Facultatea de Medicin Dentar - Disciplina de Fiziologie

Curs Fiziologie
celular
Conf. dr. Andrei Neamtu
neamtuandrei@gmail.com

Fiziologie
Physis
(natur, fiin)

Logos
(tiin, cuvnt)

Fiziologie: ramur a biologiei, al crei obiect este

cunoaterea mecanismelor normale de funcionare a
organismelor vii, a legilor de desfurare a funciilor
acestora

Medicin clinic
EXEMPLU - Miastenia gravis (MG)

G este o tulburare autoimun cronic caracterizat printr-o slbiciune muscular

Simptome/semne i
DIAGNOSTIC
Simptome/semne: Explorri
Vorbire defecuoas
diagnostice:
Vedere dubl
Vorbire nazal
Mers cltinat
Dificulti n
controlul expresiei
faciale
Dificulti n
efectuarea actelor
motorii repetitive
Slabiciune
generalizat a
membrelor i
bustului

Testul cu
neostigmin

Electromiografia
Testare anticorpi
anti-nAChr + MuSK
Imagistic CT/NMR
(timus)

TRATAME
NT
Medicamentos:
Neostigmin,
piridostigmin
Imuno
modulatoare
(Prednison,
Ciclosporin etc.)

Plasmafere
z
Chirurgica
l:
Timectomi
e
(ndeprtar
ea
timusului)

PROGNOS
TIC
Sub tratament
corect aplicat
majoritatea
pacienilor pot
duce o via cu
speran de via
normal, excepie
facnd cei cu
timoame maligne
n care patologia
suprapus aduce
sperane mai
reduse.

Mecanismul bolii - Fiziopatologie

Anomaliile neuro-musculare din MG sunt cauzate de un defect n
transmiterea impulsurilor nervoase la unitile motorii ale muchiului
efector prin intermediul plcii motorii
Rspunsul auto-imun este mediat de anticorpi anti-nAChR prin trei
mecanisme diferite
nAChR degradai
rapid prin legarea
ncruciat receptor
anticorp +
endocitoza rapid
complexelor formate

Blocarea activ a
situsului pentru
ACh de catre
anumite tipuri de
anticorpi

Lezarea
membranei postsinaptice de ctre
anticorpi i
activarea
sistemului
complement
(formarea MAC)

Mecanisme normale - Fiziologie

TRANSMITEREA
SINAPTIC
la nivelul plcii
motorii

RSPUNSUL
IMUN (dobndit)

Activarea
cascadei
COMPLEMENTUL
UI

Mecanisme normale - Fiziologie

TRANSMITEREA
SINAPTIC
la nivelul plcii motorii

RSPUNSUL
IMUN
(dobndit)

Activarea
cascadei
COMPLEMENTUL
UI

Mecanisme normale - Fiziologie

TRANSMITEREA
SINAPTIC
la nivelul plcii motorii

RSPUNSUL
IMUN (dobndit)

Activarea
cascadei
COMPLEMENT
ULUI

Fiziologia ... o perspectiv istoric

Jean Fernel (1542) Medicina: primul capitol (partea teoretic)
Perioada Morfologiei Funcionale:
funciile organelor be baza structurii lor
Wiliam Harvey (1628) circulaia sngelui la animale
(fiziologia experimental)
G.R. Trevianus i J.B. Lamark (1802) includ fiziologia ca ramur a
Biologiei (manifestrile funcionale ale organismelor)
Cl. Bernard (1865) principiile i condiiile experimentrii n medicin

Louis Pasteur (1822-1895) fondatorul Microbiologiei i Imunologiei

- creeaz conceptul de mediu intern (ntemeietorul Endocrinologiei)
Gabriel Socor, I. Athanasiu (1870 1926) fondatorii Fiziologiei romneti

