PARTEA I: PRINCIPII DE BAZ N TOXICOLOGIE

CAPITOLUL 1
TOXICOLOGIE: CONSIDERAII GENERALE
1.1. Introducere
De la naterea sa n evul mediu pn la maturizarea i fundamentarea sa ca o
disciplin distinct i separat n secolul XXI, toxicologia a fost conceput de la
nceput ca o tiin aplicat. Cmpul ei de cercetare ncorporeaz numeroase abordri
comune i pentru alte discipline, cum ar fi chimia sau biologia. n mod particular,
toxicologia a evoluat pe baza aplicaiilor chimiei clinice i analitice, aplicaii centrate
pe identificarea substanelor chimice i analiza fluidelor corporale.
Primii toxicologi moderni erau de fapt chimiti, cu pregtire specializat n
metode de separare anorganice, care au inclus tehnicile cromatografice. Ulterior,
specialitii n chimie analitic au pus la punct cromatografia n strat fin i gaz
cromatografia. Pe msur ce instrumentele au evoluat i tehnologia s-a perfecionat a
fost utilizat n arsenalul analitic i cromatografia lichid de nalt performan n
scopul izolrii unor cantiti precise de compui din mixturi complexe de o deosebit
importan toxicologic. n plus, aplicaiile specifice biologiei (microbiologia,
genetica i metodologia culturilor celulare) au ptruns n domeniul toxicologiei,
exercitndu-i major influena. Azi toxicologia a nflorit, dnd natere multor arii
specializate, unele amintind cu greu de originile lor ancestrale (Collins, 2006).

1.2. Tipuri de toxicologie

1.2.1. Toxicologia general
Toxicologia general implic studii de expunere la ageni chimici, biologici sau
fizici i consecinele acestora asupra sistemelor biologice. ns, aceast definiie a
fost nlocuit de descrieri ale domeniilor care reflect interese mult mai specializate
din cadrul toxicologiei. Dezvoltarea metodologiei avansate n ceea ce privete
1

biotehnologia, necesitatea cercetrilor tot mai intense, i aplicaiile legale ale

toxicologiei au fcut necesare definirea mult mai exact a disciplinei, care s includ
domeniile de interes din ce n ce mai vaste ale acesteia. Drept rezultat au aprut mai
multe definiii care descriu mai amnunit disciplina numit toxicologie.
1.2.2. Mecanismele toxicologiei
Cunoatera mecanismelor toxicologiei implic identificarea cauzei toxicitii
unei substane chimice la nivelul unei celule, esut sau organ. Deci toxicitatea unei
substane chimice poate fi clasificat i exprimat n relaie cu mecanismul su de
toxicitate, locul su de aciune, zona int sau organul cel mai afectat de activitate
toxic. O expresie similar, privind mecanismul de aciune, este aplicat i n studiile
farmacologice. Prin urmare aspectul legat de mecanisele toxicologiei urmrete s
determine bazele biochimice, fiziologice sau organice ale efectelor unui agent toxic
asupra sistemelor biologice.
1.2.3. Funcia de reglare a toxicologiei
Acest aspect al toxicologiei se coreleaz cu dogma administrativ asociat cu
poteniala expunere la ageni toxici ntlnit n mediu nconjurtor, ocupaional i
domestic. Aceast arie definete, direcioneaz i specific proporia n care individul
poate veni n contact cu un toxic sintetic sau natural i traseaz, pentru pstrarea
acestei balane, limitele normale sau cel puin accesibile interveniilor terapeutice.
Liniile de baz sunt trasate de ageni ale cror jurisdicii i atribuii sunt stabilite de
ctre autoritile federale, statale sau locale.
1.2.4.Toxicologia descriptiv i toxicologia clinic
Toxicologia descriptiv este un domeniu care ncearc s detalieze agenii
toxici i aplicaiile acestora. Aria descriptiv s-a dezvoltat n principal, ca o punte de
legtur ntre universul tiinific i capacitatea de nelegere a publicului larg asupra
acestui domeniu, n special n condiiile n care a devenit necesar pentru o serie de
sectoare non-tiinifice s cunoasc importana toxicologiei.
2

