ANTIINFLAMATOARELE

NONSTEROIDIENE
(AINS)
Prof. Dr Ruxandra Ionescu

AINS
1899

folosirea aspirinei in trat. PR

1949 marcheaza denumirea clasei
sintetizata fenilbutazona

Dupa

1960 crestere impresionanta AINS

286 substante inregistrate (DCI), 1850 denumiri

comerciale
1.

2.

folosite frecvent
30milioane consumatori zilnici

se urmareste cresterea tolerantei la

AINS

MECANISMUL ACTIUNE AINS

J. R. Vane -1971
FOSFOLIPIDE
MEMBRANARE
Fosfolipaza
A2

CICLOOXIGENAZA (COX)

AINS

ACID
ARAHIDONIC
LOX

COX
Ac.arahidonic

Leucotriene

Prostaglandine

Sinteza prostaglandinelor

Evolutia
conceptului
COX
COX

1971

1992
COX-2
COX-1

CARACTERISTICILE CICLOOXIGENAZELOR
(COX1, COX2)

Sunt
Au

produse de gene diferite

structuri asemanatoare dar

neidentice

MECANISMUL INHIBITIEI COX-1 SI COX2 DE

AINS

COX-2

COX-1

AINS

Acid
Arachidoni
c

Arg 120

AINS

Acid
Arachidon
ic

Diferente structurale
intre COX1 /COX2

canalul
COX2 mai
larg

buzunar
lateral

Arg 120

ISOENZIMELE COX IN INFLAMATIE SI DURERE

Nivelul prostaglandine

(model experimental)

Durere si
inflamatie
COX-2

COX-1

COX-1

Normal

Inflamat

Lipsky PE, et al. J Rheumatol. 1998;25:22982303.

IL-1, TNF-, LPS,

oncogene
COX-1

Rolul PG via COX2

INFLAMATIE

Vasodilatatie
Cresc permeabilitatea vasculara

Rolul PG produse via COX2

Durere
sensibilizarea periferica
sensibilizeaza nociceptorii
sensibilizarea centrala selectarea
de noi fibre nociceptive
Febra

Rolul COX2 in carcinogeneza

PGE2 via COX2 induc :
angiogeneza in tumori cu rol in cresterea si viabilitatea tumorii
Rolul COX 2 in angiogeneza demonstrat pt. cancerul colonic, gastric, san,
plaman

rezistenta la apoptoza a celulelor tumorale si cresterea adeziunii la

matrice

Rolul COX2 in procese patologice

cerebrale
COX2 - constitutiva la nivel cerebral

- rol in raspunsul la stress

- rol in procese inflamatoare cerebrale
Boala Alzheimer se coreleaza cu nivele crescute ARNm COX2

CARACTERISTICILE
CICLOOXIGENAZELOR
CONDITII
FIZIOLOGICE

COX

STIMULI
INFLAMATORI

COX-1

COX-2

constitutiva

inductibila
LEUCOCITE

TROMBOCI
T

TxA2
Vasoconst
r.
Agregare
plachetar
a

MUCOASA
GASTRICA
ENDOTELI
U

RINIC
HI

PGI2, PGE2

PGI2, PGE2

Vasodilata
tie
Efect
citoprotect
or

Mentin
perfuzia
renala
eliminarea
de
Na si K

SINOVIOCIT
E

CELULE
ENDOTELIALE

PGI2, PGE2
INFLAMATIE
NEOPLAZII
ALZHEIMER

COX 2 constitutiva
(concentratii mici)

creier, rinichi,

BLOCAREA COX

COX-1

COX-2

EFECTE ADVERSE
AINS

EFECTE

digestive
renale

antiinflamatoare
antialgice
antipiretice
antineoplazice
incetineste
progresia
bolii
Alzheimer

