchilfosforit si sunt hidrolizate de AchE rezultand
dialchilfosforil-AchE. Desfacerea legaturii dureaza cateva sute de
ore. Disparitia efectului organofosforicelor are loc prin sinteza de noi
molecule de AchE.
Oximele (obidoxima si pralidoxima) accelereaza procesul de
desfacere si sunt reactivatori de colinesteraza fiind utile in
tratamentul intoxicatiei cu organofosforice. Efectul depinde de
forma radicalilor alchil. Acest reactivatori sunt mult mai activi fata
de dimetilfosforil decat fata de dietilfosforit. Procesul de crestere a
rezistentei fata de oxime este denumit proces de imbatranire.
Oximele nu influenteaza procesul de desfacere a altor radicali fixati
pe AchE.
Alcoolii cuaternari de amoniu nu prezinta o grupare esterica cum
este edrofoniul. Nu sunt lizate de enzima dar se fixeaza reversibil de
AchE de acelasi situsi ca si acetilcolina impiedicand prin competintie
fixarea cetilcolinei de enzima. Au efect de scurta durata fiind numite
si anticolinesterazice reversibile.
Farmacocinetica acestor medicamente depinde in mare masura de
polaritatea moleculei care arata modalitatea de metabolizare. Are
structura cuaternara de amoniu care ii permite sa strabata cu
dificultate membranele; se absoarbe cu dificultate in tubul digestiv
si nu strabate BHE. Are metabolizare de catre AchE cat si de alte
colinesteraze din sange.
Substantele nepolare cum sunt ezerina si compusii organofosforici
se absorb digestiv si strabat BHE; se absorb bine indiferent de calea
de administrare. Eliminarea lor se face prin metabolizare de catre
AchE si de catre alte esteraze din sange. Durata efectului
organofosforice e mai mare.
Efectele farmacodinamice tin atat de organism cat si de
particularitatile farmacodinamice si farmacocinetice ale substantei.
Substantele anticolinesterazice prezinta efecte colinergice la nivelul
tuturor sinapselor. Influenteaza musculatura striata, tubul digestiv si
vezica urinara. Pot sa apara insa si alte efecte colinergice.
Neostigmina are mai putine efecte sistemice si nu prezinta efecte
nervos centrale. Cele mai intense efecte ale acesteia sunt la nivelul
musculaturii striate si tubului digestiv. Medicamentele liposolubile
au o gama foarte larga de efecte sistemice precum si nervos
centrale ceea ce le creste toxicitatea.
Utilizarea depinde de particularitatile lor farmacodinamice,
farmacocinetice si toxicologice. Neostigmina e folosita in
31

tratamentul miasteniei gravis si in cresterea tranzitului intestinal, a


activitatii vezicii urinare sau pentru tratamentul intoxicatiei cu
curarizante antidepolarizante. Edrofoniul se foloseste pentru
diagnosticul functional al miasteniei gravis si in tratamentul
tahicardiei paroxistice supraventriculare. Ezerina are grave reactii
adverse si nu poate fi utilizata sistemic, desi efectul sau e reversibil.
Ea se foloseste in instilatii conjunctivale pentru tratamentul
glaucomului. Tacrina si donepezilul sunt anticolinesterazice care
strabat usor BHE si prezinta oarecare selectivitate fata de AchE
cerebrala, fiind utilizate in tratamentul bolii Alzheimer.
Anticolinesterazice reversibile: neostigmina, edrofoniul si
ezerina
Neostigmina: creste disponibilul de Ach la nivelul sinapselor
colinergice avand efecte colinomimetice asupra musculaturii striate,
tubului digestiv si vezicii urinare. Faciliteaza transmisia sinaptica
colinergica. Ajuta in tratamentul miasteniei gravis (care se
datoreaza scaderii nr de receptori Nm si caracterizata de oboseala
musculara). Asigura o activitate a musculaturii striate apropiata de
normal fara sa influenteze evolutia bolii. Este medicamentul esential
in miastenie
In supradozarea curarizantelor antidepolarizante cresterea
disponibilului de acetilcolina produsa de neostigmina determina
deplasarea prin competitie a moleculelor de curarizant de pe
receptorii Nm, avand rol decurarizant.
Asupra tubului digestiv cresterea disponibilului de acetilcolina
determina accelerarea tranzitului si cresterea secretiilor, inclusiv
HCl. Se foloseste in tratamentul atoniilor intestinale si ileus paralitic.
Totusi e contraindicata in ileus mecanic. Poate agrava ulcerul gastric
sau duodenal.
Asupra vezicii urinare determina golirea dupa unele interventii.
Alte efecte sunt colinergice: bronhospasm, cresterea secretiei
bronsice, bradicardie, scaderea vitezei de conducere
atrioventriculare si scaderea fortei de contractie a miocardului.
Efectele asupra musculaturii striate sunt produse de catre Ach prin
receptorii tip Nm pe cand celelalte efecte sunt produse prin
receptorii muscarinici. Blocarea receptorilor muscarinici prin
atropina antagonizeaza efectele neostigminei asupra tubului
digestiv, aparatului urinar, bronhiilor si cordului. Se asociaza
neostigmina cu atropina in tratamentul miasteniei gravis.
Polaritatea mare a moleculei de neostigmina face ca medicamentul
sa traverseze cu dificultate membranele. Absorbtia digestiva e
slaba. Nu strabate bariera hematoencefalica si e metabolizata de
AchE si unele esteraze din sange. In tratamentul de fond se
asministreaza pe cale orala pe o perioada nedefinita de timp. Ca
decurarizant se administreaza pe cale intravenoasa.
Edrofoniul are cam aceleasi efecte cu neostigmina dar de durata
mult mai scurta, fiind folosit pentru diagnosticarea miasteniei
gravis, pentru ca are durata scurta a efectului facandu-l mai
suportabil.
Este utilizat pentru tratamentul tahicardiei paroxistice
supraventriculare. Administrarea IV prin cresterea disponibilului de
acetilcolina la nivelul cordului determina modificari asemanatoare
manevrelor vagale.
32

Ezerina: are liposolubilitate fiind mai toxica si nu poate fi


administrata sistemic. E folosit in tratamentul glaucomului avand
efecte asemanatoare pilocarpinei dar este usor iritanta.
Anticolinesterazice ireversibile - organofosforicele
Sunt toxice si sunt folosite ca insecticide sau gaze de lupta. Sunt
incluse parationul, malationul, somanul, sarinul si tabunul,
diizopropil fluorofosfatul (DFP). Sunt lichide volatile. Pot fi
administrate inclusiv prin tegumente si mucoase, patrund bine in
creier, intoxicatia fiind letala. Bolnavul este in coma, are hTA cu
bradicardie, pupile miotice, hipersecretie abundenta a tuturor
gladelor exocrine. Are diaree, incontinenta fecala si urinara; apar
fasciculatii musculare, convulsii, paralizia musculaturii striate.
Tratamentul consta in administrarea de atropina in doze foarte mari
(1-2 mg la 5-10 minute) pana la aparitia fenomenelor de
atropinizare (midriaza). Se mai pot administra reactivatori de
colinesteraza (oxime); de asemenea inlaturarea toxicului. Ar mai
putea fi necesare: aspiratie traheobronsica, respiratie asistata,
mentinerea TA, anticonvulsivante.

Sistemul adrenergic
Cuprinde neurotransmitatorii adrenalina si noradrenalina impreuna
cu totalitatea structurilor care sintetizeaza, utilizeaza si distrug
acesti NT. Sunt catecolamine formate dintr-un nucleu catecolic legat
de o grupare aminica printr-o catena de 2 atomi de carbon
sintetizate la nivelul terminatiilor nervoase simpatice. Sinteza
porneste de la tirozina care se transforma in dopa care se
transforma in dopamina. Apoi sub actiunea dopamin betahidroxilaza
se transforma in noradrenalina care poate dobandi o grupare metil
la azotul aminic transformandu-se in adrenalina. Tirozinhidroxilaza
este o enzima limitanta a capacitatii de sinteza a catecolaminelor.
Stimularea nervilor adrenergici creste activitatea acestei enzime. La
nivelul terminatiilor simpatice periferice sinteza se opreste la
noradrenalina. In glanda MSR sinteza poate merge pana la
adrenalina. Exista cantitati mici de adrenalina si in citoplasma
acestor celule nu numai in granulele de depozit. Glanda MSR
sintetizeaza catecolamine sub forma unui amestec care contine 80%
adrenalina si 20% noradrenalina. In SNC sinteza se opreste la
dopamina. Dar aici exista si sinapse care utilizeaza adrenalina sau
noradrenalina. Exista sinapse adrenergice si sinapse dopaminergice.
Granulele care depoziteaza A/NA sunt granule cu miez dens relativ
mici. Adrenalina sau noradrenalina este depozitata in granulele de
depozit impreuna cu DBH, ATP, acid ascorbic si unele peptide
(enkefaline sau neuropeptida Y).
Catecolaminele sunt eliberate din granulele de depozit prin
exocitoza. Procesul e declansat de influxul ionilor de Ca prin canale
de Ca de tip N. Deschiderea e produsa de depolarizarea membranei.
La nivelul celulelor glandei MSR depolarizarea e produsa de Ach prin
receptorii de tip Nn. Impulsul electric ajunge sa depolarizeze
membrana presinaptica si deschide canalele de calciu voltaj
dependente presinaptice de tip N functionand ca NT. Apoi se fixeaza
pe receptori adrenergici dar si pe membranele presinaptice.
33

Terminarea efectului catecolaminelor e datorata disparitiei de la


locul de actiune. Se realizeaza prin difuziune pasiva, recaptare si
metabolizare. Exista un mecanism specific de recaptare care
transporta NT din fanta in citoplasma terminatiei adrenergice.
Catecolaminele care nu au fost recaptate sunt metabolizate. La
nivelul altor membrane decat terminatiile adrenergice exista un alt
mecanism foarte activ fata de izoprenalina important in disparitia
catecolaminelor circulante. Metabolizarea se face prin 2 enzime:
MAO, COMT. Se formeaza acid vanilmandelic care se elimina prin
urina.
Receptorii adrenergici fac parte din categoria receptorilor cuplati
cu proteina G. Au particularitati chimice de fixare specifica a unor
agonisti si antagonisti specifici. Receptorii se noteaza cu alfa si beta.
Sunt 2 tipuri de alfa: 1-postsinaptici (A,B,D) si 2-presinaptici(A,B,C).
Exista si receptori alfa2 postsinaptici si chiar extrasinaptici.
Receptorii beta sunt de 3 feluri. Acestia sunt cuplati cu proteina Gs
actionand prin cresterea concentratiei intracelulare a AMPc pe cand
receptorii alfa2 sunt cuplati cu proteina Gi actionand prin scaderea
AMPc. Receptorii alfa1 sunt cuplati cu proteina Gq prin stimularea
fosfolipazei C si cresterea productiei de IP3 si DAG. Alfa1 stimuleaza
fosfolipaza A2 activand formarea de derivati ai acidului arahidonic.
Efectele stimularii sunt foarte diferite adesea contradictorii:
- alfa1 produce vasoconstrictie, contractia sfincterului vezical,
scaderea secretiei bronsice, scaderea motilitatii digestive, cresterea
motilitatii uterine, contractia capsulei splinei, piloerectie; creste
glicongenoliza si gluconeogeneza si scade secretia de insulina.
- beta1 creste activitatea inimii sub toate aspectele si stimuleaza
secretia de renina.
- beta2: vasodilatatie, bronhodilatatie, relaxeaza musculatura
vezicii urinare si uterului si stimuleaza forta musculaturiii striate si
produce tremor. Creste gluconeogeneza si glicogenoliza si insulina.
- beta3 si beta4: reglarea metabolismului lipidic.
- alfa2: pe membrana presinaptica si scad eliberarea de
noradrenalina prin feedback. Sunt autoreceptori si produc
vasoconstrictie si sunt implicati in agregare plachetara.
Sinapsele adrenergice sunt supuse si altor importante
mecanisme de autoreglare. Stimularea de durata a terminatiilor
adrenergice creste activitatea tirozinhidroxilazei. Receptorii beta
adrenergici sufera procese de desensibilizare. Stimularea prelungita
duce la scaderea eficacitatii acestor agonisti. Se produce in 3
etape:fosforilarea ansei 3 intracelulare a receptorului, care
impiedica cuplarea; internalizarea receptorilor beta adrenergici;
scaderea densitatii receptorilor prin scaderea sintezei lor.
Efectele agonistilor endogeni depinde de selectivitatea lor fata
de unii sau de altii din acesti receptori si de densitatea diferitelor
tipuri de receptori adrenergici in fiecare organ in parte. Adrenalina e
o substanta care are efecte agoniste asupra tuturor tipurilor de
receptori. Efectele depind numai de densitatea diferitelor tipuri de
receptori.
La nivelul vaselor sanguine unde exista densitate mare de alfa1 va
determina vasoconstrictie, dar la nivelul vaselor din muschi, rinichi,
coronare si cerebrale unde sunt beta2 se va produce vasodilatatie.
Adrenalina reorienteaza circulatia sangelui de la nivelul pielii si
organelor interne catre musculatura striata, cord si creier, fenomene
la care se adauga cresterea activitatii inimii prin efect beta1 si
34

cresterea volemiei perin contractia capsulei splinei in efectul alfa.


Tensiunea arteriala maxima creste prin cresterea activitatii inimii si
cresterea volemiei, rezistenta periferica scade usor, iar TA medie
creste. Arenalina e in primul rand un hormon, actioneaza si asupra
receptorilor beta2 de la nivelu bronhiilor. Aparatul cardiovascular
este stimulat in sensul cresterii activitatii inimii, sangele este
reorientat catre muschii striati, inima si creier, bronhiile sunt
dilatate, respiratia este accelerata, pupilele devin midriatice, pielea
palida, piloerectie, creste starea de excitatie, reflexivitatea si
anxietatea.
Noradrenalina este practic lipsita de efectele beta2, iar efectele
beta1 sunt neglijabile, avand in principal efecte alfa adrenergice.
Produce doar vasoconstrictie, cresterea volemiei prin contractia
splinei, cresterea rezistentei vasculare periferice; creste tonusul
vagal astfel ca poate aparea bradicardie.
Eliberarea catecolaminelor in fanta sinaptica poate fi crescuta prin
medicamente precum efedrina sau amfetaminele, care cresc
disponibilul de catecolamine si poate fi scazuta de guanetidina.
Eliberarea noradrenalinei poate fi modificata prin manipularea
selectiva a receptorilor alfa2 presinaptici, cum este clonidina putand
sa scada eliberarea. Recaptarea este inhibata prin medicamente
cum sunt cocaina sau unele antidepresive triciclice, la fel si cele
care inhiba metabolizarea catecolaminelor cum sunt antidepresivele
IMAO. Exista posibilitatea inhibarii recaptarii din citoplasma
terminatiei adrenergice prin rezerpina. Se epuizeaza depozitele
presinaptice si sinapsele adrenergice isi diminueaza
functionalitatea. Se poate actiona si cu medicamente antagoniste.
Medicamentele care actioneaza ca agonist stimuleaza SNV simpatic
si se numesc simpatomimetice directe. Acelasi efect se obtin si prin
cresterea disponibilului de catecolamine in fanta sinaptica.
Medicamentele care actioneaza simpatomimetic prin catecolaminele
endogene se numesc indirecte. Medicamentele care blocheaza
receptorii adrenergici au efecte asemanatoare inlaturarii controlului
simpatic asupra organismului si se numesc simpatolitice sau
blocante adrenergice.
Medicamentele care scad disponibilul cum ar fi cele care impiedica
eliberarea NT sau cele care blocheaza recaptarea epuizand
depozitele de catecolamine, actionand prin intermediul
catecolaminelor endogene se numesc simpatolitice indirecte sau
neurosimpatolitice; sunt medicamente antidepresive triciclice care
inhiba recaptarea NT din fanta sinaptica si medicamentele
antidepresive IMAO.
Simpatomimetice
Sunt substante chimice care stimuleaza direct sau indirect toti sau
numai unii dintre receptorii adrenergici reproducand efectele
stimularr SN simpatic.
Simpatomimeticele directe au afinitate fata de receptorii
adrenergici. Efectul lor este antagonizat de medicamentele blocante
ale receptorilor adrenergici dar este crescut de medicamentele care
impiedica recaptarea sau metabolizarea catecolaminelor si
medicamentele care favorizeaza eliberarea catecolaminelor in fanta
sinaptica. Efectul e potentat de medicamentele care scad
disponibilul de catecolamine in fanta sinaptica cum ar fi
medicamentele care inhiba eliberarea NT adrenergici (guanetidina)
sau medicamentele care epuizeaza depozitele de catecolamine
35

(rezerpina). Prin scaderea disponibilului de catecolamine cresc


sensibilitatea structurilor postsinaptice la catecolamine, ceea ce
explica aceasta potentare a efectului; potentare produc si
medicamentele ganglioplegice prin cresterea sensibilitatii.
Simpatomimeticele indirecte actioneaza prin intermediul
noradrenalinei endogene si cresc disponibilul de catecolamine in
fanta sinaptica prin favorizarea eliberarii in fanta sinaptica, fie prin
impiedicarea recaptarii catecolaminelor, fie prin impiedicarea
metabolizarii lor. Efectul e antagonizat de medicamentele blocante
ale receptorilor adrenergici. Efectul lor este crescut de
medicamentele simpatomimetice directe. Efectul este insa
antagonizat de medicamentele care scad disponibilul de
catecolamine.
Majoritatea simpatomimeticelor sunt derivati de feniletilamina.
Proprietati farmacodinamice: prezenta a 2 radicali oxidril este
esentiala pentru afinitatea si activitatea intrinseca. Efedrina prezinta
efecte simpatomimetice directe neglihabile. Prezenta unui radical la
azotul aminic creste efectele beta adrenergice si sunt intensificate
cu cat radicalul e mai voluminos, in special efectele beta2.
Noradrenalina care nu are azot e practic lipsita de efecte beta2.
Adrenalina are activitate egala fata de toti receptorii. Izoprenalina
are efecte beta intense iar simpatomimeticele selective fata de
receptorii beta2 prezinta un radical si mai voluminos. Prezenta unui
metil la carbonul din pozitia alfa a lantului etil confera proprietatea
de a creste eliberarea catecolaminelor din depozite in fanta
sinaptica.
Proprietati farmacocinetice: oxidrilul din pozitia 3 a nucleului
catecolic este locul unde actioneaza COMT. Oxidrilii fenolici sunt
atacati si de alte enzime cum ar fi unele sulfataze intestinale. Are o
persistenta de foarte scurta durata in organism si sunt inactive daca
se administreaza pe cale orala, pentru ca se metabolizeaza in TD si
in ficat (bogat in COMT). Oxidrilii fenolici confera polaritate
moleculei. Aceste medicamente prezinta foarte putine efecte nervos
centrale deoarece nu strabat BHE. Medicamentele lipsite de oxidrilii
fenolici se absorb digestiv si au o persistenta de mai lunga durata si
prezinta efecte nervos centrale. Gruparea aminica prezinta de
asemenea importanta farmacocinetica deoarece aceasta grupare
este locul de actiune al MAO. Prezenta unui radical metil la
cardbonul din pozitia alfa protejeaza molecula de actiunea MAO. Se
pot distinge simpatomimetice cu spectru larg de actiune si
simpatomimetice selective, active numai asupra anumitor
subpopulatii.

Adrenalina are 2 oxidrili fenolici, o grupare metil la azotul aminic


si o grupare oxidril la carbonul din pozitia beta. Actioneaza asupra
tuturor receptorilor adrenergici avand un spectru larg de actiune.
Efectele sunt in functie de densitatea diferitelor tipuri de receptori.
Asupra SNC efectele sunt slab exprimate deoarece substanta
patrunde foarte putin, fiind polara. Asupra aparatului cardiovascular
produce vasoconstrictie in teritoriile subcutanat, spalnhnic si renal si
vasodilatatie in muscular, cardiac si cerebral. Volumul sanguin
creste prin contractia splinei si cordul este stimulat cu cresterea
fortei de contractie, tahicardie, cresterea vitezei de conducere si
36

cresterea excitabilitatii antrenand o crestere a consumului de


oxigen. TA medie creste prin cresterea TAs, scaderea TAd si
rezistenta vasculara periferica scazand. Se produce o crestere
moderata a excitabilitatii cu stare de anxietate. Medicamentul nu se
absoarbe din TD datorita polaritatii moleculei care impiedica
absorbtia si faptului ca oxidrilii fenolici sunt susceptibili actiunii
sulfatazelor intestinale si COMT. Dupa administrare injectabila e
rapid epurat prin receptare si metabolizare rapida. Dupa
administrare subcutanata efectul are jumatate de ora datorita
vasoconstrictiei. Se utilizeaza in socul anafilactic in care redreseaza
TA, inlatura bronhospasmul, decongestioneaza mucoasa
laringotraheobronsica. Adrenalina are efecte inverse histaminei. Se
recomanda in criza de astm bronsic, prin injectie subcutanata.
Actioneaza prin bronhodilatatia beta2 la care se adauga
descongestionarea mucoasei ca urmare a vasoconstrictiei alfa
adrenergice. Are rol antihemoragic prin vasoconstrictie si se
cutilizeaza pentru limitarea absorbtiei unor medicamente la locul
injectarii; prelungeste durata de actiune.
Cele mai grave reactii adverse sunt cele cardiovasculare.
Cresterea TA poate determina AVC, cresterea excitabilitatii cordului,
aritmii cardiace, fibrilatie ventriculare, cardiopatii ischemice si infarc
miocardic; constau in paloare, tremor, durere in hipocondrul stang,
anxietate, agitatie psihomotorie.
Noradrenalina prezinta 2 oxidrili fenolici si un oxidril in pozitia
beta a lantului etil. E lipsita de efecte beta2 si efectele beta1 sunt
slabe; principalele efecte sunt alfa adrenergice.
Asupra aparatului cardiovascular produce vasoconstrictie fara
vasodilatatie. Determina contractia capsulei splinei si cresterea
volemiei; cresterea tonusului vagal care poate duce la bradicardie.
TA creste, atat sistolica cat si diastolica dar creste mai putin
consumul de oxigen. Noradrenalina nu are efecte bronhodilatatoare.
Medicamentul este inactiv pe cale orala si nu strabate BHE. Se
foloseste in tratamentul starilor de hTA acuta si soc, in perfuzie
intravenoasa.
Dopamina este de asemenea o catecolamina dar lipsita de
gruparea oxidril din pozitia beta. Actioneaza in principal asupra unor
receptori dopaminergici care sunt diferiti de cei adrenergici. Sunt
prezenti la nivel splanhnic si renal si in SNC. In periferie produce
vasodilatatie. In doze mari poate stimula receptorii beta1 crescand
activitatea cordului. In doze si mai mari stimuleaza receptorii alfa.
Izoprenalina este o catecolamina de sinteza. Are efecte beta
adrenergice si este un agonist selectiv al receptorilor beta
adrenergici atat beta1 cat si beta 2. Are efect bronhodilatator.
Asupra cordului efecte stimulante creste forta de contractie,
frecventa sinusala. Creste consumul de oxigen si produce
vasodilatatie in teritoriile bogate in receptori beta2. TA diastolica si
rezistenta periferica scad si TA medie creste. Este inactiva pe cale
orala, patrunde putin BHE si are o persistenta scurta in organism.
Este eliminata prin recepatare in alte celule decat terminatiile
adrenergice. Face ca persistenta in organism sa fie de durata mai
lunga. Se utilizeaza ca antiasmatic pe cale inhalatorie sau pe cale
sublinguala. Mai foloseste la tratamentul tulburarilor de conducere
atrioventriculare si in starile de soc.
Ca efecte adverse produce stimularea excesiva a cordului cu o
crestere a consumului de oxigen al miocardului care poate agrava o
37

cardiopatie ischemica pana la declansarea IMA. Alte reactii:


palpitatii, tremor, tahicardie, agitatie, anxietate.
Simpatomimeticele beta2 selective: cresc intensitatea efectele
beta2. Sunt: salbutamol, fenoterol, orciprenalina, terbutalina. Au ca
efect bronhodilatatia, ceea ce permite utilizarea lor in astmul
bronsic. Produc vasodilatatie. Nu toate aceste medicamente au
oxidrili fenolici astfel incat unele sunt active si in administrarea
orala. Nu au efecte alfa adrenergice si nu decongestioneaza
mucoasa. Se poate declansa un dezechilibru intre ventilatie si
perfuzie care poate agrava hipoxia si hipercapnia. Pot fi utile pentru
tratamentul contractiilor uterine dureroase la femeia gravida, prin
scaderea contractilitatii, efect beta2.
Sunt mult mai bine suportate decat simpatomimeticele neselective.
Reactiile adverse cardiace sunt de foarte mica intensitate. Totusi
apare un grad de stimulare a cordului doarece este stimulat tonusul
simpatic prin care creste activitatea cardiaca. Alte reactii adverse:
tremor, cresterea excitabilitatii SNC, anxietate. Pentru limitarea
reactiilor adverse sistemice se administreaza pe cale inhalatorie.
Simpatomimeticele beta1 selective: dobutamina. Stimuleaza
inima si e administrata in perfuzie intravenoasa. Creste fluxul
sanguin coronarian, consumul de oxigen fiind mai redus. Se
utilizeaza in stari de soc, soc cardiogen.
Simpatomimeticele alfa2 selective: prin stimularea receptorilor
beta2 postsinaptici produc vasoconstrictie si prin cei presinaptici
scad eliberarea catecolaminelor si au efecte simpatolitice indirecte
(neurosimpatolitice). Clonidina este vasoconstrictor in aplicare
locala la nivelul mucoasei nazale. Pe cale IV determina o crestere a
TA de scurta durata urmata de o scadere de lunga durata. In
scaderea TA intervine o scadere a tonusului simpatic periferic. E
folosita in tratamentul HTA.
Simpatomimeticele indirecte: cresc disponibilul de catecolamina
in fantele sinaptice.
Efedrina este un alcaloid dintr-o seire de plante. Se aseamana cu
adrenalina doar ca nu prezinta oxidrili catecolici si are un
substituent metil la carbonul din pozitia alfa. Nu prezinta efecte
simpatomimetice directe. Elibereaza catecolamine din depozite.
Polaritatea moleculei este mica si o face rezistenta la sulfataze si la
COMT si rezistenta la actiunea MAO, fiind eficace in administrarea
orala; strabate si BHE. Are efectele adrenalinei dar de mai mica
intensitate si durata mai lunga, la care se adauga efecte SNC, stare
de crestere a excitabilitatii, inlaturarea oboselii, insomnie si
anxietate. Este utilizat in principal ca decongestiv al mucoasei
nazale. Administrarea la intervale scurte produce o anulare a
eficacitatii numita tahifilaxie.
Nafazolina: simpatomimetic indirect al carui mecanism e identic
cu al efedrinei. Este tot decongestiv al mucoasei nazale. Poate
induce fenomene de tahifilaxie ceea ce impune prudenta.
Amfetamina: simpatomimetic indirect foarte asemanator cu
noradrenalina. Este lipsita de efecte simpatomimetice directe si
poate elibera catecolamine din depozite. Este rezistent la sulfatazele
intestinale si la actiunea COMT, deoarece nu prezinta oxidrili
fenolici, e rezistent la actiunea MAO pentru ca are substituent metil
si molecula nepolara. Are durata lunga de actiune, strabate BHE.
Efectele asupra SNC sunt mult mai intense. Determina cresterea
excitabilitatii cu inlaturarea senzatiei de oboseala si de somn si
38