1881 - 1913

Willem Einthoven (1860-1927) electrocardiograma uman

Ivan Secenov (1829-1905) i Ivan Pavlov (1849-1936) metoda reflexelor condiionate n fiziologia
digestiei (premiul Nobel, 1904)
D. Danielopolu (1884-1955) cercetri asupra S.N. vegetativ: existena unui echilibru interstimulant
simpatico-parasimpatic
Nicolae Paulescu (1921) extrasul de pancreas numit pancrein ... Insulina! Frederick Banting
(1923)
Gr. T. Popa i Una Fielding (1930) descifrarea unitii funcionale hipotalamus-hipofiz (sistemul port
hipotalamo-hipofizar)
Otto Loewi, Henry Hallett Dale (1936) premiul Nobel pentru descoperirea acetilcolinei
Sir Alexander Fleming (1945) - the discovery of penicillin and its curative effect in various infectious
diseases
George Emil Palade (1974) pentru descoperiri privind organizarea func ional a celulei ce au avut un rol
esenial n dezvoltarea biologiei celulare moderne
James D. Watson, Francis Crick (1954) structura molecular a acizilor nucleici (Rosalind Franklin!)
Sir Bernard Katz, Ulf von Euler (1970) transmiterea umoral la nivelul terminaiilor nervoase (sinapsa
chimic)
Sydney Brenner (2002) reglarea genetic a dezvoltrii organelor i moartea celular programat
Sir John B. Gurdon i Shinya Yamanaka (2012) celulele mature (difereniate pot fi reprogramate s
devin pluripotente)

Fiziologie: ramur a biologiei, al crei obiect este

cunoaterea mecanismelor normale de funcionare a
organismelor vii, a legilor de desfurare a funciilor
acestora
Fiziologie

Medicin

precizeaz sub aspect funcional limitele dintre normal i patologic !

ofer principiile orientative asupra corectrii mecanismelor dereglate
n cursul bolilor !

Premiile Nobel se dau pentru Fiziologie sau Medicin !!!

Claude Monet - The Clif Walk At Pourville

Nivelurile de organizare ale materiei n

lumea vie
Biosfera

Ecosisteme

Populatii

Fiziologie speciala
oro-maxilo-faciala

Structura general a unei celule

Dogma central a biologiei moleculare

ADN (replicare)
Transcripie
ARN mesager
Translaie
Proteine

Structura
proteinelor

Complexitatea modului de funcionare a proteinelor ca

efectori biologici este departe de a fi complet neleas!

Structura membranei
celulare

Rolurile proteinelor
membranare:
Receptori plasmatici
Canale ionice
Enzime
Citoschelet
Transportori de
substante
Aquaporine
Proteine de
recunoastere si
adeziune celulara
Enzime

Structura membranei celulare

Structura membranei celulare

matrice lipidic
proteine
glicocalix

Funciile membranei
celulare
Permeabilitate
Excitabilitate

Conductibilitate
Conexiuni intercelulare
Comunicare intercelular
Metabolismul

Permeabilitatea si selectivitatea
membranelor biologice
Impermeabile
Semipermeabile
Selectiv permeabile
Permeabile

Mediul extracelular VS. Mediul intracelular

Transportul de substanta
prin membrana celulara
Transport continuu
(microtransfer)

Transport discontinuu
(macrotransfer)

Transport pasiv

Endocitoza

Transport activ

Exocitoza
Transcitoza

Transportul continuu de substanta

prin membrana celulara
Transport pasiv
osmoza,
difuzie simpla (prin stratul bilipidic i prin proteine
canal);
difuzie facilitata de moleculele transportoare;
Transport activ
primar (pompe ionice) este cuplat cu o reactie
exergonica (exemplu hidroliza ATP);
secundar: este cuplat cu transportul simultan al unei
alte substante in sensul gradientului electrochimic;

Transportul pasiv - OSMOZA

Osmoza
Fenomenul de difuzie

pasiva a moleculelor
de solvent ale unei
solutii printr-o
membrana
semipermeabil

Difuzia simpla
Fluxul reprezinta
cantitatea de
substanta, sarcina,
energie etc.,
transportate printr-o
suprafata S in
unitatea de timp.
Prin gradient se
intelege variatia unei
marimi (concentratie,
densitate, potential