MECANISMUL INHIBITIEI COX-1 SI COX2 DE

AINS

COX-2

COX-1

AINS

Acid
Arachidon
ic

Arg 120

AINS

Acid
Arachidon
ic

Diferente structurale
intre COX1 /COX2

canalul
COX2 mai
larg

buzunar
lateral

Arg 120

BAZELE MOLECULARE ALE INHIBITIEI COX2

COX-1

COX-2

CELECOXI
B
Acid
Arachidonic

N
N

Arg 120
N N

CELECOXIB

Acid
Arachidon
ic

Arg 120buzunar
lateral

Clasificarea AINS
Acizi carboxilici
Derivati de ac. salicilic

Acid acetil salicilic, Diflunisal,

Benorilat

Derivati de ac. acetic

Diclofenac, Indometacin,
Sulindac,Tolmetin,Etodolac

Derivati de ac. propionic

Ibuprofen, Ketoprofen, Naproxen

Derivati de ac. fenamic

Ac. Flufenamic, Ac. niflumic,

Acizi enolici
Derivati de pirazolon
Oxicami

Fenilbutazona, Oxifenbutazona
Piroxicam, Tenoxicam, Meloxicam

Non acide

Nabumetona
Nimesulid

COXIBI

Celecoxib, Rofecoxib, Etoricoxib

CLASIFICAREA AINS IN FUNCTIE DE

CAPACITATEA INHIBARE COX

COX1
COX
COX

2
COX2

specifici : Aspirina 80mg

nespecifici: AINS clasice
selective : Meloxicam, Nimesulide
specifice : Celecoxib, Rofecoxib

Grupul international de studiu al coxibilor

FARMACOCINETICA AINS
Absorbtia
Transport

95% legate proteine plasmatice

Distributia
tropism zonele lezate
Metabolizare hepatica, ciclul enterohepatic
Eliminare
hepatica, renala
T1/2 < 6 h
aspirina, diclofenac
> 6h
fenilbutazona, meloxicam,
piroxicam

EFECTE ADVERSE

Gastrotoxicitatea ( ) reprezint 50-60% din

toxicitatea total ( )
toxicitatea renala, hepatica, hematologica

a.
b.
c.
d.
e.
f.
g.
h.
i.
j.
k.
l.

aspirin
salsalat
naproxen
sulindac
piroxicam
tolmetin
fenoprofen
diclofenac
ketoprofen
ibuprofen
indometacina
meclofenamat

5
4
3
2
1
0

Fries J., Curr. Opin. Rheum. 1996, 8 (Suppl.): S3-S7

TOXICITATE
GASTROINTESTINALA

1.
2.
3.

EFECTE
PROSTAGLANDINE
Cresterea barierei
mucus
Cresterea secretiei
bicarbonat
Scaderea secretiei
acide

EFECTE AINS

1.

Scad secretia
mucus
Scad secretia
bicarbonat
Cresc secretia
acida

2.
3.

SPECTRUL LEZIUNILOR
GASTROINTESTINALE INDUSE DE
AINS
EROZIUNI
ULCER GASTRIC
HEMORAGII
PERFORATIE

LEZIUNI GASTRICE

Prezente la> 20% din pacientii care iau AINS

Determina complicatii severe la unii pacienti

MORTALITATEA DATORATA
COMPLICATIILOR GI AINS
Leucemie
Toxicitate
SIDA AINS
Mielom multiplu

Astm Neoplasm cervica

B. Hodgkin

Clinic of chronic pain Oxford - Tramer and colab.

Factori risc efecte adverse

digestive
varsta >60ani
antecedente ulcer
Contracarare efecte adverse
doze mari AINS
MISOPROSTOL
asocieri AINS
IPP
-alte AINS
COXIBI
-cortizonice
AINS SELECTIVE
-anticoagulante
infectie Helicobacter pylori
fumatul, consumul alcool,
cafea
adm inhibitori receptori H2

Stratificarea riscului GI al AINS

Pacienii cu risc crescut de toxicitate GI a AINS
Risc crescut
1. Antecedente de ulcer complicat, mai ales dac este recent
2. Factori de risc multipli (>2)
Risc moderat (1-2 factori de risc)
1. Vrsta >65 ani
2. Doz crescut de AINS
3. Antecedente de ulcer necomplicat
4. Administrare concomitent de acid acetilsalicilic (inclusiv n doz mic), corticosteroizi sau
anticoagulante
Risc sczut
1. Fr factori de risc
H. Pylori este un factor de risc independent i aditiv i trebuie s fie abordat separat (a se vedea textul i
recomandrile).
Adaptat dupa Guidelines for Prevention of NSAID-related Ulcer
Complications, Frank L. Lanza et al, Am J Gastroenterol 2009,
104:728-738