scaderea apetitului. Determina cresterea fortei de contractie si a


duratei efortului fizic, cu inlaturarea senzatiei de oboseala dar cu
tremor. Poate creste performantele unor activitati intelectuale prin
cresterea excitabilitatii, mentinerea starii de veghe si inlaturarea
oboselii, dar creste frecventa erorilor.
Poate produce scadere ponderala. Administrarea pe termen lung are
un efect de epuizare fizica si psihica cu efecte psihotoxice,
anxietate, euforie, fenomene psihotice, halucinatii. Produce
toxicomanie si dependenta.
Alte medicamente care cresc disponibilul in fanta sinaptica:
cocaina, antidepresivele triciclice si antidepresivele IMAO.
Cocaina este un anestezic local care impiedica recaptarea
catecolaminelor din fanta si are o molecula nepolara, care o ajuta sa
strabata BHE. In periferie produce reactii adverse tipic adrenergice,
iar asupra SNC produce fenomene asemanatoare amfetaminei.
Cocainomania se asociaza cu perforatie de sept nazal datorita
vasoconstrictiei si ischemiei cu necroza care e nedureroasa (efect
anestezic).
Antidepresivele triciclice impiedica recaptarea catecolaminelor, iar
antidepresivele IMAO impiedica metabolizarea catecolaminelor, fiind
utilizate in tratamentul depresiei endogene.
Simpatoliticele
Sunt substante care impiedica efectele stimularii
simaptoadrenergice. Blocheaza receptorii adrenergici si sunt numite
simpatolitice directe, altele impiedica eliberarea NT in fanta si sunt
indirecte (neurosimpatolitice). Au efecte inverse
simpatomimeticelor.
Simpatoliticele directe: au afinitate fata de receptorii adrenergici
fara sa prezinte activitate intrinseca. Blocheaza receptorii fixandu-se
de ei si impiedica efectele simpatomimeticelor.
Simpatoliticele indirecte: impiedica acumularea de catecolamine
in fanta sinaptica. Actioneaza prin scaerea eliberarii NT in fanta
sinaptica, cum sunt guanetidina, sau prin epuizarea depozitelor cum
e rezerpina. Antagonizeaza numai efectul simpatomimeticelor
indirecte.
Blocantele receptorilor alfa adrenergici blocheaza neselectiv
atat receptorii alfa1 cat si alfa2. Astfel sunt tolazolina si fentolamina.
Au manifestari inverse decat cele produse de noradrenalina.
Determina vasodilatatie care tinde sa scada tensiunea arteriala prin
intermediul receptorilor beta adrenergici va determina tahicardie si
secretie de renina. Blocarea alfa2 presinaptca anuleaza feddback-ul
negativ exercitat de catecolamine. TA nu se modifica cu exceptia
HTA din feocromocitom. Se utilizeaza in feocromocitom, pentru
diagnostic si tratament, in profilaxia cresterilor tensionale in
interventiile chirurgicale si in tratamentul HTA. Administrarea de
beta blocante inaintea alfa blocantelor poate fi periculoasa deoarece
blocarea receptorilor beta2 de la nivelul vaselor poate agrava HTA.
Se foloseste in tratamentul sindroamelor de ischemie periferica.
Principalele reactii adverse sunt datorate stimularii simpatice reflexe
cu tahicardie si palpitatii cu cresterea consumului de oxigen care
poate genera aritmii si cardiopatii ischemice. Fentolamina e agonist
al receptorilor histaminergici ceea ce poate determina agravarea
ulcerului gastroduodenal sau diareea.
Blocantele selective ale receptorilor alfa1: prezinta
selectivitate. Cel mai important medicament este prazosinul.
39

Blocarea receptorilor va determina vasodilatatie ca in cazul


tolazolinei si fentolaminei, numai ca receptorii alfa2 raman
functionali si noradrenalina va bloca propria eliberare ceea ce
micsoreaza intensitatea cresterii reflexe a tonusului simpatic.
Prazosinul determina mai putin tahicardie si cresterea reninei, iar TA
scade, avand efect antihipertensiv fiind folosit in tratamentul bolilor
vasculospastice periferice. Are mai putine reactii adverse cardiace
decat blocantele neselective ale receptorilor alfa adrenergici, dar
hipotensiunea poate avea caracter ortostatic. Tratamentul se incepe
cu doze mici care se cresc ulterior.
Blocantele receptorilor beta adrenergici: efectul lor depinde
de intesitatea tonusului adrenergic. Au efecte deprimante, scazand
frecventa sinusala, viteza de conducere atroventriculara,
contractilitatea si excitabilitatea. Produc vasoconstrictie. Determina
scaderea secretiei de renina, face bronhoconstrictie, prin receptorii
beta2, agravand astmul bronsic. Asupra SNC, cele care strabat BHE,
pot prezenta efecte anxiolitice. Asupra ochiului scad tensiunea
intraoculara.
Principalele utilizari sunt in tratamentul HTA, angorului de efort
si anginei pectorale. In HTA actioneaza prin scaderea debitului
cardiac si a secretiei de renina. Scad si tonusul simpatic periferic. In
prezenta acestor medicamente efortul fizic si emotiile nu mai
declanseaza criza de angor pectoris. Actioneaza ca antiaritmice prin
scaderea excitabilitatii si se pot utiliza pentru controlul frecventei
ventriculare.
Reactii adverse: bradicardia excesiva, bloc atrioventricular,
agravarea bolilor preexistente ca astmul bronsic si bolile
vasculospastice perifeice.
Pot fi utilizate in tratamentul glaucomului.
Unele sunt liposolubile, cum sunt propranololul si metoprololul,
altele sunt hidrosolubile, atenololul si nadololul. Cele liposolubile se
metabolizeaza intens la primul pasaj hepatic. Dar strabat usor BHE.
Cele hidrosolubile se elimina prin excretie urinara si necesita
prudenta la bolnavii renali.
Unele beta blocante sunt agonisti partiali si sunt numite beta
blocante cu activitate simpatomimetica intrinseca. Protejeaza cordul
fata de catecolaminele endogene crescute excesiv. Ele si stimuleaza
receptorii beta adrenergici pe care ii ocupa. Exista si beta blocante
selective pentru beta1 adrenergici numite si beta blocante
cardioselective deoareec actioneaza asupra cordului si zonei
juxtaglomerulare. Sunt metoprololul si acebutolul. Administrarea
trebuie sa se faca u prudenta deoarece la doze terapeutice mari
selectivitatea dispare putand sa blocheze si receptorii beta2. Li se
atribuie un efect chinidinic de membrana care consta in scaderea
vitezei depolarizarii sistolice a fibrei miocaridce. Propranololul are
efectul chinidinic datorat fie deschiderii unor canale de K fie blocarii
unor canale de Na. Un alt blocant este acebutolul care are efect
antiaritmic.
Cel mai utilizat beta blocant ramane propranoloul care e beta
blocant neselectiv liposolubil, fara activitate simpatomimetica
intrinseca, cu efect chinidinic de membrana. Labetalolul este un
medicament care blocheaza atat teceptorii ebta cat si receptorii
alfa1. Produce vasodilatatie care nu e insotita de tahicardie prin
efect beta blocant. E utilizat ca antihipertensiv.
40

Derivatii de secara cornuta


Blocheaza receptorii alfa adrenergici. Se mai numeste ergot, care e
o ciuperca a secarei care contine o serie de alcaloizi derivati din 6metilergolina. Au efecte simpatolitice, sunt agonisti partiali ai
receptorilor alfa adrenergici, au proprietati serotoninergice si
dopaminergice. Produc vasodilatatie prin dopaminergici si
constrictie prin serotoninergici. Au efect agonist partial asupra alfa
adrenergici. Se descriu ergotamina si ergotoxina si bromocriptina,
dar si amide ale acidului lisergic cum sunt ergometrina, metisergida
si lisergida (LSD). Cu efecte alfa adrenolitice sunt ergocristina,
ergocriptina si ergocornina, cu proprietati vasodilatatoare.
Hidrogenarea creste intensitatea proprietatilor vasodilatatoare alfa
adrenolitice. Se utilizeaza ca vasodilatator in tratamentul bolilor
vasculospastice periferice sau in tratamentul sindroamelor de
ischemie cerebrala. Ergotamina si dihidroergotamina au intens
efect vasoconstrictor in teritoriul carotidian. Sunt utilizate in
tratamentul crizei de migena. Cafeina creste absorbtia ergotaminei
din TD si are si ea efect vasoconstrictor fiind asociata cu ergotamina
in Cofedol. Bromocriptina este un agonist al receptorilor
dopaminergici din creire, fiind utila in boala Parkinson sau in
hiperprolactinemie.
Ergometrina si metilergometrina stimuleaza contractilitatea
uterina si se folosesc ca ocitocice. Metisergida provoaca
vasoconstrictie fiind utilizata in igrene. LSD e drog halucinogen.
Anestezicele generale
Sunt substante care produc o deprimare nespecifica si intensa a
functiilor sistemului nervos central denumita anestezie generala
caracterizata prin hipnoza, analgezie, suprimarea reflexelor
viscerale si rrelaxarea musculaturii striate.
Perioada de analgezie: incepe inainte de pierderea constientei si
persista postoperator. Se caracterizeaza prin respiratie regulata si
diametru pupilar normal.
Perioada de excitatie: doar in cazul inductiei cu agenti inhalatori.
Incepe cu pierderea constientei si dureaza pana la instalarea
anesteziei chirurgicale. E frecvent asociata cu reactii adverse.
Respiratia e neregulata si poate apare apnee. Reflexele laringiene si
faringiene sunt active si se poate produce laringospasm. Pupila e
midriatica. Pot aparea miscari involuntare, tuse, voma, tahicardie si
HT.
Perioada de anestezie generala: somn anestezic, bolnavul nu
poate fi trezit prin stimuli externi, celelalte perceptii senzoriale sunt
abloite. Catre sfarsitul perioadei respiratia incepe sa fie deprimata,
TA scade. Interventiile se efectueaza la inceputul acestei perioade.
Are trei faze:
- faza de somn superficial: somn linistic, analgezie, variabila,
disparitia reflexului de clipire la atingerea genelor, maseterii sunt
contractati iar incercarea de intubare poate declansa reflexe de
tuse, voma si spasm laringian. Incizia brusca poate provoca
tahicardie si cresterea TA.
- faza de somn profund: disparitia treptata a reflexelor si relaxare
musculara. Scade frecventa si creste amplitudinea miscarilor
respiratorii. TA poate sa scada
- faza de alarma: deprimarea marcata a respiratiei si circulatiei
41

Perioada toxica se caracterizeaza prin colaps si stop


cardiorespirator.
Evolutia indicilor fiziologici este caracteristica diferitelor perioade:
Respiratia: rapida si neregulata in perioada de excitatie. In
perioada de anestezie propriuzisa devine regulata apoi e deprimata
progresiv, scade reflexivitatea, se deprima centrul respirator si se
inhiba functia musculaturii
Circulatia: deprimata de anestezicele generale. TA scade
progresic. Incizia, manevrele chirurgicale, hipercapnia pot determina
o stimulare a circulatiei. Unele anestezice (eterul) cresc direct
functia simpaticului marind concentratia catecolaminelor in sange si
mentin TA. Prin deprimarea centrilor vasomotori, prin deprimarea
directa a inimii si a musculaturii netede vasculare scade progresiv
TA. Anestezicele generale sunt substante cu indice terapeutic mic,
doza care opreste circulatia e de 24 de ori mai mare decat cea utila
pentru anestezie. Reflexele vagale pot determina bradicardie, ritm
nodal, stop cardiac.
Reflexele: hiperactive in perioada de excitatie. Dispar progresiv.
Reflexul de clipire dispare la limita intre perioada de excitatie si cea
de somn superficial, reflexul cornean dispare in timpul somnului
profund, iar reflexul pupilar la lumina dispare la limita dintre somn
profund si faza de alarma. Reflexele faringiene si laringiene si
inghitire si voma dispar pe parcursul somnului superficial, cel glotic
la limita ditre somn profund si alarma. Reflexele peritoneale sunt
abolite in somnul profund.
Pupila: poate fi midriatica in excitatie si devine normala in somnul
superficial si profund. Se dilata brusc in alarma (adrenalina)
determinata de hipoxia marcata.
Globii oculari: miscari automate in faza de excitatie care
diminueaza in somnul superficial.
Tonusul muscular: variaza pe parcursul anesteziei. Muschii
peretelui abdominal incep sa se relaxeze catre sfarsitul fazei de
somn superficial. Voma poate surveni la inductie si trezire, la
actiunea iritanta a unor anestezice. Musculatura neteda
gastrointestinala se relaxeaza si poate persista si post anestezie (cu
meteorism).
Se relaxeaza musculatura neteda uterina, diminueaza fluxul sanguin
hepatic si deprima functia renala.
Metabolismul general este scazut cu pierdere de caldura prin
vasodilatatie si tendinta la hipotermie.
EEG: evolueaza de la trasee cu unde de frecventa mare si voltaj
mic in inductie catre unde cu frecventa mica si voltaj mare in
anestezie generala propriuzisa. La dozele toxice apar episoade de
tacere electrica.
Baza neurofiziologica consta in deprimarea SNC cu afectarea
diferentiata a diversilor neuroni sau cai. Deprimarea initiala a
neuronilor substantei gelatinoase din coarnele dorsale ale MS
determina analgezia initiala. Fenomenele de excitatie se datoresc
dezinhibarii provocata prin deprimarea celulelor Golgi tip II si a altor
neuroni mici si facilitarea transmiterii NT excitatori. Apare
deprimarea progresiva a SRAA cu abolirea reflexelor spinale si
relaxarea musculaturii spinale. Apare hiperpolarizare, scad
excitabilitatea si activitatea neuronilor la nivelul SNC> Se activeaza
curentii de K si se micsoreaza durata curentilor de Na; apare
42

inhibarea transmisiei sinaptice. Unele anestezice favorizeaza


deschiderea canalelor pentru Cl din receptorii GABA ergici centrali
cu hiperpolarizare in inhibitie. Interesarea canalelor ionice se
produce fie direct prin fixarea moleculelor de anestezic fie indirect
ca urmare patrunderii anestezicului in fosfolipidele membranare si
modificarii functiei canalelor ionice.
Apare un risc crescut de reactii adverse. Produce crestere
excesiva a secretiilor traheobronsice cu eliminarea secretiilor fiind
deficitara favorizand obstructia cailor respiratorii. Pot aparea
atelectazii, infectii pulmonare, caderea limbii in fundul gatului;
spasm laringian; aspirarea lichidului de varsatura; aparitia aritmiilor
ectopice; fibrilatie ventriculara; colaps si stop cardiac. Poate aparea
afectare renala si hepatica. Pot aparea metroragii severe care creste
riscul de avort. Diminuarea riscului de reactii adverse se realizeaza
prin asocierea anestezicelor cu alte categorii de medicamente.
O buna pregatire preanestezica urmareste: calmarea bolnavului,
favorizarea unei inductii rapide placute, cu fenomene de excitatie
minima; micsorarea necesarului de anestezic general; evitarea
dozelor cu risc toxic; completarea efectului analgezic si limitarea
durerilor postoperatorii; impiedicarea stimularii vagale, a reflexelor
cardioinhibitoare, salivatiei, hipersecretiei traheobronsice si voma;
evitarea aritmiilor ectopice.
Substantele folosite in preanestezie: benzodiazepine care
actioneaza sedativ, tranchilizant, amnezic si miorelaxant.
Fenotiazinele si butirofenonele au efect sedativ si combat voma;
atropina atenueaza hipersecretia bronsica si salivara, reduce
bradicardia si hTA intraoperatorie. Opioidele usureaza inductia si
provoaca analgezie. Barbituricele, benzodiazepinele, ketamina sunt
utile pentru obtinerea rapida a pierderii constientei. Asocierea cu
curarizante e buna pentru obtinereea unei relaxari musculare.
Anestezicele generale inhalatorii
Sunt lichide volatile sau gaze cu structuri chimice diferite.
Administrarea se face inhalator in circuit deschis, in circuit
semiinchis sau inchis. Concentratiile folosite sunt in functie de
concentratia alveolara minima (MAC) a unui agent volatil la
presiune 1atm, care suprima reflexele si permite incizia fara raspuns
motor. Arata potenta agentului anestezic.
Datorita liposolubilitatii mari se absorb bine, fiind in functie de
presiunea partiala sau concentratia relativa in aerul inspirat,
difuziunea prin membrane, ventilatie, flux sanguin, solubilitate in
sange si gradientul concentratiei arteriovenoase. Concentratia in
sange creste catre echilibru care este dependent de presiunea
partiala a gazului in alveole si de solubilitatea in sange.
Coeficientul de partitie sange/gaz defineste raportul intre
concentratiile anestezicului in sange si cea in amestecul gazos.
Pentru anestezicele mai solubile in sange presiunea partiala in
sange creste lent deoarece cantitatea care trebuie sa se dizolve este
mare. Pentru protoxid de azot si ciclopropan cu un coeficient de
partitie sange/gaz mic, presiunea partiala in sange creste repede.
Enfluranul si halotanul au o pozitie intermediara. Coeficientul de
partitie sange/gaz e determinant in inductia anesteziei fiind cu atat
mai rapida cu cat coeficientu e mai mic si anestezicul mai putin
solubil. Valoarea produsului dintre MAC si coeficientul de partitie
sange/gaz apreciaza doza anestezica relativa tinand seama de
43

potenta si absorbtie pulmonara. Cresterea concentratiei


anestezicului in aerul inspirat mareste viteza inductei.
Distribuirea anestezicelor din sange in tesuturi depinde de
presiunea partiala a gazului in cele 2 faze, fluxul sanguin si
solubilitatea relativa in tesuturi. Repartizarea se face initial in creier.
Cantitati relativ mari se distribuie in miocard, ficat, rinichi si
teritoriul splanhnic. In timpul mentinerii anesteziei se produce o
redistribuire lenta catre alte tesuturi: muschi, piele tesut adipos, in
functie de fluxul sanguin si solubilitate.
Eliminarea prin plamani se face repede, depinde de cantitatea de
sange, solubilitate, ventilatia pulmonara. Presiunea partiala scade
initial in tesuturile bogat vascularizate, creier, ficat, rinichi, miocard
si apoi muschi persistand mult in tesutul adipos. Eliminarea
pulmonara e in functie de coeficientul de partitie sange/gaz fiind
mai rapida cand e mai mic. Deprimarea respiratorie intarzie
eliminarea pulmonara a anestezicelor inhalatorii.
Metabolizarea are importanta minora.
Halotanul este un lichid volatil, neinflamabil si neexplozibil,
coeficientul de partitie sange/gaz este 2.3, este putin stabil,
compatibil cu calcea sodata. Are potenta medie (MAC - 0.78)
administrat in concentratie 2% induce somnul anestezic superficial
relativ repede fara fenomene neplacute. Analgezia produsa e slaba,
relaxarea musculara incompleta, reflexele faringiene si laringiene
sunt deprimate precoce dar reflexele viscerale sunt in parte
pastrate, fiind necesara asocierea de analgezice opioide, curarizant,
atropina. Pupila ramane miotica si miscarile oculare sunt slabe.
Deprima cordul prin actiune directa si prin scaderea tonusului
simpatic cardiostimulator producand hipotensiune. Produce
vasodilatatie cerebrala cu cresterea presiunii, periferica cu pierdere
de caldura. Uneori apar aritmii ectopice cu automatism extrasinusal
sau procese de reintrare. Riscul de aritmii e crescut in conditii de
hipoxie si acidoza.
Deprima respiratia progresiv cu cresterea concentratiei.
Sensibilitatea centrului respirator la CO2 e micsorata. Halotanul
scade dependent de doza clearanceul mucociliar favorizand
acumularea de secretii. Nu este iritant traheobronsic, scade
rezistenta traheobronsica si antagonizeaza bronhospasmul.
Relaxeaza musculatura uterina. Revenirea din anestezie e relativ
rapida, dar functiile mintale raman deprimate cateva ore. Treziurea
e placuta, uneori cu varsaturi, cefalee si frison.
Epurarea se face predominant respirator, metabolizarea e 15-20% si
formeaza acid trifluoracetic si se elibereaza ioni de brom si clor. In
hipoxie ia nastere radicalul liber clorotrifluoretil.
Provoaca rar sindrom grav care survine dupa cateva zile si se
manifesta prin febra, greata, voma, icter, necroza hepatica.
Afectarea ficatului este favorizata de hipoxie si administrari
repetate. Un alt efect advers este hipertermia maligna care
inseamna febra si rigiditate musculara cu caracter idiosincrazic,
poate fi letal.
Halotanul e contraindicat la cardiaci, cei cu afectare hepatica, febra
la anestezie anterioara, hipertermie maligna. Administrarea in
travaliu trebuie evitata pentru ca inhiba motilitatea uterina si
favorizeaza metroragia. Trebuie evitat la asocierea cu
44

simpatomimetice, blocante betaadrenergice, alfa adrenergice,


clorpromazina, antibiotice cu actiune blocanta neuromusculara
(streptomicina, kanamicina), morfina. Potenteaza si prelungeste
efectul substantelor curarizante depolarizante.
Enfluranul este un lichid volatil stabil si neinflamabil. coeficientul
de partitie sange/gaz e de 1,8. Are potenta ceva mai mica (MAC 1,68). Inhalat in concetratie 4% provoaca somn anestezic superficial
in cateva minute. Analgezia produsa este incompleta si necesita
completarea cu opioide. Efectul curarizantelor antidepolarizante
este potentat de enfluran. Inhibarea reflexelor laringiene ca si
actiunea bronhodilatatoare usureaza intubatia. Nu creste secretiile
salivare si traheobronsice. Revenirea din anestezie se face mai
repede decat pentru halotan. Frecventa varsaturilor e mai mica.
Enfluranul deprima respiratia mai mult si necesita asistare.
Deprimarea cardiaca e mai putin importanta. Ritmul cardiac poate fi
crescut. Frecventa aritmiilor este mai mica. Poate produce
hipotensiune si vasodilatatie la doze mari.
Toxicitatea hepatica e redusa, prin biotransformare rezulta acid
difluorometoxifluoracetic si ioni de fluor care dau rar nivele toxice
renale.
Un efect nedorit e excitatia motorie chiar convulsii care pot aparea
in anestezia profunda. Sunt favorizate de hipocapnie. Fenomenul
contraindica anestezicul la pacienti cu convulsii.
Isofluranul este un lichid volatil, neinflamabil cu coeficientul de
partitie sange/gaz 1,4 si MAC de 1,15. Este anestezic inhalator
avantajos cu inductie si revenire mai rapide si toxicitate minora.
Pentru inductie e necesara injectarea initiala a unui barbituric
anestezic (pentru ca are miros neplacut si e iritant). Analgezia e
relativ slaba, relaxarea musculara este mai buna decat pentru
halotan, se asociaza un curarizant. Deprima respiratia dependent de
doza si scade reactivitatea centrului respirator. In perioada de
inductie pot aparea tuse, laringospasm, hipersecretie
traheobronsica. Provoaca vasodilatatie cu scaderea progresiva a TA,
deprima contractilitatea nu are efect aritmogen si sensibilizeaza
putin cordul, dar poate produce o usoara tahicardie. Musculatura
uterina e relaxata, nu modifica fluxul sanguin cerebral, nu e
hepatotoxic si nici nefrotoxic.
Desfluranul: are coeficientul de partitie sange/gaz mai mic 0.42,
MAC de 7. Inductia si revenirea sunt mai rapide. Provoaca deprimare
respiratorie, vasodilatatie si hTA dependente de doza. Poate fi cauza
de tahicardie. In concentratie mare e iritant pentru mucoasa
respiratorie.
Sevofluranul are MAC 2, nu provoaca tahicardie, e mai putin
iritant si trezirea se face repede. O parte e metabolizat la fluor
organic fara nefrotoxicitate.
Metoxifluran: lichid mai putin volatil, fotosensibil, neinflamabil si
neexplozibil, compatibil cu calcea sodata, coeficientul de partitie
sange/gaz e mare, foarte liposolubil, MAC de 0.,16, cu potenta mare,
datorata solubilitatii crescute. Produce fenomene de excitatie
motorie, analgezie de buna calitate. Nu relaxeaza uterul si nu inhiba
motilitatea, fiind avantajos pentru analgezie in timpul nasterii.
Revenirea e lenta, varsaturi rare. Provoaca hTA, inima e deprimata si
se poate instala ritm nodal. Deprima progresiv respiratia.