Legea I a lui Fick

I. Fluxul masic dintr-o substanta printr-o
suprafata data este direct proportionala cu
cugradientul de concentratie:

J D

C
x

Difuzia simpla prin stratul bilipidic

molecule liposolubile
ap

Difuzia prin
canale
Unele proteine integrale din structura membranei pot crea ci hidrofile
omogene care traverseaz membrana ca un tunel, asigurnd traiectul
apos necesar difuziunii pasive a unor molecule simple sau ioni.
Aceti pori macromoleculari proteici poart numele de canale ionice.
Dei pn n prezent suntem nc departe de a fi obinut o descriere
relativ complet a canalelor ionice membranare sau mcar o identificare
amniunit a tipurilor lor, cel puin cteva specii de canale sunt destul de
bine cunoscute, mergndu-se pn la izolarea proteinei din care sunt
formate. Este vorba de unele canale de Na+, K+, Cl-i Ca2+.
Rolurile canalelor ionice n organismul viu sunt eseniale att n cadrul
celulelor excitabile (nervoase, musculare) ct i a celor neexcitabile (de
exemplu celulele epiteliale, endoteliale, endocrine, celulele adipoase,
etc.).

Difuzia prin canale

Canalele ionice prezint trei caracteristici funcionale:
Transportul prin canale este extrem de rapid. Printr-un canal
deschis trec mai mult de un milion de ioni pe secund (de o
mie de ori mai muli dect printr-o protein transportoare)
Canalele ionice permit un transport selectiv deoarece porul
canalului permite pasajul unor ioni cu mrime i sarcin
adecvat
Majoritatea canalelor ionice nu sunt deschise permanent, ci pot
realiza tranziii ntre o stare nchis i una deschis.

Difuzia prin canale

Canalele ionice sunt dotate cu o serie de elemente structurale comune i anume:
Prezena unui filtru de selectivitate ce are rolul de a selecta tipul de ion specific
canalului;

Un domeniu de poart care n starea nchis a canalului blocheaz trecerea

ionilor;

Un senzor cu rolul de a determina tranziia canalului ntre strile nchis-deschis n

funcie de prezena sau absena stimulului specific canalului respectiv.

Canalele mai complexe posed i un domeniu implicat n fenomenul de inactivare a

canalului poarta de inactivare.

Difuzia prin canale

n funcie de factorul care determin nchiderea sau deschiderea porului
(mecanism de poart) canalele se clasific n:
1) Canale voltaj-dependente la care factorul determinant al deschiderii
este reprezentat de diferena de potenial membranar.
2) Canale ligand-dependente aceste canale sunt sensibile la legarea unor
molecule-semnal pe situsurile lor specifice ceea ce determin variaia
energiei libere a structurii formate i tranziia conformaional care
realizeaz deschiderea canalului.
3) Canale dependente de liganzi intracelulari activarea acestor canale
este determinat de cuplarea cu liganzi intracelulari cum ar fi Ca 2+ sau
nucleotidele ciclice.
4) Canale dependente de proteinele G n cazul acestor canale
deschiderea se realizeaz prin cuplarea cu proteinele G membranare, care
la rndul lor sunt cuplate cu molecule receptor care le elibereaz atunci
cnd pe ele se cupleaz liganzi specifici. Proteinele G difuzeaz lateral n
membran activnd canalele pe care le ntlnesc;
5) Canale mecano-senzitive sunt activate de tensiunea mecanic aplicat
membranei.

