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APOSTILA PATOLOGIA
Patologia significa estudo das doenas (do grego pathos = doena,
sofrimento e logos = estudo, doutrina) e de modo prtico pode ser
conceituado como a cincia que estuda as causas das doenas, os
mecanismos que as produzem, as sedes e as alteraes morfolgicas e
funcionais que apresentam.
SADE E DOENA
A definio de doena relaciona-se com o conceito biolgico de
adaptao. Adaptao uma propriedade dos seres vivos que se traduz pela
capacidade de ser sensvel s variaes do meio ambiente (irritabilidade) e
de produzir respostas (variaes bioqumicas e fisiolgicas); essa capacidade
varivel e depende de mecanismos moleculares vinculados, direta ou
indiretamente, ao patrimnio gentico.
Sade o estado de adaptao do organismo ao ambiente fsico,
psquico ou social em que vive, sentindo-se bem (sade subjetiva) e sem
apresentar sinais ou alteraes orgnicas evidenciveis (sade objetiva). Ao
contrrio, doena um estado de falta de adaptao ao ambiente fsico,
psquico ou social no qual o indivduo sente-se mal (sintomas) e apresenta
alteraes orgnicas evidenciveis (sinais). Para as cincias da sade
humana, importante ainda considerar que o conceito de sade envolve o
ambiente em que o indivduo vive, tanto no seu aspecto fsico como tambm
no psquico e social. Por essa razo a avaliao de um determinado
parmetro orgnico (p. ex., nmero de eritrcitos elevado) pode ser sinal de
policitemia se o individuo vive ao nvel do mar, mas representa apenas um
estado de adaptao para um individuo que mora em grandes altitudes.
Sade e normalidade no tm o mesmo significado. A palavra sade
utilizada em relao ao indivduo, enquanto o termo normalidade (normal)
utilizado em relao a parmetros de parte estrutural ou funcional,
estabelecido a partir da media de varias observaes de um determinado
parmetro, utilizando-se para o seu clculo mtodos estatsticos.
ELEMENTOS DE UMA DOENA. DIVISES DA PATOLOGIA
Todas as doenas tm causa (ou causas) que age por determinados
mecanismos, os quais produzem alteraes morfolgicas e/ou moleculares
nos tecidos, que resultam em alteraes funcionais do organismo ou de parte
dele, produzindo manifestaes subjetivas (sintomas) ou objetivas (sinais).
A patologia engloba reas diferentes como a Etiologia (estudo das
causas), a Patognese (estudo dos mecanismos), a Anatomia Patolgica
(estudo das alteraes morfolgicas dos tecidos que, em conjunto, recebem o
nome de leses) e a Fisiopatologia (estudo das alteraes funcionais dos
rgos afetados).

Diferentes doenas tm componentes comuns. Pneumonite lobar,


meningite purulenta e tuberculose so doenas diferentes que tm em
comum o fato de serem causadas por bactrias e de apresentarem leses
inflamatrias. Considerando esse aspecto, a Patologia pode ser dividida em
dois grandes ramos: Patologia geral e Patologia Especial. A Patologia Geral
estuda os aspectos comuns s diferentes doenas no que se refere s suas
causas, mecanismos patogenticos, leses estruturais e alteraes da funo.
A patologia Especial se ocupa das doenas de um determinado rgo ou
sistema (Patologia do Sistema Respiratrio, Patologia da Cavidade Bucal etc.)
ou estuda as doenas agrupadas por suas causas (Patologia das doenas
produzidas por fungos, Patologia das doenas causadas por radiaes etc.).
Como as doenas representam um estado de desvio da adaptao
(desvios de fenmenos normais) a compreenso da Patologia Geral exige
conhecimentos ao menos razoveis sobre os aspectos morfolgicos,
bioqumicos e fisiolgicos das clulas e dos tecidos normais.
AGRESSO. DEFESA. ADAPTAO. LESO
Leso ou processo patolgico o conjunto de alteraes morfolgicas,
moleculares e/ou funcionais que surgem nos tecidos aps agresses. As
alteraes morfolgicas que caracterizam as leses podem ser observadas
com a vista desarmada (alteraes macroscpicas) ou ao microscpio ptico
ou eletrnico (alteraes microscpicas ou submicroscpicas). As alteraes
moleculares, que muitas vezes se traduzem rapidamente em modificaes
morfolgicas, podem ser detectadas com mtodos bioqumicos e de biologia
molecular. Os transtornos funcionais manifestam-se por alteraes da funo
de clulas, tecidos, rgos ou sistemas e representam os fenmenos
fisiopatolgicos j definidos.
As leses so dinmicas: comeam, evoluem e tendem para a cura ou
para a cronicidade. Por esse motivo, so tambm conhecidas como processos
patolgicos, indicando a palavra processo uma sucesso de eventos.
compreensvel, portanto, que o aspecto morfolgico de uma leso seja
diferente quando ela observada em diferentes fases de sua evoluo.
O alvo dos agentes agressores so as molculas, especialmente as
macromolculas de cuja ao dependem as funes vitais. Portanto, toda
leso se inicia a nvel molecular. As alteraes morfolgicas surgem em
conseqncia de modificaes na estrutura das membranas, do citoesqueleto
e de outros componentes celulares, alm do acmulo de substncias nos
espaos intracelulares. A ao dos agentes agressores, qualquer que seja a
sua natureza, se faz basicamente por dois mecanismos a) ao direta, por
meio de alteraes moleculares que se traduzem em modificaes
morfolgicas; b) ao indireta, atravs de mecanismos de adaptao que, ao
serem acionados para neutralizar ou eliminar a agresso, induzem alteraes
moleculares que resultam em modificaes morfolgicas. Desse modo, os
mecanismos de defesa, quando acionados, podem tambm gerar leso no
organismo.
Isto compreensvel tendo em vista que os mecanismos

defensivos em geral so destinados a matar (lesar) invasores vivos, os quais


so formados por clulas semelhantes s dos tecidos; o mesmo mecanismo
que lesa um invasor vivo (p.ex, um microorganismo) potencialmente capaz
de lesar tambm as clulas do organismo invadido.
Apesar da enorme diversidade de agentes lesivos existentes na
natureza, a variedade de leses observadas nas doenas no muito grande.
Isso de deve ao fato de os mecanismos de agresso s molculas serem
comuns aos diferentes agentes agressores; alm disso, com freqncia as
defesas do organismo so inespecficas, no sentido de que so as mesmas
frente a diferentes estmulos. Duas situaes exemplificam bem a afirmao
anterior. Muitos agentes lesivos agem por reduzir o fluxo sanguneo, o que
diminui o fornecimento de oxignio para as clulas e reduz a produo de
energia; a reduo da sntese de ATP tambm provocada por agentes que
inibem enzimas da cadeia respiratria; outros diminuem a produo de ATP
porque impedem o acoplamento da oxidao com o processo de fosforilao
do ADP; h ainda agresses que aumentam as exigncias de ATP sem induzir
aumento proporcional do fornecimento de oxignio. Em todas essas
situaes, a deficincia de ATP interfere com as bombas eletrolticas, com as
snteses celulares, com o pH intracelular e com outras funes que culminam
com o acumulo de gua no espao intracelular e com uma srie de alteraes
ultraestruturais que recebem em conjunto o nome de degenerao
hidrpica. Foram, portanto, diferentes os agentes agressores que
produziram uma mesma leso atravs da reduo absoluta ou relativa da
sntese de ATP. Por outro lado, a ao do calor (queimadura), de um agente
qumico corrosivo ou de uma bactria que invade o organismo seguida de
respostas teciduais que se traduzem por modificaes da microcirculao e
pela sada de leuccitos do leito vascular para o interstcio. Nessas trs
situaes, ocorre uma reao inflamatria inespecfica, que uma
modalidade comum e muito freqente de resposta do organismo frente a
agresses muito s distintas. Nas inflamaes, os leuccitos so clulas
fagocitrias, especializadas em matar microorganismos e em fagocitar
tecidos lesados para facilitar a reparao ou a regenerao. Por essa razo,
fcil compreender que, quando os leuccitos so estimulados por agresses
diversas, eles possam tambm produzir leso nos tecidos invadidos. Do
exposto, fica claro que a prpria resposta defensiva (adaptativa) que o agente
agressor estimula no organismo pode tambm contribuir para o
aparecimento de leses.
Em todas as agresses, as leses tm um componente resultante da
ao direta do agente agressor e um elemento decorrente da ao dos
mecanismos de defesa acionados.
CLASSIFICAO DAS LESES. NOMENCLATURA.
A classificao e nomenclatura das leses so complicadas, no
havendo consenso dos estudiosos quanto ao significado de muitas palavras
utilizadas para identificar os diferentes processos. Como o objetivo da
Patologia Geral o estudo das leses comuns s diferentes doenas,

necessrio que tais leses sejam classificadas e tenham uma nomenclatura


adequada.
Ao atingirem o organismo, as agresses comprometem um tecido (ou
um rgo), no qual existem: a) clulas, parenquimatosas e do estroma; b)
componentes intercelulares ou interstcio; c) circulao sangnea e linftica;
d) inervao. Aps agresses, um ou mais desses componentes podem ser
afetados, simultaneamente ou no. Desse modo, podem surgir leses
celulares, danos ao interstcio, transtornos locais da circulao,
distrbios locais da inervao ou alteraes complexas que envolvem
muitos ou todos os componentes teciduais. Por essa razo, as leses
podem ser classificadas nesses cinco grupos, definidos de acordo com o alvo
atingido, lembrando que, dada a interdependncia entre os componentes
estruturais dos tecidos, as leses no surgem isoladamente nas doenas,
sendo comum sua associao.
As leses celulares podem ser consideradas em dois grupos: leses
letais e no-letais. As leses no-letais so aquelas compatveis com a
recuperao do estado de normalidade aps cessada a agresso; a letalidade
ou no est freqentemente ligada qualidade, intensidade e durao da
agresso, bem como ao estado funcional ou tipo de clula atingida. As
agresses podem modificar o metabolismo celular, induzindo o acumulo de
substancias intracelulares (degeneraes), ou podem alterar os mecanismos
que regulam o crescimento e a diferenciao celular (originando hipotrofias,
hipertrofias, hiperplasias, hipoplasias, metaplasias, displasias e neoplasias).
Outras vezes acumulam-se nas clulas pigmentos endgenos ou exgenos,
constituindo as pigmentaes. As leses letais so representadas pela
necrose (morte celular seguida de autlise) e pela apoptose (morte celular
no seguida de autlise).
As alteraes do interstcio englobam as modificaes da substncia
fundamental amorfa e das fibras elsticas, colgenas e reticulares, que
podem sofrer alteraes estruturais e depsitos de substancias formadas in
situ ou originadas da circulao. O depsito de clcio e a formao de
concrees e clculos no meio extracelular, por exemplo.
Os distrbios da circulao incluem: aumento, diminuio ou
cessao do fluxo sangneo para os tecidos (hiperemia, oligoemia e
isquemia), coagulao do sangue no leito vascular (trombose), aparecimento
na circulao de substancias que no se misturam ao sangue e causam
ocluso vascular (embolia), sada de sangue do leito vascular (hemorragia) e
alteraes das trocas de lquidos entre o plasma e o interstcio (edema)
As alteraes da inervao no tem sido abordadas nos livros textos
de Patologia Geral, mas sem duvida devem representar leses importantes,
devido ao paplel integrador de funes que o tecido nervoso exerce. Na
verdade, alteraes locais dessas estruturas so pouco conhecidas.
A leso mais complexa que envolve todos os componentes teciduais a
inflamao. Esta se caracteriza por modificaes locais da microcirculao e
pela sada de clulas do leito vascular, acompanhadas por leses celulares e
do interstcio provocadas principalmente pela ao das clulas fagocitrias e
pelas leses vasculares que acompanham o processo.

No se pode esquecer que leses localizadas quase sempre se


acompanham de respostas sistmicas, induzidas no somente por estmulos
nervosos aferentes como tambm por substncias diversas (citocinas)
liberadas nos tecidos lesados. Essas respostas se relacionam adaptao do
organismo agresso, facilitando os mecanismos defensivos, mas tambm
modulando seus efeitos.

1. ALTERAES DO CRESCIMENTO E DA
DIFERENCIAO CELULAR
AGENESIA:
-Ausncia de iniciao do desenvolvimento
-Macro: ausncia total do rgo ou de parte dele.
-Obs.: Letal quando o rgo afetado nico e essencial vida.
Anencefalia.

-Exemplo:

APLASIA:
-Ausncia de crescimento do rgo em incio de formao. No aumenta
o nmero de clulas do rgo por falta de estmulos de replicao devido
a alteraes em estruturais ou regulatrias de genes.
-Macro: S rudimentos do rgo ou tecido.
Obs.: Iniciou-se o desenvolvimento, porm interrompeu-o precocemente.
Letal quando o rgo afetado nico e essencial. -Exemplo: Microcefalia.

HIPOPLASIA:
rgo menor e com funo reduzida.
- Iniciou-se o desenvolvimento, porm no foi completado. Diferente
da hipotrofia que ocorre depois do rgo ter atingido desenvolvimento
completo e iniciar regresso de tamanho. Fisiologicamente representa
menor gravidade que a agenesia e aplasia. Exemplos: hipoplasia renal,
testicular, ovariana.
A hipoplasia do timo esperada e fisiolgica.
A anemia dita aplsica na verdade por conceito hipoplsica e resulta
do ataque de agentes txicos ou infecciosos a medula ssea. Hipoplasia
dos rgo linfides em conseqncia da destruio de linfcitos ocorre
na AIDS.

ATROFIA ou HIPOTROFIA:

obs:

Trofos = nutrio

Ausncia, privao ou deficincia de nutrio, geralmente ocasiona


apoptose e autofagia. Ocorre diminuio das organelas na clula, alm da
reduo do volume e funo celular.
-Macro: diminuio de volume (involuo) de rgo ou tecido previamente
desenvolvido e plenamente. Pode ocorrer tambm reduo do peso.

Etiologia da atrofia:
Atrofia Fisiolgica: involuo de tecidos ou rgos. Exemplos: Timo, veias e
artrias umbelicais, tero aps o parto, mamas aps a lactao, mama e
endomtrio na menopausa, senilidade (crebro e musculatura).
No caso da senilidade acompanhada de acmulo de um pigmento chamado
lipofuscina - "Atrofia parda". A lipofuscina um pigmento (visvel em
microscopia na cor alaranjada) proveniente da ao de radicais livres sobre
as membranas (lipoperoxidao de lipdeos) a quantidade acumulada indica
envelhecimento celular ou tecidual.
Atrofia "Patolgica":
Causas: Por desnutrio ou inanio. Observa-se diminuio da massa
muscular.
Por denervao, atrofia neurognica ou neuroptica, clssica na poliomielite.
Atrofia
endcrina,
exemplos, adrenais, tireides
e gnadas
no
hipopituitarismo;
Por compresso devido a distrbios circulatrios causando atrofia isqumica
ou vascular
Por inatividade
engessamento);

ou

desuso

(Amiotrofia

clssica

da

imobilizao

Por substancias txicas que paralisam o ciclo celular.