45

Hepatotoxicitatea e nesemnificativa. Are in schimb pentru rinichi


datorita fluorurii, cu actiune toxica la nivelul tubilor, cu deficit de
concentrare, poliurie, deshidratare, hipernatremie, cresterea ureei,
creatininei, oxalurie. Obezitatea, varsta inaintatat si bolile renale si
medicamentele inductoare enzimatice sunt favorizante. Fenomenele
dispar dupa 23 de saptamani.
Eterul (eter dietilic) este un lichid foarte volatil cu miros
patrunzator iritant, toxicitate mica, inflamabil si explozibil, potenta
relativ mica, inductia si revenirea sunt lente si neplacute. Provoaca
hipersecretie traheobronsica, greata, voma; produce stimulare
simpatoadrenergica.
Protoxidul de azot e un gaz anorganic, incolor, inodor,
neinflamabil si neexplozibil. Este putin solubil in sange, coeficientul
de partitie sange/gaz e 0.47, solubilitatea in grasimi mica. Potenta
antestezica e mica (MAC 105), analgezia apare repede. Pierderea
constientei apare la concentratii relativ mari. Inductia si revenirea
sunt rapide. E recomandabil sa nu depaseasca 70% pentru evitarea
hipoxiei. Se axsociaza cu alte anestezice, permitand utilizarea de
concentratii mai mici. Efectul deprimant respirator e slab, nu irita
mucoasa, are actiune deprimanta miocardica directa, stimulare
simpatica trecatoare. In asociere cu halotan sau enfluran stimularea
simpatica contribuie la mentinerea TA. Greata si voma sunt
frecvente, apare distensia viscerelor cavitare; poate produce
deprimare hematopoetica toxica, intoxicatii acute.
Ciclopropanul: gaz anestezic activ si putin toxic care provoaca
stimulare simpatocatecolaminergica si aritmii. Apar greata si voma
si hTA; e explozibil.
Anestezice generale intravenoase
Compusi ce produc rapid o anestezie superficial fara fenomene
nepalcute, revenirea rapida. Sunt administrate IV. Se distribuie initial
in creier apoi in tesut muscular si adipos. Epurarea se face prin
metabolizare hepatica. Utilizate pentru inducerea anesteziei. Suunt
incluse barbituricele, benzodiazepine si alte medicamente.
Barbituricele folosite ca anestezice generale: au efect de foarte
scurta durata, usor controlabil, sunt derivati substituiti ai acidului
barbituric. Prezinta un atom de sulf pentru tiobarbiturice sau un
radical metil pentru barbiturice N metilate. Au liposolubilitate
crescuta. Sarurile de sodiu ale acestor compusi sunt bine solubile in
apa si permit administrare IV. Induc repede somn anestezic (10-30
secunde), nu au efect analgezic. Dozele mici scad sensibilitatea
pentru durere. Relaxarea musculara e slaba dar e potentat efectul
curarizantelor. Produc deprimare progresiva a SNC, reflex palpebral
si tendinoase sunt deprimate, pupile normale, scad edem cerebral si
dimensiunea zonelor de infarct si cresc supravietuirea la persoanele
cu edem si ischemie cerebrala. Trezirea se face repede fara excitatie
sau voma, poat apare frisoane. Dozele mici pot creste reflexivitatea
laringiana si traheobronsica cu tuse, stranut, spasm. Dozele mari
deprima respriatia, efectul depedndet de doza si scade minut
volumul respirator, cu tahipnee si crestere a PCO2. Apare disparitia
reactivitatii centrului respirator la hipercapnie si hipoxie. TA e
scazuta, se diminua intoarcerea venoasa. Circulatia cerebrala e
redusa, presiunea intracraniata scade, poate aparea deprimare
circulatorie. Deprima SRAA, prin facilitarea si prelungirea
raspunsului la GABA. Se fixeaza repede de proteinele plasmatice.
Moleculele libere difuzeaza la inveput in tesuturi bogat
46

vascularizate. Redistribuirea este factorul de terminare a efectului.


Acumularea in tesut adipos poate determina prelungirea efectului
central.
Epurarea se face prin metabolizare in ficat, rezultand produsi mai
polari inactivi cu eliminare renala.
Se folosesc pentru inducerea anesteziei in asociatie cu opioid si
curarizant; pot fi utile pentru stari convulsive.
Reactii adverse: iritatie a endovenei, laringospasm, deprimare
respiratorie, circulatorie, artimii extrasistole, tahicardie ventriculara.
Injectarea paravenos produce durere intensa chiar necroza,
injectarea intraarteriala produce endarterita cu spasm si tromboza.
Sunt contraindicate la cei alergici, stare de rau astmatic, porfirie,
boli cardiovasculare severe, hTA, soc, boala Addison, insuficienta
renala, hepatica, uremie, mixedem, anemie, astm, miastenia gravis.
Tiopentalul sodic: pierderea cunostintei in 10-20 secunde, cu
trezire in 5-8 minute. Se injecteaza intravenos. Se foloseste pentru
inducere; convulsii.
Metoheitalul sodic: durata scurta si potenta mare, revenire
rapida; pentru inductie.
Hexobarbital sodic: potenta mica si e putin folosit
Benzodiazepinele: larg folosite in administrare orala sau
intramuscular fiind eficace si putin toxice. Unele au actiune relativ
rapida cand sunt injectate intravenos. Efectul deprimant central
apare mai lent si intensitate mai mica. Perioada postanestezica e
prelungita si amnezia e frecventa. Deprimarea centrala e datorata
actiunii GABA cu deschiderea canalelor de Cl, hiperpolarizare si
inhibitie postsinaptica consecutiva. Se folosesc pentru sedare
intraoperatorie si raspunsul prezinta variatii individuale.
Diazepamul: injectat intravenos lent provoaca in 1-2 minute
somnolenta cu pierderea constientei. Relaxeaza musculatura striata
spastica, fara sa influenteze efectul curarizantelor si fara sa
influenteze cordul. Deprima moderat respiratia, sensibilitatea
centrului respirator scade si poate aparea apnee trecatoare. Greata
si voma sunt rare. Nu apar fenomene vegetative nedorite.
Traverseaza bariera placentara si poate provoca la copil dificultati
cardiorespiratorii. Solutia este iritanta si poate provoca durere si
flebita locala.
Midazolam: benzodiazepina cu potenta mare si efect rapid.
Sedarea e mai constanta dar survine brusc. Produce amnezie
anterograda, nu are actiune analgezica, e mai putin iritanta. E
utilizat ca premedicatie, pentru sedare si inducerea anesteziei.
Flumazenilul: antagonist competitiv cu benzodiazepinele agoniste
la nivelul receptorilor GABA-ergici; folosit pentru accelerarea
revenirii din deprimarea produsa de diazepam. Efectul apare dupa
13 minute si se mentine pana la o ora.
Ketamina: injectata IV provoaca in 10-15 secunde, obnubilare,
detasare de mediul extern; dupa 30 secunde apare pierderea
constientei, somn superficial si analgezie intensa, ochii raman
deschisi, reflexele ciliar si cornean nu sun abolite. Apar miscari
involuntare tonicolonice. In injectarea musculara se instaleaza mai
lent. Deprimarea SNC data de ketamina se numeste anestezie
disociativa, se caracterizeaza prin desprindere de mediu, somn
superficial, analgezie marcata. Actioneaza asupra sistemului
talamocortical stimuland sistemul limbic si hipocampul. Este
47

antagonist competitiv fata de actionarea receptorilor NMDA. Are si


efecte tip opioid.
In conditii clinice produce stimularea circulatiei cu tahicardie,
marirea debitului cardiac si a TA, mareste fluxul sanguin cerebral,
presiunea intracraniana, presiunea intraoculara.
Anestezicul nu deprima respiratia, reactivitatea centrului respirator
nu e influentata. Reflexele faringian si laringian sunt pastrate.
Tonusul cailor aeriene superioare e mentinut, bronsiile sunt dilatate.
Greata si voma sunt rare si pot fi evitate cu atropina. Creste tonusul
si intensitatea contractiilor uterine. Apar tulburari psihice care sunt
mai frecvente in cazul stimularii verbale, tactile si vizuale.
Benzodiazepinele butirofenonele, opioizii micsoreaza tulburarile.
Ketamina e indicata ca anestezic unic pentru interventii de scurta
durata care nu necesita relaxare musculara, poate fi utila pentru
inducerea anesteziei si suplimentarea unor anestezice cu potenta
mica. Ales la bolnavii cu hipovolemie si astmatici.
Principalele contraindicatii sunt: HTA, anevrisme, angina, infarct,
insuficienta cardiaca, traumatisme craniene, tulburari psihice.
Reflexele locale sunt active.
Etomidatul: derivat de imidazol folosit ca anestezic intravenos;
induce foarte repede somn anestezic superficial, durata e scurta;
pot aparea miscari involuntare. Analgezia lipseste. Produce
hipotensiune fara sa influenteze frecventa cardiaca. Respiratia nu e
deprimata semnificativ. Apar des greata si voma. Micsoreaza
secretia de hidrocortizon in administrare prelungita.
Se administreaza iV, indicat pentru inductie, in conditiile
neuroleptanalgeziei sau anesteziei prin inhalatie. Se asociaza cu
analgezice, curarizante sau anestezice inhalatorii active.
Propofolul se injecteaza IV, induce anestezia foarte repede (30
secunde). Revenirea se face rapid cu stare confuziva minima. Scade
TA, face vasodilatatie, fluxul sanguin cerebral e redus si presiunea
intracraniana scade. Se poate produce apnee trecatoare. Respiratia
e deprimata. Functia hepatica si renala nu sunt afectate. In inductie
sau revenire se pot produce miscari involuntare, tremor. Injectia e
dureroasa si poate provoca flebita. Se distribuie rapid, terminarea
efectului se datoreaza redistribuirii la alte tesuturi si bioinactivarii. E
metabolizat hepatic. E folosit pentru inducerea si mentinerea
anesteziei si in conditii ambulatorii. E indicat pentru sedare. Se
administreaza intermitent pentru mentinerea anesteziei.
Opioidele se folosesc pentru suplimentarea analgeziei si provoaca
o stare asemanatoare anesteziei in doze mari.
Morfina injectata IV lent produce analgezie puternica, pierderea
constientei cu deprimare circulatorie minima. Produce deprimare
respiratorie necesitand asistare si administrare de naloxona.
Deprimarea respiratorie poate fi redusa cand se folosesc doze mici,
in asociatie cu benzodiazepine si protoxid de azot.
Fentanilul provoaca sedare, euforie si analgezie. Poate aparea
dependenta; potenta e mai mare decat a morfinei si induce efect
analgezic asemanator, durata analgeziei este de 30 minute. Doze
mai mari provoaca pierderea constientei si analgezie marcata
permitand interventia chirurgicala. Circulatia nu este influentata
semnificativ. Rar apare bradicardie sau hipotensiune. Deprima
respiratia proportional cu doza. E necesara uneori, ventilatia
artificiala. Poate produce greata si voma. Are efect nedorit de
crestere a tonusului muscular cu rigiditate. Impiedica miscarile
48

respiratorii, mai frecvent cand se asociaza cu protoxid de azot. Se


leaga mult de proteine plasmatice, se distribuie rapid in creier, e
liposolubil si e metabolizat in proportie mare.
Asocierea droperidol-fentanil realizeaza neuroleptanalgezia:
sedare, analgezie marcata; utila pentru diagnostic si mici interventii.
Asocierea si cu tiopental produce narconeuroleptanalgezia cu
adaugarea efectului anestezic general. Daca se asociaza protoxid de
azot si un curarizant se obtine neuroleptanestezia cu anestezie
generala completa. In doze mari e utilizat pentru anestezia
analgetica.
Sufentanilul: potenta mai mare si durata efectului mai scurta;
analgezie marcata, la doze mari provoaca anestezie. Are buna
stabilitate cardiovasculara. Respiratia e deprimata rapid, varsaturile
sunt mai rare, rigiditatea musculara este similara cu fentanilul. E
utilizat pentru suplimentarea analgeziei sau realizarea anesteziei.
Alfentanilui: actiune analgezica mai rapida, durata mai scurta si
potenta mai mica decat a fentanilului.
Droperidol: butirofenona inrudita cu haloperidolul. Efectul
neuroleptic apare in 3-10 minute si dureaza 2-6 ore. Are actiune
blocanta alfa-adrenergica si poate scadea presiunea arteriala. E
antiaritmic, antiemetic, anticonvulsivant. Poate produce fenomene
extrapiramidale.
Asocierea cu fentanil provoaca o stare de liniste, indiferenta si
activitate motorie redusa cu analgezie marcata; pot aparea
bradicardie, presiunea arteriala scazuta morderat, modificarile
bruste de pozitie scad TA. Functia respiratorie e puternic deprimata.
Unii bolnavi au rigiditate musculara pentru muschii respiratori. Rar
apare sindrom neuroleptic cu hipertermie, rigiditate musculara si
instabilitate a sistemului autonom. Dozarea preparatelor de
droperidol-fentanil trebuie facuta cu grija la persoanele in varsta si
debilitate, dar si la bolnavii cu insuficienta renala sau hepatica.
Exista reactii de aditie sau potentare cu barbiturice, tranchilizantele,
opioide si anestezice generale.
Anestezice locale
Sunt substante care provoaca perturbarea pana la abolire a
proceselor de excitatie conducere. Nu implica lezarea fibrelor
nervoase. E utila pentru efectuarea unor interventii chirurgicale si a
unor manevre endoscopice, pentru calmarea durerii, privarea
temporara unor structuri de controlul nervos. Afecteaza oricare tip
de neuron si fibra nervoasa. Initial sunt interesate fibrele nervoase
cu diametru mic, amielinice sau putin mielinizante si axoni scurti;
fibrele cu o frecventa de descadrcare mare si potential de actiune
durabil. Blocarea conducerii nervoase se produce succesiv: intai
fibrele vegetative si cele ale durerii si temperaturii, apoi
proproiceptive, cele ale senzatiilor tactile, presiune si apoi fibrele
motorii somatice. Difuzarea e de-a lungul cailor intrafasciculare.
Progreseaza de la teritoriile proximale spre cele distale. Revenirea
se face invers. La suprafata pot provoca bloc motor inaintea celui
senzitiv. Mecanismul de actiune consta in stabilizarea
membranelor fibrelor nervoase, crescand pragul excitabilitatii si
impiedicand depolarizarea pana la impiedicarea dezvoltarii
potentialului de actiune cu blocarea impulsului nervos.
49

Actiunea se datoreaza diminuarii permeabilitatii membranare


pentru sodiu. Compusii utilizati au un rest aromatic lipofil si o
grupare amino hidrofila. Sunt amide si esteri. Conformatia e
importanta pentru lipofilie si capacitatea de a se lega de proteine.
Forma neionizata, foarte liposolubila, difuzeaza cu usurinta prin
membrane in functie de gradientul de concentratie intre mediu
intracelular si extracelular. Inchid canalele pentru ionii de sodiu.
Stimularea repetitiva, frecventa mare a stimularii si potentialul
membranar mai pozitiv sunt factori care cresc sensibilitatea la
actiunea anestezica. Starea inactiva a canalelor in cursul
repolarizarii favorizeaza legarea mai puternica a moleculelor de
anestezic si e stabilizata de acestea. Gradul in care efectul e
dependent de frecventa stimularii si de voltaj e in functie de
capacitatea de disociere a moleculelor de anestezic de situsurile de
legare. Anestezicele cu molecula mica si hidrofoba disociaza repede,
de aceea efectul lor depinde de timpul cat canalele sunt deschise si
de starea de excitatie a membranei.
Anestezicele sunt solutii acide stabile ale sarurilor hidrosolubile cu
pKa intre 8 si 9. In conditii de pH local scazut sau in cazul injecatrii
repetate in acelasi tesut se produce epuizarea capacitatii locale de
tamponare a solutiei anestezice si scade eficacitatea. Compusii care
nu sunt hidrofili nu sunt dependenti de pH si actioneaza blocand
canalele de sodiu. Intensitatea si durata efectului depind de
substanta, concentratie, volum, cale de administrare, tipul
anesteziei si tesut.
Dupa locul de administrare sunt: de contact, infiltratie, de
conducere (regionala).
Anestezia de contact (suprafata): aplicarea anestezicului pe
piele sau mucoase; sunt active doar daca pielea e lezata; poate fi
anesteziata orice mucoasa; este superficiala.
Anestezia prin infiltratii: injectarea strat cu strat a solutiei in
tesuturi
Anestezia de conducere: injectarea in apropierea unei
formatiuni nervoase. Sunt incluse anestezia prin bloc nervos,
rahianestezia, anestezia epidurala.
- prin bloc nervos: la nivelul nervilor periferici sau al plexurilor;
apare insensibilitate si paralizie motorie intr-o zona distala
- rahianestezia: introducerea solutiei in spatiul subarahnoidian in
LCR.
- epidurala: injectare in spatiul epidural
Potenta anestezicelor locale depinde de liposolubilitate.
Intensitatea actiunii e proportional dependenta de concentratia
solutiei de anestezic. Durata depinde de capacitatea moleculelor
anestezice de a se lega de proteine, doza, vascularizatie. Cele care
se leaga puternic de proteinele membranare au efect durabil.
Actiunea vasodilatatoare sau cresterea circulatiei locale favorizeaza
scurtarea efectului. Asocierea de substante simpatomimetice
vasoconstrictoare prelungeste durata anesteziei datorita reducerii
absorbtiei. De asemenea e redusa toxicitatea sistemica pentru ca se
reduce concentratia plasmatica. Efectul e important pentru compusii
polari cu efect scurt. Adrenalina, fenilefrina sau nafazolina sunt
alese pentru anestezie locala.
50

Absorbtia depinde de molecula, cantitate, volum si locul


administrarii, vascularizatie, legarea de proteine plasmatice. Sunt
distribuite la inceput in tesuturile cu vascularizatie bogata apoi
redistribuite la tesut adipos si muscular. Trec cu usurinta prin BHE si
placenta. Metabolizarea se face repede pentru compusi esterici
avand o durata scurta a efectelor sistemice si toxicitate mica.
Compusii amidici sunt metabolizati lent si au risc hepatotoxic
crescut. Halotanul si propranololul intarzie metabolizarea si
prelungesc timpul de injumatatire a anestezicelor amidice. Riscul
producerii reactilor sistemice e nesemnificativ si apar la injectare
intravenoasa. Se produc fenomene de excitatie psihomotorie cu
neliniste, hiperreflexivitate, tremor, confuzie, delir, convulsii. Ulterior
apare somnolenta, incordare motorie, hiporeflexivitate, coma,
deprimare de sodiu. Bicarbonatul de sodiu poate fi util pentru
combaterea starilor toxice. In doze mari deprima miocardul si scad
debitul cardiac si TA. Reactiile alergice apar rar si se manifesta prin
prurit, eruptii urticariene, dispnee, crize astmatice, soc anafilactic;
hipertermie maligna. Pot aparea reactii adverse datorate
adrenalinei: neliniste, sudoratie, palpitatii, tahicardie, dureri
anginoase. Local vasoconstrictia si cresterea consumului de oxigen
favorizeaza hipoxia si poate determina leziuni tisulare. Sunt posibile
fenomene ischemice. Anestezicele locale de sinteza pot fi clasificate
dupa potenta si durata de actiune:
- potenta mare si durata lunga: bupivacaina, cincocaina, etidocaina,
ropivacaina, tetracaina
- potenta si durata medie: lidocaina, mepivacaina, prilocaina
- potenta si durata mica: procaina, cloroprocaina
Primele 2 grupe cuprind substante amidice solubile in grasimi si
care se leaga de proteine. A 3-a cuprinde esteri care se leaga limitat
de proteine. Durata efectului e de la 3 ore pt prima grupa pana la 20
minute pentru a 3-a.
Se administreaza injectabil, pentru infiltratii sau anestezie regionala.
Ambucaina si proximetacaina sunt utilizate ca anestezice de contact
in oftalmologie.
Anestezicele locale cu structura amidica
Au potenta mare sau mijlocie si durata de actiune lunga sau medie.
Riscul reactiilor alergice e mic.
Lidocaina este relativ bine solubila in grasimi la pH fiziologic.
Anestezic local se instaleaza rapid si are durata medie. Durata
efectului e de o ora pentru infiltratie si 2 ore in cazul anesteziei
tronculare sau plexale. Asocierea adrnalinei ii prelungeste efectul
anestezic. Efectul se instaleaza in 3-4 minute si dureaza 30-45
minute pentru anestezia de contact. Efecte nedorite: somnolenta si
ameteli, hipertermie maligna.
Supradozarea sau injectarea IV rapida duce la convulsii, HTA,
tahicardie, tahipnee, coma, bradicardie, deprimarea respiratiei,
fibrilatie ventriculara. Lidocaina este contraindicata la bolnavii
alergici, antecedente de hipertermie, insuficienta cardiaca, bloc
atrioventricular, hepatici.
Mepivacaina: anestezic mai lent si mai durabil, se poate folosi
fara adrenalina. Nu produce decat somnolenta si nu e recomandata
pentru anestezie obstetricala.
Bupivacaina: potenta mare; efectul e lent si durabil;
liposolubilitate marcata si capacitate mare de legare de proteine.
Asocierea adrenalinei impune prudenta. In doze mari are actiune
51

deprimanta cardiaca si poate provoca colaps, apare ritm


idioventricular cu QRS largi si disociatie electromecanica. Toxicitatea
e favorizata de hipoxie, hipercarbie si acidoza. Este de ales cand se
doreste un efect prelungit, cu bloc motor.
Etidocaina: derivat de lidocaina cu potenta mare, rapida si
durabila, avantajoasa pentru interventii care necesita relaxare
musculara; nu e utilizata pentru rahianestezie.
Prilocaina: anestezic local mai lent si mai durabil (1-2 ore),
vasodilatatie slaba, toxicitatea pentru SNC e mica. Poate produce
somnolenta. Dozele mari provoaca methemoglobinemie care se
trateaza cu administrare de albastru de metilen.
Ropivacaina: anestezic local cu efect durabil, potenta mai mica,
actiune vasoconstrictoare. In anestezia epidurala realizeaza bloc
senzitiv. Toxicitatea sistemica si cardiaca e mica. Se foloseste in
practica obstetricala.
Articaina: in stomatologie cu adaos de adrenalina.
Cincocaina: actiune anestezica locala rapida si durabila; potenta
si toxicitatea sunt mari.
Anestezice locale cu structura esterica
Au o potenta relativ mica si durata scurta. Frecventa reactiilor
alergice e mai mare.
Procaina e esterul acidului p-aminobenzoic cu dietilaminoetanolul.
Are difuziune limitata, instalare lenta, durata e scurta. Asocierea
adrenalinei prelungeste efectul local. Potenta e mica, eficacitatea e
slaba. E utilizata in chirurgie si pentru indicatii medicale. Se
absoarbe repede si e repede hidrolizata de colinesteraza plasmatica.
E bine suportata, reactiile alergice sunt mai frecvente. Fenomenele
toxice sunt obisnuite cu deprimarea respiratiei.
Este avantajos pentru infiltratii si bloc nervos mai ales la cei cu risc
de hipertermie. Nu se administreaza la copii sub 3 ani. Are
interactiuni cu alte medicamente, micsoreaza eficacitatea
sulfamidelor. Neostigmina impiedica hidrolizarea procainei si
acumularea toxica. Suxametoniul intra in competitie pentru
bioinactivare.
Cloroprocaina: actiune mai rapida, durata scurta, potenta mai
mare, toxicitate mai mica; folosita pentru infiltratii.
Tetracaina: instaleaza lent si dureaza mult, potenta si toxicitatea
sunt mari, sunt interesate fibrele senzitive si motorii. E metabolizata
mult mai incet. E foarte activ in aplicatii pe mucoase, in solutie sau
unguente. Efectul e deplin la 3-8 minute si se mentine 1 ora.
Benzocaina: putin solubila in apa, exclusiv topic. Datorita
persistentei la locul administrarii si absorbtie lenta, timp mai lung;
indicat pentru linistirea pruritului si combaterea durerii, eriteme
solare, arsuri de gradul I, ragade, fisuri, intepaturi de insecte. Utila
in caz de leziuni dureroase ale mucoasei bucale. Are beneficii
simptomatice in epigastralgii sau varsaturi.
Cocaina: anestezic local de origine naturala; provoaca anestezie in
2-5 minute si se mentine 30-45 minute, sangerarea mucoasei e
redusa de vasoconstrictie. Se utilizeaza exclusiv topic in chirurgia
ORL. Doza maxima nu trebuie sa depaseasca 30 mg. Nu se
injecteaza deoarece face fenomene ischemice si toxicitatea e mare.
Are efecte generale importante, provoaca vasoconstrictie, tahicardie
cu HTA prin actiune simpatomimetica cu impiedicarea recaptarii
noradrenalina si cresterea disponibilului de NT. Apare stimulare
52

psihomotorie cu euforie, cresterea vigilentei difuzie si indepartarea


oboselii. Se absoarbe bine pe mucoase si e metabolizata prin
interventia esterazelor din plasma. Intoxicatia acuta apare la
cantitati mici cacnd se aplica pe mucoasa inflamata a cailor
respiratorii. Fenomenele toxice se manifesta prin neliniste, confuzie,
delir, tahipnee, HTA, tahicardie, hipertermie, convulsii. Apoi apar
fenomene de deprimare centrala cu colaps si oprirea respiratiei.
Tratamentul este cu diazepam sau barbiturice si inhalarea de
oxigen. Intoxicatia cronica e asemanatoare cu cea produsa de
amfetamine. Provoaca dependenta psihica puternica, potentialul de
toleranta este mic. Produce tulburari psihice, leziuni ale septului
nazal. Sindromul de abstinenta e moderat si consta in oboseala,
depresie, hiperfagie. Tratamentul e intreruperea brusca.
Sedativ-hipnotice
Sunt substante care produc o deprimare nespecifica a activitatii SN.
La doze mici apare sedare, mai mari hipnoza si la foarte mari somn
anestezic, apoi moartea.
Sunt incluse numai medicamentele cu aceasta destinatie. Unele
medicamente au efect anxiolitic mai puternic decat sedativ si sunt
considerate anxiolitice altele au efectele sedativ-hipnotice resimtite
neplacut de bolnav fiind un efect nedorit.
Efectul sedativ: deprimare psihomotorie cu linistire, diminuarea
reactiilor psihovegetative, micsorarea performantelor psihomotorii si
somnolenta. Structurile inhibitorii din SNC par sa fie mai sensibile.
La doze subsedative poate aparea excitatie psihomotorie. Sunt
folosite pentru combaterea manifestarilor anxioase, ca premedicatie
in chirurgie sau in ingrijirea postoperatorie. Se produce o crestere a
timpului de reactie la stimuli, scade capacitatea de invatare,
memorizare si performantele intelectuale.
Efectul hipnotic: stari de somn din care bolnavul poate fi trezit,
asemanator somnului fiziologic. La persoanele cu insomnie scad
latenta somnului, prelungesc durata totala de somn, cresc
profunzimea si scad timpul de veghe si de treziri.
Sedativ-hipnoticele produc cresterea duratei somnului lent cu
scurtarea duratei totale si a numarului de perioade de somn REM.
Administrarea cronica poate duce la instalarea unor stari de
nevroza. Dupa durata somnului produs se clasifica in compusi cu
durata medie si durata lunga. Unele medicamente au si actiune
anticonvulsivanta. Sedativ-hipnoticele deprima SRAA cu diminuarea
procesului de vigilenta corticala. Hipnoticele interfera
functionalitatea unor circuite neuronale la nivelul SNC.
Aspecte nedorite: actiunea deprimanta nervos centrala,
diminuarea performantelor psihomotorii cu oboseala, ameteala,
buimaceala. In cazul administrarii cronice simptomele pot deveni
permanente. Actiunea de scurtare a perioadei REM e importanta in
producerea reactiilor adverse. Starea de excitatie prin dezinhibitie
care precede somnul poate fi neplacuta pentru dozele mari. La
unele persoane pot provoca excitatie, euforie, iritabilitate; la batrani
apare confuzia. Repetarea administrarii determina o datorie de
somn REM care la oprirea tratamentului poate aparea un rebound cu
cosmaruri.
Reactiile alergice sunt eruptii cutanate morbiliforme.
Folosirea indelungata da dependenta asemanatoare celei produse
de alcool. Sindromul de abstinenta e variabil, fiind mai grav pentru
53