Difuzia facilitata

transport mediat de o

molecula transportoare
dinamica procesului de
difuziune:

recunoaterea substanei de
transportat
fixarea substratului
traversarea membranei

poate fi descrisa pe baza

cineticii Michaelis Menten

Caracteristicile difuziei
facilitate
Specificitatea
Saturabilitate

Competiia

Transportul activ
Primar - pompe
Secundar simport

antiport

Se realizeaza impotriva gradientilor

electrochimici, cu consum de energie

Pompa de Na+ - K+

protein membranar nalt conservat

pe scara evoluiei animale exprimat n
toate celulele organismelor superioare;

hidrolizeaz 30% din ATP -ul

citoplasmatic (n condiii de repaus)
consum n celulele nervoase 20-40%
din ATP

ntre 800 000 i 30 milioane la suprafaa

fiecrei celule (n funcie de tip)

fluxurile de Na+ i de K+ sunt operaional

inseparabile

pompa este electrogen i asimetric.

pompa de Na+/K+ este o protein

integral alctuit din 3 subunit i: , ,

CICLUL DE POMPAJ:
1. Pompa cupleaz o molecul de ATP i 3
ioni de Na+ din citoplasm
2. ATP-ul fosforileaz pompa care sufer o
modificare conformaional crend o
deschidere ctre mediul extracelular
3. Ionii de Na+ sunt eliberai i n locul lor
sunt captai 2 ioni de K+
4. Gruparea fosfat este clivat de pe situl
de fosforilare i pompa revine la
conformaia iniial elibernd ionii de K+
n citoplasm
5. Ciclul se reia 1.

Pompa protonica
tubi uriniferi
membrana mitocondrial
membrana lizozomilor
POATE FUNCIONA:
ca ATP-sintetaz
ca pomp protonic

F0 Motorul electric: este

alimentat de deplasarea H+
transversal prin membran

F1 Motorul chimic: este

alimentat de energia ATP

Simportul
Proces de transport
simultan a 2 substane
Difuzia are loc n acelai
sens
Energia este furnizat de
gradientul de concentraie
Ex: transportul cuplat al
Na+ i glucozei

Antiportul
Difuzia are loc n
sensuri opuse
Energia este furnizat
de gradientul de
concentraie
Ex: transportul cuplat al
Cl- i HCO3-

Endocitoza

Exocitoza

Transcitoza

Excitabilitatea membranar
POTENIALUL DE REPAUS este dictat de permeabilitatea
membranei pentru K+ de cca. 40 de ori > Na+

Excitabilitatea membranar
POTENIALUL LOCAL

se realizeaz prin stimularea unei zone limitate a membranei

celulare
se manifest prin:
depolarizare - influx de ioni de Na+ sau Ca2+
hiperpolarizare - creterea efluxului de K+
- influx de Cl caracteristici:
sunt gradate - stimuli mai puternici determin o
depolarizare mai mare
se nsumeaz temporo-spaial
dac prin nsumare ating un nivel critic (prag) la nivelul
conului axonal va fi generat un potenial de aciune
propagat

Excitabilitatea membranar
-POTENIALUL DE ACIUNEStimul
depolarizant
chimic
electric

subp

prag

rag

Potenial local

Deschiderea canalelor de Na+ voltaj-dependente depolarizare localizat (prepotenialul)

Potenial prag deschiderea mai multor can. de Na + influx de Na+(depolarizare)
Canalele de Na+ sunt rapid inactivate oprind influxul de Na +
Canalele de K+ voltaj dependente se deschid, eflux de K + (repolarizare)
Canalele de K+ se nchid, potenialul revenind la valoarea de repaus V m
Restabilirea echilibrului ionic pompa Na + /K+

Conductibilitatea: proprietatea membranelor excitabile de a propaga PA

Conducerea
saltatorie

Comunicarea inter-celular Fiziologia

receptorilor celulari
Comunicare prin sinapse
Comunicare endocrin
Comunicare

paracrin/autocrin
Comunicare juxtacrin

Receptori cuplati cu proteinele G

Calea AMPc

Calea IP3/DAG

Fiziologia sinapsei

Definiie:
Macaz de transmitere i comutare
unidirecional a impulsurilor excitatorii sau
inhibitorii inter-neuronal sau neuro-efector
(neuro-motor, neuro-secretor)