Spre exemplu, studierea metalelor n mediu (toxicologia metalelor) a devenit o

disciplin destul de popular n rndul specialitilor n toxicologie care au ncercat s
determine rolul acestora n mediul nconjurtor. Toxicologia clinic poate fi de
asemenea considerat o disciplin descriptiv, dei agenii toxici cu aplicaii clinice
fac de asemenea obiectul altor arii ale toxicologiei.
Tabelul 1.1 definete i alte ramuri descriptive ale toxicologiei. Recent aceast
disciplin s-a mbogit cu alte domenii vast descriptive, printre care amintim studiul
apoptozei, transduciei semnalului mediat de receptor, expresiei genice, proteomicii,
stresului oxidativ i nu n ultimul rnd toxicogenomicii (Aaradema, MacGregor,
2002).
Tabelul 1.1 Alte ramuri descriptive ale toxicologiei
Domeniu

Definiia

Toxicologia genetic

ncorporeaz
principii
ale
biologiei
moleculare cu aplicare n cadrul tiinelor
legale, cum este cazul testrii ADN, utilizat
ca prob n procedurile judiciare sau,
studiaz agenii toxici care intervin n
funciile normale ale genelor
Examineaz evenimentele asociate expunerii
la toxice la locul de munc
Dezvoltarea tehnicilor de obinere a
culturilor celulare ca alternativ la testarea
efectelor toxicelor pe animale; o definiie
curent ar fi metode alternative la
toxicologia aplicat pe animale, care descrie
mai precis aplicabilitatea metodelor in vitro

Toxicologia ocupaional
Toxicologia in vitro

Toxicologia analitic

Toxicologia dezvoltrii

Imunotoxicologia
Neurotoxicologia

Proceduri i metode chimice i biochimice

asociate cu identificarea, analiza i
detectarea substanelor toxice n diferite
probe
Studiul substanelor toxice i potenialele lor
efecte asupra reproducerii biologice i
embriogenezei
Studiul substanelor toxice i efectele lor
poteniale asupra imunitii
Studiul substanelor toxice i efectele lor
asupra funciilor i activitilor sistemului
nervos

1.3. Termenii uzuali i nomenclatura

Definiia clasic a toxicologiei a fost neleas n mod tradiional ca studiul
xenobioticelor, tiina substanelor toxice, i se refer n mod particular la
interaciunea dintre agenii exogeni i sistemele biologice. n scopul precizrii
nomenclaturii, toxicele, compuii i medicamentele sunt denumite adesea ageni sau
substane. Deoarece asemenea ageni induc efecte nedorite sunt denumii de regul
toxice. Consecutiv, toxicologia implic expunere fiziologic intern i extern la
toxice i interaciunea toxicelor cu organismul. Treptat termenul a evoluat cu
includerea mai multor substane chimice sau clase de ageni aparent necorelai. Ceea
ce transform o substan chimic ntr-un toxic este prin urmare, legat n apecial de
durata expunerii, doza (sau concentraia), calea de expunere i mai puin de stuctura
chimic i compoziia produilor. n consecin, aproape orice agent are potenial
toxic, i devine astfel obiectul de studiu al toxicologiei extinse ( Fostel et al, 2005,
Barile, 2008).

1.4. Aplicaiile toxicologiei

1.4.1.Cercetrile n toxicologie
1.4.1.1. Aplicaii academice
n mediul academic, cercettorii din domeniul toxicologiei examineaz sferele
de interes toxicologic larg n cadrul laboratoarelor. Preocuprile academice includ
toate domeniile de interes pentru sntatea public n care progresul este dictat de
nelegerea tiinelor toxicologice i implic elucidarea mecanismelor i teoriilor
toxicologice clinice i descriptive. Metodele de cercetare au fost modificate pentru a
rspunde unor ntrebri specifice ridicate de interaciunea dintre problemele
toxicologice i sntatea public.
1.4.1.2. Aplicaii industriale
Cercettorii toxicologi angajai n testarea toxicologic din industria
biotehnologic i farmaceutic sunt cei care realizeaz testarea toxicitii- testarea
nainte de lansarea pe pia a substanelor chimice i medicamentelor cu potenial
4

toxic. Testarea preclinic din industria farmaceutic implic realizarea trialurilor de