medicamentele cu actiune scurta. Apar anxietate, slabiciune,


tremor, convulsii, psihoze si impun reluarea tratamentului.
Intoxicatia acuta se manifesta prin anestezie generala profunda cu
coma. Tratamentul consta in eliminarea toxicului, sustinerea
functiilor vitale si evitarea complicatiilor infectioase. E
contraindicata asocierea cu bauturi alcoolice.
Unele medicamente deprima SNC cu o mai mica intensitate si nu
pot fi utilizate ca sedative; sunt bromuri, preparate vegetale
(valeriana).
Benzodiazepinele
Sunt compusi care prezinta un nucleu benzodiazepinic, nucleu
benzenic. Sunt administrate la nevrotici sau in afectiuni insotite de
tensiune psihica si anexietate. Efectul implica mecanisme GABA
ergice din SNC, de la SRAA, sistemului limbic, fasciculului medial al
creierului anterior si hipotalamusul. Rezulta o diminuare a procesului
de vigilenta, scaderea participarii in procesele agresive. Deprimare a
comportamentului de recompensa si pedeapsa si a reactiilor
vegetativ-endocrine la stimuli emotionali. Actioneaza pe receptorii
GABAa de la nivelul subunitatii alfa. Apar modificari conformationale
ce deschid canalele de Cl. Comportamentul este de agonisti.
Flamzenilul se comporta ca antagonist fiind utila pentru combaterea
deprimarii produse de doze mari.
Se produce relaxare musculara determinata de inhibarea reflexelor
polisinaptice medulare, la doze mari, si de deprimarea transmisiei
neuromusculare. Unele au si actiune anticonvulsivanta. Se absorb in
general bine in intestin. Diazepam, medazepam si triazolam se
absorb rapid. Se leaga de proteine plasmatice, difuzeaza in creier si
trec in placenta si in lapte.
Sunt metabolizate hepatic prin oxidare microzomiala si apoi
glucuronoconjugare sau direct glucuronoconjugare. Eliminarea se
face pe cale renala. O mica parte se elimina prin secretia biliara.
Sunt indicate in afectiuni neuropsihice insotite de anxietate,
afectiuni medicale cu manifestari psihosomatice sau
psihovegetative, insomnie, pregatirea preanestezica, ingrijire
postoperatorie, pregatirea manevrelor endoscopice, alcoolism acut,
stari convulsive.
Efecte nedorite: sedare, deprimare performante psihomotorii,
slabiciune, ataxie, cefalee, tulburari de vedere, vertij, greata, voma,
diaree, anxietate, iritabilitate, agitatie motorie, convulsii.
Contraindicate in miastenia gravis, la soferi si dispeceri. Evitarea
asocierii cu alcool.
Nitrazepamul, flurazepamul, flunitrazepamul, triazolamul sunt
derivati benzodiazepinici cu actiune sedativa si hipnotica rapida.
Reduc mai putin somnul paradoxal si dau somn asemanator celui
fiziologic. Provoaca relaxare musculara, au toxicitate redusa si
dependenta mai mica.
Barbituricele
Sunt derivati ai acidului barbituric. Compusii activi ca hipnotice
prezinta radicali alifatici, aciclici sau aromatici la C5. Prezenta unor
radicali asimetrici nesaturati sau halogenati creste actiunea
hipnotica. Substituentul 5-fenil are proprietati anticonvulsivante.
Liposolubilitatea creste intensitatea efectului hipnotic dar scurteaza
inductia, durata si grabesc metabolizarea. In functie de doza au
actiune sedativa, hipnotica sau anestezica generala.
54

Deprimarea SNC are caracter nespecficic si se manifesta la nivelul


scoartei, sistemului limbic, hipotalamus si talamus. La doze mici e
deprimat SRAA. Faciliteaza si prelungesc efectele inhibitoare ale
GABA fixandu-se pe receptorii gabaergici si favorizand mentinerea
deschisa a canalelor pentru Cl cu hiperpolarizare.
Pot fi administrate intern, intrarectal sau IV sau intramuscular.
Absorbtia e buna. Compusii cu durata de actiune scurta sau
intermediara se absorb mai bine decat cei cu durata lunga. Se leaga
partial de proteine si se distribuie repede in SN. Au metabolizare
hepatica. Compusii cu liposolubilitate redusa se distribuie lent la
creier si au metabolizare hepatica si eliminare renala. Barbituricele
trec usor in sangele fetal si laptele matern. Proportia eliminarii
barbituricelor creste prin alcalinizarea urinii. Se mai elimina prin
bila, fecale.
Compusii cu timp de injumatatire lung au actiune inductoare asupra
enzimelor microzomiale si se produce o crestere a cantitatii de
citocrom P450, glucuronil-transferaza, ALS-sintetaza, aldehid
dehidrogenaza. Creste metabolizarea hepatica.
Fenobarbitalul are particularitati privind metabolizarea crescand
metabolismul sarurilor biliare si avand actiune coleretica. Mareste
prin inductie enzimatica enzimele este indicat in tratamentul
hiperbilirubinemiilor neconjugate si profilaxia icterului nuclear.
Hipnoticul scade activitatea anticoagulantelor orale.
Barbituricele sunt indicate in insomnii si premedicatie in
anesteziologie, totusi trebuie evitate pentru a nu se afecta somnul si
evitarea dependentei. In functie de durata efectului sunt cu actiune
lunga, medie, si scurta (pentobarbital). In doze mici au actiune
sedativa in stari de anxietate, agitatie.
Efectul anticonvulsivant face utila folosirea ca antiepileptice sau
stari convulsive.
Reactii adverse: somnolenta si diminuarea performantelor,
neliniste, iritabilitate, stare confuzionala, dereglarea modelului
fiziologic de somn, fenomene de robound. Reactiile alergice sunt de
tip dermatita, rar apar leziuni hepatice grave.
Administrarea zilnica dezvolta toleranta datorita metabolizarii
mai rapide si micsorarii sensibilitatii. Dozele eficace cresc progresiv.
Toleranta e incrucisata pentru hipnotice, alcool, anestezice generale
si pentru alte sedative. Tratamentul indelungat poate duce la
intoxicatie cronica cu stare de confuzie, tulburari afective,
nistagmus, dizartrie, ataxie, hiporeflexie. Bolnavul poate prezenta
dependenta. Sindromul de abstinenta e uneori grav.
Toxicitatea acuta apare in scop suicidar sau in supradozare.
Insuficienta hepatica si renala interfera. Dozele de intoxicatie sunt
de 20 ori mai mari decat cele terapeutice. Dozele mortale sunt la 310 grame. Bolnavul prezinta o stare precomatoasa urmata de coma,
deprimarea respiratiei si circulatiei. Apar leziuni buloase cu necroza
glandelor sudoripare. Poate aparea moarte prin stop respirator si
colaps. Masuri terapeutice (pot fi folosite si la intoxicatie cu alcool):
provocarea vomei, spalaturi gastrice, sustinerea respiratiei,
sustinerea circulatiei, functiei renale, alcalinizarea urinei, diureza
osmotica, dializa, antibioterapie, analeptice.
Contraindicatii: alergici, insuficienta renala, hepatica, porfirie
Fenobarbitalul are actiune lenta si prelungita. E folosit ca
hipnotic pentru mentinerea somnului si anticonvulsivant.
55

Amobarbital, ciclobarbital, secobarbital au actiune medie care


se instaleaza in 15-20 minute si dureaza 2-7 ore.
Alte sedative
Benzoctamina: sedativ-hipnotic si anxiolitic. Nu deprima respiratia.
Se poate administra oral, intramuscular si intravenos lent
Hidroxizina: efect sedativ, anxiolitic, antiemetic, antihistaminic.
Efectul dureaza 6-8 ore; se administreaza oral
Alte hipnotice
Sunt inclusi derivati piperidindionici, chinazolone, ureide, carbonati
alcoolici, aldehide, eteri ciclici.
Zolpidemul: hipnotic administrat intern; grabeste instalarea si
creste durata si amelioreaza calitatea somnului. Nu are efect
anxiolitic, anticonvulsivant, miorelaxant. Mecanism pe receptorul
GABAergic; toleranta buna, dependen mica
Zopicloma: folosita ca hipnotic; actioneaza asupra receptorilor
GABAergici; are efect hipnotic, sedativ, anxiolitic, miorelaxant si
anticonvulsivant. Nu produce inductie enzimatica.
Glutetimida: sedativ si hipnotic, se instaleaza rapid, dureaza 6-7
ore, nu are actiuni fetale.
Metaqualona: proprietati hipnotice, sedative, anxiolitice,
antispastic, antitusiv, anestezic local, slab antihistaminic; durata
scurta-medie.
Bromizovalul: sedativ si hipnotic cu actiune slaba
Cloralhidratul: hipnotic rapid si durata medie; doza e de 1g
produce somn linistit, asemanator celui fiziologic, efect
anticonvulsivant. Este metabolizat hepatic si eliminat urinar
conjugat. Se administreaza oral si in clisme. Are toleranta;
contraindicat la cardiaci, hepatici si cei cu boli renale.
Paraldehida: sedativ si hipnotic eficace cu efecte
anticonvulsivante; gust neplacut, miros dezagreabil; combaterea
convulsiilor. E contraindicat la pulmonari si hepatici.
Alcoolul etilic
Este o substnata sedativ-hipnotica cu interes toxicologic producand
intoxicatii acute si cronice. Se dezvolta dependenta. Patrunde prin
ingestie si se absoarbe la nivel gastric si intestinal. Se distribuie
foarte bine in compartimente mai ales in SNC. Eliminarea se face
prin metabolizare la 100-125mg/kg/ora sub actiunea alcooldehidrogenazei.
Intoxicatia acuta se manifesta diferit in functie de doza. Apare
euforie usoara si fenomene dezinhibitorii. Scade discretia si
capacitatea de a pastra secrete. Apoi urmeaza o stare de sedare cu
diminuarea progresiva a activitatii psihomotorii cu tulburari de
echilibru si somn hipnotic. Dozele foarte mari produc coma.
Tratamentul este asemanator tratamentului intoxicatiei actue cu
barbiturice, dar apare si hipoglicemie care trebuie compensata. Se
pot produce varsaturi cu aspiratie bronsica mai frecvent.
Intoxicatia cronica are o crestere remarcabila a frecventei unor
boli cronice, apar tulburari digestive, ulcer, dementa Korsakoff
(incapacitatea de a-si reaminiti informatii noi). Memoria pentru
evenimente noi e sever tulburata. Pacientii sunt dezorientati in timp
si spatiu. Apare o stare de dependenta. Sindromul de abstinenta
poate fi ajutat prin inlocuirea allcoolului cu sedativ-hipnotice si
interzicerea consumului. Se poate da un tratament de aversiune cu
disulfiram care blocheaza ireversibil aldehid-dehidrogenazele.
Administrarea de alcool duce la acumularea excesiva de
56

acetaldevida si apare sindrom specific dupa care apare o stare de


extenuare si somn profund. Acest tratament sensibilizeaza persoana
ca sa creeze o adversivitate fata de alcool.
Efecte similare cu ale disulfiramului produc metronidazol,
hipoglicemiantele sulfonilureice, cefalosporine, carbunele animal.
Stimulantele psihomotorii
Cresc global activitatea SNC. Stimuleaza activitatea mintala si cea
motorie. Amelioreaza performatele diminuate de oboseala, provoaca
agitatie si cresc motilitatea spontana. Creste riscul de erori. Se
excita scoarta cerebrala. Functiile neuronilor sunt crescute si se
acumuleaza cataboliti, fiind caracterul nociv al abuzului de
stimulante psihomotorii.
Amfetaminele sunt medicamente de sinteza cu efecte stimulante
psihomotorii, anorexigene si simpatomimetice. Amfetamina are
actiune intensa. Se produce excitatie psihica cu senzatie de minte
proaspata, buna dispozitie, posibilitate de concentrare marita,
nevoie de a vorbi, activitate motorie sporita, diminuarea nevoii de
somn si a duratei acestuia, micsorarea apetitului. Dozele mari pot
imbunatiati randamentul sportiv. Favorizeaza eliberarea de
catecolamine din terminatiile presinaptice, diminua recaptarea si
inhiba inactivarea lor. Stimularea psihomotorie corespunde cresterii
activitatii SRAA si favorizarea procesului de vigilenta. Efectul
barbituricelor este antagonizat. Starea de alerta se produce cu
eliberare de noradrenalina. Euforia si alte simptome emotionale se
datoreaza eliberarii de dopamina in sistemul limbic. Anorexia se
datoreaza eliberarii de dopamina la nivelul centrului alimentatiei din
hipotalamus.
Are efecte simpatomimetice indirecte si creste TA, provoaca
tahicardie. E folosita in situatii care impun cresterea performantelor
psihomotorii si indepartarea oboselii, narcolepsie, sindrom
hiperkinetic, parkinson, crize epileptice.
Efecte nedorite: somn neodihnitor, HTA, palpitatii, dureri
anginoase, meteorism, constipatie. Curele prelungite duc la
scaderea performantelor si acumularea oboselii, apare depresie,
anxietate, neliniste, senzatie de depersonalizare si alterarea
perceptiei ajungandu-se la sindrom psihotic de tip shizofrenie
paranoida. Apare dependenta si preocupare de a obtine droguri. Se
degradeaza personalitatea. Intreruperea brusca determina somn
prelungit, hiperfagie si depresie.
Intoxicatia acuta: simptome vegetative si reactii psihotice tip
paranoid. Tratamentul este simptomatic cu sedare prin hipnotice,
combaterea fenomenelor psihotice cu neuroleptice, diminuarea
reactiilor de tip simpatic, eliminarea toxicului prin acidifierea urinei.
Epuizarea extrema a rezervelor poate determina prabusirea
neuroendocrina.
Dexamfetamina si metamfetamina au efecte stimulante
psihomotorii dar cu efecte secundare mai slabe.
Metilfenidatul: stimulent psihomotor si simpatomimetic modest.
Are proprietati anorexigene, poate fi administrat la obezi si
determina scadere ponderala progresiva pana la aparitia tolerantei.
Efectul anorexigen se datoreaza unei actiuni de tip dopaminergic
sau serotoninergic in centrii alimentatiei sau satietatii din
hipotalamus. Reactiile adverse sunt prin tulburari psihice.
57

Amfepramona: anorexigen activ stimulent psihomotor moderat si


simpatomimetic slab. Anorexigene mai recente: mefenorexul,
cathina, fentermina, femetrazina si fendimetrazina asemanatoare
amfetaminei.
Fenfluramina: actioneaza la nivelul centrului satietatii.
Cafeina, teofilina, teobromina sunt alcaloizi cu structura metilxantinica care se gasesc in cafea, ceai si cacao. Au proprietati
stimulente psihomotorii, miocardice, diuretice si bronhodilatatoare.
Cafeina are intensitate moderata de stimulare. Determina
vioiciune, atenueaza oboseala, cresc capacitatea de efort intelectual
si fizic. Performantele psihomotorii pot fi ameliorate, stimuleaza
respiratia deprimata (in toxicatia acuta cu alcool), stimularea
contractiei cardiace, cresterea consumului de oxigen, vasodilatatie
arteriolara, scaderea rezistentei periferice, cresterea fluxului
coronarian, vasoconstrictie cerebrala, stimularea clorhidropeptica,
efect diuretic. Efectele se datoreaza eliberarii de adrenalina si
noradrenalina prin cresterea proceselor excitatorii de la nivelul
scoartei cerebrale. Apare o marire a cantitatii de AMPc din celule ca
urmare a inhibarii fosfodiesterazei. Se antagonizeaza competitiv
actiunile adenzinei. Cafeina elibereaza ioni de calciu cu favorizarea
contractiei muschilor striati. Administrata oral sau in injectii
subcutanate se absoarbe bine si se distribuie in tot organismul.
Realizeaza concentratii mari in SNC si e epurata prin metabolizare
hepatica.
Indicata limitat in tratamentul intoxicatiei acuta cu alcool, migrene
prin cefalee vasculara (Asociere cu ergotamina in Cofedol). Abuzul
de cafea provoaca un grad de toleranta cu dependenta. Cantitati
mari produc nervozitate, insomnie, tremor, palpitatii, tahicardie,
pirozis, iritatie gastrica si e favorizata ateroscleroza.
Cocaina: are efecte stimulante psihomotorii cu euforie, cresterea
vigilentei si diminuarea oboselii. Impiedica recaptarea mediatorilor
adrenergici cu cresterea disponibilului acestora in sinapsele
adrenergice centrale.

Antipsihoticele
Sau neurolepticele, sunt medicamente utilizate in tratamentul unor
boli psihiatrice grave cum sunt shizofrenia, paranoia sau parafrenia
caracterizate de tulburari cognitive, de constienta, cu pierderea
capacitatii de apreciere a bolii.
Sindromul neuroleptic se caracterizeaza prin 4 tipuri de
manifestari:
- efectul antipsihotic: inlatura manifestarile psihiatrice severe: iluzii,
halucinatii, ide delirante, delir, autism, catatonia; aceseta sunt
inlaturate nespecific.
- efectul sedativ: diminuare globala a activitatii psihomotorii, dar
care difera calitativ de sedarea produsa de sedativ-hipnotice. Apare
o stare de indiferentism. Bolnavul nu prea raspunde la stimuli
exteriori cu exceptia stimulilor durerosi si cei nocivi. Reactivitatea e
mai slaba la stimulii conditionati si invatati decat la neconditionati.
Cresc timpul de reactie. Potenteaza efectul sedativ sau hipnotic al
58

altor medicamente si al alcoolului. Nu produc somn anestezic. Apare


o scadere marcata a agresivitatii.
- sindrom extrapiramidal: este sindrom hipokinetic asemanator cu
boala Parkinson. Uneori se manifesta partial ca acatisie sau localizat
sub forma de reactii distonice: extensia cefei, crize oculogire,
torticolis, protruzia limbii. Poate aparea dischinezie tardiva. Foarte
putini dedzvolta sindrom extrapiramidal sever cunoscut ca sindrom
malign: rigiditate musculara severa, hipertermie, transpiratie si
deshidratare. Manifestariile extrapiramidale sunt daunatoare si
reversibile
- fenomene vegetativo-litice si endocrine. Sunt daunatoare aparand
ca reactii adverse. Se manifesta prin efecte alfa-adrenolitice sau
antimuscarinice. Apare hipotensiune arteriala ortostatica.
Fenomenele parasimpatolitice sunt tipic atropinice cu uscaciunea
gurii, tulburari de vedere, constipatie, tahicardie, agravarea
glaucomului, retentie de urina. Un fenomen vegetativo-litic
important este efectul antivomitiv. Clorpromazina, medicamentul de
referinta, are efect antivomitiv la doze intre 25-100mg/zi, pe cand
efectul antipsihotic este la 600-800mg. Se pot utiliza
medicamentele neuroleptice ca antivomitive. Pot aparea efecte
secundare extrapiramidale. Un alt efect negativ este deprimarea
centrului termoreglator hipotalamic care transforma organismul din
homeoterm in poichiloterm. Temperatura corpului se modifica in
functie de temperatura mediului. Apare efectul hipotermizant al
neurolepticelor. Scaderea temperaturii organismului scade
intensitatea proceselor metabolice permitand cresterea rezistentei
la hipoxie, poate fi util in situatii de hiperpirexie. Efectul
hipotermizant al neurolepticelor trebuie insa diferentiat de efectul
antipiretic al medicamentelor analgetice, antipiretice,
antiinflamatorii. Antipireticele scad temperatura organismului doar
daca e crescuta patologic. Neurolepticele scad temperatura
indiferent de valoarea acesteia. Dintre efectele endocrine
importanta este cresterea secretiei de prolactina. La barbati apare
ginecomastie, scaderea libidoului si a potentei sexuale, scaderea
capacitatii de erectie. La femei apar oligomenoree, galactoree,
angorjarea sanilor. Unele medicamente scad secretia de STH sau
deprima functia CSR in conditii de stres.
Unele au efect intens sedativ si mai putin sindrom piramidal, altele
invers si se disting neuroleptice tip sedativ si tip incisiv.
Mecanismul de actiune este greu de studiat. Numai unele din
sefectele specifice pot fi testate la animale cum e efectul antiagresiv
sau capacitatea de a influenta reflexele conditionate mai mult decat
cele neconditionate. Blocheaza foarte multi receptori farmacologici
din creier: dopaminergici, adrenergici, colinergici, histaminergici,
serotoninergici; dar in principal este datorat blocarii receptorilor
dopaminergici. Medicamentele care cresc disponibilul de dopamina
din creier pot fi cauza de fenomene psihomimetice inclusiv
halucinatii. Efectul antipsihotic al rezerpinei e exercitat prin
epuizarea depozitelor de dopamina.
In SNC exista cel putin 3 zone bogate in receptori dopaminergici:
- creierul limbic: efect antipsihotic
- sistemul nigro-striat: efect extrapiramidal
- sistemul hipotalamic: efecte vegetativo-litice si endocrine
59

Efectul antipsihotic e obligatoriu asociat cu efecte extrapiramidale si


vegetativo-litice si endocrine. La nivelul sistemului nigro-striat
dopamina e intr-un echilibru dinamic cu acetilcolina. Asocierea de
mediacamente anticolinergice (trihexifenidilul) la medicamente
antipsihotice diminueaza efectele extrapiramidale.
Sunt 5 tipuri de receptori dopaminergici cuplati cu proteine G.
D1 si D5 sunt cuplati cu Gs, D2,D3,D4 sunt cuplati cu Gi, importanti
pentru efectul antipsihotic. Acesti receptori sunt implicati si in
efectele extrapiramidale si efectele vegetativo-litice si endocrine. In
masura in care medicamentele antipsihotice, pe langa receptorii
dopaminergici de tip 2 blocheaza si unii receptori colinergici
muscarinici din creier, sindromul extrapiramidal e mai putin
exprimat. Apare determinarea profilului farmacologic pe care il au
receptorii serotoninergici. Acestia sunt 7 si prezinta subtipuri:
- 5-HT1: 5 subtipuri A-F fara C; cuplati cu Gi
- 5-HT2 are 3 subtipuri: A-G
Receptorii sunt cuplati cu proteinele G, cu excetia 5-HT3 care sunt
tip canale ionice pentru Na, K, Ca. Tipurile 4-7 sunt cuplate cu Gs si
cei tip 2 sunt cuplati cu Gq, actionand prin cresterea PLC si a DAG si
IP3.
Cele mai importante pentru efectul antipsihotic sunt receptorii 5HT2a, care diminua manifestarile extrapiramidale aducand un plus
de efect antipsihotic. Apare posibilitatea diminuarii efectelor
extrapiramidale datorate blocarii dopaminergice prin blocarea
serotoninergica. Blocarea 5-HT2a creste eliberarea de dopamina in
corpul striat. Receptorii serotoninergici au fost implicati in variate
functii ale SNC> 5-HT1 au efect antidepresiv. %-HT2 sunt in cortex si
sistem extrapiramidal, cu subtipul C implicat in fenomenele de
anxietate. Noile medicamente antipsihotice au pe langa efectul
neuroleptic si proprietati antidepresive, anxiolitice.
Farmacocinetica este foarte variabila. Se absorb digestiv suficient
de bine si administrarea intramusculara realizeaza concentratii
sanguine de pana la 4 ori mai mari. Se leaga mult de proteine
plasmatice si sturcturi lipidice si patrund usor in creier. Traverseaza
bariera feto-placentara. Eliminarea se face prin metabolizare
hepatica si eliminare prin urina. Timpul de injumatatire este lung,
efectul durand mai mult de 24 de ore. Exista si preparate retard
pentru tratament de intretinere.
Utilizarea terapeutica e in tratamentul psihozelor unde inlatura
manifestarile psihopatologice. In cazul bolnavilor psihici agitati sau
agresivi se prefera neuroleptice tip sedativ administrate injectabil in
faza acuta a bolii. Bolnavii mai putin agitati pot asocia unul tip
sedativ cu un neuroleptic incisiv. Efectul antipsihotic are un minim
de reactii adverse de tip sedativ si extrapiramidal. Pentru
diminuarea reactiilor adverse extrapiramidale se pot asocia
medicamente blocante ale receptorilor colinergici de tip muscarinic
din creier de tip trihexifenidil. Medicamentele antipsihotice atipice
se pot administra singure in doze care cresc progresiv. Ulterior
dozele scad prgresiv pana la atingerea unei doze minime capabile
sa mentina starea de normalitate. Se pot folosi si ca antivomitive in
doze foarte mici.
Reactiile adverse: apar la dozele mari; dezechilibre endocrine,
hTA ortostatica, tulburari extrapiramidale; reactii adverse alergice;
agravarea glaucomului; glob vezical. Sunt contraindicate in coma
barbiturica, boala Parkinson, femeia in sarcina si care alapteaza.
60

