Sunteți pe pagina 1din 261

Nevoile de protein n alimentaie.

Starea
dinamic a proteinelor. Valoarea biologic a
proteinelor. Bilanul azotat.
Digestia proteinelor n stomac i intestin.
Endo- i exopeptidazele, specificitatea de
aciune a proteinkinazelor.
Proenzimele proteinkinazelor i mecanismul
convertirii lor la enzime active.
Reglarea secreiei sucului gastric, pancreatic i
intestinal.
Absorbia aminoacizilor n intestin.
Putrefacia aminoacizilor n intestin.
Alimentaia proteic parenteral.
Compoziia sucului gastric i modificrile lui n
patologie

Proteinele substane
macromoleculare de natur
polipeptidic.
Au un rol fundamental att prin funciile
lor structurale (matricea tuturor
esuturilor) ct i dinamice (rol de
transport, control metabolic, medierea
unor reacii biochimice etc.)

Necesarul de protein n alimentaie

1.
2.

Sunt substane
nutritive deosebit de
importante:
sunt singura surs de N
asimiabil de organism;
sunt furnizatoare de AA
eseniali
Aportul zilnic exogen de
proteine este:
La un adult 100-120
g
La un efort fizic 130150 g
La copii 55-75 g

Starea dinamic a proteinelor

Proteinele din organism se rennoiesc


permanent.
Pentru meninerea constant a
proporiei lor n esuturi, vitezele de
sintez i de degradare a proteinelor
trebuie s fie egale, ceea ce
constituie o stare dinamic
staionar.

Vitezele de rennoire a proteinelor se


exprim prin timpul de njumtire
(T1/2), ce difer n diferite organe.
De exemplu:
T1/2 Pr musculare = 30 zile;
T1/2 Pr hepatice = 5-6 zile;
T1/2 enzimelor = ore, minute.

Bilanul azotat- BA

Starea dinamic a proteinelor este reflectat de


BA.
BA al organismului - raportul dintre cantitatea de N
ngerat i cantitatea de N excretat din organism
(urin, fecale, saliv, gl.sudoripare)
exprimat n g/24 ore.
Deosebim 3 tipuri de BA:
echilibrat - Nng = Nexcr;
pozitiv cantitatea de N ngerat > N eliminat
(specific pentru organisme n cretere, femeile n
perioada de gestaie, lactaie);
negativ cantitatea de N ingerat< N eliminat.
BA negativ se ntlnete la persoanele de vrsta
a treia i n patologii: cancerul, nsoit de caexie,
tuberculoz, nefrite, combustii, naniie.

Starea funcional normal a


organismului depinde de aportul de
proteine (AA) din exterior.
De menionat, c ea este influenat
nu numai de cantitatea ei ci i de
calitatea proteinelor alimentare, ce
au valoarea biologic diferit.

Valoarea biologic a proteinelor


VB nalt posed proteinele ce au o
componen structural mai apropiat de
cea a proteinelor umane i care pot fi
hidrolizate complet n TGI.
VB a proteinelor alimentare este
determinat de 2 factori:
1. AA ce ntr n componena lor - de
cantitatea AA indispensabili - AA care nu
se sintetizeaz n celulele organismului ( 8
AA: Val, Leu, Ile; Liz, Met, Tre, Tri, Fen i
AA semidispensabili - Arg, His).
2. capacitatea organismului de a asimila AA
proteinei date.

Valoarea biologic a proteinelor

Lipsa sau carena unui AA


indispensabil din alimente duce la
afectarea absorbiei celorlali AA.
n aceste cazuri creterea,
dezvoltarea i funcionarea
organismelor vii e determinat de
acea substana indispensabil, care
e absorbit din alimente n cantitate
cea mai mic (legitatea de minimum
a lui Liebig).

Fondul metabolic comun (FMC) al


AA

Spre deosebire de glucide, ce se acumuleaz n


muchi i ficat, sau lipide, ce se depun n esutul
adipos, proteinele i AA nu depoziteaz.
Unica rezerv a lor o prezint FMC al AA
FMC- este totalitatea AA liberi n organism de
origine att exogen (alimentele) ct i endogen
(degradarea proteinelor) care sunt utilizai pentru
sinteza proteinelor de ctre celule.
Ei prezint circa 30g din totalitatea de 15kg de
proteinele ale organismului.
Cantitatea major o constituie AA sanguini
(0,35-0,65g/l).
n condiii extremale (nu este aport de AA din
mediul ambiant) FMC este completat prin
degradarea proteinelor plasmatice i ale ficatului.

Digestia proteinelor n TGI

1.

2.
3.

a.

b.

Digestia proteinelor are loc n stomac i intestinul


subire sub aciunea E proteolitice (hidrolaze) din
sucul gastric, pancreatic i intestinal.
Toate aceste E catalizeaz hidroliza legturii
peptidice
ntre ele exist diferene de specificitate.
sunt secretate de celulele productoare n forme
inactive numite proenzime (zimogeni).
Activarea are loc prin:
proteoliz parial (detaarea unor oligopeptide
de la capetele lor sau din interior, n urma creia
are loc formarea conformaiei active a CA al E.)
autocatalitic

E proteolitice

Se disting: endo- i exopeptidaze.


Endopeptidazele care asigur scindarea
legturilor peptidice din interiorul lanurilor
polipeptidice.
Exopeptidazele E ce scindeaz legturile
peptidice formate de AA terminali.

E proteolitice ale sucului gastric


1.

2.
3.

Pepsina
gastrixina
renina (sugari).

Pepsina
se sintetizeaz de celulele principale ale
mucoasei stomacului sub form de pepsinogen.
Pepsinogenul este activat la pepsina>
1. proteoliz parial (H+ (HCl))
2. autocatalitic
H+
Pepsinogen ------------- Pepsin
-42 AA
PH optim 1-1,5
este endopeptidaz,
Specificitatea - atac legturile peptidice la care
particip prin gruprile aminice AA
aromatici i ntr-o mic msur - Met, Leu i
AA dicarboxilici

1.
2.

Gastrixina (pepsina C) un analog structural al


pepsinei.
pH-ul optim de aciune ~3, deaceia activitatea ei
predomin la copii.
Specificitatea de aciune se manifest asupra
legturile peptidice din interiorul lanurilor
proteice, formate de a/a dicarboxilici.
Chimozina (renina) este prezent n sucul
gastric al sugarilor.
n prezena ionilor de Ca2+ chimozina
transform cazeina laptelui n paracazein
(hidrolizat apoi de pepsin).
Punctul izoelectric al reninei 4,5.
n stomac, ca urmare a aciunei hidrolitice
specifice a pepsinei i gastrixinei, din proteine se
obin polipeptide i eventual oligopeptide, nu
ns AA liberi.

Rolul HCl

denaturarea parial a proteinelor


alimentare i hidroliza proteinelor
compuse;
activarea pepsinogenului;
meninerea pH optim;
aciune antimicrobian;
particip la absorbia Fe2+
Stimuleaz secreia secretinei

Sinteza HCl n stomac

un proces complex asigurat de celulele secundare


ale mucoasei.
CA
Sinteza acidului carbonic: CO2 + H2O ---
H2CO3
disociaz
+
H2CO3 --------- HCO3 + H
Protonii H+ sunt transportai n lumenului
stomacului printr-un mecanism asemntor cu
transportarea protonilor dependent de ATP la
funcionarea ATP-azei din membrana intern a MC.
Ionii de Cl provin din NaCl sanguin.
NaCl +H2CO3 NaHCO3 (n plasm) +HCl (se
secreteaz)

Reglarea secreiei HCl

n reglarea secreiei HCl n mucoasa


gastric un rol important i revine H- KATP-azei
E e localizat n membrana apical a
celulelor epiteliale din mucoas
Este alctuit din 2 subuniti (funcie
catalitic) i o subunitate (glicoproteid,
ce determin localizarea E n membran i
regleaz funcia ei de transport)
Rolul: catalizeaz hidroliza ATP la ADP+P,
cuplat cu sistemul de schimb al H
intracelular pe K extracelulart

Secreia HCl din celule este activat de:

Gastrin, histamin, acetilcholin


Histamina acioneaz nemijlocit, pe cnd
gastrinele prin mrirea cantitii de
histamin activeaz adenilatciclaza, care la
rndul ei prin intermediul AMPc i PK-aza
activeaz carbanhidraza (e activ n form
fosforilat).
n rezultat crete cantitatea de H+ - ce se
folosete la sinteza HCl.
Secretina i somatostatina inhib
secvena prin diminuarea formrii
gastrinelor (4 polipeptide sintetizate n
partea piloric a stomacului).