Por radiaes ionizantes provocando anemia aplstica e trombocitopenia
(exposio a radionucldeos fontes diretas como RaioX ou perto de usinas
nucleares com vazamentos.
HIPERTROFIA
-"Nutrio excessiva", ou melhor sinalizao excessiva significando aumento
da sntese dos constituintes celulares (Anabolismo>Catabolismo), em clulas
que tem bloqueada sua capacidade para dividir-se (clulas ps mitticas ou

permanentes ou perenes) aumento expressivo do volume celular normal.


Tambm ocorre em clulas com ciclo celular ativo.
-Macro: Aumento de volume de um rgo por aumento da demanda funcional
(adaptao) (musculao) ou por aumento dos estmulos trficos (ex.:
hormonais).
-Micro: Aumento de volume das clulas que compem o rgo, associado ao
aumento do estroma, com aumento da sntese intracelular.
Tipos especiais:
Hipertrofia Compensatria: rgo par aumenta de volume e assume funo
do homlogo alterado ou ausente; no fgado aps hepatectomia parcial.
Hipertrofia Subcelular Do Retculo Endoplasmtico Liso: Aumento do R.E.L.
aps a administrao de barbitricos, esterides, hidrocarbonetos (JONES &
FAWCETT, 1966), explicando a tolerncia progressiva a estas substancias
(aumento da capacidade de detoxificao).
-Obs. : A hipertrofia e a hiperplasia podem ocorrer concomitantemente, como
por exemplo, no tero durante a gravidez.
Hipertrofia cardaca
Resposta adaptativa sobrecarga hemodinmica, que ocorre associada a
hipertenso crnica, leso do miocrdio, insuficincia valvular e outros
estresses que aumentam a sobrecarga do corao.
Patogenia da hipertrofia do miocrdio e da insuficincia cardaca congestiva
A hipertrofia cardaca uma resposta adaptativa sobrecarga
hemodinmica. Inicialmente a hipertrofia
reflete um mecanismo
compensatrio e potencialmente reversvel, mas com o estresse persistente
sobre o corao, o miocrdio torna-se irreversivelmente aumentado e
dilatado.
Principais Fatores envolvidos:
Angiotensina II a ligao da AngII a seu receptor ativa um mecanismo
intracelular de transduo de sinal, que aumenta a atividade da cascata da
protena quinase ativada por mitgenos (MAP-quinase) e leva a expresso
gnica aumentada e a sntese de protenas. Dessa forma, acredita-se que um
sistema local renina-angiotensina no corao seja crtico na mediao da
hipertrofia cardaca.
Expresso de genes fetais Na hipertrofia cardaca muitos dos genes que
somente so expressos no feto so re-expressos no adulto. Por exemplo, o
fator natriurtico atrial ANF expresso tanto no ventrculo quanto no trio
do feto, mas aps o nascimento, a expresso do ANF est restrita ao trio.

Entretanto, no ventrculo hipertrfico, o ANF abundantemente re-expresso


e serve para reduzir a sobrecarga hemodinmica atravs de seu efeito de
aumentar a excreo de cloreto sdio e gua pelos rins.
Re-expresso de isoformas fetais de protenas contrteis. Volta a ser
expresso no adulto doente a cadeia beta pesada da miosina (no adulto
expressa a isoforma alfa) que apresenta baixa atividade de ATPase e
velocidade mais lenta de encurtamento. Esta seria uma alterao adaptativa,
j que aumenta a tenso gerada durante cada sstole e conserva energia.
HIPERPLASIA
Aumento de volume e peso de um rgo por aumento da demanda funcional
(adaptao) ou por aumento de estmulos trficos (ex.: hormonais) devido ao
aumento do numero de clulas que o compem. Hiperplasia do endomtrio
causa sangramentos menstruais anormais tendo como causa desequilbrio
entre a relao normal entre estrgeno e progesterona entre outros
hormnios sexuais. Pode causar endometriose se no tratada. Endometriose
o crescimento do endomtrio atingindo as cavidades adjacentes ao tero. A
endometriose e a hiperplasia uterina podem causar esterilidade.
METAPLASIA
uma substituio adaptativa reversvel que s ocorre em tecidos
renovveis (epitlios e conjuntivos, nunca em msculo ou tecido nervoso.). E'
um processo indireto, i.e., a camada de clulas indiferenciadas de reserva
(clulas tronco) que se diferenciam de modo alterado.
-Tipos:
Metaplasia Escamosa, Epidermide ou Crnea:
Transformao do epitlio simples pseudoestratificado colunar ciliado com
clulas caliciformes das vias areas (nos fumantes crnicos e nas
broncopneumonias parasitrias). O epitlio colunar residente normal desse
tecido frgil diante da agresso mais comum, que a fumaa do cigarro, e
morre. Em substituio a esse epitlio ocorre nas clulas tronco o
desligamento de genes especficos do epitlio colunar e o ligamento ou
ativao da transcrio de genes especficos de epitlio escamoso (mais
resistente a agresso qumica). Portanto ocorre a substituio de um epitlio
normal por outro tambm normal. A clula tronco se diferencia em outro tipo
celular como meio de proteo a uma agresso. O novo epitlio normalmente
mais resistente ao agente agressor. O que anormal o novo epitlio no
local agredido. Quando cessa o estmulo agressor o epitlio colunar volta a
ser diferenciado a partir das clulas tronco.
Outros exemplos : Metaplasia escamosa na bexiga e vias genitais (infeces,
traumatismos, intoxicao com Naftalenos clorados e administrao de

estrgenos), ductos das glndulas salivares na sialolitase (sialo=salivar


litiase = clculo ou vulgarmente pedra).
Metaplasia ssea: Transformao do tecido conjuntivo frouxo ou
cartilaginoso de articulaes cronicamente irritadas (ex.: traumas
constantes) em tecido conjuntivo sseo (mais resistente ao ambiente adverso)
na artrose.
ANAPLASIA
-"Retrocesso da formao (i.e., na diferenciao)". Perda de diferenciao
celular de um tecido, esse tipo de alterao ocorre nas neoplasias.
DISPLASIA:
As displasias podem ser conceituadas como uma resposta proliferativa
atpica e irregular as irritaes crnicas, reversvel, caracterizada por atipia
celular (pleomorfismo e hipercromasia). Tais displasias podem ser
enquadradas tambm no grupo das leses pr-malignas. Ocorre um
crescimento celular descontrolado, o tipo celular permanece o mesmo, mas,
alterado na forma e controle do ciclo celular. O controle do ciclo celular
comea a ser perdido, sendo o incio de alteraes como as observadas no
cncer. As clulas comeam a replicar de modo mais independente e assim
todo cncer tem inicio em uma displasia. Portanto tecido ou clulas
displsicas so um grave sinal de alerta. Entretanto nem toda displasia se
torna uma neoplasia estabelecida.

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2. LESO CELULAR REVERSVEL

Tambm chamada de degenerao celular. Ocorrem alteraes nas


membranas ou na produo de ATP, mudando a forma e dificultando a funo
celular. Reversvel desde que seja possvel para a celular retomar as funes
normais de crescimento, ou seja quando o estmulo que iniciou a leso tenha
desaparecido ou seja metabolizado e eliminado.

2.1.Tumefao hidrpica
um aumento do volume celular devido aumento do teor de gua. O
citoplasma aparece plido e grande, com ncleo de localizao normal. Ao
ME as cisternas do ret. endoplasmtico aparece dilatado.
Causas: toxinas biolgicas ou qumicas, viroses, infeces bacterianas,
isquemia, frio ou calor excessivo.
Mecanismo: comprometimento da regulao do volume celular atravs do da
interferncia no controle de concentraes inicas no citoplasma. Agentes
lesivos podem interferir no funcionamento das bombas de sdio por
a) Aumentar a permeabilidade da membrana ao sdio superando a
capacidade das bombas de sdio em expulsar o on.
b) Lesar as bombas de sdio diretamente
c) Interferir na sntese de ATP prejudicando o funcionamento indiretamente
O aumento de sdio intracelular leva aumento do teor hdrico para manter
as condies isosmticas, provocando a tumefao celular.
Exemplos:
Alteraes degenerativas no fgado aps exposio a produtos txicos.
Alteraes degenerativas do disco intervertebral devido a disfunes
posturais podendo causar leso crnica e irreversvel do disco (hrnia de
disco).

3. LESO CELULAR IRREVERSVEL


As alteraes ocasionadas na estrutura e funo de uma clula submetida a
estresse agudo superam sua capacidade reacional de adaptao e acarretam
sua morte. As causas mais comuns de morte celular incluem, vrus, reduo
na vascularizao diminuindo o fluxo sanguineo (isquemia) e agentes fsicos
como radiao ionizante, temperaturas extremas ou substncias txicas. A
morte celular classifica-se em dois tipos, de acordo com os provveis
mecanismos responsveis pela perda de viabilidade, a necrose e apoptose.

3.1.NECROSE
CLASSIFICAO

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A necrose conseqncia de uma leso catastrfica aos mecanismos


responsveis pela integridade celular. A necrose a norma para identificao
da morte celular.

a) Necrose por coagulao


O citoplasma quando corado de forma usual com hematoxilina-eosina
apresenta-se eosinoflico do que o normal devido a reao da eosina com
protenas desnaturadas. Portanto em um corte histolgico uma regio de
isquemia vai aparecer corada de vermelho mais intensamente.
O ncleo pode apresentar alteraes morfolgicas tpicas com diversos
nveis de degradao dependendo do estgio observado ao microscpio:
- picnose ncleo menor e intensamente basoflico. Inicio da degradao
nuclear
-cariorrexis estgio intermedirio. Ncleo picntico fragmenta-se em
muitos pedaos pequenos espalhados pelo citoplasma. Esses 2 perfis tambm
so visveis em clulas apoptticas.
-carilise ncleo picntico pode ser expulso da clula, ou com perda
progressiva de colorao. Estgio avanado de necrose, o ncleo j foi todo
degradado.
O tecido necrtico na maioria das vezes removido por uma reao
inflamatria. Os fibroblastos invadem o local e secretam colgeno tipo I que
ocasiona uma fibroplasia local ou a formao de uma cicatriz (evidencivel
pelo patologista). Todavia, quando as reas de necrose por coagulao so
particularmente grandes, como na ocluso da artria coronria e morte
(infarto) de uma grande rea do miocrdio, a regio central pode ser
inacessvel ao processo inflamatrio. Nesse caso, o tecido necrtico
permanecer no local de origem, s vezes durante anos. Inclusive detectvel
pelo patologista forense.
b)Necrose por liquefao
Os leuccitos polimorfonucleares da reao inflamatria aguda possuem
hidrolases potentes capazes de digerir as clulas mortas por completo. Em
geral isso ocorre em resposta a uma infeco bacteriana que produz morte
rpida e dissoluo do tecido, a denominada necrose por liquefao. O
resultado final em geral um abscesso. Tambm designado o tempo
autlise das clulas.
A necrose por coagulao do crebro, em virtude da ocluso da artria
cerebral, acompanha-se, com freqncia, de decomposio rpida necrose
por liquefao - do tecido morto do SNC. Devido provavelmente mas, no se
sabe ao certo, a caracterstica extremamente lipdica dos componentes do
SNC. Ver mecanismo da necrose coagulativa para entender melhor.
c)Necrose gordurosa

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Afeta o tecido gorduroso e com freqncia resulta de pancreatite ou


traumatismo no tecido adiposo. No pncreas o processo comea quando as
enzimas digestivas, em geral encontradas apenas no duto pancretico e
intestino delgado, so liberadas a partir dos dutos e clulas acinares
pancreticas para dentro dos espaos extracelulares. Estas enzimas, aps
ativao extracelular digerem adipcitos e inclusive o pncreas, bem como
tecidos circunjacentes da seguinte maneira:
- as fosfolipases e proteases atacam a membrana plasmtica das clulas
adiposas, liberando os TG estocados.
- a lipase pancretica hidrolisa os TG, produzindo cidos graxos livres.
- os cidos graxos reagem com clcio abundante no meio extracelular em
uma reao qumica chamada de saponificao. Os sabes que formam se
acumulam microscopicamente como depsitos basoflicos amorfos na
periferia das ilhas irregulares de clulas mortas.
Macroscopicamente a necrose gordurosa apresenta-se como uma rea
irregular, de colorao esbranquiada, tipo giz, ou gotas de vela derretida em
um tecido aparentemente normal. No caso da necrose gordurosa traumtica,
presume-se que os triglicerdeos e lipases so liberados pelos adipcitos
lesados.

d)Necrose Caseosa
uma leso caracterstica da tuberculose. Essas leses so chamadas
granulomas. As clulas mononucleares acumuladas que medeiam a reao
inflamatria crnica contra as micobactrias so mortas no centro desse
granuloma. As clulas mortas permanecem de forma indefinida como restos
celulares amorfos e granulares. Macroscopicamente com semelhana ao
queijo cremoso, da a designao de caseosa (caseos=queijo).
PATOGNESE DA NECROSE POR COAGULAO.
A manifestao de morte celular necrose por coagulao- a mesma,
independentemente de as clulas terem sido mortas por vrus, radiao
ionizante, ou pela interrupo da vascularizao.
A membrana plasmtica, por mecanismos ativos e passivos, mantm os
numerosos gradientes de concentrao que caracterizam a diferena entre os
meios intra e extracelular. O maior gradiente observado em todos os seres
vivos o do clcio. A concentrao de ons clcio nos lquidos extracelulares
est na faixa do milimolar (10-3M). Por outro lado, a concentrao no citosol
quase 10.000 vezes menor, da ordem de 10 -7M. Esse enorme gradiente
mantido tanto pela impermeabilidade passiva da membrana plasmtica aos
ons clcio quanto pela expulso ativa de clcio existente na clula. Portanto
no parece surpresa que a necrose por coagulao acompanhe-se de acmulo
de clcio nas clulas mortas.
Os ons clcio so, biologicamente, bastante ativos, e seu acmulo nas clulas
mortas, ou em processo de morte, pode, na realidade, contribuir para as
transformaes morfolgicas que caracterizam a necrose por coagulao. A

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seqncia de eventos que leva a necrose por coagulao poderia, ento ser
descrita da seguinte forma:
a) Perda da capacidade da membrana plasmtica em manter o gradiente
de ons de clcio
b) Influxo e acmulo de ons clcio na clula
c) Leso irreversvel e morte celular
d) Aspecto morfolgico de necrose por coagulao
Leso celular por isquemia
A interrupo do fluxo sangneo isquemia - representa, provavelmente, a
causa mais importante de necrose por coagulao na patologia humana. A
isquemia mais grave que a hipoxia por si s. Porque alm do oxignio,
ocorre a diminuio do fluxo de nutriente principalmente a glicose. A
isquemia pode ocorrer devido a complicaes da aterosclerose que resultam,
em geral, de leso celular no crebro, corao, intestino delgado, rins e
membros inferiores. Ou a qualquer fator que interrompa o fluxo sanguineo
levando as clulas irrigadas pelo vaso obstrudo, a ausncia total ou parcial
de oxignio (apoxia ou hipoxia) com a conseqente diminuio ou ausncia
de produo de ATP e colapso celular at a morte.
Os efeitos da leso isqumica so todos reversveis, caso a isquemia seja de
curta durao e dependendo do tecido envolvido. Os micitos cardacos
superam relativamente bem a isquemia at 20 minutos. J os hepatcitos
suportam at 2 horas.
Alteraes no metabolismo celular
A diminuio da sntese de ATP pela fosforilao oxidativa conduz a gliclise
anaerbica com consumo do glicognio. Ocorre tambm a perda de potssio
e entrada de sdio e gua, que produzem intensa tumefao celular (a clula
fica volumosa devido a entrada de gua).
Alterao no metabolismo dos fosfolipdeos
A leso da membrana plasmtica na isquemia irreversvel ocorre devido a 2
fatores
1) falta de ATP a qual leva a parada de funcionamento de protenas que
atuam como bombas de ons, entre eles o clcio. O clcio acumulado no
citosol, proveniente das organelas e do meio extracelular ativa fosfolipases
que degradam as membranas. Segundo essa hiptese, a depleo de energia
dissipa o gradiente mitocondrial, que permite a reteno de clcio na
organela.
2) A diminuio da sntese de ATP na isquemia estaria tambm prejudicando
a sntese de fosfolipdeos.
RADICAIS LIVRES DE OXIGNIO
Formas parcialmente reduzidas de oxignio foram identificadas como causa
provvel de leso celular em um grande nmero de patologias.
O oxignio tem um papel metablico como aceptor final de eltrons na
mitocndria. A citocromo oxidase catalisa a transferncia de eltrons ao