Fenotiazinele sunt structurile chimice de referinta. Are o


structura triciclica cu doua nuclee fenolice, unite printr-un atom de
sulf si unul de azot. Structura se suprapune partial peste cea a
dopaminei. Toate antipsihoticele fenotiazinice au proprietatile
neuroleptice, dar cu particularitati legate de catena laterala:
- catena laterala alifatica: neuroleptice tip sedativ cu potenta mica.
Blocarea alfa-adrenergica e puternica. Aici se incadreaza
clorpromazina si levomepromazina, care pot fi utilizate si ca
antivomitiv.
- catena laterala cu nucleu piperidinic: sunt tip sedativ cu potenta
medie si au efect anxiolitic; tioridazina
- catena laterala cu nucleu piperazinic: neuroleptice tip incisiv cu
potenta mare fiind active la doze mici; provoaca des sindrom
extrapiramidal; trifluoperazina si flufenazina (care poate fi si
decanoat in forma retard).
Neurolepticele Tioxantenice au structura asemanatoare
fenotiazinelor.
- catena laterala alifatica: clorprotixenul; de tip sedativ
- catena laterala piperazinica: clopentixolul si flupentixolul; tip
incisiv. Flupentixolul are efect important anxiolitic si exista in
forme farmaceutice de depozit cu durata lunga de actiune.
Neuroleptice butirofenonice: haloperidolul; neuroleptic de tip
incisiv cu potenta mare, foarte activ ca antipsihotic si cu proprietati
de sedare relativ slabe, dar cu efecte dese extrapiramidale.
Sulpirida: neuroleptic cu structura de aminoetilbenzamida.
Blocant selectiv al receptorilor de tip D2. Se manifesta ca un
neuroleptic de tip incisiv cu potenta asemanatoare clorpromazinei.
Neuroleptice atipice (antipsihotice atipice/neuroleptice
generatia II) au efect antipsihotic dar un sindrom extrapiramidal
relativ slab (la 20% din pacienti). Exista unele diferente de
eficacitate. Toate neurolepticele sunt active fata de manifestarile
pozitive ale psihozelor dar neurolepticele active sunt mai eficace
decat cele clasice fata de manifestarile negative (de ex autism).
Efectul antipsihotic poate fi obtinut si printr-un alt mecanism decat
blocarea receptorilor tip D2. Sindromul extrapiramidal e antagonizat
prin receptori serotoninergici tip 5HT2a. Sunt incadrate ziprasidona,
risperidona, lozapina si olanzapina. Blocheaza de asemenea
receptorii serotoninergici de tip 5HT1a si 5HT1b sau impiedica
recaptarea serotoninei sau a noradrenalinei avand un efect
antidepresiv. Actioneaza concomitent asupra mai multor tipuri de
receptori farmacologici (MARTA).
Medicatia bolii Alzheimer
Boala Alzheimer este dementa senila, instalata precoce intre 45-65
ani prin deteriorarea functii mnezice. E afectata memoria de scurta
durata apoi si cea de lunga durata. Apare atrofie cerebrala difuza cu
pierdere marcata de neuroni in special colinergici si inlocuire cu o
acumulare de proteine numite btea-amiloid. Apare o scadere
marcata a unor NT printre care acetilcolina, glutamat, serotonina. Se
blocheaza receptorii colinergici muscarinici cerebrali determinand
deteriorarea capacitatii de invatare si memorizare. Scopolamina
scade capacitatea de a invata. Acetilcolina pare sa intervina mai
ales in memorizare si invatare si mai putin in recall. Acidul glutamic
intervine prin intermediul receptorilor NMDA in potentarea de lunga
durata - LTP. Daca se aplica presinaptic un stimul cu frecventa mare,
61

ulterior un stimul presinaptic de intensitate mica va declansa un


raspuns postsinaptic de mare amplitudine pentru o perioada lunga
de timp.
S-a incercat suplimentarea cantitatii de acetilcolina cerebrala prin
administrare de precursori (lecitina), dar si prin inhibitori de
colinesteraza care sa impiedice degradarea si sa creasca
disponibilul. Anticolinesterazicele au o oarecare selectivitate
cerebrala - Tacrina, care inhiba acetilcolinesteraza cerebrala.
In fazele precoce ale bolii amelioreaza functiile cognitive incetinind
evolutia bolii. Reactiile adverse sunt de tip colinergic periferic:
crampe abdominale, greata, voma, diaree. Poate afecta si ficatul
prin cresterea transaminazelor.
Donepezilul demonstreaza o ameliorare a functiilor mnezice. Are
reactii adverse de tip colinergic mai putin exprimate.
In aceasta boala sunt contraindicate medicamentele blocante ale
receptorilor muscarinici.
Calea acidului glutamic a fost abordata prin Memantina. E un
antagonist potential-dependent necompetitiv pentru NMDA; dar e
antagonist slab care blocheaza receptorii NMDA in functie de
potentialul membranei care ii contine. Impiedica fenomenul de
excitotoxicitate prin care glutamatul poate distruge neuronii si sa
previna distructia neuronala.
Unele antiinflamatoare nesteroidiene (indometacina, rofecoxibul) au
aratat unele beneficii, actionand prin inhibarea COX2.
Nootropele
Sunt substante neurotrope, neurodinamice sau activatoare ale
metabolismului cerebral. Ele pot imbunatatii procesele metabolice
neuronale si pot proteja creierul de agresiuni. Pot imbunatati
procesele cognitive usurand invatarea, meorizarea, marind
performatele psihice, fenomene atribuite ameliorarii functionalitatii
conexiunilor intercorticale si corticosubcorticale. Au si un efect
placebo.
Piracetamul creste rezistenta creierului la diferite agresiuni si
amelioreaza procesele de invatare. La copii au fost semnalate unele
rezultate bune in tulburarile de comportament si adaptare, in
sechelele psihoafective.
Faciliteaza transferul interemisferic de informatie, creste activitatea
circuitelor colinergice si catecolaminergice la nivel cortical, intervin
in metabolismul neuronal prin: inhiba consumul de oxigen,
favorizeaza arderea glucozei, formarea de ATP si activitatea G6PDH.
Ca reactii adverse: agitatie psihomotorie, agresivitate, insomnie.
Piritinolul e asemanator cu piridoxina, amelioreaza coordonarea
psihomotorie, creste atentia si concentratia, diminuate sub influenta
oboselii. Poate fi util in caz de instabilitate fizica si psihomotorie,
tulburari de comportament, intarzierea dezvoltarii psihomotorii. Are
si actiuni metabolice cerebrale prin favorizarea trecerii glucozei
perin BHE si utilizarii de catre neuroni.
Pramiracetamul: imbunatateste capacitatea de memorare si
invatare. Apare o crestere a captarii colinei si a activitatii neuronale
la nivelul circuitelor cerebrale colinergice. E indicat in tratamentul
tulburarilor de memorie sau de concentrare de cauza degenerativa
sau vasculara. Poate determina agitatie, insomnie, disforie, ameteli,
tremor, confuzie, indigestie, greata, anorexie, epigastralgii,
uscaciunea gurii, crampe musculare.
62

Lecitina: intervine favorabil in procesele metabolice neuronale si


creste disponibilul de colina. Poate fi utila pentru ameliorarea
proceselor de invatare-memorizare, la bolnavii cu nevroze sau cu
ateroscleroza. Poate produce:
insomnii, modificari ale apetitului, hipersalivatie.
Ginko biloba: imbunatateste procesele de atentie si memorizare
si pot aduce beneficii simptomatice in unele tulburari
psihocomportamentale mai ales la varstnici. Apare imbunatatirea
circulatiei corticale, are efecte asupra metabolismului neuronal;
influenteaza eliberarea, recaptarea si catabolismul unor NT precum
si scaderea producerii radicalilor liberi. Poate produce cefalee,
tulburari digestive, eruptii cutanate.

Antidepresivele
Depresia este o stare de tristete exagerata insotita de afectarea
gandirii care devine lenta si orientata spre elemente care justifica
starea afectiva alterata si diminuarea marcata a activitatii psihomotorii si a initiativei. Intensitatea este variabila de la tristete
normala, intensitate nevrotica, psihotica, idei delirante,
autoacuzare, idee de suicid (boala cu risc vital). E indusa de diversi
factori patologici psiho-sociali, depresie reactiva exogena, dar exista
si depresie endogena. In 15% din cazuri alterneaza cu mania fiind o
psihoza-maniacodepresiva. Medicamentele antidepresive sunt
eficace in toate tipurile de depresie. In depresia exogena pot fi
eficace si medicamentele enuroleptice, sedative sau anxioloitce; dar
in cea endogena numai medicamentele antidepresive.
Efectul antidepresiv apare la unii derivati de fenotiazine, prin
inlocuirea atomului de sulf al nucleului cu o grupare etil se produc
antidepresivele triciclice.
Antidepresivele sunt eficace fata de toate manifestarile clinice ale
depresiei. Efectul se instaleaza dupa 2-3 saptamani de tratament.
Una din manifestarile la care raspunde prompt e abulia, ceea ce
creste capacitatea de initiativa a bolnavului dar poate creste riscul
de suicid, astfel ca bolnavul trebuie supravegheat. Starea timica se
amelioreaza, dispare suferinta si manifestarile legate de acesta,
creste activitatea psihomotorie si capacitatea de comunicare. Uneori
poate evolua spre manie usoara - hipomanie, ca efect advers. Pot
avea si alte efecte psihofarmacologice: sedativ, anxiolitic,
psihostimulant, anxiogen.
Efectul sedativ sau stimulant se instaleaza precoce dupa primele
administrari inaintea efectului antidepresiv. Apar si unele efecte
somatice: parasimpatolitice tip atropinic, efecte alfa-adrenergice.
Mecanismul de actiune: se inlatura fenomenele de neputina
invatata. Creste capacitatea de lupta a animalelor. Din punctul de
vedere al NT cerebrali influentati: creste disponibilul de serotonina,
noradrenalina sau dopamina prin impiedicarea recaptarii sau a
metabolizarii. Blocheaza uneori receptori colinergici muscarinici,
alfa-adrenergici, histaminergici. Marirea disponibilului de
noradrenalina si serotonina e responsabila de efectul antidepresiv.
Astfel rezerpina produce stari depresive ca reactii adverse.
Disponibilul de noradrenalina si serotonina creste in sinapse dupa
primele administrari, iar efectul antidepresiv se instaleaza la 2-3
saptamani. Cresterea disponibilului determina modificari adaptative
63

in sensul scaderii numarului de receptori. Aceasta ar fi responsabila


de efectul antidepresiv, prin ingreunarea transmisiei sinaptice;
scade numarul de receptori beta adrenergici. Medicamentele betablocante nu au efect antidepresiv. Scaderea numarului de receptori
presinaptici si al receptorilor serotoninergici tip 5HT1a si 5HT1d si a
receptorilor alfa2-adrenergici reprezinta adaptarea.
Antidepresivele atipice blocheaza receptorii serotoninergici si
noradrenergici presinaptici.
Farmacocinetica: se absorb in general bine din tubul digestiv. Au
lantenta mare a efectului. Se administreaza numai pe cale orala, au
legare de proteine plasmatice mare, distributia e larga. Eliminarea
se face prin metabolizare hepatica. Timpul de injumatatire e mare
(20-80 de ore) ceea ce permite o administrare unica. Se
administreaza in doze mari la inceputul tratamentului dupa care se
scad progresiv pana la doza de intretinere.
Indicatia terapeutica: depresia endogena si depresia din psihoza
maniaco-depresiva. In depresia reactiva se prefera medicamente
anxiolitice sau sedative, care au mai putine efecte adverse.
Eficacitatea e de 70-80%, iar bolnavii care nu raspund sunt
electrostimulati. Alte indicatii: fobii, tratamentul enurezisului
nocturn, dureri cronice, tratamentul cenestopatiilor, boli
psihosomatice.
Reactii adverse: cresterea riscului de suicid, hipomania, tremor,
tulburari de vorbire, crize convulsive; diminuarea sau cresterea
activitatii psihomotorii; efecte anxiogene, tulburari de memorie.
Antidepresivele triciclice au si frecvente reactii adverse somatice de
tip simpatolitic, alfa-adrenolitic sau simpatomimetic. Se adauga
fenomene anticolinergice (atropina).
Clasificarea antidepresivelor se face in functie de mecanism de
actiune. Sunt triciclice, inhibitoare specifice a recaptarii serotoninei,
atipice, IMAO.
Antidepresivele triciclice: actioneaza prin inhibarea recaptarii
noradrenalinei si serotoninei, iar unele inhiba si recaptarea
dopaminei si au efecte parasimpatolitice si alfa-adrenergice.
Blocheaza receptorii muscarinisi si alfa-adrenergici. Apar reactii
advrese somatice: hTA, tahicardie, aritmii, fenomene atropinice.
Unele sunt de tip sedativ (amitriptilina, trimipramina si doxepina)
care produc sedare si efecte anxiolitice, iar unele sunt de tip
psihoton (protriptilina, fenoxetina, amfebupramona) care cresc
starea de vigilenta uneori produc anxietate. Eficacitatea e de 7080%. In depresiile anxiogene se prefera antidepresivele de tip
sedativ care au si efect anxiolitic. Se administreaza in doze
progresiv crescatoare pana la doza de atac, apoi se trece spre doza
de intretinere.
Antidepresivele inhibitoare specifice ale recaptarii
serotoninei: inhiba in mod specific recaptarea serotoninei fara sa
inhibe recaptarea noradrenalinei fara sa aiba efecte antimuscarinice
sau alfa-adrenolitice. Sunt fluoxetina, setralina, paroxetina,
fluvoxamina, citalopramul, trazadona. Se folosesc in tratamentul
fobiilor si sunt mai bine suportate, avand mai putine reactii adverse.
Antidepresivele atipice: au efect antidepresiv comparabil cu
celelalte medicamente, dar au putine reactii adverse de tip
simpatomimetic sau parasimpatolitic. Nu implica inhibarea recaptarii
NT din fanta sinaptica. Mianserina are efecte antidepresive care se
instaleaza foarte repede si care nu inhiba recaptarea nici unui NT.
64

Efectul se datoreaza blocarii receptorilor alfa2-presinaptici cu


facilitarea transmisiei sinaptice. Nafazodona inhiba receptorii
serotoninergici presinaptici de tip 5HT1a.
Antidepresivele IMAO: inhiba cea de-a doua cale de eliminare a
NT noradrenalina, dopamina si serotonina, prin metabolizare de
catre MAO.
Efectul e de aceeasi intensitate cu al antidepresivelor triciclice si
latenta de 2-3 saptamani. Efectul antidepresiv e datorat cresterii
disponibilului de NT in fanta sinaptica cu producerea de modificari
adaptative in sensul scaderii numarului de receptori presinaptici si
facilitarea transmisiei sinaptice. Unele inhiba ireversibil MAO cum
este fenelzina, altele reversibil cum e tranilcipromina. Cele
reversibile au un efect putin mai rapid dar de mai scurta durata.
Totusi se inhiba MAO hepatice impiedicand metabolizarea unor
substante endogene sau exogene. Reactiile adverse sunt mai
frecvente, cu hTA, crize hipertensive, afectare hepatica, polinevrite,
agitatie, hiperreflexie, delir, convulsii
Tiamina interfereaza in eliberarea de catecolamine si poate
determina crize severe de HTA. Au fost descrise 2 tipuri de MAO:
- MAO A: specifica pentru serotonina; clorgilina si moclobemida; au
efect antidepresiv
- MAO B: specifica pentru dopamina si noradrenalina; selegilina e
folosita ca antiparkinsonian.
Antimaniacalele
Mania este o stare opusa depresiei fiind o dispozitie afectiva
pozitiva exagerata insotita de o crestere exagerata activitatii psihice
si motorii. Ideile au caracter delirant si sunt pozitive. Bolnavul nu isi
recunoaste boala. Alterneaza cu stare de depresie. Exista un singur
medicament - litiul, care amendeaza toate manifestrarile maniei
fara sa aiba alte efecte. Nu produce nici sedare, nici stimulare a
SNC; la omul normal nu are efecte.
Bolnavul in atac acut de manie este vesel si jovial.
Mecanimsul de actiune: este un ion monovalent care exista in
mod normal in organism in catitati foarte mici. Intervine in functiile
unor NT, acetilcolina, dopamina, noradrenalina si in activitatea
AMPc.
Farmacocinetic: se absoarbe complet din tubul digestiv, se
distribuie uniform, nu se metabolizeaza si se elimina prin urina.
Timpul de injumatatire e de 20 ore.
Reactii adverse: relativ numeroase si periculoase. Apare tremor,
afecteaza tiroida cu insuficienta tiroidiana, afecteaza functia
tubulara renala cu producere de nefropatie interstitiala si sindrom
nefrotic. La nivelul cordului produce boala de nod sinusal cu
tahicardie alternand cu bradicardie; edeme. Reactiile sunt de tip
toxic.
Utilizare: in tratamentul maniei, latenta efectelor e de 5-10 zile.
Bolnavul poate sa se epuizeze datorita hiperactivitatii si se asociaza
cu medicamente neuroleptice de tip sedativ. Administrarea de litiu
determina ameliorarea bolii si scaderea consumului de alcool; poate
determina scaderea agresivitatii.
Anxiolitice
Anxietatea este teama fara motiv, o emotie traita penibil din punct
de vedere afectiv in legatura cu un eventual pericol. Trebuie
65

deosebita de frica, angoasa si fobie. Medicamentele anxiolitice


inlatura anxietatea si linistesc bolnavul, putand fi numite si
tranchilizante. Toate medicamentele sedative sunt si anxiolitice.
Medicamentele anxiolitice propriu-zise au efect anxiolitic la
doze la care sunt foarte putin sedative. Nu inlatura fobiile.
Medicamenele antidepresive nu inlatura anxietatea decat daca sunt
sedative. Anxietatea insoteste adesea depresia, medicamentele
anxiolitice se asociaza cu medicamentele antidepresive.
Evaluarea experimentala: se pot induce stari de firca animalelor iar
medicamentele inlatura starea de frica. Se folosesc stimuli
anxiogeni, durerosi, nocivi. Medicamentele produc un comportament
defrenat si cresc agresivitatea animalelor dominate fata de cele
dominante.
Mecanismul de actiune: stimularea receptorilor benzodiazepinici
sau blocarea unor receptori serotoninergici; blocarea unor receptori
beta-adrenergici.
Indicatia terapeutica: inlaturarea anxietatii. Foarte des anxietatea
insoteste depresia. Medicamentele anxiolitice amelioreaza si
depresia in depresiile reactive. In depresiile endogene, anxioliticele
se asociaza mediamentelor antidepresive fie pentru a inlatura o
stare anxioasa care insoteste depresia fie pentru a preveni efectul
anxiogen al eventualelor antidepresive psihotone. O utilizare
frecventa e in starile anxioase reactive si atunci cand pacientul are o
teama de boala de care sufera. Se pot folosi ca hipnoinductoare la
pacientii care prezinta insomine.
Reactiile adverse: legate de proprietatile sedative; diminua
reflexivitatea crescand riscul de accidente; potenteaza efectul
alcoolului eticil; diminua capacitatea de invatare si memorizare.
Inlaturarea anxietatii produce o stare de bine care preteaza la abuz.
Dependenta e slaba, dar toleranta e reala la utilizarea pe termen
lung. Sindromul de abstinenta e cu agitatie, anxietate, tremor si
convulsii.
Benzodiazepinele: principala grupa chimica cu proprietati
anxiolitice. Inlatura anxietatea la doze care sunt slab sedative. Sunt:
clordiazepoxidul, diazepamul, oxazepamul, medazepamul,
lorazepamul. Au proprietati farmacodinamice ca sedarea, relaxarea
musculaturii striate, efect anticonvulsivant. Cel mai utilizat anxiolitc
este Diazepamul care se administreaza in 5-10 mg de 3 ori pe zi si
are un timp de injumatatire lung.
Mecanismul de actiune al benzodiazepinelor este prin
capacitatea lor de a stimula receptorii benzodiazepinici. Situsul
receptor este situat la nivelul canalelor de clor de pe receptorii
Gabaergici de tip GABAa. Se produce modificarea alosterica a
receptorilor care favorizeaza actiunea GABA cu consecinte
inhibitoare ceea ce explica efectele anxiolitice. Agonistii inversi cum
sunt beta-carbolinele, care se fixeaza de situsul receptor GABAergic
ingreunand actiunea asupra receptorilor au efect anxiogen. Exista
agonisti endogeni ai receptorilor GABAergici, de tip invers care apar
in cantitati mari in organism in stari de anxietate fiziologica. Au fost
descrise mai multe tipuri de receptori benzodiasepinici notate cu
BZ1-3. Zolpidemul actioneaza selectiv asupra receptorilor
benzodiazepinici tip BZ1 si are proprietati sedativ-hipnotice fara sa
exercite efecte anxiolitice.
66

Buspirona: blocheaza receptorii serotoninergici de tip 5GT1a


fara sa blocheze semnificativ receptorii dopaminergici. E lipsita de
efecte antipsihotice dar are anxiolitice. Medicamentul nu e eficace in
fobii. Efectul sedativ e slab. Nu are efecte anticonvulsivante pentru
ca nu actioneaza pe receptori GABA. Nu porduce dependenta si nu
antagonizeaza sindromul de abstinenta la benzodiazepine. Se
absoarbe bine in tubul digestiv si se metabolizeaza intens la primul
pasaj hepatic. Efectul anxiolitic se instaleaza dupa 2-3 zile de
tratament. Ca reactii adverse prezinta greata, cefalee, ameteli,
hiperexcitabilitate.
Beta-blocante adrenergice - propranolol: sunt utilizate ca
anxiolitice. Este un beta-blocant liposolubil care strabate BHE.
Efectele sedative sunt nule, nu influenteaza capacitatea de invatare
si memorizare dar inlatura manifestarile somatice ale anxietatii cum
ar fi tahicardie si tremor. Poate creste unele performante motorii sau
intelectuale perturbate de anxietate. Se administreaza pe cale orala
Alte tranchilizante includ meprobamatul si hidroxizina care au
efecte anxiolitice, sedative, miorelaxante. Meprobamatul are
proprietati asemanatoare barbituricelor, scade performantele psihointelectuale, potenteaza bauturile alcoolice, dezvolta toleranta si
dependenta. Este inductor enzimatic.
Hidroxizina are proprietati anxiolitice si sedative si e preferata in
stari de anxietate generate de bolile dermatologice, urticarie sau
dermatoze.
Antiparkinsoniene
Boala Parkinson este caracterizata printr-un sindrom hiperton
hipokinetic datorat distrugerii idiopatice a unor neuroni
dopaminergici din corpul striat. Se produce hipertonie generalizata a
musculaturii striate, hipokinezie si pierderea supletei miscarilor
voluntare, amimie si tremor fin al extremitatilor. Simptomatologia
bolii e datorata deficitului in dopamina la nivelul corpului striat. In
producerea bolii Parkinson si a sindromaelor parkinsonieie sunt
implicati in principal receptorii dopaminergici D2 si in mica masura
D1. La nivelul corpului striat exista un echilibru dinamic intre
dopamina si Ach responsabil de buna desfasurare a activitatii
motorii voluntare. Dezechilibrarea duce la distrugerea nueronilor
dopaminergici fie prin blocarea sinapselor dopaminergice cu aparitia
bolii Parkinson; fie scaderii activitatii acetilcolinei fata de activitatea
dopaminergica, care se intampla in coree (miscari atetozice, coreice,
coreo-atetozice). Abordarea terapeutica a bolii Parkinson este in
reechilibrarea raportului intre dopamina si acetilcolina. Cresterea
activitatii dopaminergice este mult mai eficace in tratamentul bolii
decat scaderea activitatii colinergice. Cresterea disponibilului de
dopamina poate inlocui manifestarile parkinsoniene cu coreoatetozice.
Prinicipala metoda de tratament e prin cresterea activitatii
dopaminergice cerebrale. Dopamina nu strabate BHE. Pentru
cresterea activitatii dopaminergice cerebrale se utilizeaza un
precursorm levodopa, medicamente care impiedica degradarea
(MAO, COMT), medicamente care cresc eliberarea de dopamina sau
medicamente agoniste directe ale receptorilor dopaminergici. Pentru
67

blocarea receptorilor colinergici se folosesc medicamente care


blocheaza cu oarecare selectivitate receptorii muscarinici.
Levodopa este un precursor al dopaminei; se absoarbe digestiv si
se transforma in dopamina la nivelul terminatiilor sinaptice. Este
metabolizata in periferie la nivelul sinapselor dopaminergice si
adrenergice unde substanta se transforma in dopamina sau ajunge
pana la noradrenalina sau adrnealina. O mica parte ajunge in creier
unde transformarea are lor la nivelul unor terminatii colinegice.
Neuronii dopaminergici sunt in buna parte distrusi de boala.
Ca reactii adverse sunt legate de catecolamine la nivelul aparatului
cardiovascular unde produce tahicardie, aritmii, cresterea
consumului de oxigen si hTA ortostatica. Piridoxina este un cofactor
in dopadecarboxilare favorizand transformarea in dopamina in
periferie, fiind contraindicata.
Asocierea cu carbidopa sau beserazida inhiba decarboxilarea dar nu
strabat BHE si cresc proportia de levodopa care ajunge la creier.
Creste eficacitatea levodopei si scade frecventa si gravitatea
reactiilor adverse periferice ale levodopei. Asocierea corecteaza
toate manifestarile patologice ale Parkinson, tremorul se diminueaza
mult. Efectul apare dupa 2-3 saptamani. Eficacitatea apare la 5080% din pacienti. Efectul se datoreaza cresterii disponibilului de
dopamina in corpul striat cu simularea receptorilor dopaminergici si
reluarea controlului fin al miscarilor voluntare. Este antagonizat de
medicamente neuroleptice. Medicamentul nu incetineste procesul
de distrugere a neuronilor dopaminergici. Cresterea progresiva a
dozelor de levodopa se face progresiv cu avansarea bolii. Poate
urma un timp de revenire cu manifestari caracteristice in expresia
"on-off"
Reactiile adverse: de tip toxic si sunt datorate stimularii exagerate
a receptorilor dopaminergici periferici sau central. Apar manifestari
catecolaminergice in periferie si central greturi, varsaturi si sunt
dependente de doza si nu pot fi tratate cu medicamente
antivomitive pentru ca blocheaza receptorii dopaminergici din creier.
Dozele mari pot produce miscari coreo-atetozice si tulburari
psihotice. E contraindicat la bolnavii cu melanom.
Selegilina: inhiba MAO B, enzima responsabila de degradarea
dopaminei in creier. Creste disponibilul de dopamina in corpul striat.
Are efect antiparkinsonian. Eficacitatea e mai mica dar buna in
formele usoare. Potenteaza efectul levodopei in intensitate si
durata. Este un medicament bine suportat. La doze mari poate
inhiba si MAO A prezentand toate inconvenientele caracteristice
antidepresivelor IMAO. Apare ideea incetinirii bolii prin prelungirea
activitatii dopaminei si intarzierea metabolizarii.
Bromocriptina: asemanator cu alcaloizii ergotoxinici. Este agonist
al receptorilor dopaminergici D2. Are proprietati de mai mica
intensitate. Reactiile adverse sunt asemanatoare levodopei dar mai
putin exprimate. Apare hTA ortostatica. Se utilizeaza mai putin
pentru parkinson; poate fi folosita la scaderea prolactinei.
Entacapona: inhiba COMT crescand disponibilul de dopamina. Are
efect asemanator bromocriptinei si se foloseste in asociere cu
levodopa pentru ameliorarea fenomenelor tip on-off. Reactii adverse
asemanatoare levodopei.
Amantadina: amina triciclica cu efect antiparkinsonian prin
cresterea eliberarii de dopamina. Reactii adverse asemanatoare
levodopa, dar mai putin intense. Eficacitate mai slaba.
68