Schema influenei gastrinei la


sinteza HCl

E proteolitice ale sucului pancreatic:


1.
2.
3.
4.

tripsina (endopeptidaza),
chimotripsina (endopeptidaza),
elastaza (endopeptidaza),
carboxipeptidaza (exopeptidaza).

Tripsina:

Endopeptidaz
Se sintetizeaz sub form de tripsinogen
este convertit n tripsin prin:
1.proteoliz limitat (ndeprtarea din captul Nterminal a unui hexapeptid) sub aciunea
enterochinazei (E secretat de mucoasa
intestinal)
autocatalitic.
Enterochinaza
Tripsinogenul-----------------Tripsina
Ca2+
Specificitatea: hidrolizeaz legturile peptidice cu
participarea grupelor carboxil ale lizinei i
argininei.
Tripsina particip i la activarea altor E din
lumenul intestinului.

Chimotripsina

se sintetizeaz din chimotripsinogen:


sub aciunea tripsinei (prin ndeprtarea a dou
dipeptide)
autocatalitic.
tripsinei
Chimotripsinogen-------chimotripsina
Ca2+
Deosebim cteva forme de chimotripsine ,
i p
Specificitatea: hidrolizeaz legturile peptidice
formate de grupa COOH a Phe, Tyr, Tri.
scindeaz amide, esteri, derivai acil.

Elastaza
Se obine din proelastaz (sub aciunea tripsinei)
Specificitatea: catalizeaz hidroliza legturile
peptidice formate de AA hidrofobi relativ mici: Gli,
Ala, Ser.
Carboxipeptidaza A:
Este o exopeptidaz
Este o metaloprotein (E ce conine Zn)
Specificitatea: scindeaz legturile peptidice formate
de AA aromatici
Atunci cnd ionul de Zn =>Ca se declaneaz
activitatea esterazic
Carboxipeptidaza B: - acioneaz asupra legturile
peptidice din captul C terminal, formate de Arg i
Lyz

E sucului intestinal
Aminopeptidazele:

exopeptidaze
Ala aminopeptidaza specific numai pentru
Ala
Leu aminopeptidaza
1. conine Zn, pe care o poate activa Mn
2. e specific pentru toi AA N terminali
Dipeptidazele: glicil-glicin; prolinaza (COOH),
prolidaza (NH).

Sub aciunea tuturor acestor


enzime are loc scindarea total
a proteinei pn la AA liberi.

Reglarea proteazelor

Reglarea secreiei enzimatice se


face cu participarea urmtoarelor
substane active:
gastrina - stimuleaz secreia
pepsinogenului i a HCl.
Histamina - stimuleaz secreie
HCl.

sinteza i secreia sucului pancreatic e reglat


de: secretin i colecistokinin Secretina
stimuleaz eliminarea unui suc pancreatic
bogat n bicarbonai i srac n E, ce are
menirea de a:
1. neutraliza HCl, ce ptrunde cu bolul
alimentar din stomac
2. de a crea pH optim pentru acionarea E
pancreatice 7,5-8,5.
Sinteza secretinei n mucoasa duodenului
este stimulat de HCl.

Colecistokinina - stimuleaz eliminarea


unui suc pancreatic bogat n E (stimuleaz
contracia vezicii biliare) i srac n
bicarbonai.

Absorbia

1.
2.
3.
4.
5.

are loc la nivelul intestinului subire


este un proces activ cu solicitare de energie,
cuplat cu transportul ionilor de Na.
Absorbia AA prin difuzie e limitat.
Transportul n celulele epiteliale intestinale se
efectueaz cu ajutorul unor proteine specializate,
numite translocaze.
Exist urmtoarele translocaze de grup:
pentru AA neutri cu molecule mici
pentru AA neutri cu molecule mari (a/a aromatici)
pentru AA bazici i cistein
pentru AA acizi
pentru Pro i hidroxiprolin
Dup alimentaie, concentraia max de AA n
snge se nregistreaz la o or.

Putrefacia AA n intestin

1.

2.

O parte din AA alimentelor este scindat


de E microflorei intestinale, ce
catalizeaz reacii deosebite de cele din
esuturi.
Acest proces se numete putrefacie.
La scindarea Cis, Met (conin sulf), n
intestin se formeaz H2S,
metilmercaptanul (CH3SH).
Ornitina i Lys se decarboxileaz cu
formarea aminelor - putrescina i
cadaverina.

3. La o decarboxilare bacterian din


Phe, Tyr, Trp se formeaz aminele
biogene corespunztoare
feniletilamina, tiramina, triptamina.
4. Degradarea catenelor laterale ale
AA ciclici duc la formarea
produselor toxice:
a.
din Tyr se formeaz crezol, fenol;
b.
din Trn scatol, indol.

Neutralizarea

Aceste produse toxice se absorb din intestin i


snt neutralizate n ficat.
n ficat - n prealabil substanele toxice snt
oxidate (scatol scatoxil, indol indoxil).
Ficatul conine E specifice arilsulfotransferaza i
UDP glucoroniltransferaza ce transfer
resturile de acid (a sulfuric sau glucuronic) la
substanele toxice, rezultnd compui conjugai
netoxici, eliminai prin urin.
Menionm c resturile de acid sunt n formele
active:
1. A sulfuric PAPS - 3 fosfoadenozin
5fosfosulfat
2. A glucuronic - UDP-glucuronat
scatoxil + UDP-glucuronat--scatoxilglucuronat + UDP
indoxil + PAPS --- indoxilsulfat + PAP

Sarea de potasiu a indoxilsulfatului se


numete indican.

Cantitatea de indican din urin indic


gradul de putrefacie n intestin i starea
funcional a ficatului.

Proba Kwick

Metod de apreciere a funciei de


detoxifiere a ficatului
Se administreaz 4 g benzoat de Na,
care conjungndu-se n ficat cu glicin
formeaz acid hipuric eliminat cu urina.
Dac funcia de barier a ficatului este
normal, peste 6 ore n urin se
determin nu mai puin de 3,6 g acid
hipuric

Soarta aminoacizilor absorbii.


AA:

Particip la formarea fondului metabolic comun al


AA care vor fi utilizai pentru:
sinteza proteinelor
sinteza glucidelor
sinteza lipidelor
sinteza hormonilor
sinteza de baze azotate purinice, pirimidinice
sinteza hemului
Sinteza neurotranslatorilor
Sinteza porfirinelor
Sinteza anserinei, carnozinei
Formarea aminelor biogene

Transportul aminoacizilor n celule.


Se realizeaz cu ajutorul:
Transportorilor membranari (reglai
de insulin)
ciclului Glutamil Transferazic (activ
n intestin, creier, rinichi, glande
salivare)
E- glutamiltransferaza
Co - glutationul

Aminoacid n afara celulei


Membrana
citoplasmatic

Gama- Glutamil

Transferaza

Translocaz
a
Gama Glutamil Cisteinil Glicina
Cisteinil Glicina
Purttor

Gama Glutamil AA
Dipeptidaza

-GlutamilcicloTrasferaza

Glutation sintetaza

Glicina

Gama Glutamil Cisteina


Eliberarea AA

AA n celul

Cisteina
-Glutmil Cisteinil Sintetaza
5-Oxoprolina

5 oxoprolin

Glutamatul

Cile generale de
catabolizare a AA

Obiectivele:
1.
2.
3.
4.
5.
6.

7.
8.
9.
10.