14

oxignio produzindo gua. A energia resultante aproveitada como um


potencial eletroqumico atravs da membrana mitocondrial interna. A
reduo parcial do oxignio pode ocorrer produzindo formas altamente
reativas de oxignio.
Existem 3 formas parcialmente reduzidas que so intermedirias entre o O 2 e
a H2O, representando a transferncia de um nmero varivel de eltrons.
Entre elas tem-se o radical O2- , superxido (um e-) ;
H2O2, perxido de hidrognio (dois e -) no um radical livre por definio
mas participa ativamente dos processo de leso e OH, o radical hidroxila (3
e-) ver a reao completa abaixo:

1e-

Oxignio
Molecular
(O2)

1e-

1e- + 2H+

nion radical
Superxido
(O2 -)

1e- + H+

Perxido de
Hidrognio
(H2O2)

H2O

Radical
Hidroxila
(OH)

gua
(H2O)

Superxido
Os nions superxidos produzidos no citosol ou mitocndrias so
catabolisados pela superxido dismutase. So formados uma molcula de
perxido de hidrognio e uma molcula de oxignio a partir de duas
molculas de nion superxido.
Perxido de hidrognio
A maioria das clulas possui mecanismos eficientes para remoo do H 2O2.
Duas enzimas diferentes reduzem o H2O2 a gua: a catalase localizada nos
peroxissomos e a glutationa peroxidase no citosol e nas mitocndrias. A
glutationa peroxidase utiliza a glutationa reduzida (GSH que um tripeptdeo
glutamato, cistena e glicina) como co-fator, produzindo duas molculas de
glutationa oxidada (GSSG) para cada molcula de H2O2. A GSSG novamente
reduzida a GSH pela glutationa redutase, com o dinucletdeo de
nicotinamida-adenina-fosfato reduzida (NADPH) atuando como cofator.
Radicais hidroxilas
Estes radicais so conhecidos por se formarem nos sistemas biolgicos
apenas de duas maneiras: pela radilise da gua ou pela reao do perxido
de hidrognio com o ferro ferroso (reao de Fenton).
O papel do ferro
Existe um pool de ferro frrico livre que pode ser reduzido a ferroso por
nions superxido. O perxido de hidrognio, formado de modo direto ou
pela dismutao de nions superxido, reage ento com o ferro ferroso e
produz radicais hidroxilas.

15

Danos que os Radicais livres causam s macromolculas


O radical hidroxila (OH) uma forma extremamente reativa e pode lesar
membranas por diversos mecanismos.
Peroxidao lipdica. O radical hidroxila remove um tomo de hidrognio
dos cidos graxos saturados dos fosfolipdeos de membrana. O radical
lipdico livre, por sua vez, reage com o oxignio molecular e forma o radical
perxido lipdico livre. Este radical perxido como o radical hidroxila, tb pode
funcionar como iniciador, removendo outro tomo de hidrognio de um
segundo cido graxo insaturado, ocorrendo assim uma reao em cadeia.
Uma forma de proteo provida pela vitamina E que lipossolvel e
encontra-se livre na membrana e capaz de inibir a continuidade da
lipoperoxidao. Ver a figura abaixo.

Interaes proticas
Os radicais hidroxila promovem ligao cruzada de protenas de membrana
atravs da formao de ponte dissulfeto (S-S).
Leso do DNA
Podem ocorrer quebras do filamento, modificaes de bases. Na maioria dos
casos, a integridade do genoma pode ser reconstituda pelas diversas vias de
reparao do DNA.
Como a radiao ionizante mata as clulas
Refere-se a capacidade de efetuar a radilise da gua e, por conseguinte, de
formar diretamente radicais hidroxila. Estes radicais produzem leso como j
explicado acima.

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LESO POR REPERFUSO E OXIGNIO ATIVADO


Parece paradoxal que as formas de oxignio causem leso celular quando
est atribuda ao suprimento insuficiente de oxignio. As formas txicas de
oxignio so geradas durante o perodo de restaurao do fluxo sangneo,
ou reperfuso. Certos eventos ocorrem no perodo de isquemia, o que resulta
na superproduo de formas txicas de oxignio ao se restaurar o seu
suprimento.
Uma fonte das formas de oxignio ativado pode ser representada pelos
neutrfilos. Acredita-se que as alteraes na superfcie celulares ocorridas na
isquemia e na reperfuso induzam a aderncia e a ativao dos neutrfilos
circulantes. Essas clulas liberam formas de oxignio ativado e enzimas
hidrolticas em grandes quantidades, as quais podem lesar as clulas
previamente isqumicas.
Mecanismo da leso por reperfuso e oxignio ativado
Parece paradoxal que as formas de oxignio causem leso celular quando
est atribuda ao suprimento insuficiente de oxignio. As formas txicas de
oxignio so geradas durante o perodo de restaurao do fluxo sangneo,
ou reperfuso. Certos eventos ocorrem no perodo de isquemia, o que resulta
na superproduo de formas txicas de oxignio ao se restaurar o seu
suprimento. Foram propostas duas fontes para as formas de oxignio ativado,
a saber, a produo pela xantina oxidase intracelular e a liberao
extracelular pelos neutrfilos ativados.
Em algumas circunstncias, como descrito na isquemia intestinal
experimental, por exemplo, a xantina desidrogenase pode ser convertida por
protelise, durante o perodo de isquemia em xantina oxidase (flavoenzima
que catalisa reao entre a hipoxantina em xantina no processo de
degradao das purinas produzindo tb gua oxigenada H2O2).
O retorno do suprimento de oxignio com a reperfuso possibilita que a
enorme quantidade de purinas derivadas do catabolismo do ATP durante a
isquemia fornea substratos para a atividade da xantina oxidase.
AMP

adenosina

inosina

Hipoxantina

hipoxantina

xantina
XO
H2O
+ O2

H2O2

cido rico
XO
H2O2
H2O
+ O2

(XO= xantina
oxidase)
A xantina oxidase requer oxignio para catalisar suas reaes e as formas de
oxignio ativado constituem os produtos secundrios dessa reao.
Uma segunda fonte das formas de oxignio ativado pode ser representada
pelos neutrfilos. Acredita-se que as alteraes na superfcie celulares
ocorridas na isquemia e na reperfuso induzam a aderncia e a ativao dos
neutrfilos circulantes. Essas clulas liberam formas de oxignio ativado e

17

enzimas hidrolticas em grandes quantidades, as quais podem lesar as clulas


previamente isqumicas.

3.2. APOPTOSE
Mecanismo geneticamente programado de autodestruio. Pode ser
fisiolgico: morfognese do desenvolvimento (eliminao de membranas
interdigitais, produzindo os dedos separados), renovao celular, regulao
imunolgica com a deleo de clulas T auto-reativas no timo e linfonodos,
privao de hormnios e outros fatores trficos (regresso das mamas e do
tero aps a gestao, atrofia ovariana na menopausa).
ou patolgico
produtos qumicos txicos como os benzopirenos
(componente da fumaa do cigarro) contaminantes ambientais, viroses,
exposio luz ultravioleta, radiao ionizante, leso celular txica, Cncer
(na ausncia de apoptose) deleo de genes que induzem a apoptose de
clulas defeituosas mutagenizadas ou hiperexpresso de genes anti-apoptose.
Morfologia da apoptose
Em contraste com a necrose (que ocorre em grande nmero de clulas) a
apoptose ocorre em clulas individuais contra um background de clulas
viveis. As clulas em apoptose tendem a se apresentar com menor volume e
destacada das clulas vizinhas vivas e normais, sendo muitas vezes digerida
por macrfagos residentes nos tecidos. A resposta inflamatria
praticamente ausente. microscopia eletrnica possvel observar
condensao e fragmentao nuclear, segregao das organelas em regies
distintas, formao de vesculas na superfcie celular com fragmentao
formando corpos apoptticos (blebs!!!). A fragmentao do ncleo apresenta
caracterstica nica porque a clivagem do DNA ocorre por endonucleases
especficas que reconhecem a regio dos nucleossomos. A eletroforese
mostra bandas em forma de escada. Os corpos apoptticos expem
fragmentos de fosfolipdeos de fase interna que so reconhecidos por
macrfagos e clulas vizinhas para serem fagocitados, fazendo a organizao
do local.
Mecanismos de apoptose
As protenas mediadoras da apoptose ou seja aquelas que executam a morte
celular pertencem a uma famlia de cistena proteases conhecidas
coletivamente como caspases. O termo caspase vem de sua funo de
cistena protease cujo aminocido na protena alvo de clivagem o cido
asprtico.
Via mitocondrial
O citocromo C (cit C) com sua funo no transporte de eltrons restrito a
matriz mitocondrial. Entretanto devido a leses na membrana mitocondrial,
por exemplo, por exposio a radicais livres, medicamentos, produtos
txicos, radiao, etc, podem provocar a formao de poros na membrana
mitocondrial externa e o citocromo C sair para o citosol. No citoplasma

18

ento, o cit C liga-se a uma outra protena a Apaf-1 e mais a primeira enzima
da cascata das caspases. Esse trio de protenas ativa de maneira irreversvel
a apoptose. Entretanto existe na superfcie externa da mitocndria uma
protena chamada Bcl2 que forma de homodmeros e tenta bloquear poros
formados na membrana, por causa dos fatores de leso e tem a funo de
evitar ao mximo a sada do cit C para o citosol, e ainda seqestra a Apaf-1.
Sendo assim a protena Bcl2 uma protena anti-apopttica.
A protena Bcl2 tem funo antagonizada pela protena Bax que forma
heterotrmeros com Bcl2, procurando evitar sua funo. Bax , portanto uma
protena apopttica pq interfere com a Bcl2, auxiliando a sada do cit C.
Quando as caspases so ativadas desencadeiam a ativao de protenas que
levam a degradao do citoesqueleto e do ncleo.
Via Leso do DNA
Diversos agentes que lesam o DNA, como radiao ionizante, compostos
quimio-teraputicos e formas de oxignio ativadas podem induzir apoptose. A
protena P53 uma das protenas responsveis pela monitorao de
integridade do DNA. Quando detecta erros ou quebras na dupla fita, esta
protena que um ativador de transcrio, atua sobre a protena p21 que
bloqueia o ciclo celular e ativa a transcrio para produo de uma protena
de reparo de DNA. Quando o dano no DNA muito grande, impossvel de
ser consertado, a protena P53 ativa o promotor do gene bax produzindo a
protena Bax que tem ao antagonista sobre a Bcl2 produzindo apoptose via
mitocndrial.

4 CALCIFICAO PATOLGIA
O depsito de sais de clcio um processo normal na formao ssea.
Calcificao em outros tecidos que no sseo patolgico.
4.1.Calcificao distrfica
Depsito macroscpico de sais de clcio em tecidos lesados chama-se
calcificao distrfica. Esse tipo de calcificao reflete no s a calcificao
da clula mas tb a deposio extracelular a partir da circulao do lquido
intersticial. A calcificao distrfica requer a permanncia do tecido
necrtico, visvel a olho nu e varia de um gro de areia a material firme
como rocha. A calcificao no acarreta conseqncias funcionais em muitas
localizaes como nos casos de necrose caseosa da tuberculose no pulmo ou
linfonodos. Todavia, a calcificao distrfica pode ocorrer em locais crticos
como nas vlvulas cardacas. Nesses casos, a calcificao produz obstruo
do fluxo sanguneo porque produz folhetos valvares inflexveis e
estreitamente dos orifcios valvares (estenose). A calcificao distrfica na
aterosclerose coronariana contribui para a estenose desses vasos.
A calcificao distrfica tb tem importncia na radiografia para firmar
diagnstico. A mamografia baseia-se principalmente na deteco de

19

calcificaes no cncer de mama. Tb na calcificao do crebro em lactantes


devido toxoplasmose congnita.
O mecanismo de calcificao envolve a exposio de fosfatos para o meio
externo devido o rompimento das membranas. Como o clcio abundante no
meio, reage com os fosfatos. Uma enzima chamada fosfatase permanece
ativa, mesmo com a clula em necrose e produz ons fosfatos que reagem
com o clcio, e assim ao longo do tempo, clcio e fosfatos produzem cristais
de hidroxiapatita (o mesmo tipo de cristal que compe os dentes e o tecido
sseo). A calcificao em reas de necrose produz muitos danos dependendo
do local. Por exemplo, dentro de placas de gordura na parede das artrias. O
endurecimento do ateroma com o passar do tempo pode produzir um trombo
devido o rompimento da placa. O trombo obstruindo a passagem do sangue
pelo vaso, produz um infarto no tecido adjacente a irrigao desse vaso.
Exemplo clssico e mais comum a calcificao de artrias coronrias em
locais de ateroma, rompimento da placa endurecida, formao de um cogulo
sanguineo devido a exposio de matriz conjuntiva que induz a agregao
plaquetria. Obstruo do vaso e infarto do miocrdio adjacente. Morte do
paciente dependendo da extenso da necrose isqumica produzida.
Preveno, no fazer uso do tabaco e de bebidas alcolicas, bons hbitos
alimentares, com controle dos nveis de colesterol LDL e triglicerdeos.
Atividades fsicas saudveis regulares. Acompanhamento anual quando
acompanhado de casos na famlia. Homens maior predisposio do que as
mulheres (estrgenos tem funo protetora???).
4.2.Calcificao metasttica
Ocorre devido hipercalcemia e por causa dela pode ocorrer calcificao em
qualquer tecido sadio. As causas da hipercalcemia podem ser devido a
distrbios no metabolismo do clcio como o que ocorre no hiperpatireoidismo
ou ainda quando tumores sseos lanam no sangue grandes quantidades de
clcio.

5. ACMULO INTRACELULAR DE LIPDEOS


Conceitos

O acmulo intracelular de lipdeos chamado de esteatose ou metamorfose


gordurosa. Os lipdeos comuns que se acumulam so os triglicerdeos e o
rgo mais afetado o fgado. Podem ocorrer acmulos de lipdeos
subcutneos conhecidos como xantomas em indivduos com problemas na
metabolizao da lipoprotena LDL.