Clasificarea sinapselor dup modul de

transmitere a informaiei
Sinapse chimice
utilizeaz pentru transmiterea
semnalului o substan chimic
(transmitor, modulator)
transmitorul acioneaz pe
receptorii membranei
postsinaptice
Sinapse electrice
informaia (influxul nervos) este
transmis prin canale de tip gap
junctions direct de la o celul la
alta fr a fi necesar prezena
mediatorului
Sinapse electrochimice
sunt prezente ambele modaliti
de transmisie (chimic i
electric)

Tipuri de sinapse cu transmitere chimic

Sinapse axo-dendritice
Sinapse axo-somatice
Sinapse axo-axonice
Jonciunea neuro-muscular (din musculatura
striat)
Sinapsele neuro-musculare (din musculatura
neted)
Sinapse dendro-dendritice (ex. bulb olfactiv i
retin)

Proprietile sinapsei (sinapsa chimic)

Unidirecionalitatea
ntrzierea sinaptic
Potenarea post-tetanic
Fatigabilitatea
Inexcitabilitatea electric a membranei

postsinaptice

Morfologia sinapsei chimice

1. Regiunea presinaptic
.reprezentat de butonii sinaptici

2. Spaiul (fanta) sinaptic

.spaiu de 200-300 cuprins ntre
membrana pre- i postsinaptic

3. Regiunea postsinaptic
.mrginit de membrana
subsinaptic

Regiunea presinaptic
Sinteza i stocarea mediatorului
mediatorul este sintetizat la nivelul
Vezicule sinaptice
pericarionului
pt. neuropeptide sau
n
pungi microscopice
rezult
ntregdin
corpul
neuronal
pt. transmitorii
difereniere
neurotubuli
i din
cu molecul
mic.
RE;sinaptici
conin subst.
chimice
Butonii
conin:
stocat n veziculele sinaptice i
(transmitori,
modulatori) = 20
neuroplasm
neuroplasm
60mitocondrii
nm
veziculele
i componentele
repartiie
neomogen
vezicule
sinaptice (grupate
macromoleculare
sunt transportate
mai
ales n vecintatea
membranei
membrana
presinaptic
axonal
cu
proteinele
motoare:
presinaptice grila vezicular/zona
kinezina (anterograd)
activ
de Robertis)
dineina (retrograd)
numrul
veziculelor variaz n
excesul de mediator poate suferi aciuni
funcie de diveri factori
de inactivare (acetilcolinesteraza,
carboxi-metiltransferaza)

Structura molecular a
veziculelor sinaptice de
mici dimensiuni <100nm

Spaiul sinaptic
regiune cu grosimea de 200-300 cuprins ntre membrane

pre- i postsinaptice
filamente cu orientare transversal ce asigur adezivitatea

regiunii sinaptice i ghidajul moleculelor de transmitor

asigur continuitatea transmiterii informaiei permind

mediatorului s difuzeze ctre membrana postsinaptic

Regiunea postsinaptic
poriune difereniat a membranei i citoplasmei periferice a

elementului postsinaptic
dens electrono-optic
conine structurile receptoriale pt. mediatorul sinapsei
dou clase principale de receptori

Ionotropici

Metabotropici

Etapele transmisiei sinaptice

NEUROTRANSMITORI
Neurotransmitori
1. Sinteza mediatorului
2. Stocarea mediatorului
3. Eliberarea mediatorului: depolarizarea butonilor
terminali determin influxul de Ca2+ (canale voltajdependente) activarea veziculelor fuzionearea cu
membrana post-sinaptic i eliberarea mediatorului prin
exocitoz.
4. Traversarea spaiului sinaptic: difuzie ctre membrana
postsinaptic
5. Aciunea post-sinaptic a mediatorului:
cuplare pe receptori specifici
receptorul pentru transmitori face parte din
canalul ionic
alterarea potenialului membranar postsinaptic
apariia de Poteniale Post-Sinaptice Excitatoare
(PPSE) sau de Poteniale Post-Sinaptice Inhibitoare
(PPSI)
6. Inactivarea mediatorului:
inactivare post-sinaptic
captare post-sinaptic
difuziunea extra-sinaptic
recaptare (captare pre-sinaptic)