Soarta aminoacizilor absorbii. Transportul aminoacizilor n


celule.
Metabolizarea NH2-grupelor:
Dezaminarea aminoacizilor. Tipurile.
Glutamatdehidrogenaza.
Transaminarea aminoacizilor. Aminotransferazele i
importana clinic a determinrii activitii transanminazelor.
Dezaminarea indirect a aminoacizilor.
Decarboxilarea aminoacizilor. Influena aminelor biogene
asupra funciilor fiziologice ale organismului. Detoxifierea
aminelor biogene.
Metabolizarea -cetoacizilor rezultai din aminoacizi.
Detoxifierea amoniacului: sinteza glutaminei,
carbamoilfosfatului, aminarea reductiv a -cetoglutaratului.
Biosinteza ureei. Importana clinic a determinrii ureei n
snge i n urin.
Biosinteza aminoacizilor neeseniali n organismul animal.

Ci generale i particulare de
catabolizare a AA

cile de degradare, legate de


transformarea gruprilor NH2;
decarboxilarea gr. COOH ale a/a
cu formarea aminelor biogene.
cile de degradare a scheletelor de
atomi de carbon ale a/a;

Cile generale

1.
2.
3.

de catabolizare pot fi divizate n


urmtoarele grupe:
Dezaminarea.
Transaminarea
Decarboxilarea

Dezaminarea scindarea

grupelor NH2 din poziia ale AA


sub form de NH3

Sunt posibile 4 tipuri de dezaminare:

reductiv

+2H

R-CH-COOH ----- R-CH2-COOH + NH3

NH2
hidrolitic

+H2O

R-CH-COOH ------ R-CH-COOH + NH3

NH2
OH
intramolecular
R-CH2-CH-COOH R-CH=CH-COOH + NH3

oxidativ

NH2

+1/2O2
R-CH-COOH ------- R-C-COOH + NH3

NH2

Dezaminarea oxidativ

1.
2.

Pentru majoritatea organismelor,


inclusiv omul i animalele, este
caracteristic DO
direct
indirect - transdezaminare

a. transaminare
b. Dezaminarea acidului glutamic

DO direct

E oxidazele
Co -L-AA FMN i FAD;D-AA FAD

FADH2+O2--------FAD+H2O2
H2O2-----------H2O+1/2O2

DO a AA

n esuturi la pH fiziologic e activ numai


oxidaza D-AA, pe cnd toi AA alimentari
(esuturile org.) => L AA.
pH optim pentru L oxidaze => pH=10,0
=> n condiii fiziologice e activ numai Lenzima, ce catalizeaz dezaminarea
oxidativ a a. glutamic =>
glutamatdehidrogenaza (enzima
anaerob).
Co - NADP+ , NAD+
GluDH =>compus din 6 subuniti
Activatori: ADP, GDP
inhibitori: ATP,
GTP

Oxidativ direct n organism sunt


dezaminai 3 AA: Ser, Tre (Edehidrataze; Co- B6), Cis (Edesulfhidrataz)

H
Transaminarea

R1 C COOde la
+
R2 C COO
este transferul aminogrupei
+
orice AA la -cetoacid,
NHcu
O
3
formarea unui nou AA i nou
cetoacid fr formarea de NH3.
Transaminase
sunt reacii reversibile;
H
E transaminaze
(aminotransferazR
e1); C COO+
R2 C COO
+
coenzime piridoxalfosfat
O (PALP) i
NH3
piridoxaminfosfatul (PAMP);
E manifest specificitate de grup
(utiliznd n calitate de S civa
AA)
excepie => Liz i treonina.

n calitate de acceptor de gr.NH2


servesc 3 cetoacizi:
1. -cetoglutaratul => Glu
2. piruvat Ala;
3. OA Asp

Alaninaminotransferaza (ALAT sau GPTglutamic piruvic transaminaz)


Aspartataminotransferaza (ASAT sau GOT
glutamic-OA transaminaz)
Creterea nivelului seric al lor este cauza
leziunilor celulare la nivelul esutului afectat (sd
de citoliz a esuturilor n care se afl aceste E)
ALAT se afl n faza solubil a celulei i n C %
mult mai mari n hepatocite (raportul nivelul
hepatic/nivelul extrahepatic: 10/1)
ASAT ficat, inim,muchii sceletici (raportul
nivelul hepatic/nivelul extrahepatic: 1/1)

ALAT:

hepatita infecioas;
hepatite antiicterice - perioada de incubare;
hepatopatie toxic;
hepatita cronic.
n ciroza ficatului i icterul mecanic cresc
puin.

ASAT:

infarct miocardic n 95%;


raportului DE RITTIS (GOT/GPT, norm 1,33)
activ. sale apare peste 4-6 ore,
manifestndu-se celor 24-36 ore; dup 3-7 zile
=> activitate atinge valori normale.

Mecanismul transaminrii

1. Legarea PALP de
un rest de Lys al E
(compus de tip
baz Schiff)

H
C

COO

Enz
(CH2)4

NH2

Amino acid
O

P
O

HC
H2
C

N+

H
O

N
H

CH3

Enzyme (Lys)-PLP Schiff base

2. PALP reacioneaz
cu AA, formnd o baz
Schiff, care se
detaeaz de molecula
E
3. deplasarea dublei
legturi (aldemina
cetimin), eliberarea
alfa-cetoacidului i
formarea intermediar
a PAMP

EnzLysNH2

P
O

R
HC

H2
C

H
C
N+

COO
H
O

N
H

CH3

Amino acid-PLP Shiff base (aldimine)

Mecanismul transaminrii
Prima
etap

Mecanismul transaminrii
A doua
etap

Sensul biologic al reaciilor de


transaminare

const n adunareasau colectarea


gr.NH2 ale tuturor AA n structura
moleculei de acid glutamic.
Glu => ptrunde n mitocondrii =>
dezaminarea propriu zis a acidului
glutamic
E glutamatdehidrogenaza (GluDH)
Co - NADP+ , NAD+

H2

OOC C
glutamate

H2
C

H2 H2

OOC C C
-ketoglutarate

NH3+
C
H

COO
NAD(P)+
NAD(P)H

O
C

COO + NH4+

Glutamate Dehydrogenase

Reacia de transdezaminare
n prima etap toi AA ntr ntro reacie de transaminare cu
-cetoglutaratul, rezultnd Glu localizat n citoplasm.
Glu este dezaminat cu
participarea enzimei
glutamatdehidrogenaza (GluDH)
- mitocondrii

Amino acid

-keto acid

-ketoglutarate

glutamate

Transaminase

NADH + NH4+

NAD+ + H2O

Glutamate
Dehydrogenase

Soarta cetoacizilor
rezultai din AA

Biosinteza AA dispensabilitransreaminare (sinteza AA din


cetoacizii corespunztori)
Biosinteza Gl i glicogenului
Biosinteza AG i lipidelor
Ciclul Krebs pn la CO2 i H2O

Sinteza AA neeseniali

1.
2.
3.

din intermediarii de degradare a glucidelor:


glutamat + piruvat------- -cetoglutarat +
alanina
3-fosfoglicerat ----------- serina ---glicin
ribozo-5-fosfat fosforibozilpirofosfat--His
din metaboliii ciclului Krebs prin transreaminare
1. -cetoglutarat + NH3 -----glutamat
2. glutamat + oxaloacetat----- -cetoglutarat +
aspartat
din aminoacizi eseniali
O2+ NADPH2
Phe----- --------- Tyr+ NADP+ H2O
Met --------------- Cys

Proteinele
celulare

AA

Ficat

Ceto acizii
Ala din
muchi

Glu
din muchi
i alte esuturi

Decarboxilarea AA

scindarea CO2 de la gr. -carboxil a AA cu


formarea de amine biogene.
E- decarboxilaza (Co- PALP)

aminele biogene

Triptofan triptamin
5 oxotriptofan serotonin
3, 4 dioxifenilalanin dofamin
histidina histamin
glutamatul aminobutirat

GLU gamma-aminobutitar (GABA)

Rolul aminelor biogene

Serotonina mediator chimic, vasoconstrictor:


1.
2.
3.
4.
5.
6.

1.
2.
3.

la reglarea TA
t corpului
Respiraiei
filtraiei renale
este mediator al SNC
particip n dezvoltarea alergiei, toxicozei n timpul
graviditii, diatezelor hemoragice.

Dofamina sinteza catecolaminelor


Histamina:
vazodilatator,
secreia HCl,
particip n reaciile de sensibilizare i
desensibilizare a organismului.
aminobutiratul efect inhibitor n substana
cenuie a creierului. Se utilizeaz pentru tratarea
afeciunilor sistemului nervos, provocate de
excitaii excesive.