Anticolinesterazicele: medicamente care blocheaza receptorii


muscarinici cerebrali. Eficacitatea e mai mica. Influenteaza
hipertonia, mai putin tremorul si deloc hipokinezia. Utilizarea lor e
limitata si se folosesc ca adjuvante la medicatia dopaminergica .
Tratamentul manifestarilor extrapiramidale produse de
medicamentele neuroleptice este principala utilizare, deoarece
efectul lor nu presupune diminuarea efectului neuroleptic. Reactiile
adverse sunt caracteristice atropinei. Principalul medicament este
trihexifenidilul, dar mai exista si benzotropina si difenihidramina.
Unele antidepresive triciclice prezinta proprietati antimuscarinice
cum e imipramina. Pe langa blocarea receptorilor muscarinici
intervine si cresterea disponibilului de dopamina prin impiedicarea
recaptarii NT din fanta sinaptica.
Anticonvulsivante
Convulsiile sunt disfunctii paroxistice ale neuronilor cerebrali care
pot fi focalizate sau generalizate, datorate unor activitati paroxistice
sincrone si cu frecventa mare. Se manifesta sub forma de contractii
tonice, clonice, tonico-clonice, senzoriale. La baza aparitie este un
focar cerebral epileptogen care incepe imprevizibil sa descarce
impulsuri sincron cu frecventa mare. Se extinde apoi din aproape in
aproape putand cuprinde zone cerebrale extinse si tot creierul. Cele
generalizate sunt insotite de pierderea cunostintei. Crizele partiale
sunt fara pierderea cunostintei. Se intalnesc des in epilepsie
caracterizata prin aparitia imprevizibila de convulsii. Pot exista si
alte convulsii: febrile, in meningite, tulburari metabolice, produse de
diverse substante. Unele crize generalizate sunt urmate de
contractii tonico-clonice generalizate, pierderea cunostintei si
caderea bolnavului fiind numite mare rau epileptic. Alte crize
generalizate nu sunt insotite de convulsii sau cadere ci de
intrerupere brusca a activitatii cu pierderea contactului cu mediul
dupa care bolnavul isi reia activitatea; se numesc mic rau epileptic.
Medicamentele anticonvulsivante impiedica aparitia convulsiilor si
opresc o criza convulsiva. Sunt utilizate in epilepsie.
Mecanism de actiune: impiedica aparitia focarului
epileptogen si impiedica extiderea excitatiei de la focarul
epileptogen catre restul creierului. Interfera mecanismele
patogenice de producere a convulsiilor. Blocheaza canale de sodiu
sau canale de Ca de tip T, diminuand fenomenele de excitatie sau
potenteaza sistemul GABA favorizand fenomenele de inhibitie. Scad
activitatea aminoacizilor excitatori in creier (acid glutamic). Au efect
sedativ si potenteaza efectul sedativ al altor substante. Efectul
sedativ este mai slab la cele care blocheaza canale de Ca sau de Na
decat cele care potenteaza GABA.
Blocantele canalelor de sodiu au efect antiepileptic actioneaza
numai asupra canalelor deschise si prelungesc starea inactivabila a
canalelor. Actioneaza asupra neuronilor care descarca impulsuri cu
frecventa mare cum sunt in crize. Sunt eficace fata de convulsiile
tonico-clonice si marele rau epileptic fara sa fie eficace in micul rau
epileptic. Medicamentele care blocheaza canale de calciu sunt
eficace fata de micul rau epileptic fara sa fie eficace in convulsiile
tonico-clonice si marele rau epileptic. La nivelul talamusului exista
un pacemaker responsabil de declansarea micului rau epileptic care
69

are o activitate dependenta de canalele de calciu tip T. Exista


medicamente care sunt eficace in convulsiile tonico-clonice si
marele rau epileptic si in micul rau epileptic.
Medicamentele eficace fata de electrosocul supramaximal sunt
eficace fata de convulsiile tonico-clonice si fata de marele rau
epileptic.
Farmacocinetic: sunt medicamente liposolubile care actioneaza la
nivelul creierului, traversand BHE. Absorbtia digestiva e buna, se
leaga de protiene plasmatice. Fenitoina, acidul valproic si
benzodiazepinele se leaga mult de proteine putand suferi
interferente farmacocinetice.
Eliminarea se face lent prin metabolizare hepatica sau eliberare prin
bila. Metabolizarea implica citocromul P450. T/2 este de 12 ore.
Indicatia terapeutica: epilepsia, scaderea progresiva a frecventei
de aparitie a convulsiilor pana la disparitie. Alegerea
medicamentului se face in functie de tipul epilepsiei. Pentru
tratamentul crizelor convulsive tonico-clonice si marele rau epileptic
se apeleaza la carbamazepina sau fenitoina, mai rar fenobarbital.
Pentru micul rau epileptic se foloseste etosuximida care e eficace si
bine tolerat.
In situatii combinative se foloseste acidul valproic care este cu
spectru larg.
In status epilepticus se apeleaza la un medicament injectabil diazepam.
Tratamentul de lunga durata dureaza cam 3-5 ani dupa ultima criza.
Convulsiile in afara epilepsiei se trateaza cu fenobarbital.
Reactiile adverse: relativ frecvente, cea mai este sedarea si
potentarea efectului sedativ al altor substante. Bolnavul dezvolta
toleranta fata de efectul sedativ, care nu incruciseaza toleranta fata
de efectul anticonvulsivant cu exceptia benzodiazepinelor. Apare
scaderea capacitatii de invatare si memorizare; nistagmus, diplopia,
ataxia. Au proprietati inductoare enzimatice si pot grabi eliminarea
din organism a altor medicamente administrate conocmitent si a
unor substante fiziologice, vitamine (B, D, K); se produce anemie
megaloblastica, hemoragie, osteoporoza, agraveaza porfiria. Cele
mai puternice inductoare enzimatice sunt barbituricele si fenitoina.
Apare si fenomene digestive cu greata si voma, reactii
dermatologice cu eurptii; efecte teratogene (dar epilepsia este ea in
sine teratogena). Structura chimica difera de la un medicament la
altul.
Carbamazepina: anticonvulsivant asemanator ca structura cu
imipramina. E eficace in convulsiile tonico-clonice si marele rau
epileptic, dar nu si in micul rau epileptic pe care il agraveaza. E
eficace in tratamentul unor dureri nevralgice (trigemen sau
glosofaringian).
Mecanismul de actiune consta in blocarea canalelor de sodiu voltaj
dependente cu scaderea fenomenelor de excitatie la nivelul SNC si
diminuarea conducerii impulsului dureros in nevralgii.
Reactii adverse: sedare slaba, scade viteza de reactie, potenteaza
alte sedative, ameteli, diplopie, ataxie; efecte inductoare enzimatic;
eruptii cutanate, discrazii sanguine, afectare toxica a ficatului. Se
administreaza oral.
Fenitoina: asemanatoare barbituricelor eficace in convulsiile
tonico-clonice si marele rau epileptic. Se blocheaza canalele de
sodiu voltajdependente. Sunt utile si in dureri nevralgice, are
70

proprietati antiaritmice. Se absoarbe mult in tubul digestiv , dar lent


si se elimina prin metabolizare hepatica; face inductie enzimatica.
Reactiile adverse neurologice: ataxie, diplopie, vertij, nistagmus,
coree. Apare o hipertrofie gingivala, eruptii, acnee, hirsutism,
sindrom lupoid, limfadenopatie, discrazii sanguine.
Fenobarbitalul: principalul barbituric utilizat ca antiepileptic este
eficace in convulsiile tonico-clonice si marele rau epileptic si nu
agraveaza micul rau epileptic. Produce potentarea alosterica a
actiunii GABA. Se absoarbe complet in tubul digestiv, se leaga
moderat de proteine si se elimina prin metabolizare hepatica, avand
proprietate de inductie enzimatica. Principalul efect nedorit e
sedarea. Este unul in anticonvulsivantele preferate pentru
tratamentul convulsiilor neepileptice.
Primidona: antiepileptic eficace in convulsiile tonico-clonice si
marele rau epileptic fara sa fie eficace in micul rau. Este analog de
fenobarbital care prin metabolizare hepatica se transforma in
fenobarbital. Produce blocarea canalelor de Na voltaj-dependente si
potentarea efectelor GABA-ergice dupa metabolizare. Efectele
adverse sunt cele caracteristice blocantelor canalelor de Na si
fenobarbitalului.
Etosuximida: eficace in micul rau epileptic fara sa fie eficace in
convulsiile tonico-clonice si marele rau epileptic. Mecanismul consta
in blocarea canalelor de calciu de tip T. Este foarte bine suportat, rar
apar tulburari digestive, foarte rar reactii idiosincrazice.
Acidul valproic: antiepileptic cu spectru larg fiind eficace in
convulsiile tonico-clonice si marele rau epileptic si micul rau
epileptic. Blocheaza canalele de Na voltaj-dependente, canalele de
Ca tip T, creste disponibilul de GABA si scade disponibilul de acid
glutamic. Este relativ bine suportat dar poate sa produca frecvent
tulburari digestive cum ar fi greturi si varsaturi, cresterea
transaminazelor, hepatita toxica. Este o alternativa la fenitoina si
carbamazepina. In micul rau epileptic se prefera etosuximida.
Lamotrigina: antiepileptic cu spectru larg eficace in convulsiile
tonico-clonice si marele rau epileptic si in micul rau epileptic.
Actioneaza prin blocarea canalelor de Na, scaderea disponibilului de
acid glutamic. Reactiile adverse sunt date de sedare de mica
intensitate, ameteli si tulburari de vedere, fenomene dermatologice,
reactii digestive. Se foloseste in tratamentul crizelor convulsive
partiale si in asociere la alte antiepileptice.
Benzodiazepinele au toate efect anticonvulsivant insa efectul
antiepileptic este autolimitat in timp, putand sa dispara complet
limitand utilizarea lor. Diazepamul se administreaza injectabil IV in
tratamentul crizei convulsive sau pentru tratamentul statusului
epileptic. Se mai utilizeaza clonazepam, care are spectru larg si e
eficace atat in convulsiile tonico-clonice cat si in micul rau epileptic.
Se utilizeaza pentru tratamentul crizelor mioclonice. Altul este
clobazamul, tot cu spectru larg.
Mecanismul de actiune al benzodiazepinelor este prin modificarea
receptorului GABA care favorizeaza fixarea GABA.
Alte medicamente care influenteaza sistemul GABA-ergic:
vigabatrina si gabapentina. Cresc disponibilul de GABA. Sunt
antiepileptice de rezerva.
Acetazolamida: eficace fata de micul rau epileptic. Este
autolimitata in timp. Inhiba anhidraza carbonica, enizma care
71

favorizeaza formarea acidului carbonic din CO2 si apa. Modifica pHul in anumite zone din creier modificand functionalitatea receptorilor
glutamatergici sensibili la pH.
Miorelaxantele nervos centrale
Miorelaxantele sunt medicamentele care relaxeaza musculatura
scheletica contractata spastic. Cele care relaxeaza fibrele musculare
netede se numesc antispastice (papaverina, atropina).
Miorelaxantele actioneaza la nivelul SNC, dar dandrolenul
actioneaza periferic.
Toate medicamentele sedativ-hipnotice si toate medicamentele
anxiolitice au efect miorelaxant. Unele din medicamentele
anxiolitice au un efect mai intens. Diazepamul este cel mai intens
miorelaxant. Se utilizeaza in tratamentul spondilozei lombare si a
altor dureri de cauza vertebrala. Miorelaxarea inlatura accentuarea
suplimentara a durerii vertebrale produsa prin compresia radacinilor
nervilor spinali. Este util si in alte tipuri de contracturi spastice ale
musculaturii striate care pot sa apara in diverse boli neurologice
cum ar fi leziunile vechi de neuron motor central sau scleroza
laterala amiotrofica.
Reactii adverse: principala este limitarea activitatii motorii.
Baclofenul: medicament miorelaxant cu actiune nervos centrala.
Implica receptorii GABA-ergici si este un agonist selectiv pentru
GABAb. Actionarea acestor receptori se produce in SNC si in maduva
spinarii. Efectul este intens si util in contracturi spastice ale
musculaturii coloanei vertebrale, leziuni de neuron motor central,
ALS. Au efect analgetic exercitat prin substanta P.
Reactia adversa este sedarea si deprimarea activitatii SNC, cu
posibila coma.
Dandrolenul: efect miorelaxant. Are mecanism periferic. Impiedica
eliberarea Ca din depozitele intracelulare la nivelul fibrelor
musculare striate impiedicand cuplarea excitatiei cu contractia. Nu
afecteaza nici fibrele cardiace nici fibrele musculare netede. Efectul
e foarte intens. Este util in tratamentul starilor de contractura si in
situatii speciale cum sunt starile de hipertermie maligna.
Este considerat un medicament de exceptie, pentru cazurile
speciale.
Analgezicele opioide si antagonistii
Analgezicele opioide sunt medicamente care combat durerea si
constituie o clasa a carei cap de serie sunt opiul si morfina. Efectele
opiului sunt datorate morfinei. Termenul de opioizi este rezervat
multor substante chimice a caror structura chimica este relativ
diferita, dar care au propriteati asemanatoare cu morfina. Se discuta
si o serie de substante naturale cu structura peptidica care au
proprietati de opioizi endogeni si antagonistii opioizilor.
Morfina. Prinipalul efect este analgezic si ofera cea mai intensa
analgezie.
Exista 2 tipuri de durere:
- fazica: apare brusc datorita anumitor leziuni, caracter ascutit,
intensitatea e direct proportionala cu intenstiatea producerii
leziunilor si dispare odata cu incetarea producerii leziunilor
- tonica: este de lunga durata, intensitate variabila, insotita de o
componenta afectiva
72

Morfina este mai eficace fata de durerea tonica si de durerea


provocata de o boala. Efectul analgezic se manifesta mai putin
asupra intensitatii perceptiei dureroase cat mai ales asupra
componentelor afective. Inlaturarea componentei afective a durerii
arata eficacitatea morfinei. Morfina diminueaza intensitatea
componentei afective si intensitatea oricarui stimul negativ din
punct de vedere afectiv. Morfina creste intensitatea stimulilor
positivi. Are intens efect anxiolitic. Are efect sedativ pana la
hipnotic. Creste capacitatea de a aceepta absurdul. Produce euforie,
dar la primele administrari este disforie.
Are si efecte somatice. Asupra aparatului respirator deprima centrul
respirator cu scaderea frecventei respiratiilor si cresterea
amplitudinii, poate duce la oprirea respiratiei. Are efect antitusiv,
micsoreaza secretiile bronsice, prin eliberare de histamina produce
bronhospasm. Pe aparatul digestiv scade tranzitul si determina
constipatie, determina cresterea contractiilor sfincterelor si tonusul
acestora. Diminua durerea din colici dar poate creste tonusul unor
sfinctere; astfel ca se asociaza cu un antispastic. Asupra sistemului
cardiovascular produce vasodialtatie sistemica si deprimarea
cordului pana la hTA si colaps. Vasodilatatia cerebrala duce la
crestere a presiunii intracraniene. Asupra ochiului determina mioza.
Asupra aparatului urinar produce diureza. Apar greturi si varsaturi,
prurit si urticarie.
In administrarea cronica apare toxicomania si dependenta, dupa o
saptamana si imbraca mai multe aspecte:
Dependenta psihica: dorinta foarte mare de a administra
drogul; se coreleaza cu efectele farmacologice favorabile: euforie,
anxioliza, cresterea capacitatii de imaginatie, de a accepta absurdul;
scade intensitatea stimulilor negativi. Depinde de factori sociali,
anturaj si de adaptarea la societate.
Dependenta fizica: oprirea brusca a administrarii dupa un
timp suficient de indelungat produce sindrom de abstinenta care
este sever, spectaculos si periculos. Manifestarile sunt inverse
efectelor morfinei. Prezinta: agitatie, tahipnee,a xietate, pupile
midriatice, tahicardie, piloerectie, HTA, dureri generalizate, crampe
abdominale, diaree, deshidratare hTA, colaps si moarte.
Manifestarile dispar progresiv in 1 saptamana si dispar foarte rapid
la administrarea unui opioid. In cazuri severe, sindromul apare la 2-4
ore de la ultima doza.
Sindromul de abstinenta este incrucisat pentru toti opioizii.
Severitatea este cu atat mai mica cu cat timpul de injumatatire al
toxicului este mai lung. Administrarea unui antagonist declanseaza
un sindrom foarte sever.
Toleranta: administrarea de doze din ce in ce mai mari.
Toleranta este incrucisata pentru toti opioizii si este de tip
farmacodinamic. Apare toleranta pentru majoritatea efectelor
psihofarmacologice ca euforie, efect anxiolitic, cresterea capacitatii
de imaginatie si de acceptare a absurdului. Se instaleaza toleranta
fata de reactiile adverse ca deprimarea respiratiei sau efectul
vomitiv, creste suportabilitatea drogului. Toleranta la efectul
analgezic este destul de slaba in durerea tonica. In utilizarea pentru
dureri cronice nu trebuie crescuta doza, pentru ca nici nu este
nevoie. Toleranta se instaleaza relativ repede si scade relativ repede
astfel ca pot aparea fenomene de supradozaj si intoxicatie acuta.
Tratamentul intoxicatiei acute este cu antagonisti opioizi.
73

Psihotoxicitatea: fenomene psihice de tip toxic; cresterea


exagerata a imaginatiei, euforia, scaderea discernamantului.
Tratamentul morfinomaniei are 2 etape:
1. intreruperea administrarii drogului in conditii de siguranta. Este
pur medicala si scurta. Se poate apela la inlocuirea toxicului cu un
opioid cu durata lunga de actiune (metadona), care are un T/2 mai
lung determina un sindrom de abstinenta mai slab. Se mai poate
opri brusc administrarea drogului si se da tratament simptomatic.
Se poate trata cu medicamente sedative sau anxiolitice de tip
diazepam, durerile generalizate se pot trata cu analgezice neopioide
de tip paracetamol, diaree, antidiareice obisnuite (codeina).
2. impunerea de masuri care sa impedice utilizatorul sa revina; are
rezultat slab
Dupa 7-10 zile sindromul de abstinenta dispare complet.
Mecanismul de actiune: actionarea receptorilor opioizi. Exista cel
putin 3 tipuri de receptori opioizi, u, k si delta. Morfina actioneaza
agonist asupra tuturor receptorilor.
- actionarea receptorilor u determina analgezie supraspinala,
deprimare respriatorie marcata, constipatie, eufoire, dependenta
fizica, deprimarea activitatii tubului digestiv, mioza;
- actionarea receptorilor k determina analgezie spinala, deprimare
respiratorie slaba, disforie si halucinatii
- actionarea receptorilor delta realizeaza o cooperare cu ceilalti
receptori.
Opioizii intervin in controlul descendent al intensitatii informatiei
referitoare la durere transmise prin intermediul sinapselor din
maduva spinarii catre creier. La nivelul acestor sinapse medulare,
creierul, prin intermediul unor axoni descendenti ai unor neuroni
situati in substanta cenusie periapeductala, controleaza intensitatea
informatiei. Aceasta intensitate poate fi diminuata prin receptori tip
u, situati in substanta cenusie periapeductala realizandu-se
analgezia supraspinala, sau prin receptorii tip k, de la nivelul
maduvei spinarii realizandu-se analgezie spinala.
Alte substante endogene exercita un control spinal asupra
intensitatii semnalului purtator al informatiei dureroase, acestea
fiind serotonina si noradrenalina. Receptorii opioizi sunt receptori
cuplati cu proteine Gi determinand inhibarea adenilatciclazei cu
scaderea concentratiei de AMPc. Apare deschiderea unor canale de
potasiu sau inchiderea unor canale de calciu. Administrarea cronica
de opioizi determina o crestere a sintezei de AMPc, care explica
fenomenele de toleranta cat si sindromul de abstinenta.
Exista mai multe subtipuri de receptori:
- u au 2 subtipuri: 1 si 2 dar care nu pot fi actionati selectiv
- delta au 2 subreceptori; delta2 sunt combinati fie cu u fie cu k
fiind receptori complexati; delta1 sunt necomplexati (complexarea
-> cooperarea)
- k: au 3 subtipuri
In afara receptorilor opioizi propriu-zisi mai exista unii receptori care
se aseamana foarte mult ca structura cu receptorii opioizi.
Diferentele de structura sunt foarte mici si situate in zona situsului
receptori. Acestia se numesc ORL (opioid receptor like).
Receptorii opioizi corespund unor substante endogene cu
structura peptidica numite opioizi endogeni care sunt agonistii
fiziologici. Unele substante sunt pentapeptide numite enkefaline,
care pot fi metenkefaline sau leuenkefaline. Actioneaza mai mult
74

asupra receptorilor u si delta si putin asupra k. Mai exista endorfine


care actioneaza tot asupra receptorilor u si delta; mai exista si
dinorfine care actioneaza asupra receptorilor k; nociceptinele
actioneaza asupra receptorilor ORL.
Enkefalinele au ca precursori proenkefaline, dinorfinele prodinorfine, nociceptinele - pronociceptine, iar endorfinele
proopiomelanocortina (POMC), care genereaza si ACTH si MSH.
Asupra acestui sistem complex de reglare a organismului pot
actiona mai multi opioizi in mod agonist; unele sunt agonisti partiali;
altele sunt antagonisti. Unele substante sunt agonisti pe unii
receptori si antagonisti pe alti receptori fiind agonisti-antagonisti.
Utilizarea morfinei si a altor opioizi: este mult restrictionata
pentru ca se poate dezvolta toxicomanie si dependenta. Sunt
considerate substante toxice si stupefiante sau droguri de mare risc.
Principala indicatie este pentru efectul analgezic foarte intens.
Sunt indicate in tratamentul durerilor foarte intense care nu pot fi
tratate prin alte mijloace. Sunt indicate in: dureri in IMA, pancreatita
acuta, colici biliare sau renale, interventii chirurgicale, dureri
postoperatorii, dureri traumatice intense. Nu se utilizeaza pentru
dureri acute, cum sunt durerile dentare.
Se asociaza cu antispastic pentru ca la bolnavii cu pancreatita exista
riscul agravarii. Pot creste presiunea intracraniana. Utilizarea pentru
combaterea durerilor la nastere impune prudenta datorita riscului de
deprimare a respiratiei, trecand bariera feto-placentara. Dintre
durerile cronice, cel mai adesea sunt folositi pentru bolile neoplazice
care sunt de lunga durata. Se administreaza in continuu pentru a
realiza confortul bolnavului. Toleranta este mica. Medicamentul
devine din ce in ce mai bine suportat. Exista forme orale de opioizi,
care sunt mai comode.
Nu se utilizeaza in tratamentul durerilor reumatice, existand riscul
de toxicomanie. Se mai foloseste in edem pulmonar acut pentru
deprimarea respiratiei. In cantitati mici au efect antidiareic. Se dau
oral, absorbtia digestiva fiind slaba scade riscul toxicomaniei. Se
foloseste tinctura Davila. Se mai poate folosi pentru efectul antitusiv
la bolnavii cu fractura costala.
Reactii adverse: deprimarea respiratorie, toxicomania si
dependenta. La dozele obisnuite este rar intalnita deprimarea
respiratorie si raspunde prompt la administrarea de antagonisti
opioizi.
Agonistii receptorilor
Morfina: cea mai importanta substanta, este agonist asupra tuturor
receptorilor fara receptorii ORL, dar mai intens asupra receptorilor u.
Este cel mai puternic analgezic si este mai eficace in durerile
cronice. Efectul se mentine 4-6 ore. E administrata pe cale
subcutanata. Absorbtia digestiva e slaba si variabila. Eliminarea se
face prin metabolizare hepatica, are un T/2 de 3 ore.
Glucuronilmorfina are efect analgezic mai puternic dar se elimina
rapid. Exista si preparate orale cu absorbtie controlata. In durerile
neoplazice cronice se poate administra in continuu cu injectomat, pe
cale sistemica sau peridural.
Administrarea pe cale orala se face cu preparate galenice
standardizate de opiu cum e pulberea sau tinctura (tinctura Davila).
Acestea se folosesc ca antidiareice.