Esteatose na subnutrio

Na subnutrio protica o metabolismo nos hepatcitos fica muito


prejudicado devido a deficincia na sntese de protenas inclusive as

20

apoprotenas. Deste modo, faltando o carreador de triglicerdeos para o


sangue, estes ficam aprisionados dentro da clula ocasionando a esteatose.
um paradoxo que o indivduo tem nutrio deficiente, mas apresenta o fgado
gorduroso. Este estado pode at levar a hepatomegalia com distenso
abdominal intensa e edema subcutneo. O edema subcutneo tem como
causa a produo deficiente de albumina. A albumina responsvel pela
manuteno da presso osmtica do plasma, ou seja, auxilia no retorno do
lquido intersticial para a circulao sangnea. Deste modo o indivduo
subnutrido apresenta um aspecto de abdmen distendido e edema sistmico,
muitas vezes at parecendo saudvel, principalmente em crianas pequenas.

Esteatose no alcoolismo
O etanol metabolizado principalmente no fgado pelas enzimas lcool
desidrogenase e acetaldedeo desidrogenase. A reao dessas enzimas com
seus substratos o etanol e o acetaldedeo consomem nicotinamida adenina
dinucletdeo oxidado (NAD) produzindo a forma reduzida (NADH). O
consumo exagerado e prolongado do etanol em qualquer de suas formas
produz portanto alteraes metablicas aumentado os nveis de cofatores
reduzidos e deste modo conduzindo o metabolismo para o armazenamento,
ou seja, o aumento do poder redutor na clula reduz a oxidao de cidos
graxos e aumenta a biossntese de lipdeos. Por sua vez parece que ao longo
do tempo e ainda no comprovado o acetaldedeo poderia produzir em alguns
pacientes leses irreversveis nos sinusides hepticos prejudicando a sada
das lipoprotenas. Por isso ao longo do estado crnico da doena os lipdeos
se acumulam nos hepatcitos. Com a diminuio do suprimento de lipdeos
para os tecidos muscular e gorduroso aumenta o catabolismo perifrico
aumentando ainda mais os lipdeos que chegam ao fgado. Nesse estgio o
fgado do paciente pode apresentar aumento de at trs vezes no volume,
aspecto macroscpico amarelo alaranjado. As clulas so difceis de
reconhecer, o hepatcito passa a assemelha-se a um adipcito.
Surpreendentemente, os pacientes com esteatose heptica alcolica no
complicada apresentam poucos sintomas. Os nveis de bilirrubina so
normais bem como de aminotransferases. Todas essas alteraes so
reversveis. Alm disso, pode ocorrer esteatose tambm no paciente obeso ou
com diabetes.
Hepatite alcolica
Alguns pacientes podem nessa etapa ou ainda logo em um consumo agudo de
etanol apresentar hepatite atravs de uma leso necrosante heptica, com
resposta inflamatria
neutroflica e fibrose. Esse estgio pode surgir
subitamente sem alteraes nos hbitos do alcolatra e ainda no sabe
exatamente as causas. O paciente ao contrrio da esteatose que
assintomtica apresenta mal estar, anorexia, dor abdominal e ictercia. A
atividade da aspartato aminotransferase elevada bem como da fosfatase
alcalina. Ocorre fibrose com produo de colgeno e infiltrao inflamatria
intensa.O prognstico sombrio podendo chegar a insuficincia heptica e
morte. No estgio agudo a mortalidade varia de 10 a 30%. Se o paciente
sobreviver e continuar consumindo etanol, o estgio agudo pode ser seguido

21

de hepatite alcolica persistente, com progresso para cirrose em 1 a 2 anos


em alguns pacientes. Uma pequena quantidade de pacientes se recupera sem
seqelas. A grande maioria evolui para problemas graves em mais ou menos
tempo.
Cirrose heptica
Cerca de 15% dos pacientes a necrose hepatocelular, a fibrose e a
regenerao produzem a formao de septos fibrosos que circundam os
ndulos hepatocelulares, constituindo as caractersticas que definem a
cirrose. Este estgio irreversvel e somente curvel com transplante
heptico.

6. INFLAMAO AGUDA
Inflamao a reao de um tecido e de sua microcirculao a uma leso
patognica. Caracteriza-se pela formao de mediadores inflamatrios e
movimentao de lquido e leuccitos do sangue para os tecido
extravasculares. Geralmente a inflamao uma expresso da tentativa do
hospedeiro de localizar e eliminar clulas com alterao metablica,
partculas estranhas, microrganismos ou antgenos.
Os sinais clnicos de inflamao foram citados no segundo sculo d.C.
por Aulus Celsus que descreveu os quatro sinais cardinais da inflamao
rubor, (eritema), calor (temperatura elevada no local), tumor (edema e
acmulo de clulas) e dor (algia).
As caractersticas mais importantes na inflamao aguda incluem
1) acmulo de lquido e componentes do plasma no tecido afetado
2) estimulao intravascular das plaquetas e,
3) presena de leuccitos polimorfonucleares
Por outro lado, os componentes celulares caractersticos da inflamao
crnica so os linfcitos, plasmcitos e macrfagos.

6.1 Permeabilidade vascular e edema


Primeira fase o EDEMA- Existe movimentao contnua de lquidos do
meio intravascular para o espao extravascular, nas condies fisiolgicas
normais. O lquido que provm da poro arterial do capilar (14ml/min)
conduz nutrientes e oxignio para as clulas e retorna com metablitos
atravs da poro capilar venosa (12 ml/min) e linftica (2ml/min).
O acmulo de lquidos nos tecidos ocorre em funo de alteraes na
anatomia e funo da microvasculatura. Isso ocorre devido a mediadores
vasoativos provenientes de fontes plasmticas e celulares ligam-se a
receptores nas clulas do msculo liso e clulas endoteliais provocando:

22

1) vasodilatao das arterolas aumenta o fluxo sanguneo tecidual, uma


condio conhecida como hiperemia. A vasodilatao ocorre em resposta a
mediadores especficos e responsvel pelo menos em parte pelo eritema e
calor encontrados nos locais de leso.
2) aumento da permeabilidade da barreira de clulas endoteliais provoca a
sada de lquido para o meio extravascular. Isto ocasiona aumento da
viscosidade do sangue e estase local.

Mediadores vasoativos do plasma


O plasma contm as trs principais cascatas de enzimas em estado de
inatividade, cada uma delas compostas de uma srie de proteases ativadas
em srie. Esses sistemas inter-relacionados compreendem (1) a cascata de
coagulao, (2) gerao de cininas e (3) complemento.
Fator de Hageman e as Cininas e cascata da coagulao:
Estas vias envolvem as seguintes protenas que so sintetizadas no fgado e
circulam de forma inativa no plasma: Fator XII (Fator Hageman), prcalicrena, cininognio de alto peso molecular (CAPM) plasminognio,
protenas da cascata da coagulao e protenas do sistema complemento.
O fator de Hageman (XII) ativado por exposio com superfcies com
carga negativa, como as membranas basais, enzimas proteolticas,
lipopolissacardeos bacterianos e substncias estranhas (inclusive cristais de
urato na gota).
Na ativao do fator XII ocorre a produo do fator XIIa que atua em
duas vias em paralelo:
Em uma via ele ativa a cascata da coagulao ativando o fator XI produzindo
XIa e assim por diante at ativar a pr-trombina (II) produzindo trombina. A
trombina atua estimulando o endotlio a produzir xido ntrico (produz
vasodilatao,) estimula a aderncia de moncitos e neutrfilos sobre o
endotlio, estimula agregao plaquetria e estimula a proliferao celular
de clulas da musculatura lisa. E ainda continuando a cascata da coagulao
a trombina cliva o fibrinognio produzindo a fibrina que como o nome j diz
so fibras proticas que atuam como uma rede facilitando a agregao
plaquetria e formando um tampo plaquetrio que bloqueia a hemorragia ou
seja um tampo hemosttico.
Por outro lado, em uma segunda via paralela a cascata do coagulao, o fator
XII atua (2) na cascata das cininas sobre a pr-calicrena produzindo
calicrena, esta por sua vez atua sobre o CAPM que libera um nonapeptdeo,
a bradicinina, que induz o aumento da permeabilidade vascular atuando
sobre o endotlio, efeitos estes semelhantes aos da histamina (que tambm
um peptdeo). A calicrena tambm atua amplificando o sistema por ser um
potente ativador do fator XII. A calicrena tambm atua no sistema
fibrinoltico ativando o plasminognio em plasmina que produz degradao
da rede de fibrina, e deste modo fazendo um controle sobre a cascata da

23

coagulao. Os produtos de degradao da fibrina ativam o sistema


complemento clivando C3 e C5 produzindo C3a e C5a (opsoninas). Essas
molculas aumentam a permeabilidade vascular na pele.
.Sistema complemento:
O sistema complemento consiste em um grupo de 20 protenas plasmticas.
Os componentes do sistema complemento, alm de serem uma fonte de
mediadores vasoativos, constituem parte integrante do sistema imunolgico e
tm grande importncia na defesa do hospedeiro contra a infeco
bacteriana.
As protenas envolvidas so ativadas em srie por trs vias convergentes,
denominadas clssica, alternativa e de ligao de lectina atuam como:

Uma fonte de mediadores vasoativos: anafilatoxinas


So quimioatrativos de leuccitos
Induzem fagocitose leucocitria
E promovem lise celular.

So produzidos pela cascata molculas com uma ligao tioster que


so C3a e C5a. C3b que reagem com as protenas de bactrias para que
estas sejam digeridas por macrfagos. Ou seja uma marcao de superfcie
indicando ao macrfago algo para ser englobado e digerido. O revestimento
do patgeno com uma molcula capaz de incrementar a fagocitose
denominado opsonizao, e a molcula conhecida como opsonina.
A molcula de C5b serve como um ncleo na superfcie das membranas
das clulas-alvo para a ligao em srie de C6, C7 e C8 bem como para a
polimerizao das molculas de C9.Ocorre assim a formao de um complexo
macromolecular lipossolvel, formador de poro, denominado complexo de
ataque membrana (membrane attack complex- MAC).A agregao do MAC
altamente lipoflico na superfcie das clulas-alvo cria um orifcio cilndrico,
um efeito capaz de ocasionar lise celular.
As bactrias Gram-negativas so protegidas pela ao citoltica do MAC
por uma camada de peptdeoglicano. Todavia, a lisozima, uma enzima que
presente nos grnulos das clulas fagocitrias, capaz de causar a clivagem
da camada de peptdeoglicano. Aps exposio da bactria a lisozima, o MAC
insere-se na membrana celular e ento comea a lise bacteriana.

Mediadores vasoativos derivados de clulas


Mediadores primrios so aqueles que esto prontos, estocados no interior
de clulas especficas e que so liberados imediatamente no incio do
processo inflamatrio.
Mediadores secundrios so aqueles que precisam ser sintetizados no
decorrer do processo inflamatrio, isto requerem ativao de enzimas

24

especficas para que sejam produzidos.


manuteno do processo inflamatrio.

Estas

molculas

atuam

na

Clulas inflamatrias produtoras de mediadores vasoativos primrios


Plaquetas
A plaqueta derivada de uma clula precursora na medula ssea tem
2mm de dimetro, sem ncleo e que contm, serotonina, histamina, clcio e
ADP (adenosina difosfato), fibrinognio, protenas da cascata de coagulao,
e outros peptdeos.
Quando as plaquetas entram em contato com colgeno (aps leso
vascular por exposio de protenas da matriz intersticial), ou trombina
(aps ativao da cascata da coagulao no sangue) ocorre, adeso,
agregao e desgranulao plaquetria no local da leso.
Mastcitos
Os mastcitos localizam-se no tecido conjuntivo do corpo humano. Os
mastcitos tm grande prevalncia ao longo das mucosas do pulmo e trato
gastrintestinal e derme. Essa distribuio coloca o mastcito na interface
entre os antgenos do ambiente e o hospedeiro, participando em diversas
condies alrgicas e inflamatrias.
Quando um mastcito ou basfilo sensibilizado pela IgE estimulado com
antgeno, ou ainda exposio ao frio, ou calor intensos e traumatismos,
diversos mediadores inflamatrios contidos nos grnulos citoplasmticos so
secretados
nos
tecidos.
Esses
grnulos
contm
histamina,
mucopolissacardeos cidos (inclusive heparina), proteases.
A histamina atua atravs de receptores H1 especficos na parede vascular. A
estimulao dos mastcitos e basfilos tambm promove a liberao de
produtos do metabolismo do cido araquidnico, inclusive os leucotrienos C 4,
D4 e E4. Estes produtos promovem a contrao do msculo liso e aumentam a
permeabilidade vascular na pele.
Clulas endoteliais:
Uma das funes mais importantes das clulas endoteliais a regulao da
perfuso tecidual em condies fisiolgicas e patolgicas. Esta regulao
mediada pela secreo de substncias vasoconstritoras e vasodilatadoras,
bem como pela influncia das vias de agregao plaquetria e coagulao.
Os mediadores vasoativos mais importantes das clulas endoteliais
incluem a prostaglandina I2 (PGI2), xido ntrico (NO) e endotelina.
A PGI2, um mediador metablito do cido araquidnico, possui efeito
vasodilatador e anti-agregante potente.
O xido ntrico (nitric oxide- NO) gs vasodilatador que inibe a agregao
plaquetria e estimular o relaxamento do msculo liso. O xido ntrico
sintetizado in vivo a partir da L-arginina e o composto ativo produzido por
diversas substncias vasodilatadoras de utilizao clnica. A endotelina
consiste em um peptdeo de baixo peso molecular produzido pelas clulas

25

endoteliais que induz vasoconstrio prolongada da musculatura lisa


vascular.

6.2. Recrutamento e ativao leucocitria e fagocitose


A segunda fase da resposta inflamatria aguda envolve o acmulo de
leuccitos em especial os leuccitos polimorfonucleares (PMN), nos locais de
leso tecidual. Verifica-se acmulo de muitos PMN logo nos primeiros
minutos e estendendo-se s primeiras 24 horas aps a leso. Os mediadores
primrios responsveis pelo recrutamento dos leuccitos consistem em
compostos solveis de baixo peso molecular coletivamente fatores
qumiotticos. Estes fatores so formados em concentrao elevada nos
locais de leso tecidual, com o gradiente diminuindo medida que se afasta
do tecido lesado.
As respostas fisiolgicas aos leuccitos circulantes expostos aos fatores
quimiotticos so as seguintes:
Rolagem das clulas ao longo da parede vascular
Adeso dos leuccitos ao endotlio ou membrana basal vascular
Quimiotaxia, a migrao unidirecional em direo a concentraes
crescentes de agente quimiottico solvel. Haptotaxia, quimiotaxia ao
longo de um gradiente quimiottico fixo na superfcie das clulas.
Ativao leucocitria e diapedese. Requer a ativao leucocitria (ver
ativao leucocitria abaixo)
Fagocitose

Rolagem
O fluxo sanguneo das vnulas, em circunstncias normais, caracterizase por uma corrente central de elementos formados e uma zona perifrica
clara de plasma. Qaundo ocorre a vasodilatao aps a leso, o fluxo
sanguineo diminui no local e os leuccitos aparecem na regio perifrica que
era previamente acelular. Esse processo denominado marginao ou
rolagem.
Essa etapa e as posteriores de adeso e migrao so possveis porque
existem molculas de adeso celular. Estas molculas so glicoprotenas
principalmente seletinas ligadas na membrana que promovem aderncia e
promovem a ligao da clula fagocitria s paredes vasculares .
Seletinas: So molculas de adeso intercelular. Por exemplo, as clulas
endoteliais no ativas guardam receptores de seletivas em organelas.
Quando h liberao de histamina essa organela libera os receptores para a
superfcie da clula. Assim os leuccitos que sempre expressam seletivas
podem se ligar as clulas endoteliais ativas no processo chamado rolagem.