Neutralizarea aminelor biogene

E mono- sau diaminooxidazele


Proces ireversibil
2 etape:
R-CH2-NH2 + E-FAD+ H2O R-COH+ NH3 + EFADH2
E-FADH2 + O2 E-FAD + H2O2
2H2O2 H2O +O2

Soarta amoniacului

1.
2.
3.

4.
5.

NH3 se formeaz n urmtoarele


procese:
dezaminarea AA;
detoxifierea aminelor biogene;
degradarea BA purinice i
pirimidinice;
dezaminarea amidelor AA (Asn, Gln);
Putrefacia AA n intestinul gros sub
aciunea microflorei

NH3 o combinaie toxic, ndeosebi


pentru celulele nervoase.
Efectul toxic se exprim prin C% mare
de ioni de amoniu, ce dezechilibreaz
reacia catalizat de GluDH, cu formarea
Glu (o transformare excesiv).
Aceast cauzeaz epuizarea cetoglutaratului (produs intermediar al
ciclului Krebs) cu reducerea reaciilor de
generare a ATP.
Carena energetic conduce la micorarea
sintezei mediatorilor nervoi i dereglarea
transmiterii impulsului blocarea funciei
SNC.
-cetoglutarat + NH4 + NADPH + H+
glutamat +NADP

Cile de neutralizare a NH3

1.n esuturi(muchi, creier, glande):


are loc sinteza glutaminei sub aciunea
glutaminsintetazei citoplasmatice
(ATP i Mg)
Glu + NH3 + ATP Gln + ADP + Pa
- proces ireversibil
Gln snge ficat i rinichi
c% Gln n snge - de 3-5 ori mai mare
fa de ali AA

2. n ficat i rinichi:Gln (sub aciunea


glutaminazei mitocondriale):
Gln +H2O => Glu + NH3 proces
ireversibil
Aceste 2 etape mpreun - ciclul
glutamin-glutamic
n ficat - 80-90% din coninutul
total de NH3 - sinteza ureei.
n tubii renali NH3 este neutralizat cu
formarea srurilor de amoniu.
NH3 + H+ + Cl- NH4Cl

Ciclul Ala-Gl

n muchi:
AA (prin dezaminare oxidativ)- NH3
NH3+alfa-cetoglutaratGlu (GDH)
Glu+Piruvat alfa-cetoglutarat
+Ala
n snge: Ala n ficat
n ficat: Ala + alfa-cetoglutarat
Piruvat+Glu (GDHNH3uree)
Piruvatul prin gluconeogenez --- Gl
Gl n snge muchi piruvat

Sinteza ureei (Krebs-Henseleit)


ciclul ornitinic sau ureogenetic
n mitocondrii:
1.
Sinteza
carbomoil
fosfatului
E carbomoilfosfatsintetaz (E
biotinic, modulat
pozitiv de Nacetilglutamat)

HCO3 + NH3 + 2 ATP


O
H2N

Carbamoyl Phosphate
Synthase
OPO32 + 2 ADP + Pi

carbamoyl phosphate

2. Transferul carbomoilfosfatului pe
ornitin- citrulinei
E- ornitin-carbomoil-transferaz

n citozol:
Condensarea citrulinei cu Asp

E- Arginaza:
Activat- Co, Mn
Inhibat- ornitin i Lyz

Ornitin Carbamoil
Transferaza

Citrulin
Ornitin

ArgininoSuccinat
Sintetaza

Arginaza

Ureea

Arginina

Aspartat

ATP

Arginino
Succinat
Liaza

ArgininoSuccinat

Stoichiometria procesului

CO2+NH3+3ATP+Asp+2H2O
Urea+2ADP+2Pi+AMP+PPi+fumarat
Pentru sinteza ureei sunt necesare 4
legturi macroergice fosfat
Ureea este netoxic se elimin
prin urin (15-30g/24 ore)- variaz
proporional cu cantitatea de
proteine ngerate

Relaia ciclul ornitinic- ciclul Krebs

Ciclul ornitinic e dependent energetic i


metabolic de ciclul Krebs:
1. Energetic sinteza ATP n ciclul Krebs i
consumul lui n ciclul ornitinic
2. Metabolic fumarat (se include n ciclul
Krebs) ----OA
OA---prin transaminare --- Asp
Asp---ureogenez

Urea Cycle

NH3+

Enzymes in
mitochondri
a:
1. Ornithine
Trans-

CH2

H2N

OPO32

NH3+

COO

Enzymes in
cytosol:
2. ArgininoSuccinate
Synthase
3. Argininosuccinase
4. Arginase.

O
H2N

urea

NH2

H2O

CH2

COO
CH2

HC

H
N

COO
COO

CH2

HC

CH2
HC

ATP
AMP + PPi

NH

arginine

CH
NH3+

COO

CH2

COO

CH2

COO

NH3+

HC

NH2+

H2N

citrulline

CH2

Pi

Urea Cycle

ornithine

carbamylase

CH2

CH2

NH2

NH

carbamoyl
phosphate

CH2

HC

COO

fumarate

HC

NH2

COO

aspartate
C

NH2+

NH
CH2
CH2

argininosuccinate

CH2
HC

NH3+

COO

METABOLISMUL
INTERMEDIAR AL
UNOR
AMINOACIZI

OBIECTIVELE
1. Metabolismul fenilalaninei, tirozinei i triptofanului.
Rolul acestor aminoacizi n sinteza altor compui.
2. Metionina. S-Adenozilmetionina. Rolul acestui
aminoacid n organism. Sinteza creatinei.
3. Acidul tetrahidrofolic. Rolul lui n sinteza serinei,
metioninei, glicinei, timinei.
4. Metabolismul glicinei, serinei i cisteinei.
5. Metabolismul aminoacizilor dicarboxilici.
6. Glutamina i rolul ei n organism; glutaminaza
rinichilor.
7. Patologia metabolismului proteic. Tulburrile
congenitale ale metabolismului aminoacizilor.

Soarta scheletului de carbon

Utilizarea scheletului de carbon al


AA

Scheletul de carbon al celor 20AA se


modific n: piruvat, acetil CoA;
acetoacetil CoA; OA, alfacetoglutarat; succinil CoA; fumarat.
AA glucoformatori: servesc pentru
sinteza Gl
AA cetoformatori: servesc pentru
sinteza de lipide i corpi cetonici. Leu
exclusiv cetogen
AA gluco i cetoformatori: Phe, Tyr,
Trp, Ile, Lys

Soarta scheletului de carbon

Metabolismul Phe (Fen) i Tyr


A. Sinteza
Fen AA
esenial
2.
Tyr AA
neesenialse
sintetizeaz
din Fen
1.

Lipsa
fenilalaninhidroxilazei
fenilcetonurie
acumularea Phefenilpiruvat- fenillactat
sau fenilacetat (eliminai
prin urin). n ficat
fenilacetat + GlnfenilacetilGln (urina)
Fenilpiruvatul - substan
toxic n special pentru SNC
Retard mental
Demielinizri ireversibile
Diminuat sinteza DOPAmelaninei; serotoninei.
Diet strict (pn la 6 ani)

B. Catabolismul Fen i Tyr

Pn la
fumarat i
acetoacetat

Alcaptonuria - lipsa homogentizinatoxidazei:


acumularea a.homogentizinic n esuturi i
eliminarea lui cu urina (urina se coloreaz n
albastru sau negru). Colorarea esuturilor
(conjunctiv:cartilagiile nasului, urechile se
ntunec).
Tirozinemia de tip I- lipsa de
fumarilacetoacetaza, maleilacetoacetaza: vom,
diaree, deficiena de cretere (acut- exitus 6-8
luni, cronic moartea la 10 ani)
Tirozinemia de tip II
lipsa Tyr transaminazei ficatului mrirea c
%Tyr, afeciuni a pielii i ochiului, retard mintal
moderat, dereglarea coordonrii micrilor
Tirozinemia neonatal- deficit de
hidroxifenilpiruvathidroxilazamrirea c% de Fen i Tyr n snge; n urin:
Tyr, tiramina, hidroxifenilacetat.

C. Reaciile metabolice

1.
2.