Faz 1 pentru a testa toxicitatea agenilor candidai, care au fost supui testrilor
chimice i biochimice n scopul introducerii lor ca poteniali ageni terapeutici.
Procedurile de testare a toxicitii includ att protocoale de cercetare in vitro ct i
studii pe animale.
1.4.2. Toxicologia de reglare
Cercettorii din acest domeniu sunt n general angajai n agenii administrative
guvernamentale, drept consultani guvernamentali i n probleme industriale, ori ca
reprezentani ai concernelor industriale. n aceast poziie ei sancioneaz, aprob i
monitorizeaz utilizarea substanelor chimice trasnd reguli i limite de utilizare.
Principiile majore sunt implementate cu ajutorul legilor ncorporate jurisdiciei
specifice federale, statale sau locale care le confer acestor agenii autoritatea. Prin
urmare, prin aceste acte normative, ageniile pot determina responsabilii de
producerea, procurarea, distribuia, marketingul i nu n ultimul rnd, eliberarea i
nlturarea substanelor chimice n rndul populaiei (Abraham, Reed, 2002).
1.4.3. Toxicologia legal
Specialitii din acest domeniu integreaz tehnici specializate n scopul
detectrii compuilor ca parte integrant a mixturilor, uneori combinaii toxice
necunoscute, care intr n contact accidental sau deliberat cu persoanele. Iniial
tiinele legale au profitat de aplicabilitatea principiilor metodelor chimice de
separare pentru a identifica anumite substane n fluidele corporale. Ulterior
specialitii acestui domeniu au aplicat principiile biologice ale interaciunii antigenanticorp n stabilirea paternitii. Cu ajutorul principiului grupelor de snge i
excluderea eventualelor contribuii paterne la fenotipul urmailor, putem exclude un
anumit individ ca posibil tat al unui copil.
Interaciunea antigen-anticorp a devenit ulterior baza metodelor imunologice
enzimatice (ELISA, EMIT), utilizate azi pentru detectarea cu mare specificitate i
sensibilitate a medicamentelor n fluidele biologice. Metodele radioimunologice
5

(RIA) utilizeaz reacii antigen-anticorp similare, adugnd liganzi radiomarcai drept

indicatori. Separarea ADN i tehnicile de secvenializare au nlocuit azi, aproape n
totaliate, testele de paternitate tradiionale prin excludere. Aceste metode stau de
asemenea la baza includerii sau excluderii probelor juridice n cazurile penale sau
civile.
1.4.4. Toxicologia clinic

Specialitii n toxicologie clinic au evoluat ntr-un domeniu diferit de cel al

colegilor lor din toxicologia legal. Acetia sunt interesai de identificarea,
diagnosticarea i tratamentul strilor patologice sau bolilor care au rezultat din
expunerea terapeutic, ilicit sau din mediu la anumite toxice sau medicamente. Prin
expunere se nelege de regul, riscul individual de a veni n contact cu un toxic, dar
aceast noiune poate fi extins i spre includerea riscului populaional.

1.5. Clasificarea agenilor toxici

Clasificarea agenilor toxici este o sarcin extrem de laborioas, dac lum n
considerare numrul mare i complexitatea compuilor chimici prezeni n domeniul
public. Disponibilitatea unei mari varieti de substane chimice, medicamente i
ageni fizici alturi de complexitatea efectelor lor toxicologice i farmacologice, ofer
posibilitatea ca un singur agent s fie ncadrat n mai multe categorii. Chiar compuii
cu structuri sau aciuni toxicologice similare pot fi grupai alternativ n conformitate
cu activitatea i starea lor fizic. Modalitatea de realizare a sistemul urmtor de
clasificarea este n general acceptat deoarece reuete s surprind natura complex
a toxicelor.
1.5.1.Clasificarea toxicelor n funcie de utilizare
1.5.1.1. Pesticide
Agenia Naiunilor Unite de Protecie a Mediului (EPA) definete pesticidele ca
substane sau mixturi de substane care au ca scop prevenirea, distrugerea,
combaterea sau atenuarea duntorilor. n general, pesticidele sunt clasificate n
funcie de intele lor biologice. Cele patru clase majore de pesticide sunt insectidele,
6