Adeso

26

A adeso das clulas inflamatrias ao endotlio ou membrana basal vascular


crtica para o recrutamento destas clulas circulante aos locais de leso
tecidual.
Molculas de adeso celular:
INTEGRINAS: Estas molculas de adeso transmembrana so compostas de
subunidades e , dispostas como heterodmeros. As integrinas atuam na
regulao das interaes entre a adeso clula-matriz e clula-clula. As
integrinas so em geral inativas nos leuccitos circulantes e sofrem mudana
conformacional proveniente da ligao de fatores quimiotticos (C3b, C5a
LTB4etc) tornando-as aptas para a ligao ao seu receptor no endotlio
vascular.
MOLCULAS DE ADESO DA SUPERFAMLIA DAS IMUNOGLOBULINAS:
Certas molculas de adeso intercelulares (p. Ex., ICAM-1,-2) so membros
da superfamlia das imunoglobulinas e auxiliam a localizar os leuccitos nas
reas de leso tecidual.

Quimiotaxia
Quimiotaxia refere-se ao processo de migrao celular dirigido, uma
atividade dinmica e dependente de energia. Clula projeta um pseudpodo
na direo do crescente gradiente quimiottico. A parte dianteira do
pseudpodo sofre alteraes acentuadas nos nveis de clcio intracelular que
provoca a contrao das protenas citoesquelticas. Este processo est
relacionado com a fagocitose.
Os fatores quimiotticos mais importantes:
C3a, C5a, derivados do complemento (opsoninas).
Produtos bacterianos e mitocondriais
Produtos do metabolismo do cido araquidnico, em especial o leucotrieno
B4 (ver a seguir)
Quimiocinas, em especial a IL-8
Citocinas (quimiocinas)

Ativao leucocitria e diapedese

Os
leuccitos
polimorfonucleares,
mastcitos,
clulas
fagocitrias
mononucleares e plaquetas so componentes celulares importantes da
reao inflamatria. Essas clulas, uma vez estimuladas, liberam mediadores
inflamatrios que podem causar leso tecidual, destruir um agente lesivo,.
As vias intracelulares comuns relacionadas com a ativao da clula
inflamatria incluem as seguintes :
Por exemplo, a ligao de um fator quimiottico com seu receptor
especfico na membrana celular resulta na formao de complexo ligantereceptor. A protena reguladora guanina nucleotdeo (protena G) acopla o

27

complexo ligante-receptor e ativa enzimas especficas associadas


membrana plasmtica do leuccito, inclusive fosfolipase C. Por sua vez, a
fosfolipase C hidrolisa o fosfoinositdeo na membrana plasmtica (PIP 2), e
assim forma dois metablitos potentes, diacilglicerol e trifosfato de inositol.
O trifosfato de inositol libera clcio armazenado no retculo endoplasmtico e
mitocndrias. A liberao do clcio intracelular em conjunto com o influxo
de ons clcio a partir do meio extracelular, aumenta o clcio livre citoslico,
um evento fundamental pra a ativao da maioria das clulas inflamatrias.
Ativao da fosfolipase A2 e fosfolipase D
Ativao da protena quinase C e outras protenas quinases.
Reunio de elementos do citoesqueleto: o sistema microtubular e os
complexos actina-miosina so fundamentais para a secreo de grnulos
citoplasmticos e para a quimiotaxia de neutrfilos e outras clulas
inflamatrias.
A fosfolipase A2 libera cido araquidnico das membranas. Este composto
substrato para as lipoxigenases que produzem leucotrienos, e tambm
substrato para as cicloxigenases (Cox1, Cox2 e outras) que em diversas
etapas produzem as prostaglandinas. Prostaglandinas e leucotrienos so
mediadores de dor, febre, vasodilatao e vasoconstrio.
O cido araquidnico um cido graxo de 20 carbonos que no leuccito
inativo se encontra ligado a membrana interna atravs de fosfatidilserina.
Quando o leuccito ativado ocorre liberao de clcio no citoplasma que
ativa a fosfolipase A2 como dito acima. O cido araquidnico substrato
para a lipoxigenase produzindo leucotrienos como o LTB4 que faz
quimiotaxia e ativa leuccitos. E outros leucotrienos so produzidos e atuam
fazendo vasocontrio e vasodilatao, agregao plaquetria. Por outro lado
as cicloxigenases utilizam o cido araquidnico para produzir diversas
prostaglandinas. Alguns exemplos. At o momento so bem conhecidas as
cicloxigenases Cox1 e Cox2. A cox1 presente em plaquetas e leuccitos
produz tromboxano A2 (plaquetas) e prostaglandinas de dor e febre a PGD2.
O tromboxano atua como vasoconstritor. As clulas endoteliais produzem
prostaciclinas como a PGI2 que atua como vasodilatador e inibidor da
agregao plaquetria. Esses dados so importantes para compreender
porque o uso de alguns anti-inflamatrios inibidores especificamente da cox2
podem causar infarto do miocrdio em algumas pessoas.

Atividade Bactericida das Clulas Inflamatrias

A atividade bactericida dos PMN e macrfagos mediada, pelo menos em


parte, pela produo de formas de oxignio reativo e produtos de reao com
estes. E tambm pela ao de hidrolases e outras enzimas que destroem
parede celular e compostos qumicos estranhos.

28

Morte bacteriana pelas formas de oxignio ativado


.nion superxido (O2-)
A fagocitose, alm de liberar grnulos enzimticos nos fagolissomos, ativa o
dinucleotdeo de nicotinamida-adenina-fosfato (NADPH) na membrana
celular dos PMN. A NADPH oxidase um complexo de transporte de eltrons
com mltiplos componentes que reduz o oxignio molecular ao nion
superxido, O2-.
Perxido de oxignio (H2O2)
O O2- reduzido para H2O2 pela reao superxido dismutase na superfcie
celular e dentro dos fagolissomos.
cido hipocloroso
O H2O2 pode reagir com a mieloperoxidase na presena de halognio para
formar o cido hipohalogenoso. O halognio mais proeminente nos sistemas
biolgicos o cloro e, por conseguinte, verifica-se produo do cido
hipocloroso (HOCl) aps estimulao dos neutrfilos. Este cido (o
componente primrio da gua sanitria) um oxidante mais potente que o
prprio perxido de hidrognio e parece ser o principal agente bactericida
produzido pelas clulas fagocitrias.
A importncia dos mecanismos dependentes de oxignio na destruio
bacteriana pelas clulas fagocitrias exemplificada na doena
granulomatosa crnica da infncia. Crianas com esta doena apresentam
uma deficincia hereditria da NADPH oxidase. Esse defeito resulta na
incapacidade de produzir nion superxido e o perxido de hidrognio
durante a fagocitose. Os indivduos com esse distrbio apresentam maior
suscetibilidade s infeces recorrentes, em especial quando causadas por
cocos Gram-positivos. Da mesma forma, pacientes com deficincia de
mieloperoxidase mostram-se incapazes de produzir HOCl e experimentam
maior incidncia de infeces causadas pelo fungo Cndida albicans.

7. INFLAMAO CRNICA
A inflamao crnica pode ser uma seqela da inflamao aguda ou
ento a resposta imunolgica contra um antgeno estranho. O processo pode
tornar-se crnico caso a resposta inflamatria seja incapaz de eliminar o
agente agressor ou levar o tecido lesado ao seu estado normal. A inflamao
crnica serve, primariamente, para conter e remover um agente ou processo
patolgico intratecidual.
Os componentes celulares da resposta inflamatria crnica so (1)
macrfagos, (2) plasmcitos, (3) linfcitos, e, em certas condies, (4)
eosinfilos. A inflamao crnica mediada por mecanismos imunolgicos ou

29

no e mostra-se, com freqncia, associada a respostas de reparao, como


tecido de granulao e fibrose.
O macrfago a clula bsica na regulao das reaes que evoluem para a
inflamao crnica. Ele funciona como fonte de mediadores inflamatrios e
imunolgicos. Os macrfagos regulam as respostas linfocitrias aos
antgenos e secretam mediadores que modulam a proliferao e funo dos
fibroblastos e clulas endoteliais, alm de gerar mediadores inflamatrios.
Os linfcitos so clulas caractersticas das reaes inflamatrias crnicas e
realizam funes vitais nas respostas imunolgicas humorais e mediadas por
clulas. Os linfcitos T no s funcionam na regulao da ativao e
recrutamento dos macrfagos, atravs da secreo de mediadores especficos
(linfocinas), como tambm modulam a produo de anticorpos e a
citotoxidade mediada por clulas.

7.1. Inflamao Crnica como Resposta Primria


Observa-se a resposta inflamatria crnica em associao a certas
neoplasias malignas. Nesse caso, a presena de clulas inflamatrias
crnicas, em especial macrfagos e linfcitos T, pode corresponder
expresso morfolgica de uma resposta imune contra o cncer. Muitas
doenas auto-imunes, inclusive a artrite reumatide, tireoidite crnica e
cirrose biliar primria, caracterizam-se por uma resposta inflamatria
crnica nos tecidos afetados. Acredita-se que a resposta auto-imune seja
responsvel pela leso celular nos rgos afetados. Podem-se verificar graus
variveis de fibrose, dependendo da extenso da leso tecidual, da
persistncia do estmulo patolgico e da resposta inflamatria.

7.2. Inflamao granulomatosa


Os neutrfilos em geral removem os agentes que incitam a resposta
inflamatria aguda por fagocitose e digesto. Quando as substncias capazes
de provocar a reao inflamatria aguda no podem ser digeridas pelos
neutrfilos reativos pode ocorrer um crculo vicioso de fagocitose,
incapacidade de digesto, morte do neutrfilo e liberao do agente agressor,
no digerido. O material agressor, uma vez livre do neutrfilo, novamente
fagocitado por um neutrfilo recm-recrutado. O resultado ma inflamao
aguda destrutiva e persistente. O mecanismo capaz de lidar com substncias
indigerveis, a inflamao granulomatosa.
Os macrfagos e linfcitos constituem as principais clulas envolvidas
na inflamao granulomatosa. Os macrfagos tm maior longevidade do que
os neutrfilos. Se no forem eliminados pelo agente nocivo que incita a
reao inflamatria, eles seqestram o agente em seu citoplasma por
perodos indefinidos, evitando assim que o agressor continue a provocar a
reao inflamatria aguda.
Os macrfagos so clulas mveis que migram continuamente atravs
do tecido conjuntivo extravascular do organismo. Seu recrutamento para os

30

locais de leso, bem como sua ativao, so regulados pela gerao local de
fatores quimiotticos: produtos bacterianos (p.ex., LPS) e citocinas
secretadas pelos linfcitos T ativados.
Os macrfagos aps fagocitarem as substncias que no conseguem
digerir, perdem sua mobilidade e acumulam-se no local da leso. Sofrem
ento uma alterao caracterstica em sua estrutura e transformam-se em
clulas epiteliides. Estas ltimas apresentam um citoplasma bem mais
plido que os moncitos e macrfagos teciduais e so assim denominados
devido a sua semelhana com as clulas epiteliais. As colees nodulares de
clulas epiteliides formam os granulomas, que representam os marcos
morfolgicos da inflamao granulomatosa.
Os granulomas so pequenos (2 mm) colees de clulas epiteliides
que, com freqncia, so rodeadas por um halo de linfcitos. As clulas
epiteliides, ao contrrio dos moncitos circulantes, possuem vacolos e
numerosos grnulos lisossmicos. Alm disso, os granulomas so povoados
por clulas gigantes multinucleadas, formadas pela fuso do citoplasma dos
macrfagos. Estas clulas podem conter at 50 ncleos separados. A clula
denominada clula gigante tipo Langehans quando os ncleos ficam
dispostos ao redor da periferia da clula em um padro em ferradura. O
agente patognico estranho (p. ex. Silica ou esporo de Histoplasma) ou outro
material indigervel identificado dentro do citoplasma da clula gigante
multinucleada, quando ento se utiliza a designao clula gigante tipo corpo
estranho. As clulas gigantes no possuem atividade funcional. Todos os
outros tipos celulares caractersticos da inflamao crnica, inclusive
linfcitos, eosinfilos e fibroblastos, tambm podem ser encontrados no
granuloma.
Apesar da vida longa dos macrfagos nas reaes granulomatosas,
essas clulas se renovam bem lentamente. O agente agressor pode ser
liberado aps a morte do macrfago e continuar assim a provocar reao
inflamatria aguda em granulomas e continuar assim a provocar reao
inflamatria aguda em granulomas j existentes h meses ou anos. Por
conseguinte, muitas reaes granulomatosas apresentam nmeros variveis
de PMN. A renovao das clulas epiteliides tambm influenciada pela
toxicidade do agente agressor. Quanto mais inerte o agente, mais lenta a
renovao das clulas.
O destino da reao granulomatosa influenciado no s pela
citoxicidade do agente agressor, mas tambm pela sua imunogenicidade.
Sensibilidade imunolgica pode desenvolver-se contra um agente nocivo que
lentamente liberado pelos macrfagos e clulas epiteliides. Em especial,
as respostas imunolgicas mediadas por clulas contra o agente agressor
podem modificar a reao granulomatosa pelo recrutamento e ativao de
mais macrfagos e linfcitos.
Esse tipo de inflamao tpico da resposta tecidual desencadeada por
micoses, tuberculose, hansenase, esquistossomose e existncia de material
estranho (p. ex., sutura ou talco). Ela associa-se, de forma caracterstica, com
reas de necrose caseosa produzida por agentes infecciosos, em particular
Mycobacterium tuberculosis.

31

7.3. Manifestaes sistmicas da inflamao

O objetivo da resposta inflamatria (1) limitar a rea de leso, (2)


remover o agente patolgico agressor e tambm o tecido lesado e (3)
restaurar a funo tecidual. Todavia, em certas condies, a leso local pode
causar efeitos sistmicos proeminentes, por si s debilitantes. Muitas vezes,
estes efeitos resultam da entrada de um agente patognico na corrente
sangnea, um quadro conhecido como spsis. Este evento pode resultar na
ativao sistmica dos sistemas de mediadores no plasma e nas clulas
inflamatrias. Por outro lado, a leso local pode ser grave e levar liberao
de mediadores inflamatrios, em especial citocinas, para dentro da
circulao, provocando assim efeitos sistmicos. As manifestaes sistmicas
mais proeminentes da inflamao so as seguintes:
Linfadenite
Febre
Choque
Leucocitose
Leucopenia
Resposta da fase aguda

.Linfadenite
A inflamao aguda e crnica localizadas acarretam reao nos linfcitos e
linfonodos que drenam o tecido afetado. Os mediadores inflamatrios
gerados nos locais de leso, bem como os restos necrticos, drenam para o
sistema linftico e acabam alcanando os linfonodos regionais. Por
conseguinte, leso grave causa inflamao secundria dos canais linfticos
(linfangite) e linfonodos (linfadenite). Essa resposta representa uma reao
inespecfica contra mediadores liberados no tecido lesado ou ento uma
resposta imunolgica contra determinado antgeno estranho. Na prtica
clnica, os canais linfticos inflamados manifestam-se na pele como estrias
eritematosas, e os prprios linfonodos apresentam-se aumentados de volume
e dolorosos. Os linfonodos, microscopia ptica, exibem hiperplasia dos
folculos linfides e proliferao de fagcitos mononucleares nos seios (sinus
histiocytosis). A presena de linfonodos palpveis e dolorosos encontra-se
mais comumente associada a processos inflamatrios, enquanto os linfonodos
fixos e indolores so mais caractersticos de neoplasias.