3.

4.
5.

Din Phe i Tyr se sintetizeaz:


dopamin
Adrenalina, noradrenalina (hormonii
medulosuprarenali);
Iodtironinele (triiodtironina, tiroxina)hormonii tiroidei;
Melanina (pigmentul organismului);
biosinteza proteinelor, enzimelor, unor
hormoni, peptidelor biologic active etc.

Sinteza catecolaminelor

2. Sinteza melaninei

Albinismul

apare n rezultatul deficienei


echipamentului enzimatic
participant la biosinteza melaninei.
Bolnavul este lipsit de pigment:
alb absolut (pielea i prul se
decoloreaz)
dezvoltai mintal normal.
Sunt afectai de razele solare
directe (pielea se afecteaz, apare
hiperemie, ulceraii etc.)

Metabolismul Trh

a.
b.

A.Trh AA esenial, glucogen i


cetogen
B. Catabolismul Trh: acetoacetil
CoAAcetil CoA
n timpul catabolizrii produce:
Ala - piruvat
NAD i NADP (din hidroxiantranilat)

Maladia Hartnup

Insuficiena E implicate n
catabolismul Trh (tiptofan pirolaza)
Uriticrie a pielii
Retard mintal, ataxie cerebral
Mtirea c% de Trh i indolacetic n
urin
n colon: sub influiena microflorei
bacteriene Trh---- indolilacetic

C. Reaciile metabolice:
sinteza serotoninei
2. sinteza triptaminei
3. sinteza Ala
4. Sinteza NAD
1.

Metionina. S-Adenozilmetionina

A. Met AA esenial, glucogen


S-adenozil metionina - donor de
gruparea CH3

B. Catabolismul Met succinil CoA:


a.

Met---S-adenozilMet---S-adenozilhomocistein--homocistein+adenozin

b.

Homocisteina+Se
r---cistationina
c. Cistationina--NH3, Cis,
cetobutirat
d. Cetobutiratul--propionil CoA---metilmalonil
CoA---succinil
CoA

C. Reaciile metabolice

a.
b.
c.
d.

S-adenozil-Met particip la sinteza:


Fosfatidilcolinei
Adrenalinei
Creatinei
La metilarea BA purinice i
pirimidinice: N1-metiladenozin,
metilguanozin (N2,N7)

Creatinfosfatul singurul compus cu


legturi macroergice pe care
organismul l poate depozita n
muchi.
La un efort fizic se elibereaz ATP
mai rapid dect formarea lui pe
seama glicolizei sau a LR
Creatinina se elimin cu urina

Acidul tetrahidrofolic - THF

Derivat al AF
AF+NADPH+H------dihidrofolat +NADP
DHF +NADPH+H-----THF +NADP

Rolul

de transportator al unor fragmente cu


un atom de carbon:
-metil (-CH3),
-metilen (CH2-),
-metenil (-CH=),
-formil (- CH=O)
-oximetil (-CH2-OH)
-formil amino (-CH=NH)
THF particip ca coenzim n reaciile
de biosintez a serinei, glicinei,
metioninei, timinei.

La sinteza Gli (Ser)

Metabolismul glicinei, serinei i


cisteinei

a.
b.
c.
d.

Gli, Ser, Cis AA neeseniali, glucogeni


A. Sinteza Gli:
Tre
Ser
CO2+NH3+N5-N10-metilenTHF
din etanolamina

a.

A. Sinteza Ser:

din Gli
b. din 3-fosfoglicerat
c. din fosfatidilserina

Formation of Serine
CO 2 -

Glucose

Glycolysis

3 Steps

Dehydrogenase

H C OH

NAD+ NADH +
H+

CH2 OPO3-2

3-Phosphoglycerate

Pyruvate

Inhibits
CO 2

C=O
CH2 OPO3-2

3-Phosphohydroxypyruvate
Glutamate
Transaminase
-Ketoglutarate

H C NH3

CO 2 -

Phosphatase

CH2 OH

Serine (Ser)

CO 2 H C NH3 +
CH2 OPO3-2

3-Phosphoserine

Sinteza Cis:
din Ser +homocistein
b. din cistin
a.

B. Catabolismul

1.
2.

3.

a.
b.

Gli:
Gli ---Ser----Piruvat
Gli---a glioxilic (+NH3)----CO2+acid formic
(captat de FH4)
Gli---CO2+NH3+N5-N10-metilenTHF
Ser:- piruvat:
Serindehidratazei
Prin transaminare cu piruvatul hidroxipiruvat
2fosfoglicerat---fosfoenolpiruvat---piruvat
Cis:- piruvat +sulfit (sulfat)

Reaciile metabolice a Gli

1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.

Gli particip la sinteza:


Serinei
Creatinei
Hemului
Glutationului
AB conjugai
Acidului hipuric
purinelor
Gli intr n componena colagenului
Gli---glicinamida ( intr n componena
oxitocinei, vasopresinei)

Reaciile metabolice a Ser

1.
2.
3.
4.
5.
6.

Ser particip la sinteza:


Cis
Gli
Sfingolipidelor (SM)
Etanolaminei (la sinteza cholinei)
Fosfatidilserinei
Fosfatidiletanolaminei

Reaciile metabolice ale Cis

1.
2.
3.

Formarea legturilor disulfidice din


proteine, E, Co
La sinteza:
glutationului
taurinei (AB)
fosfopanteteinei (grupare
prostetic a PPA i grup
funcional a HSCoA)

AA dicarboxilici

1.
2.

Asp i Glu AA neeseniali,


glucoformatori
Sinteza:
prin reacii de transaminare
Din alfa cetoglutarat (Glu)
Catabolismul:
Asp - OA
Glu alfa - cetoglutarat

Reaciile metabolice
Glu particip la sinteza:
1. Gln
2. Pro
3. Arg
4. aminobutiratului
5. carboxiglutamatului
6. Glutationului
7. Este implicat n reaciile de DO;
transaminare

Reaciile metabolice

1.
2.
3.

Asp particip la sinteza:


Asn
Ureei
BA purinice i pirimidinice

METABOLISMUL
NUCLEOPROTEINELOR

OBIECTIVELE

Digestia i absorbia acizilor


nucleici.
Biosinteza nucleotidelor purinice,
reglarea.
Biosinteza nucleotidelor
pirimidinice, reglarea.
Degradarea nucleotidelor purinice i
pirimidinice n esuturi. Guta.

Digestia i absorbia NP

1.

2.

3.

4.

NP alimentare se supun n TGI urmtoarelor


modificri:
n stomac - denaturarea NP - separarea
componentei nucleinice de protein. (P se diger
dup mecanismul clasic)
n intestin sub aciunea endonucleazelor
(dribonucleazelor sau ribonucleazelor, E
pancreatice) se scindeaz polinucleotidele pn la
oligonucleotide
Sub aciunea fosfodiesterazelor (pancreatice)
se elibereaz 5-3 nucleotide, iar a
nucleotidazelor (intestinale) are loc scindarea
pn la nucleozide i P
Nucleozidele sub aciunea nucleozidazelor sunt
scindate pn la BA (purinice sau pirimidinice) i
pentoz (R sau dR)

Absorbia

R sau dR i P se absorb prin difuzie


BA purinice n celulele mucoasei
intestinale sunt transformate n acid uric,
eliminat apoi din circulaie prin urin
BA pirimidinice se transport cu
ajutorul transportatorilor membranari
O parte din produii de digestie a NP se
absorb sub form de nucleozide

1.
2.

3.
4.