ierbicidele, rodenticidele i fungicidele. Tabelul 1.2 trece n revist aceste categorii i

principalele lor subclase (Acqavella i colab., 2003). Datorit similitudinilor
fiziologice i biochimice ntre speciile int i organismele mamifere, o toxicitate
inerent este asociat pesticidelor la nivelul organismelor mamifere. Pe lng acestea,
n cadrul fiecrei clasificri, compuii sunt identificai n funcie de mecanismul de
aciune, structura chimic sau sursele semi-sintetice. Spre exemplu, dei exist multe
categorii de fungicide, toxicitatea acestora la oameni este destul de sczut, cu
excepia antifungicelor terapeutice, n special datorit mecanismului lor specific de
aciune. Similar, agenii fumigani variaz de la tetraclorid de carbon la oxidul de
etilen ei fiind utilizai pentru uciderea insectelor, viermilor i fungilor din sol, ca i
pentru conservarea depozitelor de cereale, fructe i legume. Cu toate acestea
toxicitatea lor se limiteaz la expunerile ocupaionale ntmpltoare.
Tabelul 1.2 Clasificarea pesticidelor
Clase de pesticide

Clasificare n concordan cu inta

Insecticide

Esteri organofosforici
Compui organoclorurai
Esteri carbamai
Esteri piretroizi
Derivai botanici
Compui clor-fenoxi
Derivai de bipiridil
Cloroacetanilide
Fosfonometil aminoacizi
Anticoagulante
-naftil tioureea
Diferite metale, substane anorganice, produi naturali
Antifungice utilizate n agricultur, domestice i
terapeutice

Ierbicide

Rodenticide
Fungicide

1.5.1.2. Aditivii alimentari i industriali

Aditivii alimentari i coloranii alimentari sunt substane ncorporate
intenionat n alimente i n etapele de procesare alimentar cu scopul modificrii,
creterii sau mascrii culorii alimentelor. Ei sunt de asemenea utilizai pentru
funcionalitatea lor care variaz de la ageni de stabilizare, de conservare pn la
funcii de ngroare sau texturizare a alimentelor. Aditivii industriali i alimentari fac

obiectul toxicologiei alimentare (Lewis,2002; Wolfgang, Johnson, 2002; Reynolds,

2005; Rietjens,Alink, 2006).
1.5.1.3. Agenii terapeutici
Clasificarea toxicologic a agenilor terapeutici se bazeaz pe mecanismele lor
farmacologice de aciune sau pe organele int ale toxicitii lor. Cteva referine
importante fac legtura cu toxicologia clinic a agenilor terapeutici prin extensia
detalierii efectelor lor adverse, precum i a efectelor directe care sunt rezultatul
utilizrii excesive.

1.6. Surse de toxine

1.6.1. Surse botanice
Dermatita de contact produs de iedera otrvitoare este un sindrom inflamator
acut bine caracterizat. Azi, muli compui de origine botanic sunt clasificai drept
suplimente din plante, sugernd originea lor botanic. Importana lor n meninerea
sntii este de asemenea n strns legtur cu originea lor natural. ns, pn
acum, toxicitatea acestor ageni este doar puin cunoscut.
1.6.2. Surse din mediu
Ca rezultat al industrializrii, multe substane chimice sunt asociate i
clasificate n concordan cu prezena lor continu n mediu, cum ar fi de exemplu
prezena lor n ap i sol. Fenomenul nu se limiteaz la rile dezvolatate ci devine o
problem important n rile aflate n curs de dezvoltare din America de Sud, Asia i
Africa.
Toxicologia mediului nconjurtor este o disciplin distinct care cuprinde
ariile polurii aerului precum i ecotoxicologiei. Analiza polurii aerului include
neaprat att poluarea aerului din exterior ct i a celui din mediul de locuit sau de
munc, prezena acidului sulfuric atmosferic, problema particulelor aeropurtate,
interaciunea fototoxicelor cu mediul nconjurtor precum i toxicele detectate n

smog. Ecotoxicologia este ramura toxicologiei mediului care investigheaz efectele

toxicelor din mediu asupra ecosistemelor (Barile, 2008).