PNEUMONITE INTERSTITIALE

DIFUZE

Generaliti

Interstiiul pulmonar
spaiul care separ celulele endoteliale si
epiteliul alveolar pulmonar
include de asemenea, prin extensie
esutul septului interlobular
spaiile perivasculare si perilimfatice
esutul peribronic si peribroniolar.

Definiie

grup de afeciuni care au in comun leziuni

complexe, de obicei evolutive, care cuprind
peretele
alveolar,
esutul
perialveolar
(septurile) si alte structuri adiacente
grupeaz un ansamblu de boli care
intereseaz interstiiul indiferent de modul
de evoluie si de gravitatea leziunilor de la
alveolita pana la fibroz ireversibila
n practica, PID se definesc prin existenta
pe Rx pulmonar sau CT a unei opaciti
difuze nodulare si/sau lineare cu natura,
topografie si profunzime variabila.

Etiologie

au fost identificai peste 150 de ageni

etiologici.

cu toate acestea in 2/3 din cazuri cauza

primara a bolii rmne necunoscuta.

Clasificarea HP a PID
Pneumopatiile interstitiale difuze (PID)

PID idiopatice

Fibroza pulmonara
idiopatica (FPI)
Usual interstitial
pneumonia (UIP)

PID de cauza cunoscuta

indusa de medicamente,
asociate bolilor de colagen

Alte forme de
PID idiopatice

PID granulomatoase:
sarcoidoza etc.

Alte forme de PID:

LLM, Histiocitoza X etc.

COP

AIP

(Cryptogenic organising
pneumonia)

(Acute interstitial
pneumonia)

NSIP

RB-ILD

(Non-Specific interstitial
pneumonia)

(respiratory bronhiolitis
interstitial lung disease)

LIP

DIP

(Lymphocytic interstitial
pneumonia)

(Descuamative interstitial
pneumonia)

Clasificare

PID de cauza necunoscuta

Fibroza pulmonara idiopatica
(Pneumonie interstiiala cronica,
sindrom Hamman Rich)
Sarcoidoza
Colagenoze (sclerodermie, PAR,
dermatomiozita, sdr. Sjgren, boala
mixta a tesutului conjuctiv)]
Histiocitoza X
Bronsiolita obliteranta cu organizare
pneumonica idiopatica sau secundara

Clasificare

PID de cauze cunoscute

TB pulmonar

SIDA si alte infectii pulmonare oportuniste

Afectiuni neoplazice (limfangita neooplazica,

localizarea pulmonara a hemopatiilor)

Pneumoconioze (azbest, siliciu, talc, argila, fier,

aluminiu, beriliu)

Pneumonii de hipersensibilitate (plaman de

fiermier, boala crescatorilor de pasari, de ciuperci)

Pneumopatii toxice chimice (vapori de mercur,

oxizi de azot, paraquat - ingestie)

Plamanul cardiac (hemodinamic)

Radiatii ionizante

Pneumopatii iatrogene: medicamente (bleomicina,

nitrofurantoin, fenitoin, amiodarona,
ciclofosfamida si metotrexatul)

Afeciuni pulmonare primare

Fibroza pulmonar idiopatic

Sarcoidoza
Pneumonita organizant criptogenic
Pneumonita interstiial nespecificat
Pneumonita interstiial descuamativ
Broniolita respiratorie asociat cu afeciuni
pulmonare interstiiale
Pneumonita interstiial limfocitar
Pneumonita interstiial limfocitar
Pneumonita interstiial acut
Histiocitoza X
Limfangioleiomiomatoza

Din cadrul afeciunilor reumatice

Artrita reumatoid
Lupusul eritematos sistemic
Sclerodermia
Polimiozita/dermatomiozita
Sindromul Sjogen
Boala mixt a esutului conjuctiv
Spondilita anchilopoietic