BA purinice i pirimidinice
alimentare nu sunt utilizate la
sinteza AN tisulari
Fondul nucleotidelor n organism se
realizeaz prin:
Sinteza de novo
Conversia parial a
ribonucleotidelor n
dribonucleotide
Interconversia nucleotidelor
Reutilizarea bazelor purinice

Biosinteza de novo a
nucleotidelor purinice

1. Sinteza IMP
Are loc n citozol
Succesiune de 10 reacii (Gli,
Asp, Gln, CO2, FH4)
Necesit Mg, K, ATP. Se consum
6 legturi ~P (proces exergonic)
ireversibil
Predomin n ficat

2. Formarea 5-fosforibozilaminei

Reglarea
La nivelul PRPP sintetazei:
A: Pi
I: AMP, GMP, ATP,GTP,NAD, FAD, CoA
Gln amidotransferaza:
A: Gln, PRPP
I: AMP,GMP,IMP, azaserina, acivicina
(anologii structurali ai Gln)

Glucoza-6-P
Ciclul pentozofosfat

ATP
Riboza-5-P

inozin
monofosfat
(IMP)

AMP

5-fosforibozil 1 pirofosfat (PRPP)


PRPP sintetaza
Gln
PRPP
AA:
amidotransferasa
Gli + Gln + Asp
Glu
5-fosfo--ribozilamin
Cofactori:
N10-formil THF
N5N10-metenil THF

Sinteza inozin monofosfatului (IMP)

Se consum 6 leg P,
Proces ireversibil

Precursorii nucleului purinic

Sursa de atomi pentru IMP

Biosinteza nucleotidelor cu legturi


fosfat macroergice

Reglarea la nivelul AMP i GMP

Inhibiie feed-back de produi finali:


AMP-inhib Adenilosuccinat sintetaza
GMP- inhib IMP DH
Utilizarea ncruciat ca substrate
ATP stimuleaz sinteza GMP
GTP - stimuleaz sinteza AMP

PRPP sintetaza
PRPP amidotransferaza

IMP

inhibiia alosteric

GMP

AMP

GDP

ADP

nhibiia alosteric a sintezei purinelor;


ATP stimuleaz sinteza GMP; GTP stimuleaz sinteza AMP.

Interconversiunile i reutilizarea
purinelor

La hidroliza AN, nucleozidelor se formeaz BA


purinice libere
1. Nucleotidele +H2Onucleozid +Pi
Pe acest cale se formeaz inozina i
guanozina:
IMP+H2O inozina +Pi
GMP+H2O guanozina +Pi
AMP+H2O adenozina +Pi
Ultima reacie este nensemnat adenozina
se formeaz prin scindarea S-adenozilhomocisteinei

Nucleozidele sunt scindate la BA libere


printr-o reacie fosforolitic, sub aciunea
nucleozid fosforilazei:
Nucleozid +Pi < purina+ R-1-P
IMP (GMP) +Pi < hipoxantina (G) + R1-P
Adenina prin acest cale nu se elibereaz
din adenozin.
2. dezaminarea (AMP-dezaminaza sau
GMP-dezaminaza)
AMP+H20 IMP+NH3
GMP+H20 xantin +NH3

Aceste mpreun cu BA sintetizate de


novo alctuiesc fondul metabolic
comun accesibil tuturor celulelor

Reutilizarea bazelor purinice

Purinele libere se reutilizeaz n nucleotide i


sunt utilizate din nou la sinteza AN.
Se cunosc 2 ci de rencorporare a bazelor
purinice n nucleozide (sau nucleotide)

I. Condensarea BA cu PRPP

1. Adenina + PRPP ---AMP +PP


E adenilofosforiboziltransferaza
2. Guanina +PRPP GMP +PP
3. Hipoxantina +PRPP --- IMP +PP
E hipoxantin guanilatfosforiboziltransferaza

Sinteza din produse finite este mai econom


pentru celule dect sinteza de novo.

II cale: ncorporarea purinei n


nucleotid n dou etape (minor):
2a.ribozo-1-fosfat + purin <
nucleozid+H3PO4
E-nucleozidfosforilaza
2b. nucleozid +
ATP
nucleotid +ADP
E- nucleozidkinaza

Biosinteza
dezoxiribonucleotidelor

Reducerea de ribozil (n poziia 2) din


nucleozid difosfai n 2- dezoxiribozil
1. Echivalenii reductori de pe NADPH+H
sunt transferai pe o protein mic
tioredoxina ,
2. sub aciunea tioredoxin reductazei
tioredoxina se reduce.
3. sub aciunea ribonucleozid reductazei se
reduce restul ribozil la dezoxiribozil

Catabolismul purinelor

Acidul uric

Acidul uric se formeaz din:


Nucleotide exogene (intestin)
Din AMP i GMP rezultate din degradarea
AN tisulari
Din GMP i AMP sintetizai de novo
Acidul uric compus greu solubil n H2O.
n plasm i lichidele intersteiale se
gsete ca sare monosodic- monourat de
sodiu, fiind ceva mai solubil.
Este un AO puternic
Excreia de acid uric n 24 ore este de 400600 mg.

Guta

Se caracterizeaz prin hiperuricemie.


Deosebim:
Primar rezultat al erorilor nscute
a metabolismului
Secundar cauzat de alte maladii
(cancer, insuficien renal cronic,
traumatisme, chimioterapii, infecii
cronice, acidoza metabolic)

Guta

Dureri artritice episodice, cronice reacia


inflamatorie declanat de cristalele de urat
fagocitate de leucocite
Nefrolitiaz favorizat formarea calculilor
de urat (n urinele mai acide i de acid uric)
Depozite de acid uric n esuturi moi (tofi
gutoi) creterea c% uratului n snge,
depirea pragului de solubilitate,
determin precipitarea uratului monosodic
n jurul articulaiilor de la extremiti

Guta

Guta. Etiopatogeneza.

Factorul decesiv al hiperuricemiei este creterea


c% de PRPP, rezultatul unei sinteze crescute sau
ncetinirii ritmului de utilizare.
Deficitele enzimatice ce mresc nivelul de PRPP
(acid uric) pot fi:
PRPP-sintetaza activitate catalitic crescut
(sensibilitate redus la I)
Deficiena de hipoxantin-guanin- fosforibozil
transferazei (HGPRT) -reutilizarea guaninei i
hipoxantinei la sinteza de IMP i GMP
Deficit de Gl-6 fosfotaz (Gl 6 P nu ia calea
gluconeogenezei dar a ciclului pentozofosfat
crete c% de R-5P crete C% i de PRPP.

Tratamentul gutei

Administrare de alopurinol (analog


structural al hipoxantinei) inhib
xantinoxidaza i mpedic
transformarea hipoxantinei n xantin
i n acid uric. Hipoxantina i xantina
(sunt mai solubile( nu se depun n
esuturi i sunt excretate ca produi
finali ai purinelor.

Biosinteza de novo a nucleotidelor


pirimidinice

Precursorii nucleului pirimidinic:

Biosinteza de novo a nucleotidelor


pirimidinice

1. Formarea carbomoil fosfatului


(citozolic)

Formarea de UTP i de CTP

1. UMP +ATP UDP+ADP


2. UDP +ATP UTP+ADP
CTP se formeaz din UTP sub aciunea
CTP- sintetazei:

Sinteza CTP

Sinteza de d-TMP
Se
formeaz
din dUMP
dUDPdUTP
dUMP
dTMP
dCDPdCMP
dUMP
dTMP

INHIBITORS OF N5,N10 METHYLENETETRAHYDROFOLATE


REGENERATION
dUMP

dTMP

thymidylate synthase

DHF

N5,N10 METHYLENE-THF
X

GLYCINE

FdUMP

NADPH + H+
dihydrofolate reductase

serine hydroxymethyl
transferase

NADP+

SERINE

THF
METHOTREXATE
AMINOPTERIN
TRIMETHOPRIM

Reglarea metabolismului pirimidinic

dATP inhib reducerea sa i


stimuleaz reducerea dUDP i dCTP
TTP inhib reducerea pirimidinelor
i stimuleaz reducerea purinelor.

Reutilizarea nucleotidelor
pirimidinice

BA pirimidinice nu sunt reutilizate ci


degradate (beta-Ala, betaaminoizobutiric +CO2 +NH3)

Catabolismul pirimidinelor

Catabolismul pirimidinelor

Catabolismul pirimidinelor

METABOLISMUL
CROMOPROTEINELOR

Obiectivele

Structura chimic i rolul biologic al


cromoproteinelor.
Digestia i absorbia cromoproteinelor.
Biosinteza hemului. Reglarea procesului.
Catabolismul hemoglobinei n esuturi.
Legtura dintre pigmenii sanguini, biliari,
urinari i a maselor fecale. Importana
determinrii lor n diagnosticul i
diferenierea icterelor.
Metabolismul fierului n organism.