75

Hidromorfona: derivat semisintetic al morfinei; aceleasi proprietati;


potenta mai mare; volum injectabil mai mic, permite administrare
subcutana de lunga durata.
Heroina: opioid agonist asupra tutror receptorilor dar are potenta
de 2 ori mai mare decat morfina. Strabate mai bine BHE, dezvolta
mai repede toleranta si sindrom de abstinenta, dar si dependenta.
Metadona: este un agonist al tuturor receptorilor opioizi avand o
potenta analgezica asemanatoare morfinei. Se absoarbe mai bine
digestiv, are timp de injumatatire mai lung (35 ore). Efectul dureaza
3-5 ore. Sindromul de abstinenta este mai tardiv si mai bine
suportat. Permite utilizarea in cura de dezintoxicare a
morfinomanilor, inlocuind morfina sau heroina. Are aceleasi efecte
ca si morfina, astfel se inlocuieste toxicomania la morfina/heroina cu
cea la metadona care e mai slaba.
Petidina: opioid agonist asupra tuturor receptorilor dar cu alta
structura chimica decat morfina. Potenta e de 10 ori mai slaba si are
efect parasimpatolitic. Nu produce mioza, nu agraveaza spasmul
sfincterelor. E preferata in colici.
Codeina: agonist al tuturor receptorilor care seamana cu morfina.
Se gaseste in opiu si se poate transforma in organism, prin
demetilare, in morfina. Efectul analgezic este slab, asemanator cu
paracetamol sau aspirina. Produce toxicomanie si dependenta in
mod neglijabil. Are efect intens antitusiv (principala utilizare) si efect
de incetinire a tranzitului intestinal. Se poate utiliza in boli diareice.
Se foloseste in preparatele antinegralgice in combinatie cu alte
analgezice de tip antipiretic antiinflamator. In oncologie se foloseste
in doze mari inaintea introducerii morfinei.
Fenatnilul este un agonist selectiv asupra receptorilor tip u si are
potenta de 100 de ori mai mare decat morfina. Nu actioneaza pe
receptori k si nu prezinta efectele specifice: disforie, halucinatii,
diureza. Este foarte liposolubil si se elimina prin metabolizare foarte
lenta in ficat. Are efect rapid si intens dar de scurta durata. Se
utilizeaza in anesteziologie. Ca analgezic se foloseste in
administrare transdermica sau in dispozitive pentru absorbtie lenta.
Medicamentul realizeaza astfel concentratii progresiv crescatoare in
paralel in tesutul adipos si in creier. Efectul analgezic se instaleaza
lent, in 24-48 de ore si se foloseste pentru tratamentul durerilor
cronice.
Agonistii-antagonisti
Actioneaza agonist asupra receptorilor opioizi tip k si antagonist
asupra u. Se utilizeaza ca analgezice pentru a antagoniza
deprimarea respiratorie produsa de agonistii receptorilor u, in
functie de raportul intre doza care stimuleaza receptorii k si doza
care blocheaza receptorii u.
Pentacozina: agonist asupra receptorilor tip k si antagonist asupra
receptori u. Are efect mai intens agonist decat antagonist. Prezinta
efect de analgezie spinala. Potenta e mai mica decat a morfinei. Are
biodisponibilitate mai redusa ca urmare a metabolizarii la prim pasaj
hepatic. Prezinta efecte caracteristice stimularii receptorilor k printre
care, la doze mari, stare de disforie si halucinatii, iar deprimarea
respiratorie e slaba. Riscul de dependenta e mai mic. Poate
declansa un sindrom sever de abstinenta daca se administreaza
morfinomanilor. Poate diminua deprimarea respiratorie acuta. Se
utilizeaza ca analgezic inainte de a se folosi morfina.
76

Nalorfina: agonist al receptorilor tip k si antagonist asupra


receptorilor u. Efectele antagoniste se manifesta la doze de 10 ori
mai mici decat decel agoniste. Se foloseste pentru combaterea
deprimarii respiratorii acute la persoanele cu intoxicatie acuta cu
agonisti ai receptorilor u. Se utilizeaza in supradozari de opioizi.
Efectul analgezic este pentru administrare postoperatorie. Combate
semnificativ deprimarea respiratorie fara sa antagonizeze complet
efectul analgezic. Declanseaza un sever sindrom de abstinenta.
Dozele la care prezinta efecte analgezice sunt mai mari decat
dozele la care antagonizeaza deprimarea respiratorie. Nu se
utilizeaza ca analgezic. In doze mari produce disforie si halucinatii.
Antagonistii receptorilor
Naloxona: medicamentul prototipc. E un blocant pur al tuturor
receptorilor cu exceptia ORL. Antagonizeaza efectele tuturor
opioizilor atat al agonistilor cat si al agonistilor-antagonisti. La
persoanele dependente de opioizi declanseaza un sever sindrom de
abstinenta. La omul normal nu are efecte. Se utilizeaza pentru
tratamentul intoxicatiei acute, cum e supradozarea, deprimarea
respiratorie.
Spre deosebire de nalorfina are dezavantajul ca inlatura si efectul
analgezic. Se administreaza injectabil IV sau intramuscular. Efectul
apare in 1-2 minute si dureaza 2-4 ore.
Naltrexona: antagonist pur al tuturor receptorilor care
antagonizeaza prompt toate efectele agonistilor fara sa aiba efecte
proprii. Se absoarbe bine din tubul digestiv si se poate administra pe
cale orala iar efectul sau e de lunga durata. Se foloseste pentru
combaterea morfinomaniei.
Alti opioizi
Levorfanolul si dextrometorfanul sunt izomeri optici ai unei
substante asemanatoare codeinei. Levorfanolul este izomerul
levogir si are proprietati asemanatoare morfinei. Dextrometorfanul
este izomerul dextrogir si e lipsit de efect analgezic, nu produce
dependenta si are proprietati antitusive; efectul se exercita prin alt
mecanism decat stimularea receptorilor opioizi.
Propoxifenul: opioid asemanator cu metadona, are proprietati de
tip opioid numai izomerul dextrogir, cel levogir fiind antitusiv.
Loperamida: opioid asemanator petidinei. Se absoarbe putin din
tubul digestiv si nu strabate BHE. Se da in administrare orala ca
antidiareic. Riscul de toxicomanie si dependenta e nul.
Influentarea sistemului eicosanoid
Eicosanoidele sunt derivati ai unor acizi grasi polinesaturati esentiali
ai acidului arahidonic. Activarea prin diferiti stimuli chimici sau
mecanici a unor enzime lipolitice, fosfolipaza A2, PLC, care desfac
acidul arahidonic din glicerofosfolipidele membranare si apoi se
produce o cascada de reactii metabolice, pe 2 cai: a ciclooxigenazei
si a lipooxigenazei.
1. Ciclooxigenaza e o enzima membranara, determina formarea
unor endoperoxizi instabili care apoi fomreaza alti derivati ciclici,
prostaglandine, prostaciclina si tromboxan. Se clasifica in diferite
gupe, notate cu litere si diferite serii notate cu cifre. Exista 2 COX:
- constitutiva: COX1; efectele de mentinere a integritatii mucoasei
digestive si efectele asupra agregabilitatii plachetare
- inductibila: COX2; fenomenele de inflamatie, durere, febra
77

2. Lipooxigenaza: enzima din citosol, transforma acidul arahidonic


in derivati HPETE. Acestia se reduc in analogi HETE sau formeaza
leucotriene: LTB4, LTC4 si LTD4. Exista mai multe tipuri de
lipooxigenaza: inactive si active (activate de Ca). Lipooxigenaza 5 e
activata de FLAP.
Eicosanoidele sunt repede inactivate metabolic, in special de
plamani. Timpul de injumatatire pentru PGE2 si PGF e de 36
secunde.
Actiuni:
- prostaglandinele: vasodilatatie; F contracta musculatura bronsica,
E relaxeaza; influenteaza circulatia renala si excretia de electroliti si
apa
- PGE2: contracta musculatura intestinala; creste fluxul sanguin
renal, mareste salureza si stimuleaza secretia de renina.
- prostaglandinele E: inhiba secretia gastrica de acid si cresc
secretia de mucus, amelioreaza circulatia locala; au efect
citoprotector, la fel si prostaciclina.
- prostaciclina: vasodilatator; inhiba agregarea plachetara;
relaxeaza musculatura bronsica
- tromboxan A2: vasoconstrictor; favorizeaza agregarea plachetara
- LTC4 si LTD4: scad TA, deprima inima, diminua volemia; dozele
mari fac arterioloconstrictie si reduc exudarea plasmei
- LTB4: actioneaza chimiotactic fata de leucocitele PMN, monocite si
eozinofile
- PGE, PGI2 si LTB4 au efect algogen sensibilizand terminatiile
nervoase.
Receptori: sunt cuplati cu proteine G. Se formeaza AMPc sau PLC
cu formare de IP3 si DAG si cresterea concentratiei de Ca.
Eicosanoidele sunt sintetizate in functie de nevoie si nu se
depoziteaza. Sunt factori de reglare si modulare de functii celulare.
Peptidoleucotrienele si LTB4, PGE2, PGI au rol important in
inflamatie; produc vasodilatatie, exudarea si acumularea
leucocitelor. Reactia Ag-Ac stimuleaza sinteza diferitelor
prostaglandine si leucotriene; bronhoconstrictia si reactivitatea
musculaturii netede produc leucotriene. PGE2 si PGI intervin ca
autacoizi vasodilatatori locali in conditii de vasoconstrictie
sistemica, mentin fluxul sanguin si functia rinichiului. Interactiunea
plachete-endoteliu, formarea trombului sunt controlate de sistemul
TXA-PGI. Prostaglandinele favorizeaza conceptia, contribuie la
sustinerea contractiilor uterine. PGE2 si PGI pot face persistarea
canalul arterial
Medicamente:
- PGF2-dinoprost si PGE2-dinoprostona sunt ocitocice care provoaca
avort
- PGE1-alprostadil si prostaciclina-epoprostenol au actiune
vasodilatatoare la pacientii cu obstructie arteriala periferica. PGE1
provoaca erectie. Analogi de PGE1 si PGE2 cum sunt misoprostolul si
enprostil au efect citoprotector si de inhibare a secretiei acide, in
profilaxia ulcerului gastric.
- PGI: inhibarea agregarii plachetare in circulatie extracorporeala si
tratamentul HTA primitive.
Antagonizarea eicosanoidelor. Principalele efecte ale AINS sunt
atribuite deficitului de prostaglandinei si inhibarii COX. Se explica
efectele antiinflamator, analgezic, antipiretic, antiplachetar si
ulcerigen.
78

Exista medicamente inhibitoare selective de COX2 numite coxibi.


Acestea au efect analgezic, antipiretic si antiinflamator dar mai
putine reactii adverse digestive. Sunt lipsiti de efecte plachetare.
Glucocorticoizii impiedica formarea de eicosanoide ca urmare a
inhibarii fosfolipazei A2.
Inhibarea sistemului leucotrienelor are eficacitate in tratamentul
astmului bronsic prin antagonizarea receptorilor pentru
leucotriene(prin zafirlukast si montelukast), iar ica antiasmatic,
zileutonul inhiba lipooxigenaza prin intermediul FLAP.
Factorul activator plachetar (PAF) se formeaza din
fosfatidilcolina. Se formeaza si se elibereaza din PMN in fagocitoza
particulelor opsonizate, din macrofage si bazofile, din trombocitele
stimulate. Are actiune vasodilatatoare, creste permeabilitatea
capilara, favorizeaza exudarea, induce agregarea plachetara,
elibereaza TXA, provoaca acumularea neutrofilelor si PMN cu
agregarea lor, stimuleaza formarea si eliberarea de eicosanoide. Are
efect spasmogen in bronhii si este algogen la concentratii mari.
Efectele PAF sunt datorate actionarii unor receptori membranari cu
activarea PLC si PI ci activarea PLA2, desfacerea acidului arahidonic
si sinteza de prostanoizi. PAF este imfortant in inflamatie fiind
produs de celulele inflamatorii si provocand congestie, edem,
infiltratie celulara si durere. Intervine in fenomene alergice, in
astmul bronsic contribuie la procesul obstructiv. Antagonisit:
cromoglicatul este eficace in astmul alergic. Glucocorticoizii inhiba
PAF.
Histamina si antihistaminicele
Histamina este o amina biogena care se gaseste in tesuturile
animale, plante, bacterii, veninuri si secretii iritante. La om e in
plamani, piele, mucoasa GI. Rezulta prin decarboxilarea histidinei. E
formata in mastocite si leucocite bazofile; dar si in epiderm,
mucoasa gastrica si neuroni.
Are un turnover rapid si e secretata pe masura formarii. Histamina
ingerata e repede epurata in organism.
Se metabolizeaza prin n-metilare urmata de dezaminare oxifativa
sub influenta MAO sau prin dezaminare oxidativa sub forma DAO.
Are durata scurta de actiune. Este inactivata de flora intestinala, in
administrare orala, si la primul pasaj hepatic.
Intervine in stimularea secretiei gastrice, e factor de reglare locala
a microcirculatiei; favorizeaza procesele de crestere si reparare;
prurit si durere. Are actiuni circulatorii, face congestia pielii de pe
cap si trunchi; hipotensiune, tahicardie reflexa, cefalee. Dozele mari
scad TA prin vasodilatatie si hipovolemie, apoi soc. Permeabilitatea
capilara creste si se poate forma edem. Are slaba stimulare a
secretiei MSR. Introducerea intradermica provoaca durere prurit,
reactie vasculara numita tripla reactie Lewis; asemanatoare papulei
urticariene.
Provoaca bronhoconstrictie, mai ales astmaticii sunt sensibili.
Receptori specifici:
- H1: bronhoconstrictie si vasodilatatie; implica sistemul PI/Ca;
stimuleaza producerea locala de EDRF si prostaciclina care
contribuie la relaxarea musculaturii netede vasculare.
- H2: hipersecretie gastrica si vasodilatatie
- H3: autoreceptori presinaptici cu functie inhibitorie in SNC;
inhibarea adenilat ciclazei prin proteine G
79

Agresiunile fizice sau chimice pot determina eliberarea de


histamina, fiind mediator chimic in alergia tip 1 anafilactica,
eliberata de mastocite prin reactia Ag-Ac. Manifestarile clinice:
alergie, urticarie, adem, rinita seroasa, bronhospasm, dispnee, soc
anafilactic. Se activeaza unele proteaze, reactia Ag-Ac, micsorarea
sintezei de AMPc, cresterea concentratiei ionilor de Ca si activarea
metabolismului acidului arahidonic. Unele substante elibereaza
histamina: morfina, tubocurarina, polimixine, destrani, polipeptide
bazice, enzime proteolitice, veninuri, endotoxine.
Antihistaminicele sunt folosite in reactii alergice de tip 1 prin
blocarea receptorilor histaminergici si impiedicarea consecutiva a
actiunilor H1 ale histaminei, pot fi combatute stari din boli
autoimune.
- Substantele citotoxice din chimioterapicele anticanceroase
deprima procesul imun si au potentia toxic mare.
- Inhibitoarele degranularii mastocitelor (ketotifen, cromoglicatu)
impiedica eliberarea histaminei si altor autacoide; folosite in
profilaxia de durata a crizelor de astm bronsic alergic.
- Glucocorticoizii sunt eficace fata de reactii alergice si autoimune
prin actiunea antiinflamatorie si antilimfokinica.
- Antagonistii fiziologici ai histaminei - adrenalina, e medicament
esential in tratamentul socului anafilactic si combaterea crizelor de
astm.
- Antihistaminicele clasice sunt compusi de sinteza care blocheaza
receptorii histaminei. Trebuie deosebite de antihistaminicele
blocante de H2 (cimetidina, ranitidina) care impiedica secretia
gastrica.
Antihistaminicele se pot clasifica: etilendiamine, etanolamine,
arilalkilamine, imidazoline, fenotiazine, piperazine, piperidine.
-Antihistaminicele blocante H1 impiedica efectul bronhoconstrictor si
stimularea altor muschi netezi; inhiba peremeabilizarea capilarelor
si vasodilatatia.
Antihistaminicele sunt deplin eficace fata de edemele alergice,
influenteaza hTA de natura anafilactica, nu impidica accesul de astm
bronsic alergic.
Au proprietati sedative, mai putin cele de generatia 2. Au efect
antivomitiv, fiind utile in raul de miscare; antitusiv; anticolinergic
periferic si central; anestezic local. Antihistaminicele se absorb bine
in intestin, fiind eficace pe cale orala. Sunt eliminate prin
metabolizare, efectul dureaza 4-6 ore.
Beneficiul este simptomatic si paleativ. Rezultate bune sunt in
rinite, conjunctivite, polinoze, urticarie, prurit cutanat, edem
laringian, edem Quincke; intepaturi de insecte, atingerea de plante
(urzica).
Socul anafilactic impune injectarea de adrenalina si glucocorticoizi.
Pot fi utilizate in stari de neliniste si agitatie, usurarea instalarii
somnului, tulburari vestibulare, vertij. Cele cu efect sedativ intens
provoaca diminuarea performantelor, senzatie de oboseala si
potenteaza efectul bauturilor alcoolice.
Prometazina: are efecte antihistaminice, se instaleaza lent,
durabile (12 ore). Are actiune sedativa marcata, antivomitiv,
anticolinergic si antiserotoninergic, anestezic local, analgezic. Se
administreaza oral in afectiuni alergice. In urgenta se administreaza
intramuscular. Se foloseste ca medicatie preansetezica, sedativ,
combaterea insomniei. Produce sedare excesiva.
80

Cloropiramina: sedativ mai slab


Clemastina: potenta mare, efect prelungit, sedativ si anticolinergic
Cetirizina, astemizol, laratadina, terfenadina sunt antihistaminice
de generatia 2, efect de lunga durata, lipsa efectelor sedativ si
anticolinergic.
Serotonina si antiserotoninicele
Serotonina este o amina derivata de indol, prezenta in tesuturi
vegetale, animale si veninnuri. Se gaseste in peretele intestinal,
SNC, plachete. E catabolizata prin dezaminare oxidativa (de MAO),
apoi dehidrogenare. Actioneaza ca autacoid in periferie. Se gaseste
incelulele enterocromafine stimuland peristaltismul intestinal.
Plachetele capteaza serotonina si o elibereaza in procesul de
agregare. Serotonina poate produce vasoconstrictie in
ateroscleroza, sindrom Raynaud, hipertensiune. Functioneaza si ca
NT in SNC si produce somn, procese mintale si afective, functii
motorii, senzitivo-senzoriale, termoreglare, reglare TA, voma.
Efectele farmacologice: Stimuleaza peristaltismul, produce colici,
diaree, hipotensiune, tahicardie, bronhoconstrictie, dispnee. Pot fi
combatute prin metisergida, agonist de 5HT2.
Receptori specifici sunt receptorii serotoninergici.
Metisergida: agonist serotoninergic partial. Dozele mici provoaca
vasoconstrictie carotidiana; profilaxia migrenoasa; beneficiu
simtpmatic la bolnavii cu carcinoid. Administrare indelungata
cauzeaza fibroza retroperitoneala. E contraindicata in sarcina si
afectiuni vasculare.
Ergotamina si ciproheptadina: primul e agonist partial si al
doilea antagonist; actioneaza pe receptorii 5HT2; utile ca
antimigrenoase.
Sumatriptanul: agonist 5HT1b/5HT1d; tratamentul crizelor
migrenoase
Buspirona: agonist partial al receptorilor 5HT1a; efect anxiolitic
Ondansetronul: antagonist 5HT3; efect antivomitiv.
Kininele
Sunt un grup de peptide vasoactive care se formeaza din kininogeni
sub actiunea kalicreinelor. Acestea sunt enzime glicoproteice din
plasma, pancreas, intestin, rinichi, glande salivare si sudoripare.
Sunt 2 kinine principale: kalidina din LMWK si bradikinina din
HMWK. Sunt transformate rapid de 2 kininaze (1 si 2).
Au efect arteriolodilatator si venoconstrictor. Arteriolodilatatia
este produsa de efectul relaxant direct asupra musculaturii netede,
prostraglandine vasodilatatoare (PGE2, PGI2) a caror eliberare este
favorizata de kinine. Venoconstrictia poate fi determinata prin
stimulare directa sau prin eliberare de PGF2alfa. Dilatatia arteriolara
si cresterea presiunii venoase (venoconstrictie) determina cresterea
fluxului sanguin in patul capilar cu aparitia edemelor.
Au rol important in inflamatie. Apar in rinita, inflamatie gutoasa, soc
endotoxinic. Au proprietati algogene cu stimularea aferentelor
nociceptive. Au functie reglatoare a motilitatii gastrointestinale si
activitatii secretorii exocrine.
Receptori: sunt 3 tipuri notate B1-3 si sunt cuplati cu proteine G.
Stimuleaza PLC, PLA2, adenilatciclaza si formarea de NO.
Medicamente: inhibitorii enzimei de conversie favorizeaza
acumularea de bradikinina prin inhibarea kininazei II. Aprotinina
inhiba kalicreinele si alte enzime si e utilizata in tratamentul
pancreatitei acute.
81

Angiotensina
Se formeaza din angiotensinogen sub actiunea reninei, Aceasta e o
proteaza renala care catalizeaza reactia de formare a angiotensinei I
si e implicata in SRA-A. Renina e stimulata de scaderea presiunii de
perfuzie renala, de scaderea concentratiei urinare in NaCl, de
stimularea simpatica (receptori beta1). Angiotensina 2, vasopresina
si hiperpotasemia inhiba secretia de renina.
Angiotensina 1 este transformata in angiotensina 2 de enzima de
conversie. Aceasta participa si la inactivarea bradikinei, e prezenta
pe celulele endoteliale vasculare. ATII are un T/2 de 15-60 secunde.
Receptori: sunt membranari specifici, 2 tipuri, dintre care AT1 e
mai activ: actioneaza prin proteine Gq cu PLC IP3, DAG crestere Ca.
Se contracta muschiul neted. In alte tesuturi determina scaderea
AMPc.
Efecte: arterioloconstrictie. Efectul este direct si prin cresterea
influentei simpatice vasomotorii. Stimuleaza sinteza de aldosteron
contribuind la reglarea TA. La nivel renal face vasoconstrictie ,
creste reabsorbtia de Na, inhiba secretia de renina; stimuleaza
ingestia de apa; stimuleaza ACTH si ADH.
Actioneaza si la nivel local. Este factor mitogen pentru celulele
musculare cardiace si vasculare contribuind la procesul de
remodelare si favorizeaza hipertrofia ventriculului stang.
Influentarea prin medicamente se face pentru a scadea efectele
nefavorabile ale excesului de ATII. Se folosesc beta1 blocante pentru
inhibarea reninei; inhibitori ai EC; antagonisti pentru receptorii de
ATII(Saralazina neselectiv si sartanii selectiv AT1). Au efect in
scaderea TA.
Monoxidul de azot
NO este factor endotelial relaxant (EDRF) sintetizat in celulele
endoteliului vascular si alte celule. Determina vasodilatatie marcata
inhiband functiile plachetare si impiedicand proliferarea celulelor
musculare netede vasculare.
Stimuleaza cresterea GMPc. Actiunea vasodilatatoare a Ach, ATP,
bradikinina se exercita prin NO. Sinteza e indusa in macrofage si
neutrofile participa la citotoxicitatea acestor celule fata de tumori,
germeni, virusuri.
Endotelinele
Sunt peptide produse in organism din precursori polipeptidici. Sunt 3
izopeptide. Enzima de conversie a endotelinei se gaseste la nivelul a
numeroase sturcturi ale organismului. La nivelul vaselor sanguine
produce vasoconstrictie, prin actiune directa asupra musculaturii
netede vasculare. Efectul vasoconstrictor este mai intens decat al
noradrenalinei. Produce cresterea contractilitatii miocardice,
bronhoconstrictie, contractie musculatura intestinala, contractia
uterului, eliberare PNA, proliferare celule musculare netede. E
implicat in organogeneza.
Receptorii actioneaza prin intermediul proteinelor G. Gs si Gq
produc vasoconstrictie si Gi si Gq produc vasodilatatie prin cresterea
formarii de NO.
Bosentanul este un antagonist al receptorilor endotelinei de tip
Eta si Etb. E indicat in HTA pulmonara primitiva si cea asociata cu
sclerodermie. Determina malformatii congenitale.
Analgezice, antipiretice si antiinflamatoare
nesteroidiene
82