Legate de medicamente/tratamente

Antibiotice (nitrofurantoin, sulfasalazina,

etambutol)
Antiinflamatoare (sruri de aur,
penicilamina, AINS)
Medoicamente cardiovasculare (amiodarona,
tocainida)
Antineoplazice (bleomicina, mitomicina C,
ciclofosfamid, busulfan, clorambucil,
melfalan, azatioprin, metotrexat,
procarbazin, citozin arabinozid, etopozid,
etc.)
Suplimente dietetice (L - tritofan)
Bromcriptina
Oxigenul
Radioterapia

Din factori ai mediuluis

Substane organice (pneumonite prin
hipersensibilizare peste 40 substane cunoscute,
fungi)
Plmnul de fermier
Plmnul cresctorului de psri
Bagasoza
Substane neorganice
Silicoza
Azbestoza
Antracoza
Berilioza
Gaze/fum/vapori
Oxizi de azot
Bioxid de sulf
Oxizii metalelor
Hidrocarburi

Tulburri de umplere alveolar

Hemoragie

alveolar difuz
Sindomul Goodpasture
Hemosideroza pulmonar
idiopatic
Proteinoza alveolar
Pneumonita eozinofilic
cronic

Asociate de vasculite
Granulomataza

Wegener
Sindromul Churg-Strauss
Vasculita de
hipersensibilizare
Granulomatoza sarcoid
necrotizant

Infecii

Virusuri (citoegalovirus)
Bacterii (Bacillus subtilis, B. cereus,
Pneumocysitis jiroveci)
Fungi (Aspergillus, Criptostroma
corticale, Aureobasidium pullulans,
Penicillium species, Macropolyspora
faeni, Thermactinomyces vulgaris, T.
sacchari)

Boli genetice

Fibroza pulmonar idiopatic

familial
Neurofibromatoza
Scleroza tuberoas
Boala Gaucher
Boala Newmann-Pick
Sindromul hermansky-Pudlak

Diverse

Edemul pulmonar cronic

Uremia cronic
Limfangita canceromatoas
Amiloidoza
Aspiraia cronic
Boala venoocluziv

Droguri
Cocaina
Heroina
Metadona
Talcul
Propoxifenhidroclorid

(darvon)

Clasificarea pneumopatiilor interstiiale

difuze

Patogeneza

In toate varietile de PID exista o injurie

tisulara initiala produsa de agenti etiologici
ajunsi la plaman pe cale inhalatorie sau
sanguina
este vorba de o lezare alveolara difuza
este o suferinta acuta a epiteliului alveolar
si a endotelilui capilar
se
produce permeabilizarea brusca a
endoteliului capilar, edem interstitial si
endoalveolar insotit de hemoragie alveolara
se distruge epiteliul alveolar, mai ales la
nivelul penumocitelor II formarea de
membrane hialine pe peretii alveolari,
colaps alveolar prin deficit de surfactant si
alterarile membranei bazale.

Patogeneza (2)

Procesul
fibrogenetic
apare
rapid
prin
migrarea
si
proliferarea
celulelor
mezenchimale,
sinteza
dezordonata
si
excesiva de colagen.
Macrofagele alveolare par a detine un rol
preponderent
in
modularea
proceselor
fibrogene, fiind capabile sa produca o serie
de
citochine
active
asupra
celulelor
mezenchimale
(mitogeneza,
chemotazie,
sinteza colagenului)
Unele varietati de PID au evolutie progresiva,
procesul fibros sfarsind prin a dezorganiza
arhitectura pulmonara si implicit alterarea
functiei respiratorii.

FIBROZA PULMONARA
IDIOPATICA

Este prototipul de PID de cauza necunoscuta

A mai fost numita sdr Hamman-Rich (astazi
termenul se foloseste doar pentru formele
acute cu evolutie rapida spre fibroza)
afecteaza exclusiv plamanul
se caracterizeaza prin leziuni inflamatorii de
alveolita care preced sau includ fibroza
difuza alveolara si interstitiala, fibroza cu
caracter progresiv, mutilant, care conduce la
insuficienta respiratorie (IR) de regula letala
afectiune rara 3-5/100.000 locuitori
La peste 70% din pacienti fumatul poate fi
factor favorizant