Structura chimic i rolul biologic al CP


proteine conjugate:
partea proteic+ partea neproteic:
pigment (substan colorat).

Reprezentanii:
1.
clorofila,
2.
hemoproteidele
3.
Flavoproteidele

Rolul:
particip n fotosintez,
2. respiraia tisular, reaciile de
oxido-reducere
3. transportul oxigenului i CO2
4. senzaiile de lumin i culoare
1.

Hemoproteidele

substane complexe alctuite din


proteine + hem (heterocicluri
tetrapirolice neproteice) i ioni
ai metalelor
Reprezentanii principali:
hemoglobina
mioglobina,
citocromii,
catalaza
peroxidaza

Structura hemului

4 inele
pirolice +Fe
+puni
metinice
(, , , )
4 radicali
metil
2 vinil
2 resturi de
a propionic

Digestia hemoproteinelor

n tractul digestiv sub influena E


- se scindeaz n componenta
proteic i hem.
Proteina simpl degradeaz pn
la AA dup mecanismul clasic
Hemul
nu
se
supune
transformrilor i este eliminat
cu masele fecale.

Biosinteza Hemului
Succinil CoA + Glicina

-Aminolevulinat
sintaza
piridoxal fosfat
dependent

-Aminolevulinat

Fe2+

HEM

Protoporfirina IX
Ferrohelataza

Coproporfirinogen III

MITOCONDRIA

CITOPLASMA
-Aminolevulinat
(dou molecule)
Aminolevulinat dehidrataza
Enzima conine zinc

Porfobilinogen
4 molecule
combinate

Uroporfirinogen III

Coproporfirinogen III

Biosinteza hemului

1.
2.
3.
4.

Substanele iniiale n sinteza hemului sunt Gli


i succinil-CoA,
Localizare: n toate esuturile, dar cu intensitate
mai mare n celulele sistemului eritroformator
din mduv, ficat i splin.
Etapele:
sinteza acidului aminolevulinic
Formarea porfobilinogenului
Formarea protoporfirinei IX
Unirea protoporfirinei IX cu Fe2+

E- aminolevulinatsintaza
(mitocondrial)

ALS este o enzim:

1.
2.

mitocondrial
piridoxal fosfat i Mg++ dependent
masa molecular de 400000 D.
Reglarea -ALA sintazei (alosteric):
este inhibat de hem
se regleaz prin inducie-represie (sinteza
este indus prin scderea c% hemului; iar
represia invers)
Aciune inductoare o au: barbituricele,
insecticidele, sulfamidele, h. estrogeni
Aciune represoare: glucoza
Hipoxia mrete activitatea E n
esuturile eritropoietice, fr efect n ficat

Aminolevulinat dehidrataza

1.
2.
3.

4.

este o E citoplasmatic,
are ca cofactor ionul de Zn i PALP.
Este inhibat alosteric de hem i
hemoproteine.
Activitatea sa este diminuat n
saturnism (intoxicaie cu Plumb) i n
alcoolism (acut sau cronic).

Porphyrinfromaminolevulinate/heme(ferrochelatase)

Patru molecule de porfobilinogen se


condenseaz cu formare de uroporfirinogen III

este prezent n citoplasma hepatocitelor.


Eporfobilinogendezaminaza+uroporfirinogencosint
aza
este termolabil (se denatureaz la 60C).

Decarboxilarea uroporfirinogenului
III

Uroporfirinogen decarboxilaza - este o


E citoplasmatic (4 radicali de acid
acetic metil).

Oxidarea Coproporfirinogenului III

Coproporfirinogen oxidaza: - E
mitocondrial (decarboxileaz i
dehidrogeneaz oxidativ)
ce transform doi radicali propionil n
vinil.

Oxidarea protoporfirinogenului

Protoporfirinogen oxidaza catalizeaz


formarea legturilor duble n inelul
porfirin

Adiionarea Fe

Ferochelataza fixeaz atomul de Fer cu


formare de hem.
Exist mai multe izoenzime a
ferochelatazei n mitocondrii sau n
citoplazm care conduc la sinteza de
hemoglobin, citochromi.

Porfiriile

boli metabolice produse de


defectele enzimatice n procesul
de biosintez a hemului
Se caracterizeaz prin
supraproducia, acumularea i
eliminarea precursorilor de hem

Clasificarea porfiriilor
1. primare cauzate de defecte
enzimatice ereditare
2. Secundare sunt consecutive
altor afeciuni ( diabet,
intoxicaie)
Porfiriile primare dup localizare
pot fi:
- eritropoietice
- hepatice
- mixte

Porfiriile eritropoietice
1.

2.

Porfiria eritropoietic
congenital (Gunther)
Protoporfiria

Porfiriile hepatice
1.
2.
3.
4.

Porfiria acut intermitent


Porfiria variegata
Coproporfiria ereditar
Porfiria cutanea tarda

Mitochondria

GLICINa + SuccinilCoA
-aminolevulinat(ALA)

PORFIRIILE
Agent Orange

ALA sintaza

3p21/Xp11.21

ALA dehidrataza

Porfobilinogen(PBG)
hidroximetilbilan
uroporfirinogen III
coproporfirinogen III
Protoporfirinogen IX
protoporfrin IX
Hem

9q34

Porfiria deficienei
ALA-dehidratazei

Uroporfirinogen
decarboxilaza

Porfiria Acut
intermitent
Porfiria eritropoietic
congenital
Porfiria
cutanea tarda

Coproporfirinogen
oxidaza 9

coproporfiria
erediatar

Protoporfirinogen
oxidaza 1q14

porfiria
Variegat

Ferrohelataza

protoporfiria
eritropoietic

PBG dezaminaza
11q23

Uroporfirinogen III
cosintaza 10q26
1q34

18q21.3

Porfiria eritropoietic congenital

1.
2.

3.
4.
5.

- afeciune rar
- autosomal recesiv
Cauza: sinteza defectuoas a uroporfirinogen III
cosintetazei
Supraproducerea de uroporfirinogen I i
coproporfirinogen I (elimin prin urin i masele
fecale) urina e de culoare roie
Eritrocitele se distrug prematur
Clinic:
Hepatomegalie
Fotosensibilitate mare cu producerea de eriteme i
vezicule ce las cicatrice
Dinii roii
Anemie hemolitic
Setea de snge

Protoporfiria

este determinat de deficiena


sintezei ferochelatazei
Eritrocitele, plasma i masele
fecale conin n cantiti mari
protoporfirina IX
Reticulocitele i pielea prezint
fluorescen roie
Ciroz
urticrie

Porfiria acut intermitent

Activitatea sczut a
uroporfirinogensintetazei
Cretereas c% de aminolevulinat i
porfobilinogen (se elimin cu urina, ei sunt
incolori, dar n contact cu aerul i lumina se
polimerizeaz nchid culoarea urinei)
Simptome:
Dureri abdominale
Paralizii periferice
Tulburri ale SNC

Porfiria cutanea tarda

Cea mai frecvent


E cauzat de deficitul uroporfirinogen
decarboxilaza
se mrete c% uroporfirinogen I i III
Manifestrile clinice:
Fotosensibilitatea cutanat (eriteme,
vezicule, cicatrice
Tulburri abdominale
Tulburri neurologice
Fluorescena ficatului

Coproporfiria ereditar

Defect enzimatic n sinteza


coproporfirinogenoxidaza (mitocondrial)
eliminarea renal i prin masele fecale a
unor cantiti excesive de
coproporfirinogen III (n contact cu aerul
se oxideaz la coproporfirin III, care
este colorat n rou)
Clinic: simptomele porfiriei acute
intermitente + fotosensibilitatea cutanat

Porfiria variegata

Micorarea sintezei protoporfirinogen


oxidazei + ferochelatazei
Mrirea c% de protoporfirin,
coproporfirin, uroporfirin
La debutul bolii se mrete
aminolevulinatul i porfobilinogenul n
urin
Apare o porfirin atipic- X hidrofil,
ce are ataat un rest peptidilic
Simptomele clinice ca la
coproporfiria eriditar

Catabolismul Hb

Zilnic se degradeaz 6 g Hb (300 mg de


hem)
Durata vieii eritrocitelor este de 120 zile
Ruperea membranelor celulelor mbtrnite
ale eritrocitelor eliberarea Hb

1. Hb + haptoglobina se formeaz
complexul Hb-Haptoglobin, fagocitat
de macrofagele sistemului RE
(reticulului endotelial) n special al
ficatului, splinei i ganglionilor
limfatici

n RE al ficatului, splinei i ganglionilor limfatici

2.a. oxidarea microsomial a


complexului sub aciunea
hemoxigenazei microsomiale - se
obine un intermediar
hidroxihemina (gr OH la C metinic
i fierul n stare oxidat (Fe3+).
2b. scindarea punii metinice sub
aciunea hemoxigenazei
(monooxigenaz solicitant de O2 i
NADPH, se elimin CO verdoglobina

3. Verdoglobina pierde Fe i
globina se transform n
biliverdin. Globina este
hidrolizat la AA, iar Fe se leag
de transferin (este reciclat sau
depozitat n ficat)
Biliverdina pigment biliar de
culoare verde.