Febre

A febre o marco clnico da inflamao. H evidncia de que a liberao de


pirognio exgenos (molculas que causam febre) pelas bactrias, vrus ou
clulas lesadas afete diretamente, o centro termorregulador hipotalmico. Na
realidade, eles estimulam a produo de pirognios endgenos, a saber, IL-1,
IL-6 e TNF-. A IL-1 uma protena de 15 kDa liberada pelos macrfagos
aps exposio a endotoxina bacteriana, vrus ou produtos linfocitrios. A IL1 estimula a sntese de prostaglandinas nos centros termorreguladores

32

hipotalmicos, alterando assim o termostato que controla a temperatura


corporal. Os inibidores da cicloxigenase (p. ex. aspirina) bloqueiam a
resposta da febre ao inibirem, no hipotlamo, a sntese de PGE 2 estimulada
pela IL-1. Os TNF- e a IL-6 tambm aumentam a temperatura por ao
direta sobre o hipotlamo. Alm disso, o TNF- promove a liberao de IL-1 a
partir dos macrfagos, e tanto a IL-1 como o TNF- induzem a sntese
heptica de IL-6.

Choque
O TNF- um dos mediadores primrios das citocinas associado resposta
inflamatria, protegendo o hospedeiro contra a infeco bacteriana. Todavia,
nos casos de leso ou infeco tecidual macia que se dissemina ao sangue
(spsis), pode haver formao de quantidade significativa de TNF- na
circulao. Nesses casos, mesmo pequenas quantidades desta citocina podem
exercer efeitos deletrios no paciente. A vasodilatao sistmica, com
aumento da permeabilidade vascular e perda de volume intravascular, pode
acarretar hipotenso e choque. Os casos graves cursam com ativao
sistmica das vias de coagulao, o que acarreta formao de microtrombos
em todo o organismo, com consumo dos componentes da coagulao e
predisposio subseqente a hemorragia. Este quadro foi denominado
coagulao intravascular disseminada e pode resultar em falncia mltipla
de rgos e morte do paciente.

Leucocitose

Leucocitose definida como o aumento no nmero de leuccitos circulantes


que em geral acompanha a inflamao aguda. A leucocitose apresenta-se
como aumento de duas a trs vezes no nmero de leuccitos: os PMN so
quase sempre as clulas predominantes (neutrofilia). O aumento no nmero
de PMN imaturos (formas em basto) tambm ocorre no sangue perifrico.
A neutrofilia relaciona-se, quase sempre, com infeces bacterianas e
leso tecidual. Ela tem como causa a liberao de mediadores especficos (IL1 e TNF-) pelos macrfagos e talvez outras clulas que promovem, a
princpio, uma liberao acelerada dos PMN a partir da medula ssea. A
seguir, os macrfagos e linfcitos T so estimulados a produzir um grupo de
protenas, conhecidas como fatores estimuladores de colnias, que induzem a
proliferao das clulas precursoras hemopoiticas da medula ssea.
s vezes, os nveis de leuccitos circulantes e de seus precursores
atingem taxas muito elevadas, de at 100.000 clulas/ L. s vezes, difcil
diferenciar essa situao, conhecida como reao leucemide, da leucemia.
As viroses, ao contrrio das infeces bacterianas (inclusive
mononucleose infecciosa), caracterizam-se por um aumento absoluto no
nmero de linfcitos circulantes (linfocitose). As infestaes parasitrias e
certas reaes alrgicas causam aumento no nmero de eosinfilos no
sangue perifrico (eosinofilia). Os eosinfilos, que constituem normalmente 1
a 3% dos leuccitos perifricos, podem alcanar taxas de at 90% em certas

33

parasitoses, em particular a triquinose (causada por nematdeo Trichinella


spiralis).

.Leucopenia

Leucopenia definida como uma diminuio absoluta no nmero de


leuccitos circulantes. A leucopenia pode ser ocasionalmente encontrada nos
casos de inflamao crnica, em especial no pacientes desnutridos ou nos
que apresentam patologia crnica debilitante como neoplasia disseminada.
Os mecanismos responsveis pela supresso da leucopoiese ainda no forma
bem definidos.

8. NEOPLASIAS
8.1 TUMORES BENIGNOS VERSUS MALIGNOS
Por definio os tumores benignos no invadem os tecidos adjacentes
nem se disseminam (metastizam) para locais distantes. Permanecem como
crescimento excessivo localizado na rea em que surgem. Como regra, os
tumores benignos so mais diferenciados do que os malignos exibindo grande
semelhana com o tecido de origem. Por outro lado os tumores malignos, ou
cnceres tem a propriedade de invadir tecidos contguos e metastizar para
locais distantes, onde subpopulaes de clulas malignas estabelecem
residncia, crescem novamente e mais uma vez invadem tecidos.
Na maioria das circunstncias os tumores malignos matam o
hospedeiro, enquanto os benignos o poupam. Entretanto tumores benignos
em localizaes crticas podem ser fatais. Assim um meningioma (tumor
intracraniano benigno das meninges) pode matar por exercer muita presso
sobre o crebro. Um tumor mesenquimatoso benigno no trio esquerdo
(mixoma) pode resultar em morte sbita ao bloquear o orifcio da vlvula
mitral.
CLASSIFICAO DAS NEOPLASIAS
A nosologia dos tumores reflete conceitos histricos, jargo tcnico,
localizao, origem, indicadores de comportamento biolgico. A linguagem
da classificao dos tumores no totalmente lgica nem consistente, mesmo
assim serve como meio de comunicao.

8.2.Tumores Benignos
O principal termo descritivo de qualquer tumor a sua clula ou tecido
de origem. A classificao dos tumores benignos constitui a base para os
termos que descrevem suas variantes malignas. Os tumores benignos so
identificados pelo sufixo oma, precedido da referncia clulas ou tecido
de origem.

34

Exemplo, tumor benigno que se assemelha a condrcitos chamado


condroma. Se o tumor tiver alguma semelhana com o precursor do
condrcito, denominado condroblastoma. Os tumores de origem epitelial
recebem uma variedade de nomes, com base naquilo que se acredita seja sua
caracterstica proeminente. Assim, um tumor benigno de epitlio escamoso
pode ser denominado epitelioma ou, quando ramificado, papiloma. Os
tumores benignos que surgem do epitlio glandular, como no clon ou nas
glndulas endcrinas, so denominados adenoma (por ex. adenoma da
tireide, um adenoma de clulas das ilhotas do pncreas).
Os tumores benignos que se originam de clulas germinativas e contem
derivados de diferentes camadas germinativas so denominados teratomas.

8.3.Tumores malignos
Em geral, os correspondentes malignos dos tumores benignos recebem o
mesmo nome, porm com o sufixo carcinoma para referir-se a tumores
epiteliais e sarcoma para aqueles de origem mesenquimatosa.
Por
exemplo, um tumor maligno do estmago um adenocarcinoma gstrico ou
adenocarcinoma do estmago. Um carcinoma de clulas escamosas um
tumor invasivo da pele ou uma neoplasia que surge no epitlio escamoso
metaplsico do brnquio ou endocrvix. O carcinoma de clulas transicionais
uma neoplasia maligna da bexiga. A persistncia de certos termos
histricos contribui para a confuso. O hepatoma do fgado, o melanoma da
pele, o seminoma do testculo e o tumor linfoproliferativo, linfoma, so todos
altamente malignos. Os tumores do sistema hematopoitico representam um
caso especial em que a relao com o sangue indicada pelo sufixo emia.
Assim a leucemia refere-se a uma proliferao maligna de leuccitos. Os
tumores malignos diferem do tecido de origem tanto do ponto de vista
morfolgico quanto funcional, embora o diagnstico preciso da sua origem
no dependa apenas da sua localizao, mas tambm de uma semelhana
histolgica e citolgica com determinado tecido normal. Algumas das
caractersticas histolgicas que indicam malignidade incluem:- anaplasia ou
atipia celular ausncia de caractersticas diferenciadas, e em geral o grau
de anaplasia relaciona-se com a gravidade do tumor. A evidncia citolgica
de anaplasia inclui (1) variao no tamanho e forma das clulas e ncleos
(pleomorfismo), (2) ncleos aumentados e hipercromticos com cromatina
agregada, (3) mitoses atpicas e (4) clulas bizarras, incluindo clulas
gigantes tumorais.- atividade mittica mitoses numerosas, porm no uma
regra geral.- invaso caracterstico do processo maligno, sobretudo dos
vasos sanguneos e linfticos.- metstases estudado em detalhes a seguir.

8.4. Mecanismos moleculares do cncer


Fonte diversos trabalhos cientficos citados no texto

35

A pesquisa do cncer nos ltimos anos tem proporcionado bases de


conhecimento demonstrando que o cncer uma doena envolvendo
mudanas dinmicas no genoma. Tais mudanas proporcionam o crescimento
celular descontrolado evoluindo para um tumor inicialmente benigno
normalmente de bom prognstico. A evoluo para um tumor maligno pode
ter conseqncias muito ruins para sade da paciente levando-a a morte
dependendo do local, de quando foi diagnosticada, idade da paciente entre
outros fatores. HANAHAN E WEINBERG 2000 sugerem que o cncer ocorre
devido a manifestaes de 6 alteraes essenciais na fisiologia celular que
coletivamente direcionam o crescimento maligno:
1. Capacidade adquirida de auto-suficincia para fatores de crescimento.
2. Insensibilidade a sinais antiproliferativos.
3. Capacidade adquirida de evitar a apoptose
Diversos modelos demonstram a importncia desses mecanismos na
tumorignese. Linfomas foliculares podem se originar da translocao do gene
bcl2 provocando a sua hiperexpresso (VAUX et al 1988). Tumores em que o
supressor tumoral Rb foi funcionalmente inativado apresentam crescimento
lento e altos nveis de clulas apoptticas. A inativao adicional do gene do
supressor tumoral p53 acelerou o crescimento do tumor e diminuiu
drasticamente a ativao da apoptose
4. Potencial replicativo sem limites.
Desde 1971 j se estudava o potencial replicativo limitado das clulas
(OLOVNIKOV, 1971). A parada no crescimento celular aps um nmero de
duplicaes chamada de senescncia. Os telmeros esto envolvidos nesse
processo. Eles formam as pontas dos cromossomos e so compostos de
milhares de repeties de 6 pb, e a cada ciclo de replicao celular so
perdidas 50-100 pb dessa regio do DNA. O encurtamento progressivo tem
sido atribudo a inabilidade das DNA polimerases replicarem completamente
as pontas 3 do DNA durante a fase S. A perda sucessiva de DNA leva
inevitavelmente a morte da clula .
As clulas tumorais propagadas em cultura so imortalizadas sugerindo
que o limite no potencial replicativo um fentipo adquirido durante a
progresso tumoral e essencial para malignidade do tumor. A manuteno
dos telmeros evidente em todos os tipos de clulas tumorais nos quais 8590% voltam a expressar a enzima telomerase que tem a capacidade de
adicionar hexanucleotdeos nas pontas do DNA telomrico (BRYAN E CECH,
1999).
5. Angiognese.
Oxignio e nutrientes so essenciais para funo e sobrevivncia
celulares em uma distncia mxima de 100 m de um capilar. O processo de
angiognese transitrio e cuidadosamente regulado ocorrendo sempre que
h necessidade por exemplo aps uma leso ou processo inflamatrio. A
capacidade de expanso dos tumores depende da angiognese habilidade
essa adquirida no decorrer da proliferao patolgica. A angiognese surge
em leses pr-malignas de cervix, mama e pele (melancitos).

36

6. Invaso e metstases.
O tumor inicial ou primrio a medida que vai crescendo invade os
tecidos adjacentes e pode mover-se para locais distantes formando novas
colnias que so chamadas de metstases. Essas massas tumorais distantes
so a causa de morte em 90% dos casos de cncer (HANAHAN e WEIBERG
2000).
Muitas classes de protenas envolvidas na manuteno das clulas
unidas formando um tecido esto alteradas em clulas possuindo capacidade
invasiva ou metasttica. Entre as protenas incluem-se as molculas de
adeso clula-clula (CAMs) membros da famlia das imunoglobulinas e a
famlia de caderinas clcio dependentes. Fazem parte ainda as protenas de
interao clula-matriz extracelular como as integrinas. Todas essas
interaes de aderncia comunicam sinais regulatrios para as clulas.
Estudos revelam que a arquitetura do tecido regula a sensibilidade para
estmulos apoptticos exgenos. Uma das interaes largamente estudada
das E-caderinas, molculas expressas nas clulas epiteliais. O acoplamento
entre caderinas em clulas adjacentes resulta em sinalizao antiproliferao
ou manuteno de G1 via contato citoplasmticos. As E-caderinas so
perdidas na maioria dos carcinomas por mecanismos que incluem inativao
ou metilao do gene da E-caderina, ou protelise do domnio extracelular da
E-caderina .
8.4.1- Oncogenes e genes supressores de tumor
Fontes- Bases da Oncologia Brentani et al, Patologia e Rubin
O cncer como uma doena gentica
Todos os tecidos vivem constantemente em equilbrio entre proliferao
celular e morte celular. Esse equilbrio conseguido por meio de sinais
moleculares intra e extracelulares. Quando esse equilbrio perdido forma-se
uma massa de clulas com crescimento exagerado constituindo um tumor
primrio. Ou seja as clulas tumorais so capazes de se dividir na ausncia
de sinais positivos para proliferao e readquirem caractersticas de clulas
primordiais, alterando sua forma com intensa atividade nuclear. A progresso
do crescimento tumoral produz clulas com funes novas para aquele tipo
celular, como produo de fatores de crescimento vascular, enzimas
proteolticas de matriz extracelular e esses eventos conduzem a perda de
adeso entre as clulas do tecido inclusive com extravasamento de clulas na
corrente sangnea, desse modo disseminando o tumor para outros locais
formando as metstases.
O cncer tem como origem clulas com alteraes genticas e ou
epigenticas iniciais e ao longo do tempo novas alteraes vo ocorrendo,
tendo deste modo uma populao celular com diferentes caractersticas e