FPI - Morfopatologie

Macroscopic:

aspect de plaman mic, densificat sau dur

pleura moderat ingrosata, suprafata neregulata

pe sectiune sunt semne de fibroza extinsa cu

transformare fibrochistica in fagure de miere
Microscopic:

leziunile
includ
practic
toate
structurile
pulmonare: alveolita focala, pierdere de
pneumocite tip I, proliferarea pneumocitelor de
tip II, migrarea epitelilui bonhiolar in alveole,
pierderea de septuri alveolare si capilare
sanguine, acumularea de fibre de colagen in
interstitiu

Modificarile morfologice ale FPI pot fi

apreciate prin studiul citologic al
FPI
Morfopatologie
lichidului de lavaj bronhoalveolar
Leziuni histologice
1. pneumonita interstitiala descuamativa

2.

pneumonita interstitiala uzuala

3.

inflamatie mica a interstitiului alveolar

nr mare de macrofage in spatiul alveolar
pastrarea relativa a arhitecturii alveolare
perete alveolar ingrosat cu celule inflamatorii si
tesut conjunctiv
forma evolutiva a pneumopatiei descuamative

pneumonita interstitiala acuta

celulele epiteliale si endoteliale sunt modificate

se constituie membrane hialine interalveolare
interstitiul septal este largit prin edem si
proliferare fibroblastica
leziuni uniforme si difuze initial, ulterior aparand
proliferarea pneumocitelor si dezvoltarea fibrozei

Patogeneza

Este larg acceptata ipoteza patogenezei imune in FPI

Ag necunoscut stimuleaza producerea de Ig de catre
LyB locale
Complexele imune activeaza macrofagele alveolare,
acestea produc radicali liberi de oxigen, produsi
chemotaxici
pentru
neutrofile
(LTB4),
citokine
proinflamatorii (IL1 si TNF)
Macrofagele induc si stimuleaza fibroza prin eliberarea
de mediatori cu actiune asupra fibroblastilor
Neutrofilele intervin si ele in FPI eliberand oxidanti si
proteinaze
Limfocitele sunt elementele celulare predominante,
sunt de tip I, in principal CD8
Limfocitele T activate produc citokine care stimuleaza
proliferarea fibroblastelor si cresterea sintezei de
colagen

Fiziopatologie

perturbri ale funciei respiratorii:

restrictia
ventilatorie scaderea distensibilitatii
plamanului prin obliterarea unor spatii alveolare si prin
disparitia surfactantului alveolar
rigiditatea pulmonara ingrosarea membranei alveolocapilare si restrangerea spatiului alveolar altereaza
proprietatile elastice ale plamanului care tinde sa
devina rigid
reducerea difuziunii gazelor prin membrana alveolocapilara prin reducerea suprafetei de schimb gazos iar
in cazuri avansate prin amputarea patului capilar
pulmonar
hipoxemia de efort - anomalie precoce. Cu timpul
hipoxemia devine permanenta si se poate insoti de
hipercapnie
hiperventilatia de repaus caracteristica FPI este
explicata
prin
stimularea
cailor
nervoase
proprioceptive
de
catre
remanierile
structurii
pulmonare
Reducerea severa a patului capilar duce la HTP si la
CPC in stadiile avansate de boala.

Tablou clinic

Anamneza - examen esential in aprecierea

diagnosticului. Ea aduce informatii asupra:

modului de debut (acut sau lent progresiv)

simptomelor generale (febra, slabiciune, semne
functionale in sfera ORL)
antecedentelor pacientului (boala cardiaca tratata
sau nu, neoplazie sau hemopatie, seropozitivitate
pt HIV)
expunerilor profesionale la particule minerale,
prafuri organice
tipului de medicatie pe care o are bolnavul sau
eventual radioterapie