EXPLICATIA EFECTELOR ADVERSE CARDIO-RENALE

AINS vs COXIBI
Acid arahidonic

AINS

COX-1
constitutiva

COX-2
inductibila

COXIBII

PG rol in :

PG fiziologice

Efect citoprotector
Mentin perfuzia renala
Transportul ionic
Agregare plachetara

Lipsky PE et al. J Rheumatol 1998;25:2298-2303

and Smith WL, Dewitt DL. Adv Immunol 1996;62:167-215

inflamaie
durere
febr
neoplazii
Alzheimer

constitutiva

RINICHI
creier
rinichi

PG fiziologice

Mentinerea
perfuziei renale
Homeostazia
hidro electrolitica

ROLUL PROSTAGLANDINELOR RENALE

Sistemul
Renina-angiotensina
PG E2 , PG I2

aldosteron
Vasoconstrictie
renala

HIPOVOLEMIE

CATECOLAMINE

Vasodilatatie
renala

PG

PG E2, PG I2

S.N.
adrenergic

MENTINEREA FILTRARII GLOMERULARE

EFECT NATRIURETIC, KALIURETIC

EFECTELE CARDIORENALE ALE PG vs

AINS/coxibi
Rolul PG renale

EFECTE AINS/COXIBI

Mentin FPR, FG

VASOCONSTRICTIE

NATRIURETIC
KALIURETIC

Scade perfuzia renala, scade FG

VASODILATATIE

RETENTIE Na/apa
HIPERKALIEMIE
CONSECINTE:
EDEME, HTA, K
INSUFICIENTA CARDIACA
IRA, N. INTERSTITIALE

Rolul prostaglandinelor in mentinerea

homeostaziei cardiovasculare

COX 1
(plachete)

COX 2
(endoteliu)

TxA2

PGI2
prostaciclina

agregare plachetar,
inhib agregarea placheta
vasoconstricie,
inhiba adeziunea leucocita
proliferare celule musc.netede
vasodilatatie

Inhibita selectiva COX2 vs nonselect

Studii modele
experimentale:
-deficienta receptori
PGI2creste risc trombotic
-deficienta

AINS
CLASICE

COXIBII

r. PGI2,TXA2

scade riscul trombotic

COX-1

COX-2

constitutiva

inductibila

TROMBOCI
T

CELULE
ENDOTELIALE

Teoretic
AINS clasice scad risc trombotic PGI2
Coxibii cresc riscul trombotic !! Vioxx
retras !

TxA2

ROFECOXIB - APPROVE
EVENIMENTE ATEROTROMBOTICE

Rofecoxib

25

Placebo

Bresalier RS et al.-NEJM 2005;352:1092-1101

Stratificarea
riscului
GHID
DE PRACTIC ACG

GI al AINS
ACG PRACTICE GUIDELINES

Rezumatul recomandrilor pentru prevenia complicaiilor ulcerului indus de AINS

Riscul gastrointestinala
Sczut

Risc CV sczut

Risc CV crescutb (doz

mic de acid
acetilsalicilic necesar)

Doar AINS (AINS cel

mai puin ulcerogen n
cea mai mic doz
eficient)
Naproxen +
IPP/misoprostol

Moderat

Crescut

NSAID+IPP/miso
prostol

Terapie alternativ dac

este posibil sau inhibitor
COX-2
inhibitor+IPP/misoprostol

Naproxen +
IPP/misoprostol

De evitat AINS sau

inhibitori COX-2. De
administrat terapie
alternativ

Riscul gastrointestinal este stratificat n sczut (fr factori de risc), moderat (prezena a unul sau doi factori de risc) i crescut
(factori de risc multipli sau complicaii ale unui ulcer n antecedente sau administrarea concomitent de corticosteroizi sau
anticoagulante). bRiscul CV crescut este definit arbitrar drept necesarul de acid acetilsalicilic pentru prevenia evenimentelor CV
severe. Toi pacienii cu antecedente de ulcer care necesit AINS trebuie testai pentru prezena H. pylori, iar dac este
prezent infecia, trebuie administrat terapia de eradicare.
a