37

grande potencial de crescimento e invaso ou seja a formao de um tumor


maligno.
As alteraes genticas relacionadas ao cncer podem ser herdadas ou
mais comumente adquiridas somaticamente durante a vida do indivduo.
O tumor de clon retal um exemplo de como o acmulo de pequenas
alteraes pode culminar no desenvolvimento do cncer. Indivduos sofrendo
de polipose adenomatosa familial (FAP) carregam alteraes no gene APC
(Adenomatous poluposis coli) que gera a formao de mltiplos plipos.
Plipos so tumores benignos de epitlio estratificado que ao sofrerem
mutaes somticas.
O modelo de FAP comea com a alterao cromossmica 5q com a
perda do gene APC produzindo de um epitlio normal a um epitlio
hiperproliferativo ou hiperplsico. No cromossomo 12p ocorre a ativao do
proto-oncogene Ras produzindo um adenoma (tumor benigno de epitlio
glandular), outras mutaes e a mutao com perda da protena P53 produz
um adenocarcinoma. A partir daqui o tumor maligno vai ampliar o leque de
mutaes at se espalhar para outros locais secundrios.
O cncer uma doena gentica e as primeiras evidncias disso
surgiram nas dcadas de 1950 e 1960. Ao se observar clulas tumorais ao
microscpio algumas alteraes cromossmicas podiam ser associadas a
certos tipos de cncer. A primeira evidncia foi obviamente macroscpica e
no a nvel gentico demonstrando relao do denominado cromossomo
Filadlfia, resultante da troca recproca entre os cromossomos 9 e 22, e
pacientes com leucemia mielide crnica.
Nas ltimas duas dcadas do sculo XX se tornou possvel identificar os
genes envolvidos no controle da proliferao celular divididos em classes
funcionais: proto-oncogenes, genes supressores de tumor, genes de reparo de
DNA
Os proto-oncogenes esto relacionados com a proliferao celular e
quando alterados so chamados de oncogenes. Os genes supressores de
tumor so repressores da proliferao exagerada e sua inativao est
associada com perda de funo.
Oncogenes
Os proto-oncogenes se transformam em oncogenes por ativao que
envolve: mutao na estrutura do gene produzindo uma protena mutante ou
mutaes sem alterar a estrutura do gene mas sim produzindo vrias cpias
do gene, ou mudando o gene de lugar de um cromossomo para outro ou
ainda alterando a expresso do gene sendo que qualquer um desses modos
de alterao produzem aumento na quantidade da protena.
Os proto-oncogenes so classificados em quatro grupos de acordo com
seu modo de atuao na proliferao celular: 1) fatores de crescimento, 2)
receptores para fatores de crescimento, 3) transdutores de sinal e 4) fatores
de transcrio.
Os fatores de crescimento estimulam a clula a se dividir, na ausncia
dessas protenas a celular normal sai do seu ciclo de diviso e entra em um

38

estado quiescente conhecido como G0. As mutaes nesses tipos de genes


aumentam a quantidade de protenas produzida sem alterar sua estrutura
molecular. Um exemplo o oncogene sis que codifica para uma das cadeias
do fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGF) e a clula mutada fica
sob controle autcrino independente da regulao externa.
A segunda classe de oncogenes corresponde aos receptores para
fatores de crescimento presentes na superfcie da clula. Esses receptores
so protenas transmembrana com um domnio externo ao qual se liga o fator
de crescimento. A interao essas duas protenas desencadeia uma cascata
de reaes intracelulares. Exemplo o oncogene c-erb que codifica o receptor
de EGF (fator de crescimento epidermal).
A terceira classe de oncogenes compreende as protenas localizadas na
face interna da membrana citoplasmtica, as quais so envolvidas no
processo de sinalizao intracelular.
Essas protenas atuam como
transdutoras ou amplificadoras do sinal desencadeado pela ligao do fator
de crescimento ao seu receptor. Essas protenas comumente sofrem
alteraes estruturais que fazem com que emitam sinais proliferativos,
mesmo na ausncia de estmulo externo. Exemplo clssico de proto-oncogene
dessa classe o ras.
A quarta classe de proto-oncogenes engloba protenas nucleares que
agem como fatores de transcrio que regulam diretamente a expresso
gnica. Essas protenas possuem domnios proticos capazes de interagir
com a regio promotora dos genes assim como com outros membros do
mecanismo de transcrio da clula. Os fatores de transcrio
freqentemente relacionados formao de tumores so as protenas das
famlias myc, fos e jun.
Ativao dos proto-oncogenes
Alterao na estrutura do gene:
30% do tumores humanos so provenientes de uma mutao de ponto
no gene ras preferencialmente nos cdons 12, 13 e 61. Uma dessas
mutaes pontuais produzem a protena Ras alterada. A protena Ras ao
receber um estmulo externo sofre a troca de GDP por GTP e nessa forma fica
ativada. Sua ativao desencadeia uma cascata de sinais que chegam ao
ncleo ativando myc que ativa a transcrio e a proliferao celular. Na
protena Ras normal ocorre a rpida clivagem autocataltica de GTP em GDP,
restaurando a protena inativa. A protena Ras mutada em determinados
aminocidos especficos que se localizam no stio de clivagem autocataltica
produzem uma protena Ras sempre ligada a GTP e portanto sempre ativa
independente de sinais hormonais externos.
As mais freqentes so as translocaes e amplificaes.
A translocao ocorre pela quebra de DNA com a realocao de um
gene por exemplo myc para um outro cromossomo em especial na regio que
codifica para as cadeias pesadas de imunoglobulinas. Nesse local os genes
so constitutivos, ou seja no dependem de ativao externa. O gene myc
nesse novo local torna-se portanto ativado sempre que os genes vizinhos so

39

ativados, independente de sinais externos. Esse tipo de alterao visvel


microscopicamente com alterao no tamanho e bandeamento dos
cromossomos e ocorre comumente no linfoma de Burkit.
Esse mesmo linfoma pode ocorrer por amplificao gnica, nesse caso
ocorre a multiplicao do nmero de cpias do gene myc no seu mesmo local
de origem. J foram descritos linfomas com mais de 700 cpias do gene myc.
Um outro exemplo importante de amplificao gnica ocorre com os
genes das ciclinas. Existem vrias ciclinas que atuam em diferentes pontos
do ciclo celular fazendo a progresso de uma etapa para outra. As ciclinas
atuam em conjunto com quinases dependente de ciclinas e a duas juntas
fosforilam protenas importantes para progresso do ciclo celular.
Normalmente as ciclinas so rapidamente degradadas, entretanto quando
alteraes oncognicas ocorrem o ciclo celular permanece sempre ativo
devido ao aumento na quantidade de ciclinas.
Genes supressores de tumor
Este grupo de genes tem importante papel no controle do ciclo celular.
Ou seja sua ao suprime ou estaciona o crescimento celular que s deve
ocorrer de acordo com sinais moleculares especficos extremamente
controlados. Alguns produtos desses genes so muito bem estudados e
clssicos como a protena P53 e a protena RB.
A protena P53 conhecida como guardi do genoma. Quando ocorrem
leses no DNA devido por exemplo, a radiao branda, radicais livres como
radicais hidroxila ou perxido de hidrognio, ocorre a rpida expresso da
protena P53. A P53 uma protena ativadora da transcrio de alguns genes
bem especficos. Na situao de dano ao DNA ela ativa a transcrio e
produo de uma protena inibidora de ciclinas, bloqueando assim o ciclo
celular e tambm ativa o gene que codifica para uma protena de reparo do
DNA. Assim os danos podem ser consertados enquanto a clula est
estacionada em G1. Aps o conserto por exemplo de dmeros de timina que
so comuns devido a exposio aos raios ultravioleta, ocorre a diminuio da
protena P53 e a clula volta ao normal. Caso o dano no DNA seja muito
extenso e impossvel o conserto, a protena P53 ativa a expresso e produo
da protena Bax. Esta protena como j mencionado acima antagoniza a
atividade da protena Bcl2 (protena anti-apoptose) levando a clula a morte
por ativao das caspase e levando a clula a apoptose. Desse modo uma
clula com danos no DNA deve morrer para evitar danos futuros. Quando
ocorre uma mutao que produza a protena P53 defeituosa ou faltando a
ocorrncia de cncer quase certa. Alteraes no gene da P53 esto
presentes na maioria dos tipos de cncer.
Outro gene supressor de tumor muito importante o que codifica para
a protena RB. Essa protena foi estudada primeiro em crianas com um
tumor raro de retina o retinoblastoma. Essa protena quando a clula est em
G1 est hipofosforilada. E nessa forma ela seqestra fatores de transcrio
importantes para passagem da fase G1 para S no ciclo celular. Quando ocorre
um estimulo externo e ativao das ciclinas ocorre a fosforilao da protena
RB que com essa mudana de cargas libera os fatores de transcrio.

40

Diversos tipos de cncer esto relacionados a alteraes no gene da protena


RB.

8.4.2 -Epigentica e cncer


Os mecanismos moleculares que levam ao cncer incluem amplificao
gnica, delees mutaes de ponto, perda de heterozigosidade e rearranjos
cromossmicos. Alm desses tem-se destacado o estudo de alteraes
epigenticas.
Epigentica o termo aplicado a mudanas hereditrias na expresso
de um gene sem alterao na seqncia de DNA. Nos ltimos 10 anos,
diversos trabalhos indicam que as mudanas epigenticas tm um papel
essencial na tumorignese. As principais alteraes epigenticas que
ocorrem durante o desenvolvimento de um tumor so anormalidades na
metilao de genes supressores tumorais e modificaes das histonas na
cromatina . O padro de metilao em clulas normais conservado depois
da replicao e diviso celular por DNA metilases como a DNMT1 . A
atividade de metilase no genoma de mamferos predominante em
dinucletdeos CG hemimetilado. O processo de metilao do DNA envolve a
adio de um grupo metil para citosinas especficas. A reao ocorre por
ataque nucleoflico atravs do grupo SH de uma cistena no stio ativo da
enzima na posio C6 da citosina alvo criando a protonao do carbono C5
para o qual ser finalmente transferindo o grupo metila de um doador Sadenosil L-metionina Apesar da diversidade entre promotores, genes
transcritos pela RNA polimerase II podem ser classificados em 2 grupos
diferentes de acordo com a distribuio de CpG dinucletdeos. Em uma classe
a freqncia de CpGs a mesma que a encontrada no genoma em geral que
em torno de 1 para cada 100 nucleotdeos. Esta classe inclui genes cuja
expresso restrita a um limitado de tipos celulares como a alfafetoprotena, casena (camundongo). Por outro lado alguns genes
pertencendo ao segundo grupo apresentam na regio 5 aproximadamente 1
kb do incio do gene uma freqncia de CpGs 10 vezes mais freqente que no
restante do genoma. Essas regies so chamadas de Ilhas de CpG
Aproximadamente 60% dos genes humanos so associados com ilhas CpG,
isso inclui os genes constitutivos e aqueles tecido-especficos. De uma
maneira geral, a metilao do DNA impede a expresso gnica. A metilao
do DNA
inibe a transcrio gnica atravs de dois mecanismos.
Primeiramente os dinucleotdeos CG metilados interferem na ligao dos
fatores de transcrio ao promotor do gene. E alm disso as citosinas
metiladas so reconhecidas por protenas que se ligam ao grupamento metil
(methyl binding proteins) e competem com os fatores de transcrio pelo
stio do promotor. As methyl binding proteins podem ainda atrair
complexos proticos contendo co-repressores e histona deacetilases.

41

9. DISTRBIOS CIRCULATRIOS
9. 1. EDEMA
Acmulo anormal de lquido (gua + sais protenas) no compartimento
extracelular intersticial e / ou nas cavidades corporais.
60% do peso corporal = gua
Nomenclatura:
Prefixo HIDRO + Cavidade afetada (exemplos: Hidrotrax, hidroperitonio,
hidrartro, hidrocele, hidrocefalia, etc...);
"EDEMA DE + rgo afetado" ou rgo HIDRPICO. (ex.: edema
pulmonar ou pulmo hidrpico);
ANASARCA ("Ana" = sobre + "sarx" = carne) = edema generalizado.
ASCITE (gr. "Askytes" /lt. "Ascitis" = tumefao abdominal) : o mesmo
que
hidroperitonio.

Mecanismos envolvidos: (agindo isoladamente ou concomitantemente)


Sada excessiva de lquido, por:
Aumento da Permeabilidade Vascular: causando edema local, com
tendncia a formar Exsudato(alto teor de protenas/ 3g%, alta densidade/
1020, alta celularidade e aspecto turvo, se coagulando quando exposto ao ar
longamente). Macromolculas passam para o interstcio, diminuindo a
Presso
Coloidosmtica
intravascular
e
aumentando
a
Presso
Coloidosmtica intersticial.
Causas: Inflamaes, intoxicaes, toxemias, alergias, hipxia.
Retorno deficiente do filtrado, por:
Aumento da Presso Hidrosttica a nvel da extremidade venular do
capilar: causando edema local ou geral, com tendncia a formar
Transudato(baixo teor de protenas/ 1g%, baixa densidade/ 1010 a 1018,
pequena celularidade e aspecto lmpido). Aumenta o tempo de filtrao
[transudao] e diminui o tempo de reabsoro.
Causas: Obstculos ao fluxo venoso (Trombose; embolia; compresso venosa
por abscessos, granulomas, tumores, tero gravdico, cirrose heptica, etc... ;
fora da gravidade x postura)
Diminuio da Presso coloidosmtica intravascular: causando edema
geral, com tendncia a formar transudato. A diminuio dos colides
intravasculares reduz a atrao do lquido durante a fase de reabsoro na
extremidade venular do capilar.

42

Causas: Hipoproteinemias por perda (Albuminria, verminoses,


gastroenteropatias) ou por deficincia de sntese (Desnutrio,
hipotireoidismo, cirrose heptica).
Diminuio da drenagem linftica: causando edema local, com tendncia
a formar transudato (neste caso chamado de "LINFEDEMA").
Causas: Linfangites; compresso e/ou invaso com bloqueio de vias linfticas
por neoplasias, granulomas, abscessos, etc...; infestao com filardeos
[Wulchereria brancofti e Parafilariabovis];
Caractersticas Macroscpicas:
Anasarca/ edema no tecido subcutneo - "Sinal de Cacifo"(Compresso digital
depresso
de
retorno
lento).
Visceral - Aumento de volume e peso, diminuio de consistncia, aspecto
liso e brilhante, palidez (em conseqncia da compresso vascular), com
vasos linfticos acinzentados distendidos na serosa
Conseqncias:
Lembrar que o edema uma alterao reversvel.
o
Benficas:
Diluio de toxinas bacterianas e de metablitos txicos;
Disperso de colnias bacterianas e facilitao da fagocitose;
o
o

Malficas:

Dependem principalmente do rgo afetado e da intensidade do


processo. O hidrotrax, o edema pulmonar ou o de glote dificultam ou
impedem uma aerao adequada e podem levar asfixia. O hidropericardio
pode provocar tamponamento cardaco (i.e., limitar a expanso diastlica),
levando rapidamente morte. O edema cerebral quando intenso e agudo
determina hipertenso craniana e s vezes at mesmo herniao de tonsilas
cerebelares pelo forame magno. J o edema do tecido subcutneo no
determina por s s riscos para a vida do indivduo
9.2.Hiperememia

Define-se como a quantidade de sangue excessiva em um rgo. Pode


ser causada por um aumento do suprimento sangneo pelo sistema
arterial (hiperemia ativa) ou pelo impedimento da sada do sangue
venoso (hiperemia passiva ou congesto).
Hiperemia ativa
o aumento da oferta de sangue para um rgo geralmente como uma
resposta fisiolgica a uma demanda funcional maior como no caso do corao
e do msculo esqueltico durante o exerccio. Uma funo til seria a perda
de excesso de calor por exemplo nos estados febris. Alm disso durante o
exerccio fsico a oferta de oxignio pode aumentar at 20 vezes devido ao
aumento do fluxo de sangue. O rubor em processos inflamatrios tambm
devido a hiperemia por dilatao dos vasos sangneos.