Simptomatologia clinica

inconstanta, nespecifica, orienteaza putin

diagnosticul

dispneea de efort, ulterior de repaus - reflecta

severitatea bolii, apreciata prin clasificarea Sadoul:
stadiul I: dispnee de efort importanta sau superioara
urcarii a 2 etaje
stadiul II: dispnee la mers rapid cu urcare in panta
usoara sau dupa urcarea unui etaj
stadiul III: dispnee la mers normal pe teren plat
stadiul IV: dispnee la mers incet
stadiul V: dispnee la efort minim

Simptomatologia clinica
tusea,

frecventa, adesea provocata de

o inspiratie profunda, seaca
subfebra
dureri toracice vagi, ocazionale
hipocratism digital 80% din cazuri
raluri crepitante fine, superficiale in
regiunile mediobazale ale ambilor
plamani
manifestari sistemice extratoracice in
colagenoza, sarcoidoza, histiocitoza X

Explorari paraclinice - Rx
toracic

aspect de sticla mata cresterea densitatii

reticulatie fina la nivelul vaselor pulmonare
reticulatie neregulata aceiasi predominanta bazala
micronoduli opacitati cu diametrul mai mic de 7
mm
zone de transformare fibrochistica a leziunilor, in
aspect de fagure de miere
cavitati care corespun unor distructii complete a
structurilor pulmonare
termenul de chist este rezervat cavitatilor cu pereti
fini
infiltrate condensari alveolare cu densitate
crescuta, hetereogene, cu margini imprecise

Explorri paraclinice

Acestor imagini radiologice li se pot adauga o serie

de semne care orienteaza frecvent diagnosticul:

atingeri osoase (histiocitoza X, leziuni neoplazie)

atingeri esofagiene in sclerodermie
semne de HTP ca o consecinta a unei vasculite,
distructie de parenchim pulmonar
semne pleurale
semne de retractie bronsiectazii de tractiune,
distorsiuni

CT metoda mai sensibila de recunoastere a

leziunilor de FPI. Evalueaza cu precizie caracterul si
sediul leziunilor pulmonare cu o sensibilitate de 88%
Scintigrafia cu Galiu 67 daca boala este activa
apare o hiperfixare difuza limitata la parenchimul
pulmonar. Intensitatea hiperfixarii este corelata cu
gradul alveolitei.

Explorarea funcionala
respiratorie

nu este element de orientare diagnostica dar reflecta

severitatea bolii
Examen spirografic
tulburare ventilatorie restrictiva caracterizata prin
scaderea CPT (capacitatii pulmonare totale), a
capacitatii vitale (CV) si VEMS-ului cu indice Tiffneau
normal (VEMS/CV)
complianta pulmonara statica scazuta
tulburare ventilatorie obstructiva rara in unele forme
secundare (histiocitoze, sarcoidoze)
gazele sanguine
hipoxemie discreta in repaus, se acutizeaza la efort
si se asociaza cu hipocapnie
difuziunea
CO este scazuta (DLCO) reflectand
alterarea volumelor pulmonare si a schimbului
alveolo-capilar

Test cardio-pulmonar de
efort

poate aprecia mai bine severitatea bolii. La

efort se constata:
scaderea consumului maxim de oxigen
hiperventilatie adaptata la efort
existenta unui spatiu mort alveolar cu
un raport VD/VT crescut in repaus si
care nu scade la efort
scaderea progresiva a PaO2 la efort, cu
desaturarea oxigenarii

Date de laborator

nu ajuta la orientarea diagnosticului

Sindrom inflamator: VSH , fibrinogen , PCR

orienteaz
Autoanticorpi
a catre o
Complexe imune circulante
colageno

za

Afectare renala colagenoze

Enzima de conversie a angiotensinei - sarcoidoza,
pneumoconioza
Markeri tumorali

Alte investigaii

Lavajul bronho-alveolar

Util mai ales in diagnosticul diferential intre formele

idiopatice si cele cu etiologie identificabila
(medicamentoase, in cadrul colagenozelor etc.)
La subiectul nefumator populatia celulara recoltata
este formata din macrofage alveolare (85-90%),
limfocite (10-15%) si neutrofile (1-2%)
La fumatori creste numarul de macrofage alveolare
(95-100%) si scade numarul de limfocite (5%)
Cresterea numarului de limfocite apare si in
procesul inflamatiei acute iar neutrofilia indica
pronostic nefavorabil

Alte investigaii

Biopsia pulmonara

Diagnosticul de certitudine al FPI.