Adaptat dupa Guidelines for Prevention of NSAID-related Ulcer Complications,

Frank L. Lanza et al, Am J Gastroenterol 2009, 104:728-738

Efecte adverse
HEPATICE

Crestere enzime
serice (TGP/TGO)
Colestaza
Sindrom hepatorenal
(ciroza hepatica)

ALERGICE
Respiratorii

rinita
polipoza
astm bronsic
Cutanate
eritem multiform
urticarie
dermatite exfoliative

Alte efecte adverse

Neurologice

cefalee,
ameteli
meningita aseptica

Infectioase mascheaza boli

infectioase!

Administrare AINS conditionata

de
Interactiuni

medicamentoase

Potenteaza: antidiabetice orale

anticoagulante
digoxin, litiu
metotrexat

Scade efectul: diuretice, betablocante,

inhibitori enzima conversie

Efecte

adverse
Patologia conexa bolnav

ASPIRINA
MEC. ACTIUNE- acetileaza ireversibil COX
FARMACOCINETICA
Absorbtie rapida
T1/2 dependent doza
Doza mici 2-4h
Doze mari >15h
Eliminare renala
INDICATII: antiagregant plachetar 75-100mg
antiinflamator 3-8g/zi
antialgic, antipiretic 2-3g/zi
uricozuric 4g/zi
EFECTE ADVERSE digestive, hepatice, renale, alergice
INTERACTIUNI MEDICAMENTOASE
alcalinele scad conc serica aspirina,
vit C
creste conc serica aspirina

DERIVATI ACID ACETIC

INDOMETACIN
Foarte bun AI
T1/2 variabil
Indicatii :SS,PR, guta,
Doze 75-150mg/zi
Efecte adverse
specifice: cefalee,
ameteli, stari
confuzionale
SULINDAC: Nu are
efecte adverse renale

DICLOFENAC
Reduce producerea
leucotriene
T1/2 scurt
Doze 100-150mg/zi
Efecte adverse-toxicitate
hepatica
Atentie!
- determinare periodica
TGP,TGO

Derivatii acid propionic

Ibuprofenul
F.Bun analgezic
T1/2 scurt
Doze:

600-1200mg/zi efect analgezic

>1200mg/zi efect AI
Efecte adverse nervoase
meningita aseptica limfocitara

Naproxen
F.bun antiinflamator
T1/2 >12 h
Doza 1g/zi
Ketoprofen
F bun analgezic
T1/2 scurt
Doza 300mg/zi atac
150mg/zi
intretinere

Derivatii enolici
Fenilbutazona

Piroxicam

Cel mai bun AI

Cel mai toxic
T1/2 > 60h
Efecte adverse:

T1/2 50h
Doza 20-40mg/zi
Efect maxim 7 zile

Retentie hidrosalina
Agranulocitoza
Anemie aplastica
Dermatite exfoliative
Hepatite granulomatoase

Meloxicam

T1/2 lung
Doza 15mg/zi
Toleranta dig. buna

Derivati neacizi
Nimesulide

Celecoxib

T1/2 - 5h
Doza 200mg/zi

Specific COX2
Toleranta dig buna
Doza 200- 400mg/zi
Contraindicat la pacientii cu
AVC, BCI, factori risc
aterotrombotic
Etoricoxib (Arcoxia)
60,90,120mg
indicatii artroza, PR, SA, atac
acut guta

Concluzii AINS
Utile

in tratamentul simptomatic al
inflamatiei si durerii
Raspuns bun 7-10 zile
Nu se recomanda combinatii AINS
AINS specifice COX2 toleranta dig buna
Coxibii contraindicati la pacientii cu
factori risc aterotrombotic si la cei cu
BCI, AVC