43

Hiperemia passiva (congesto)


Excesso de sangue venoso em um rgo. Do ponto de vista clnico a
congesto passiva aguda conseqncia da insuficincia aguda do ventrculo
esquerdo. O resultante ingurgitamento venoso do pulmo determina acmulo
de um transudato (lquido com pouca densidade em protenas) nos alvolos,
uma afeco denominada edema pulmonar.
O aumento generalizado da presso venosa, por causa da insuficincia
cardaca crnica, acarreta lentido do fluxo venoso e o conseqente aumento
no volume de sangue em muitos rgos, incluindo o fgado, bao e rins.
A congesto passiva tambm pode ser restrita a um membro ou rgo como
resultado da obstruo localizada da drenagem venosa. O exemplos so a
tromboflebite na perna com o resultante edema da extremidade inferior, e a
trombose das veias hepticas que determina congesto passiva crnica do
fgado.
9.3.Hemorragia
Hemorragia (sangramento) a sada de sangue do compartimento vascular
para fora do corpo ou para fora do espao vascular do corpo. A causa mais
comum o traumatismo. Uma artria pode romper-se por vrios motivos por
lacerao. Por exemplo, a aterosclerose grave pode enfraquecer tanto a
parece da aorta abdominal que ela abala e forma um aneurisma, que depois
rompe e sangra para o espao retroperitoneal. Alm disso, o aneurisma pode
complicar uma artria cerebral congenitamente frgil (aneurisma sacular) e
provocar uma hemorragia subaracnidea.
Qualquer traumatismo mnimo nos pequenos vasos e capilares provado por
um movimento anormal requer um sistema de coagulao ntegro para
impedir a hemorragia. Dessa forma a reduo grave no nmero de plaquetas
(trombocitopenia) ou a deficincia de um fator da coagulao (fator VIII na
hemofilia) associa-se com hemorragias espontneas sem relao com
qualquer traumatismo evidente.
Algumas definies:
Hematoma= hemorragia nos tecidos moles, profundos ex. contuso
Hemotrax=hemorragia na cavidade pleural
Hemopericrdio=hemorragia no espao pericrdico
Hemartrose= hemorragia no espao articular
Prpura=hemorragia superficial difusas de at 1 cm, comum nos idosos.
Equimose= hemorragia superficial aps uma contuso com uma mancha
inicial roxa que fica esverdeada e depois amarela antes de desaparecer
devido a oxidao lenta da bilirrubina liberada da hemoglobina dos
eritrcitos decompostos. Um bom exemplo de equimose o olho roxo ou a
canela roxa aps bater em alguma coisa no caminho.
Petquia= hemorragia puntiforme na pela ou conjuntiva. Represente
ruptura capilar e corre nas coagulopatias ou vasculites
9.4.INFARTO:

44

Conceito: Necrose que se instala aps interrupo do fluxo sangneo.


Classificao:
Infarto Branco ou Anmico ou Isqumico:
rea de necrose de coagulao (isqumica) ocasionada por hipxia letal
local, em territrio com circulao do tipo terminal. A causa sempre
arterial (ocluso trombo-emblica, compressiva). Os rgos mais comumente
lesados so os rins, o bao, o corao e o crebro.
Caractersticas morfolgicas:
de 0 a 6 horas - Sem alteraes visveis, mesmo microscopia ptica;
de 6 a 12 horas - rea plida pouco definida, com ou sem estrias
hemorrgicas (resto de sangue X paredes vasculares lesadas pela anxia);
de 12 a 24 horas - rea plida delimitada por halo hipermico hemorrgico, cuneiforme, com base voltada para a cpsula do rgo e vrtice
para o vaso ocludo;
do 5o dia em diante - Proliferao fibro e angioblstica (avermelhamento
leve centrpeto com posterior cicatrizao e retrao cicatricial).
Infarto Vermelho ou Hemorrgico: rea de necrose edematosa e
hemorrgica, ocasionada por hipxia letal local, em territrio com circulao
preferencialmente do tipo dupla ou colateral. Tanto a ocluso arterial como a
venosa podem causar infartos vermelhos.
A ocluso arterial, mesmo em rgos de circulao terminal como o bao,
pode provocar tambm infartos vermelhos quando a rea de necrose
isqumica pequena e a hemorragia da periferia invade a rea isqumica.
Alm disso, o deslocamento de um embolo com restituio do fluxo sangneo
aps o aparecimento de necrose (infarto branco ou isqumico inicial)
determina hemorragias na rea necrosada ("infarto vermelho secundrio" comuns no crebro e cerebelo). Nos rgos de circulao dupla (ex: pulmes
e fgado) e nos de circulao nica, mas com anastomoses arterio - arteriais
(como nos intestinos), a ocluso de um ramo arterial faz com que o sangue
que chega pela irrigao colateral nem sempre tenha presso de perfuso
suficiente para manter a nutrio e oxigenao. Assim, com a hipxia, ocorre
abertura de esfncteres pr-capilares, com hiperemia e hemorragia capilar
associada ao infarto.
A obstruo venosa (causa mais comum de infarto vermelho) vista nas
tores de vsceras determina hipertenso vnulo-capilar, com edema,
hemorragia e necrose. Outros rgos comumente acometidos so: testculos,
tumores pediculados, encfalo e intestinos. O infarto vermelho , a despeito
do tipo de circulao dupla, rarssimo no fgado. Os infartos vermelhos no

45

so to bem delimitados quanto os brancos, em virtude da infiltrao de


sangue do parnquima adjacente necrose.
Conseqncias: Dependem basicamente da extenso do infarto e do rgo
acometido. Variam de insignificantes (infarto esplnico, por exemplo) a
gravssimos (infartos no miocardio, nos pulmes, nas alas intestinais, e no
crebro). Em geral h dor local ou irradiante, alguma febre, aumento na
velocidade de hemossedimentao e de enzimas (transaminases, fosfatases,
desidrogenases, etc...) e s vezes at ictercia (nos infartos vermelhos
extensos

9.5.TROMBOSE:
"A trombose uma conseqncia de 3 tipos de alteraes, agindo isolada ou
simultaneamente:
. Alteraes da parede vascular ou cardaca;
. Alteraes reolgicas ou hemodinmicas;
. Alteraes na composio sangnea com hipercoagulabilidade."
"Trade de VIRCHOW "
Classificao:
Quanto localizao:
Venosos: Geralmente vermelhos e localizados predominantemente dos
membros inferiores (Flebotrombose humana). So midos e gelatinosos,
associam-se s flebectasias e estase prolongada, mas podem advir tambm
de flebites. Representam aproximadamente 70% das tromboses no ser
humano (AMORIM et alii, 1960).
Cardacos: Murais (principalmente no endocrdio da aurcula direita e no
ventrculo esquerdo) ou valvulares (principalmente na artica e na mitral).
Representam aproximadamente 20% das tromboses no ser humano
(AMORIM et alii, 1960).
Arteriais: Geralmente brancos, acometendo mais comumente as coronrias,
as cerebrais, as ilacas e as femurais no ser humano, representando apenas
10% das tromboses nessa espcie (AMORIM et alii, 1960); a aorta, a celaca e
a gstrica no co (Spirocercalupi); as mesentricas [principalmente a
cranial], a renal, a esplnica e a cecal mdia nos eqinos
(Strongylusvulgaris).
Quanto ao efeito de interrupo do fluxo sangneo:
Oclusivos ou ocludentes: obstruem totalmente a luz vascular.
relativamente comum tanto nas tromboses arteriais (aterosclerticas) quanto
nas venosas.

46

Murais, parietais, ou semi-ocludentes: obstruem parcialmente a luz


vascular. Comuns na trombose arterial e na cardaca. A trombose venosa
mural rara ou no existe.(?)
Canalizado: Trombo oclusivo que sofreu proliferao fibroblstica e
neovascularizao, restabelecendo pelo menos parte do fluxo sangneo.
Quanto presena de infeco:
Sptico: quando o trombo sofreu colonizao bacteriana ou quando se
formou s custas de um processo inflamatrio infectado (Ex.: Endocardite
valvular).
Assptico.
Etiopatogenia: A trombose uma conseqncia de 3 tipos de alteraes
agindo isolada ou simultaneamente:
1)Alteraes da parede vascular ou cardaca;
2)Alteraes reolgicas ou hemodinmicas;
3)Alteraes na composio sangnea com hipercoagulabilidade.
Alteraes da parede vascular ou endocardaca:
Evidencivel na maioria das tromboses arteriais e cardacas, e em algumas
venosas.
Causas: Traumas (punes muito repetidas, por exemplo), localizao de
bactrias na superfcie vascular, infeces virais de clulas endoteliais,
migrao de parasitos na parede vascular (angeites e endocardites),
arteriosclerose, infarto no miocardio, eroses vasculares decorrentes de
infiltraes neoplsicas.
Mecanismo: Leso endotelial ou endocardaca provocando exposio do
colgeno subendotelial, com conseqente adeso e agregao plaquetria, e
desencadeamento do processo de "coagulao", alm da contrao das
clulas endoteliais ou endocardacas.
.Alterae hemodinmicas:
Por estase ( velocidade do fluxo): Importante principalmente na trombose
venosa. A estase altera o fluxo lamelar fazendo com que as clulas (inclusive
plaquetas) que ocupavam a corrente axial passem corrente marginal,
facilitando o contato plaquetas - endotlio, ao tempo que concentra os fatores
da
coagulao.
Por turbulncia: Predispem deposio de plaquetas (por alterar o fluxo
lamelar com modificao da corrente axial em marginal) e por traumatizar a
ntima cardiovascular, facilitando a exposio do colgeno subendotelial. Por
esse motivo consideravelmente maior a freqncia de trombose nas reas
de
estenose
e
bifurcao
vasculares.
Alteraes sangneas
Um
dos
fatores
mais
Hipercoagulabilidade.

importantes

na

trombognese.

47

Destino dos trombos:


Lise: Ao da Plasmina (Fibrinolisina) sobre alguns dos fatores da
coagulao (V, VII, XII e protrombina), fibrinognio e fibrina digerindo-os.
Impede tambm a ressntese da fibrina (impossibilita a polimerizao), inibe
a agregao plaquetria com efeito anti-trombina direto. A possibilidade e a
velocidade da lise dependem do volume do trombo e da conservao parcial
do fluxo (fonte de fatores fibrinolticos).
Canalizao: Ocorre quando os vasos neoformados na fase de organizao
anastomosam-se, permitindo o restabelecimento parcial do fluxo sangneo
(auxiliado pela fibrose e retrao do trombo). Calcificao: Comum nos
trombos spticos e nos organizados , principalmente nos venosos (formando
os "fleblitos") que podem permanecer firmes na parede vascular ou
desprender-se e cair na corrente circulatria.
Embolizao: Muito freqente. Decorrem da fragmentao
de trombos inteiros. favorecida pelo amolecimento
fragilidade na fixao do trombo, pelo retardamento
organizao, pela compresso da regio, pelo esforo
fluxosangneo,
etc...

ou descolamento
puriforme, pela
na lise ou na
e aumento do

9.6.CHOQUE
A presso arterial depende do rendimento cardaco e do tnus vasomotor
perifrico. Uma grande reduo em um desses dois elementos, sem uma
elevao compensatria do outro, causa a hipotenso sistmica. importante
ter em mente tambm que 90% da rea vascular geral corresponde
microcirculao (Hershley, 1964). Com base nessas informaes os fatores
determinantes potenciais do choque podem ser agrupados assim:
Diminuio da funo miocardaca (Choque Cardiognico)
Diminuio da capacidade cardaca: Infartos no miocrdio.
Obstruo ao fluxo sangneo: Embolia pulmonar grave, pneumotrax,
tamponamento cardaco.
Diminuio do retorno venoso
Diminuio do volume sangneo (Choque Hipovolmico):
Por perdas extensas de lquido: Hemorragia grave (Choque Hemorrgico),
queimaduras extensas, Por seqestro interno:Ascite, hemotrax e
hemoperitonio. Traumatismos graves (Choque Traumtico), depresso do

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SNC, dor intensa, bloqueadores ganglionares e anti-hipertensivos, retirada


abrupta de lquido asctico (dilatao vascular ex-vcuo),Anafilaxia
(Choque Anafiltico), e infeces graves com bactrias Gram positivas
(Choque Septicmico).
9.7. EMBOLIA
Qualquer massa lquida, slida ou gasosa na circulao sanguinea que possa
causar obstruo dos vasos, produzindo isquemia local ou ento ativao da
coagulao de modo sistmico.
Exemplos, embolia gasosa, (mergulhadores), ps-parto (lquido amnitico),
gordurosa, (fratura de grandes ossos liberando medula ssea ex: fratura do
fmur), por metstases no cncer, podendo causar trombose na fase final do
tumor maligno. Entretanto 99% dos casos de embolia so provenientes de
mbolos formados por trombos em veias de mdio calibre localizado
internamente nos membros inferiores que se movimentam e podem alcanar
o corao, os pulmes (embolia pulmonar). Dependendo do tamanho do
embolo a embolia pulmonar bloqueando o ramo maior da artria pode
provocar morte sbita em minutos por parada cardaca (5% dos casos) ou
ento hipertenso pulmonar (trombos pequenos). Ainda os trombos formados
podem alcanar as cartidas causando embolia cerebral fatal dependendo do
tamanho e localizao final do embolo.
Os trombos podem ainda ser formados dentro das cavidades cardacas
devido a aterosclerose, doena de chagas, leses valvulares e o deslocamento
desses trombos superiores podem ter como conseqncias, infarto intestinal,
renal ou ainda gangrena em membros inferiores ao atingir artrias das
pernas. A gangrena nesse caso assptica (diferente da causada por
Clostridium perfringens gangrena mida) chamada de gangrena seca pode
levar a morte caso o membro isqumico no seja rapidamente reconhecido e
amputado. Os produtos da necrose macia podem levar a morte pela
liberao de tecido necrosado na circulao sangnea causando coagulao
intravascular disseminada e choque.
A embolia pode causar choque. Quando macromolculas como as do lquido
amnitico, ou fragmentos de medula ssea (fratura do fmur), ou ainda
gases, como o retorno rpido a superfcie aps mergulho a grandes
profundidades, (enfim grandes quantidades de substncias estranhas na
circulao sangnea) pode ocasionar a ativao da cascata da coagulao de
modo sistmico. Isso ocasiona grandes reas de isquemia na
microvascularizao produzindo mltiplos focos de infarto tecidual. Aps o
esgotamento das protenas da cascata da coagulao podem ocorrer
hemorragias, e ainda a fibrinlise causa deslocamento de grandes massas
proticas. Todos esses fatores quando iniciados em conjunto so irreversveis
s podendo ser evitados no incio do processo quando os sintomas so
taquicardia e palidez devido a vasoconstrio perifrica. Caso contrrio o
processo irreversvel.

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