Boala are o distributie neuniforma si
biopsia poate fi negativa.
Pattern-ul este variabil, in functie de tipul
histopatologic se poate aprecia raspunsul
la tratament, prognosticul pacientului
Poate fi evitata doar in cazul formelor
tipice de FPI (UIP) cu aspect CT
caracteristic

Diagnostic

Criterii majore:

Excluderea altor cauze de afectare pulmonara

Functie pulmonara normala cu evidentierea
restrictiei si modificarea schimburilor gazoase
Aspect
reticular
la
nivelul
ambelor
baze
pulmonare la Rx toracic
Biopsie transbronsica si lavaj bronho-alveolar
sugestiv pt diagnostic

Criterii minore:

Varsta peste 50 de ani

Debut insidios cu dispnee progresiva
Durata boli mai mica sau egala cu 3 luni
Raluri crepitante bazal bilateral

Forme particulare de FPI

1.

2.

Sindromul Hamman - Rich

Forma cu evolutie rapida, care fara tratament

duce la deces in cateva luni

Lezinile morfopatologice au caracter acut:

necroza epitelilui alveolar si bronsiolar cu
formarea de membrane hialine care tapeteaza
lumenul alveolar, prezenta edemului ai a fibrinei
pe peretii alveolari si cu eozinofile frecvente in
interstitiu, leziunile acute coexista cu cele
cronice
Pneumonia interstiala descuamativa

Histopatologic este vorba de umplerea alveolelor

cu celule mononucleare mari, derivate din
macrofage. Leziunile sunt monomorfe

Este considerata forma de debut a FPI

Evolutie si pronostic

Aproximativ 50% din bolnavi mor in primii 45 ani prin agravarea IR

La 5-10% din pacienti poate aparea in timp
carcinom bronsic

Tratament

Este de lunga durata adesea cu rezultate

limitate
Strategia terapeutica se bazeaza pe
utilizarea medicamentelor care pot elimina
sau diminua componenta inflamatorie
existenta in FPI
Se utilizeaza corticoterapie, agenti
imunosupresori si agenti antifibrotici,
singuri sau in asociere

Corticoterapia

Reprezinta tratamentul de baza

Doza de atac recomandata este de 60-80mg/zi pe
o durata de 6-8 saptamani, dupa care doza se
scade treptat pana la o doza de intretinere de
20mg/zi
Utilizarea puls terapiei nu aduce avantaje fata
de administrarea zilnica
Se considera raspuns favorabil la terapie atunci
cand:
se amelioreaza simptomatologia si creste
toleranta la efort
se reduc anomaliile la Rx
imbunatatirea sau normalizarea saturatiei in O2
cresterea DLCO cu peste 15%

Agentii imunosupresori

Utilizati daca corticoterapia nu a avut efect sau daca au

aparut efecte adverse serioase
Se utilizeaza:
Ciclofosfamida doza zilnica 1-2mg/kg corp
Efectele sunt mai lente astfel incat se apreciaza
doar dupa 6 luni de tratament
Pulsterapia e la fel de eficace ca administrarea
zilnica
Ciclosporin A putin utilizata in FPI
Metotrexat a fost utilizat cu succes
Clorambucil doza zilnica 2-6 mg poate fi folosit ca o
alternativa la ciclofosfamida. Are toxicitate medulara
si gastro-intestinala putand induce neoplazii
Azathioprin in doza 2-3mg/kg corp poate fi
utilizata si in combinatie cu cortico terapie

Agenti antifibrotici

Utilizati relativ putin, cu eficacitate scazuta

Se utilizeaza:
Colchicina
Inhiba formarea de colagen si producerea de catre
macrofage
al
factorului
de
crestere
al
fibroblastelor
Doza 0,6 mg/zi
Se
poate incerca la bolnavii refractari la
corticoterapie,
singura
sau
asociata
cu
imunosupresoare
D-penicilamina
Inhibitor al acumularii de oxigen, nu are valoare
terapeutica deosebita, dar are mare toxicitate