4. reducerea
biliverdinei
(NADPH+H) la
nivelul punii
metinice
/biliverdinredu
ctazei/ bilirubina
(galbenportocalie)

5. n snge: bilirubina se leag cu


albumina i este transportat la
ficat
Bilirubin liber indirect 75%
din toat cantitatea (2,5-10
mg/l; 8,7-17 mol/L)
Este toxic
Nu trece prin filtrul renal
Nu se elimin prin bil
Reacie indirect cu diazoreactivul

6. n ficat: sub aciunea bilirubinUDP-glucoronil-transferazei,


bilirubina se conjug cu a glucuronic
activat (UDP glucuronat) mono i
diglucuronid (hidrosolubili)
Bilirubina conjugat, direct
Valoarea medie: 2,6 M/L
Sub form de glucuronid se excret
prin bil n intestinul subire (o
cantitate f mic reabsorbit ficat),
dar cea mai mare parte trece n
intestinul gros

7. n ileonul terminal i intestinul gros


glucuronidaza (produs de bacteriile
microflorei intestinale) nltur
resturile acidului glucuronic i
transform bilirubina n
mesobilirubin, care sufer o serie de
reduceri ------mesobilinogen
(urobilinogen), care prin reduceri
ulterioare se va transforma n
stercobilinogen.
Ultimul cu masele fecale se elimin n
mediul ambiant se oxideaz pn la
stercobilin

8. O parte din mesobilinogen


(urobilinogen), se reabsoarbe n
sistemul v portae se intorc n ficat se
scindeaz la dipiroli, care se elimin cu
bila n intestin ciclul entero-hepatic al
pigmenilor biliari
9. alta - se reabsoarbe la nivelul venelor
hemoroidale, care prin sistemul v cava
inferior nimerete n sistemul general. Se
elimin pe cale renal cu urina (0,5-2,4
mg timp de 24 ore)

Eritrocit

Stercobilin
excreted in feces

Hemoglobina
Globin
Heme

O2
Heme oxygenase
CO

Urobilinogen
formed by bacteria
INTESTIN

Biliverdina IX

Excreia cu
urina Urobilin

RINICH
Reabsorbia inI
snge

Cu bila spre intestin

NADPH
Biliverdin
reductaza

Bilirubin diglucuronat
(solubil n ap)

NADP+
Bilirubina
(insolubil n
ap)

Prin snge
spre ficat

Ficat

2 UDP-glucuronat
Bilirubin
(insolubil n
ap)

Catabolismul hemoglobinei

Dereglrile catabolismului Hb

1.

2.

Icterul ce se caracterizeaz
prin:
Hiperbilirubinemie - creterea c
% bilirubinei n snge
Coloraia specific a
tegumentelor (galbena) i
lichidelor biologice

Cauzele hiperbilirubinemiei
1.

2.

3.

4.

5.

Creterea v de formare a bilirubinei


(creterea degradrii hemului);
Scderea capacitii ficatului de a capta
bilirubina
Scderea capacitii ficatului de a
conjuga bilirubina
Perturbarea mecanismului eliminrii prin
bil
Tulburri extrahepatice ale fluxului biliar

3 tipuri de icter

Prehepatic hemolitic
Hepatic (hepatocelular)
parenhimatos
Posthepatic obstructiv

Tipuri de ictere
A. hemolitic

B. Hepatic

C. Obstructiv

Exces de
hemoliz

bilirubina neconjugat
(n snge)
bilirubina conjugat
(se elimin cu bila)

bilirubina neconjugat
(n snge)
bilirubina conjugat
(n snge)

bilirubina neconjugat
(n snge)
bilirubina conjugat
(n snge)

Icterul hemolitic - prehepatic

Cauza hemoliza masiv (degradarea


exagerat a eritrocitelor)
nsoit de o cretere a bilirubinei
libere (indirecte), care depete
capacitatea de conjugare a ficatului.
Pe contul ei crete i bilirubina
total.

Icterul hepatic (hepatocelular)


Hepatic:
1. Premicrosomal
2. Microsomal
3. postmicrosomal

Hepato premicrosomal
Sindrom

CriglerNajjar I - AR

Defect

Incapacitatea
ficatului de a
produce UDPglucuroniltran
sferazei

Defect
CriglerNajjar II - AD parial UDP-

glucuroniltran
sferazei

Bilirubina

Clinic

Bilirubinei
indirecte

Bilirub
direct-abs
n bil

Icter profund
Dereglri SNC

Bilirubinei
indirecte

Semnele
bolii sunt
mai puin
severe

3. Boala Gilbert

Cauzele:
a.
Legarea atipic mai stabil a
bilirubinei la albuminele sanguine;
b.
deficiena captrii bilirubinei libere
de ctre ficat

C% bilirubinei indirecte , fr
modificri n urin i masele fecale

4. Icterul neonatal fiziologichemoliza eritrocitelor +imaturitatea


ficatului de a prelua, conjuga i excreta
bilirubina (deficit de UDP- glucoronat): C
% bilirubinei indirecte

Hepatic microsomal- hepatocelular

Apare n hepatite acute virale,


infecioase; cronice, alcoolice,
medicamentoase i ciroze hepatice.
Provocat de afectarea principalelor
funcii hepatice privind metabolismul
pigmenilor biliari (captarea,
conjugarea i excreia)
Crete bilirubina total, direct,
indirect; urobilinogenul n urin

Hepatic postmicrosomal
Provocat de perturbarea eliminrii
bilirubinei n bil i colestazei exclusiv
intrahepatice
A. Ereditar:
1. Sd Dubin-Johnson defect al secreiei
bilirubinei conjugate n canaliculele biliare
(biliubina conjugat mrit, culoarea
ficatului este nchis)
2. Sd Rotor asemntor cu Sd DubinJohnson, dar nu se produce sinteza
pigmentului brun n ficat
B. Dobndit ciroza postnecrotic, biliar;
atrezie canalicul biliar

Hepatic postmicrosomal

Crete c% E, ce denot colestaza


(fosfotaza alcalin, gama
glutamiltransferaza, 5nucleotidaza)+ creterea
bilirubinei directe i indirecte,
urobilinogenul urinar micorat
sau lipsete, dar se detecteaz
pigmeni i sruri biliare

Icter posthepatic mecanic obstructiv


Tulburarea fluxului biliar perturbarea
eliminrii bilei (blocarea canalelor biliare)

Cauzele:
1.
Litiaza biliar
2.
Neoplasme (ci biliare)
1. Crete f mult bilirubina direct (conjugat)
n snge ct i n urin - mai mare ca n
icterul hepatic;
2. cresterea sarurilor biliare,
3. hipercolesterolemie,
4. Urobilina i urobilinogenul vor fi normale
sau scazute (n caz de obstrucie total
scaunul este decolorat).

Icterele cu patogenie mixta

n afar de faptul c un icter mecanic poate


duce la leziuni hepatocelulare, ca un icter
prin hepatita poate determina trombi biliari
sau ca un icter hemolitic poate avea si
cauze inflamatorii hepatice si elemente
obstructive, exista unele ictere care de la
bun inceput au o patogenie mixta. Asa este
cazul in toxiinfectiile grave (septicemia cu B.
perfringens, spirochetoza icterohemoragica,
pneumonia grava etc), in care icterul este
hepatic si totodata hemolitic.