Efectul analgezic difera de cel al opioidelor pentru ca ele actioneaza


prin cresterea pragului sensibilitatii dureroase. Intensitatea este
comparabila cu a codeinei. Influenteaza mai bine durerea fazica
decat durerea tonica si au actiune in special pe durerea
inflamatorie.
Eficacitatea e simptomatica iar spectrul larg. Au actiuni variate:
dureri de intensitate mica sau moderata, inflamatorie, boli
reumatice. Inhiba functiile plachetare cu efect antiagregant. E
protector fata de arsurile solare, impiedica aparitia eritmului
dureros. Micsoreaza motilitatea intestinala si reduc miscarea apei si
electrolitilor spre lumenul intestina, fiind utile in diaree.
Inhiba contractiile uterine (efect tocolitic); previne nasteri
premature. Sunt contraindicate in preajma nasterii.
Mecanism de actiune: redus sinteza de prostaglandine prin
inhibarea COX.
Aspirina este capul de serie al acestei clase si inhiba ireversibil COX
plachetara.
Inhiba ambele tipuri de COX. Prin inhibarea COX2 se explica efectul
analgezic, antipiretic si antiinflamator. Prin COX1 se explica reactiile
adverse. Exista si inhibitori selectivi de COX 2 si fara efecte pe
COX1.
AINS tind sa se acumuleze in tesuturile inflamate datorita
permeabilitatii mai mari a capilarelor. Efectul antiinflamator e cu
atat mai intens cu cat medicamentul se leaga mai mult de
proteinele plasmatice.
Reactii adverse: iritatie gastrica si intestinala, gastrita, cel mai
mare risc ulcerigen e dat de fenilbutazona, indometacit, naproxen,
piroxicam. Efectul e redus de ingestia de preparate enterosolubile
sau de administrare injectabila sau intrarectala. Totusi efectul
ulcerigen apare prin inhibarea prostaglandinelor E care au efect
citoprotector. Efectele pe rinichi: inhiba sinteza de prostaglandine
cu rol vasodilatator si rol de stimulare a secretiei de renina si
aldosteron; determina retentie hidrosalina prin scaderea
clearanceului de Na si creatinina. Aceste fenomene sunt mai mari
pentru fenilbutazona. Se produce si scaderea fluxului sanguin renal
si a filtrarii glomerulare, pana la insuficienta renala.
La utilizarea de fenacetina poate aparea nefropatie fenacetinica cu
nefrita intestitiala, sindrom nefrotic si necroza papilara. Pot afecta
fertilitatea masculina.
Pot produce reactii anafilactoide cu spasm bronsic si edem
laringian, apoi soc. Se datoreaza inhibarii COX care deviaza
metabolismul acidului arahidonic spre sinteza de leucotriene.
Antileucotrienele inhiba receptorii LTC4 si LTD4 avand efect
antiastmatic. Au efect antiagregant plachetar prin inhibarea de
tromboxani. Cresc timpul de sangerare si riscul de hemoragii;
efectul e valabil doar pentru cele neselective. Inhibitoarele COX2
cresc agregabilitatea plachetara.
Salicilatii
Sunt reprezentati de aspirina (acid acetilsalicilic). E folosit ca
analgezic, antipiretic si antiinflamator dar si ca antiagregant
plachetar. Prezinta actiuni in functie de doza, cea de antiagregant
fiind la doze mici. La doze medii are efect analgezic si antipiretic
pentru dureri de intensitate mica sau moderata prin reducerea
inflamatiei generatoare de dureri si inhibarea subcorticala a
83

stimulilor durerosi. Inhiba COX plachetara prin acetilare ireversibila


cu inhibarea consecutiva a sintezei tromboxanilor.
Efectul antipiretic e legat de inhibarea sintezei de prostaglandine
in special PGE2, sinteza care se afla sub influenta pirogenilor
endogeni si a citokinelor. In doze mari are efect antiinflamator in
afectiuni reumatice. Interfera si cinetica acidului uric, scazand
eliminarea prin inhibarea secretiei sale urinare. In doze mari are
efect uricozuric prin scaderea reabsorbtiei. Are efect tocolitic fiind
utila in tratamentul dismenoreei. Are efecte asupra SNC,
influenteaza respiratia. Determina excitatie, convulsii, confuzii,
psihoza, greata, voma. Are si efecte metabolice si endocrine prin
eliberare de ACTTH si inhibarea sintezei hepatice de protrombina.
Farmacocinetic: pKa de 3,5. Se absoarbe rapid in stomac si
intestin, cresterea pH-ului ii mareste solubilitatea. In plasma circula
legat de albumine. Acidoza favorizeaza difuziunea in creier si riscul
toxic prin marirea formei neionizate.
Alcaloza favorizeaza eliminarea. Se metabolizeaza hepatic prin
conjugare cu glicina si se elimina pe cale renala.
Se administreaza oral in comprimate obisnuite. Se iau pe stomacul
gol daca se doreste efect rapid; dar mai bine se tamponeaza pentru
a reduce efectul iritant.
Interactiuni medicamentoase: efect antiagregant plachetar.
Reactii adverse: afectare gastrica, epigastralgii, greata, voma,
sangerari digestive, afecteaza functia renala, enzimele hepatice;
reactii alergice; la copii creste incidenta sindromului Reye. Poate
produce afectari parenchimatoase hepatice si renale reversibile. In
doze mari produce greata voma, tinitus, ameteli, tulburari de
vedere, hipertermie. Dozele toxice provoaca acidoza cu deprimarea
centrului respirator. Tratamentul intoxicatiei acute se face prin
combaterea hipertermiei, rehidratare, corectare acidoza, alcalinizare
urina, perfuzii cu bicarbonat, corectare hipoglicemie, combatere
hemoragii.
Derivati de paraamiofenol
Sunt fenacetina si metabolitul sau, paracetamol (acetaminofen). Au
efecte analgezice si antipiretice. Nu au efect antiinflamator. Au
actiune slaba de inhibare a COX periferic, inhiband mai mult in SNC.
Fenacetina: toxicitate prin efect methemoglobinizant. Produce
nefrita interstitiala cu necroza papilara si insuficienta renala. Da
dependenta psiho-fizic
Paracetamolul: produs de metabolizare al fenacetinei. Se
foloseste in dureri usoare si moderate, antipiretic. Se prefera la
pacientii care nu pot lua aspirina, hemofilie, ulcer, bronhospasm,
alergici, artrita gutoasa, copii cu infectii virale.
Este bine tolerat. Poate provoca reactii alergice, trombocitopenie.
Poate afecta rinichiul si ficatul. In intoxicatie acuta se produc
ameteili, excitatie, dezorientare si citoliza hepatica cu moarte.
Pentru antagonizare se da acetilcisteina.
Se administreaza oral, are biodisponibilitate buna, dependenta de
viteza de golire a stomacului. Se leaga in proportie mica de
proteinele plasmatice si se metabolizeaza de catre enzimele
microzomiale hepatice.
Derivati de pirazolon
Aminofenazona e principala. Au efecte analgezice si antipiretice
moderate si efecte antiinflamatorii mai reduse. Derivatii de
84

pirazolidindiona (fenilbutazona si oxifenbutazona) au actiune in


principal antiinflamatorie, folosit ca antireumatic.
Fenazona intra in antinevralgice. E folosita rar, se administreaza
oral; nazal pentru oprirea hemoragiei capilare. Poate produce
agranulocitoza mortala.
Aminofenazona: are reactii adverse grave ca alergii si
agranulocitoza. Evolutie letala. Are potential carcinogen pentru ca
formeaza nitorzamina. Se elimina renal
Metamizolul sodic (algocalmin): solubil in apa, efect analgezic
mai intens decat antipiretic; antiinflamator slab; nu e cancerigen,
dar poate da agranulocitoza.
Fenilbutazona si oxifenbutazona: actiune antiinflamatorie
antireumatica, pot calma durerea si scadea fenomenele inflamatorii
reumatice. Are actiune uricozurica slaba. Se absoarbe bine dupa
administrare orala si se leaga de proteine plasmatice in proportie
mare. Metabolizarea hepatica genereaza doi metaboliti activi:
oxifenbutazona si gama-hidroxifenilbutazona (uricozuric).
Are timp de injumatatire lung de 56 de ore. Se administreaza oral.
Reactii adverse: iritatie gastrica, sangerari gastrointestinale,
retentie hidrosalina, cresterea volemiei, risc de leucopenie, anemie
aplastica, agranulocitoza. Are contraindicatii la varstnici, ulcerosi,
cardiaci, hipertensivi; e interzis in unele tari.
Acizii indolacetici si analogii
Indometacina este antiinflamator. E cel mai puternic inhibitor de
COX. Efectul sau antiinflamator e mai puternic decat cel antipiretic
si analgezic. Este eficace in boli reumatice. In doze terapeutice e
bine suportat dar intensitatea si frecventa reactiilor adverse creste
cu doza. Determina tulburari digestive, cefalee, ameteli, confuzie,
depresie, psihoze, halucinatii (se aseamana cu serotonina). Poate da
reactii hematologice cu trombocitopenie si anemie aplastica;
tulburari de vedere; hepatita cu icter. Contraindicata la ulcerosi,
psihotici, Parkinson, copii, in sarcina.
Se administreaza oral dupa mese.
Ketorolacul: derivat de acid pirolizincarboxilic inrudit cu
indometacina. E utilizat sistemic ca analgezic, indicat in dureri
postoperatorii. Produce ulcer, afectare renala. Se poate utiliza si
topic in solutii oftalmice pentru antiinflamator.
Acizii arilalifatici
Actiune antiinflamatorie. Dau tulburari digestive si nervos centrale.
Sunt incluse ibuprofen, naproxen, diclofenac, nabutamona.
Diclofenacul: antiinflamator activ cu eficacitate asemanatoare
indometacinei cu toleranta mai buna. Da reactii adverse
gastrointestinale si se asociaza cu misoprostol. Are risc mai mare de
crestere a transaminazelor. Se poate da in solutii oftalmice sau in
creme si geluri cu actiune locala.
Nabutamona: AINS non-acid fiind convertit in acid, care e activ.
Are timp de injumatatire de 24 de ore, care se dubleaza in
insuficienta renala. E antireumatic.
Fenamatii
Sunt cuprinsi acizii antranilici. Folositi in afectiuni reumatice. Sunt
acidul flufenamic, acidul mefenamic, acidul niflumic. Sunt folositi ca
antiinflamatoare.
Oxicamii
Piroxicamul este inhibitor neselectiv de COX si inhiba si
functionalitatea limfocitelor. Are proprietati antiinflamatoare
85

marcate, dar e si analgezic si antipiretic. Are timp de injumatatire


lung. E metabolizat hepatic si poate fi folosit la pacienti cu
insuficienta renala. E bine suportat, dar are reactii gastrointestinale
Tenoxicamul: asemanator piroxicamului dar cu T/2 de 72 ore.
Meloxicamul: inrudit cu piroxicamul si mai selectiv pe COX2, are
risc de afectare digestiva si antiagregant mai mic.
Antiinflamatoare inhibitoare selective de COX2
Sunt inhibitoare selective si se numesc coxibi. Fac parte celecoxib,
rofecoxib, etoricoxib, parecoxib. Au efecte adverse digestive
reduse. Se asociaza cu efecte antiinflamatoare, analgezice si
antipiretice comparative cu alte AINS.
Se leaga mult de proteinele plasmatice. Nu are efect antiagregant.
Ca reactii adverse sunt cele comune ca nefrotoxicitate,
hepatotoxicitate si alergii. Au T/2 lungi si se pot administra intr-o
singura priza zilnica. Efectul se mentine mult.
Glucocorticoizii si mineralocorticoizii
Sunt secretati de CSR, glucocortioizii in zona fasciculata si mineralo
in zona glomerulosa. Secretia e controlata de sistemul
hipotalamohipofizar.
Glucocorticoizii
Sunt hormoni corticosuprarenali naturali si analogi de sinteza cu
actiuni asupra metabolismului glucidic si proteic si cu proprietati
antiinflamatorii. Principalul GC natural este cortizolul. Cortizonul
este in cantitati mai mici.
Secretia de GC e controlata de sistemul hipotalamohipofizar prin
corticotrofina si CRH. In exces inhiba cei doi hormoni si scade
hidrocortizonul. Deficitul stimuleaza secretia de CRH.
Au efecte antiinflamatorii intense, indiferent de stimului
provocator al inflamatiei. Sunt activi in toate fazele inflamatiei:
exudativa, necrotica, proliferativa. Se acumuleaza in tesutul
inflamat, inhiba migrarea leucocitelor si fagocitoza, stabilizeaza
capilarele si le impiedica permeabilizarea cu inhibarea edemului;
mentin reactivitatea vaselor la catecolamine. Fenomenele de
regenerare sunt intarziate.
Au efecte antialergice. Sunt implicate in combaterea
manifestarilor. Au efect imunosupresor, actiune antiinflamatorie. Pot
fi inhibate reactii anafilactice, eliberare de IL2, deprima RIC, inhiba
eliberarea IL1, TNF, micsoreaza proliferarea LT si inhiba inflamatia.
Au efecte limfolitice: tulburari metabolice la nivelul celulelor
limfatice cu diminuarea sintezei proteice, dezintegrarea nucleului si
revarsarea citoplasmei. Limfocitele sensibilizate sunt putin
influentate. Scade monocitele, eozinofilele si bazofilele prin
cresterea neutrofilelor. Micsoreaza migrarea dinspre sange spre
tesuturi. Creste numarul hematiilor si concentratia Hb, viata
hematiilor e prelungita.
Au efecte metabolice: mentinerea homeostaziei; mentinerea
glicemiei si aprovizionarea creierului cu glucoza. Gluconeogeneza,
scad glicoliza, glicogenogeneza, lipoliza (sub actiune catecolamine,
glucagon, STH, T3/T4.
Creste secretia de insulina; stimuleaza lipogeneza; fac catabolism
proteic; sinteza proteica e marita in ficat. Fac retentie hidrosalina,
excretie urinara de K si H., stimuleaza reabsorbtia de Na, elimina
apa.
86

Receptori: Face parte din receptorii nucleari si au 3 domenii


functionale:
- legare a moleculelor de GC
- legare de ADN
- reglare a transcriptiei genice
Se asociaza doua proteine HSP90 si HSP70 si o proteina din familia
imunfilinelor. HSP90 favorizeaza legarea GC. Complexul GC-receptor
intra in nucleu si se fixeaza de ADN la nivelul unui situs denumit
GRE regland activitatea ARN-polimerazei si sinteza de proteina.
Lipocortina, o proteina sintetizata sub actiunea GC, inhiba PLA2 si
initierea cascadei metabolice a acidului arahidonic.
Instalarea lenta a efectelor se face dupa 2-8 ore. Se fixeaza de
proteine in mare parte (de CBG, apoi de albumine). Forma nelegata
este cea activa. Metabolizarea se face in ficat si se elimina prin
urina.
Efecte: Se foloseste ca medicatie de substitutie in insuficenta CSR
si ca agenti farmacologici in multiple afectiuni datorita proprietatilor
antiinflamatorii si antialergice.
Insuficienta CSR cronica - boala Addison se realizeaza prin
distrugerea treptata a tesutului glandular prin deficit de
glucocorticoizi si mineralocorticoizi. Pentru tratament se folosesc
cortizon/hidrocortizon si un mineralocorticoid. Este precipitata de
stres. Beneficiul terapeutic aare caracter simptomatic si paliativ.
Cortizonii nu vindeca ci atenueaza reactiile.
- ca antiinflamator: boli reumatice severe, RAA care nu raspunde la
salicilati sau care intereseaza inima, LED, poliserozita, nefrita lupica,
colagenoze, guta
- necroza hepatica subacuta, hepatita cronica, hepatita alcoolica,
glomerulonefrite, colita ulceroasa, sindrom nefrotic
- infectii: infectii insotite de soc, tromboflebita toxica, febra tifoida,
TBC, meningita tuberculoasa, encefalite virale - atenueaza
inflamatia si edemul.
- reactii alergice grave: soc anafilactic (dupa injectie de adrenalina),
rau astmatic, astm bronsic, dermatoze alergice, sindrom StevensJohnson, necroliza epidermica, rinita alergica, reactii alergice
medicamentoase, rejet grefa
- AHAI, PTI
- prevenirea nasterii premature; dexametazona trece bariera
placentara si realizeaza profilaxia sindromului de detresa
respiratorie la prematuri
- boli oftalmologice, afectiuni dermatologice, eczeme, dermatita
atopica, psoriazis, lichen plan, LED
- soc-colaps: sustinere a organismului in conditii de stres;
protejeaza endoteliul si mentine reactivitatea vaselor la
catecolamine; stabilizeaza membranele; impiedica formarea de
metaboliti toxici
- tumora cerebrala si HT intracraniana favorizeaza iesirea din coma
- leucemie acuta si limfoame maligne
Trebuie evitat tratamentul indelungat pentru evitarea
corticodependentei stabilind o doza minima de intretinere. Riscurile
cresc pe masura prelungirii administrarii si se incearca oprirea
treptata a medicatiei pentru ca oprirea brusca poate declansa
fenomene de insuficienta suprarenala.
87

Reactii adverse: retentie hidrosalina, hipokalemie, HTA, tulburari


psihotice, hiperglicemie, tulburari gastro-intestinale, simptome de
tip Cushing (redistribuirea tesutului adipos la trunchi si fata,
pilozitate, acnee, insomnie, cresterea apetitului, obezitate, diabet,
osteoporoza, oboseala, HTA, edeme) insuficienta suprarenala,
incetinirea cresterii la copil.
- Corticoterapia sistemica este inhibitorie asupra sistemului
hipotalamo-hipofizar. Consecutiv apare insuficienta functionala a
CSR, cu fenomene de hipocorticism endogen. Inhibarea apare dupa
primele zile de tratament si cu timpul se poate produce hipotrofia
sau atrofia CSR cu insuficienta ireversibila.
- Insuficienta CSR iatrogena: manifesta in caz de agresiuni: infectii,
traumatisme, interventii chirurgicale, anestezie generala. Bolnavul
devine corticodependent nu din cauza bolii ci din cauza insuficientei
CSR induse.
- In cursul tratamentului scade apararea organismului la infectii.
Sunt inhibate reactia inflamatorie, acumularea macrofagelor,
fagocitoza, reactia febrila, procesele de reparare, proliferarea
celulara si cicatrizarea. Creste frecventa infectiilor. Este
contraindicata corticoterapia in toate infectiile bacteriene si micotice
care nu pot fi controlate. Vaccinarea este interzisa.
- se pot dezvolta ulcere gastrice sau duodenale, frecvent la bolnavii
reumatici care asociaza AINS; dar scade si rezistenta mucoasei la
agresiunea HCL si creste si secretia; ulcerul este moale cu
inflamaatie si fibroza.
- osteoporoza: favorizata de tratament prelungit, varsta, regim
prost, alte afectiuni; intereseaza coastele si vertebrele, pot aparea
tasari si fracturi. Cresc procesele de catabolizare a matricei proteice
osteoide, scade absorbtia intestinala de Ca si marirea eliminarii
urinare; inhibarea osteoblastilor si stimularea osteoclastilor. Se pot
administra vita D, calcitonina, bifosfonati, estrogeni. Inhiba
maturarea osoasa si pot intarzia cresterea
- miopatia cortizonica: atrofia masei musculare si oboseala
- striuri, vergeturi, teleangiectazii, echimoze, purpura, fenomene
atrofice senile.
- diabet steroidic de novo: usor si reversibil; poate fi evitat printr-o
dieta bogata in proteine; diabetul manifest este o contraindicatie
relativa
- retentia hidrosalina si cresterea TA; impun dieta hiposodata;
pierderea de potasiu e insotita de alcaloza
- stimularea SNC: excitatie, insomnie, tulburari psihotice, confuzie,
stari onirice, convulsii
- cresterea presiunii intraoculare cu diminuarea drenarii unorii
apoase. Se pot aplica local; sunt de evitat la bolnavii cu glaucom;
pot produce cataracta subcapsulara posterioara care e irevevrsibila
- riscuri fetale: insuficienta CSR la copil, hormonii trec prin
lapte;inhiba cresterea
Utilizarea terapeutica se face diferentiat. In functie de
particularitatile de ordin farmacodinamic, farmacocinetic si
farmaceutic. Compusii au un nucleu pregnan cu o dubla legatura
4,5, o functie oxigen in pozitia 11, o grupare hidroxil in pozitia 17alfa
si alta in pozitia 21. Prezenta unei duble legaturi 1,2 in cazul
compusilor delta1GC creste efectul antiinflamator si glucoreglator.
Substituirea 6 alfa-metil si 9alfa-fluor maresc potenta privind toate
efectele GC; 16 alfa-metilarea anuleaza efectul tip MC.
88

Clasificari:
a. Din punct de vedere al potentei:
- mica: 20-25mg: cortizon si hidrocortizon
- medie:4-5mg: prenisonul, prednisolonul, metilprednisolonul si
triamcinolona
- mare: 0.75mg: dexametazona si betametazona.
Potenta e diferita si intensitatea de actiune este aceeasi pentru
toate preparatele. Un bolnav care a fost tratat cu 100mg
hidrocortizon care are unitate de 25mg, va necesita o doza de 20
mg de prednison, care are unitate de 5mg, pentru a mentine
aceeasi intensitate de actiune
b. Din punct de vedere al retentiei hidrosaline
- efect marcat: cortizon si hidrocortizon
- slab: prednison, prednisolon, metilprednisolon
- fara: triamcinolona, dexametazona si betametazona
Steroizii nautrali: cortizon si hidrocortizon, sunt de ales ca medicatie
de substitutie in insuficienta CSR. Sunt avantajosi in soc-colaps si
trebuie evitati in retentia hidrosalina daunatoare (HTA, insuficienta
cardiaca).
c. Efectul GC se instaleaza lent si durata efectului difera:
- scurta-8-12 ore: cortizon, hidrocortizon
- medie-12-36 ore: prednison, prednisolon, metilprednisolon,
triamcinolona
- lunga-36-54 ore: dezametazona si betametazona.
Steroizii cu durata de actiune medie sunt mai avantajosi in
tratamentul de durata, afectuiuni inflamatorii si alergice. Durata
lunga de actiune determina o deprimare marcata a sistemului
hipotalamo-hipofizo-CSR deci risc mare de insuficienta.
GC de tip 11-hidroxi sunt activi ca atare si pot fi folositi in
administrare sistemica cat si topic in injectii, unguente, lotiuni,
colire, spray, aerosoli. Cortizonul si prednisonul care au o grupare
ceto in pozitia 11 nu sunt activi ca atare si devin prin hidroxilare
enzimatica in ficat si sunt folositi doar sistemic.
Cortizonul: se administreaza oral; se absoarbe bine din TD;
injectat intramuscular se absoarbe mai lent; e transformat in ficat in
hidrocortizon. Are toate actiunile caracteristice ale hormonilor
naturali; se poate folosi si sub forma de acetat pentru injectare. E
inactiv in aplicatii si injectii locale.
Hidrocortizonul: principalul GC fiziologic; administrare orala. Efect
8-12 ore; actiune asupra metabolism glucoproteic, antiiflamator,
produce retentie hidrosalina; utilizarea e limitata la tratamentul de
substitutie. Hidrocortizonul acetat e in suspensie apoasa pentru
injectii locale articulare, intraligamentare, periarticulare, epidurale,
intrarahidiene, la nivelul ochiului, intracamerular, retrobulbar,
transtimpanic, intrasinuzal, submucos, in seroase; contraindicatiile
sunt cele obisnuite. Hidrocortizonul sodiu succinat este preparat
hidrosolubil si se administreaza IV in situatii de urgenta: soc, edem
laringian, insuficienta respiratorie acuta, rau astmatic, edem
pulmonar toxic, edem Quincke, encefalita acuta, meningita acuta,
criza addisoniana. Se asociaza cu adrenalina in socul anafilactic. E
ineficace local. Administrare timp scurt nu produce reactii adverse.
Contraindicatiile sunt relative (ulcer, diabet, psihoza, TBC, infectii
virale).
Prednison: se obtine prin semisinteza din steroizi de origine
vegetala; are potenta mai mare ca antiinflamator si glucoreglator.
89

Efectul mineralocorticoid de retentie hidrosalina e mai slab. Durata


de actiune e mai lunga. E ineficace topic. Se absoarbe bine in
intestin; are T/2 de 36 ore. Forma activa-prednisolonul este formata
in ficat. Se da pentru efectele antiinflamatorii, antialergic, limfolitic,
de sustinere a organismului in criza. Are dezavantaje neglijabile.
Forma acetat se administreaza oral.
Metilprednisolon: asemanator cu prednisolon. Potenta e mai
mare si se administreaza oral. Forma acetat se injecteaza
intramuscular si se absoarbe lent.
Nu trebuie folosit indelungat pentru ca exista riscul insuficientei CSR
si al corticodependentei. Poate fi injectat si local, in articulatii,
periarticular, intralezional, in sinusuri. Forma ciclopentilpropionat
se administreaza in suspensie apoasa, injectat intramuscular. Forma
sodiu succinat se administreaza intravenos.
Prednisolon: asemanator cu prednison, dar e forma activa; se
administreaza oral, dar si local. Prednisolon acetat se
administreaza oral, local, in colire, unguente. Prednisolon sodiu
succinat si sodiu fosfat se administreaza intravenos.
Triamcinolona: derivatul prednisolonului; potenta mai mare, lipsita
de efecte tip mineralocorticoid; durata de actiune mai mare.
Provoaca efectele nedorite si are contraindicatiile obisnuite. Apar
mai frecvent miopatii. Triamcinolona acetat se administreaza oral
sau intramuscular. Triamcinolona acetonid se administreaza
intramuscular, unguent, creme, lotiuni. Triamcinolona
hexaacetonid se administreaza in suspensie intraarticular cu efect
de 2 luni.
Dexametazona: GC de sinteza cu potenta mare; nu provoaca
retentie hidrosalina; T/2 e de 3 ore, durata efectului e lunga
deprimand continuu functia hipotalamo-hipofizo-CSR.
Dezametazona acetat e injectata local. Dexametazona sodiu
fosfat se injecteaza IV sau intramuscular. Se poate folosi si
oftalmologic si dermatologic
Betametazona: izomer al dexametazonei cu proprietati similare.
Se administreaza oral. Betametazona sodiu fosfat e hidrosolubila
si se injecteaza iV sau intramuscular. Poate fi folosita in injectii
locale in preparate Diprophos (impreuna cu flosteron) care
actioneaza rapid si betametazona dipropionat care are actiune
de lunga durata.
Corticotrofina si tetracosactidul
Corticotrofina (ACTH) este un hormon cu structura peptidica
secretat de celule corticotrofe ale hipofizei anterioare. Are ritm de
secretie circadian, cu secretie maxima dimineata si minima seara.
Controlul se produce prin CRH. Stimuleaza secretia de hidrocortizon,
aldosteron si steroizi androgeni. Efectele ACTH se suprapun celor ale
hidrocortizonului. Produce pigmentarea pielii si lipoliza. Administrata
oral e inactivata de sucurile digestive. Se absoarbe lent in injectia
intramusculara. E utilizat in scop de diagnostic. Raspunsul se
masoara prin dozarea crticosteroizilor in urina. Are indicatiile
terapeutice ale GC. Eficacitatea si intensitatea sunt limitate de
capacitatea secretorie a CSR. Se foloseste in tratamentul
insuficientei datorat hipopituitarismului. Reactiile adverse sunt
asemanatoare celor produse de medicatia cortizonica. Frecventa
ulcerului e mai mica. Tratamentul prelungit provoaca inhibarea
sistemului hipotalamo-hipofizare. Intreruperea brusca provoaca
fenomene de sevraj. Se opreste prin inlaturarea treptata a dozelor.
90

Tetracosactidul: peptida de sinteza. Se foloseste ca acetat in


injectii intramusculare sau IV pentru diagnostic. Riscul reactiilor
alergice e mai mic. Tetracosactid acetat cu hidroxid de zinc se
foloseste in afectiuni reumatice inflamatorii, scleroza in placi,
epilepsie.
Mineralocorticoizii
Sunt hormoni suprarenali sau substituenti de sinteza cu actiuni
asupra metabolismului hidromineral. Stimuleaza reabsorbtia de Na
in TCD si TC si secretia de K si H. In hiperfunctie apare retentie
sodica cu expansiunea lichidului extracelular. Natriemia este
normala, kalemia scazuta, tendinta la alcaloza, urina bogata in K si e
acida. Presiunea arteriala creste. In insuficienta CSR se produce
hiponatremie, hiperkaliemie, scade volumul LEC si creste volumul
IC. Presiunea arteriala scade si bolnavul e astenic.
Mai sunt implicati in vasoconstrictie si remodelarea miocardului.
Aldosteronul este principalul MC; se formeaza in zona glomerulara
a CSR si are actiuni importante asupra metabolismului
hidroelectrolitic. Secretia este in functie de volemie, bilant sodic si
bilant potasic. Corticotrofina exercita efect excitosecretor. Se poate
folosi limitat in boala Addison. Nu e folosit ca medicament.
Dezoxicortonul acetat este mai putin important fiziologic, are o
potenta mai mica. Ca medicament injectat intramuscular e util in
insuficienta CSR acuta. Poate fi utilizat in deshidratare marcata prin
voma, diaree, postoperator sau in toxicoza sugarului.
Fludrocortizonul este steroid de sinteza; are efecte tip
mineralocorticoid puternice si tip GC moderate. E indicat in
insuficienta CSR cronica asociat cortizonului si hidrocortizonului. Are
beneficii in hTA si in sindrom ortostatic.
Fludrocortizonul acetat, in suspensie are actiune antiinflamatorie,
in injectii peri si intraarticulare; poate fi folosit sub forma de colire si
unguente.

91