Neuromodulatori
NEUROMODULATORI
1. Sinteza mediatorului
2. Stocarea mediatorului
3. Eliberarea mediatorului
4. Traversarea spaiului sinaptic
5. Aciunea post-sinaptic a mediatorului:
modulatorul se cupleaz pe receptori specifici
pe membrana post-sinaptic
receptorul pentru modulatori este cuplat
cu o protein G
activarea adenilatciclazei: ATP cAMP
activarea kinazelor fosforilarea canalelor
ionice n scopul modulrii activitii acestora
influenarea activitilor din nucleu i citosol
exist i posibilitatea cuplrii cu autoreceptori
de pe membrana presinaptic
6. Inactivarea mediatorului

Exigenele pe care o substan

chimic trebuie s le ndeplineasc pt.
a fi considerat mediator
s existe n teritoriul presinaptic
enzimele de sintez prezente presinaptic
enzimele de inactivare prezente n terit. sinaptic
stim. terminaiei presinaptice eliberarea mediatorului
aplicarea subst. la nivelul membranei postsinaptice s determine efecte
similare stim. presinaptice
sinapsa i transmitorul candidat sa reacioneze identic la agoniti i
antagoniti

Mediatori
Clasa I
Acetilcolina
Clasa II - Catecolamine
Noradrenalina
Adrenalina
Dopamina
Serotonina
Clasa III Aminoacizi
GABA (acidul -aminobutiric)
Glicina
Glutamat

Clasa IV Neuropeptide
ACTH
endorfina
Substana P
Bradikinina
Angiotensina II
Peptide opioide
Neurokinina
Somatostatin, GnRH
Colecistokinina, gastrina,
glucagonul
Galanina, timozina,
interleukina-1
Hormonul eliberator de
tireostimulin (TRH)

Mediatori
Clasa V Steroizi-Prostaglandine
Cortizol, glucocorticoizi
Estrogeni i progesteron
Testosteron i aldosteron
Clasa VI Nucleotide
AMP, ADP, ATP
Clasa VII Molecule gazoase
NO, CO (?)

Acetilcolina
Distribuie:

Efecte biologice:

placa neuro-muscular
fibre vgetative simpatico-

efectele sunt de tip parasimpatico-

parasimpatice preganglionare
fibre parasimpatice
postganglionare
fibre simpatice postganglionare
(glande sudoripare, vasele de
snge ale musculaturii striate)

mimetic
pe receptorii muscarinici
determin efecte excitatoare,
depolarizante, ns sunt prezente
i efecte inhibitorii (cord, neuroni
centrali)
pe receptorii nicotinici determin
depolarizare i modularea
activitii celulelor organelor
int

Adrenalina

Noradrenalina

Dopamina

Distribuie:

Distribuie:

Distribuie:

locus coeruleus
fibre ascendente (hipotalamus,

terminaii vegetative post

zone nervos centrale

cerebel, sistemul limbic,

neocortex)
fibre descendente (centrii
vegetativi bulbari)

ganglionare

(nucleul arcuat, sistemul

limbic, mezencefal
periferic (ganglionii
simpatici)

Aciuni biologice - Catecolamine

central:

reacia de trezire, convulsii, tremor (Adrenalina, Noradrenalina)

efecte inhibitorii la nivelul nucleilor bazali (Dopamina)
efecte excitatorii la nivelul cilor reticulo-spinale

periferic acioneaz pe receptorii alfa i beta

Receptorii (reacii excitatorii)
vazoconstricie
relaxarea m. intestinal
contracia ureterului
contracia uterului
secreia glandelor sudoripare
scderea secreiei de insulin

Aciuni biologice - Catecolamine

Receptorii (reacii excitatorii)
vazodilataie
tahicardie
relaxarea m. intestinali
relaxarea vezici urinare
relaxarea m. uterine
creterea secreiei de insulin
glicogenoiza hepatic
glicogenoliz muscular

Variante de rspuns post-sinaptic

Potenial post-sinaptic
excitator (PPSE)

Potenial post-sinaptic
inhibitor (PPSI)