Alti agenti antifibrotici

Interferon

Interferon

Relaxin (creste procolagenaza)

Pirfenidone

Halfuginone

Suramin (inhiba citochina profibrotica)

PGE2 (inhiba producerea de colagen)

Inhiba sinteza de colagen

Tratamentul adjuvant

Oxigenoterapie

Antitusive: codeina, opioide utilizate pt a

diminua dispneea. In doze mici se utilizeaza
morfina 2,5-5mg

Transplantul pulmonar

Este optiunea terapeutica cea mai buna

pentru
bonavii
care
nu
raspund
la
tratament

Transplantul unui singur

superior celui cord-pulmon

Supravietuirea la un an de la transplant e
45%

plaman

eeste

Forme particulare de fibroza

pulmonara

Fibroza pulmonara si sarcoidoza

apare dupa o evolutie a leziunilor initiale
(adenopatie bilaterala simetrica, nodulatie
miliara, reticulonodulatie difuza) de 2 ani
20% din cazurile de sarcoidoza evolueaza
spre fibroza
Rx umbre liniare grosolane si neregulate
dispuse de la hil spre periferie, se asociaza
bule, bronsiectazii si emfizem difuz
Biopsie: fibroza si granuloame sarcoidotice
(mai rare in formele avansate)
Apar
infectii
repetate,
frecvent
cu
Aspergillus flavus

Fibroza pulmonara in
colagenoze
LES

Fibroza
pulmonara
este
rara
ca
si
complicatie
FIP lupica se poate dezvolta separat de
pneumonita lupica si se asociaza cu
pleurezia in 40% din cazuri
Scade capacitatea de difuziune a CO

Fibroza pulmonara in
colagenoze
PAR

2-5% dintre bolnavi pot avea determinari pulmonare

Histologie infiltratie interstitiala cu limfocite si
plasmocite si deseori noduli limfoizi cu centrii
germinativi, granuloame reumatoide, cu sau fara
necroza centrala
Rx nodulatie difuza, miliforma, fara ingrosari pleurale
Clinic asimptomatic
Probe functionale: DLCO , 30-40% anomalii de tip
restrictiv
Biopsie pulmonara: element clinic de diagnostic
Unele medicamente folosite in tratamentul PAR pot
mima fibroza pulmonara: metotrexat, ciclofosfamida, Dpenicilamina

Fibroza pulmonara in
colagenoze
Sclerodermia

frecvent afectare pulmonara si este severa

Histologic:
fibroza
interstitiala
difuza,
componenta alveolitica slaba sau absenta. Sunt
afectate si vasele (vasculita) antrenand HTA
pulmonara
Rx reticulatie fina, reticulatie grosolana,
plaman distrus fibros cu predominanta in baze.
Scleroza
esofagului
pledeaza
pentru
sclerodermie.
Clinic dispnee progresiva

Sdr. Sjgren

Se asociaza cu alte colagenoze in 50% din cazuri,

cu afectare pulmonara frecventa

Histiocitoza X

granulomatoza caracterizata prin agregate celulare

(eozinofile,
limfocite,
plasmocite)
si
celule
histiocitare cu caracter particular. Boala afecteaza
mai ales tinerii fumatori
Clinic: dispnee, pneumotorax spontan, determinari
extratoracice osoase, diabet insipid
Rx reticulomicronodulatie difuza ascociata cu arii
microchistice
Lavajul bronhoalveolar
Hipercelularitate cu predominanta macrofagica
Limfocite CD8
Crestere peste 5% a celulelor care fixeaza Ac
monoclonal OKT6 (patognomonica)
Corticoterapia da rezultate inconstante

Algoritm de diagnostic
Suspiciune clinica PID
Investigatii

Expunere la
factori externi

Anamneza

Semne extrapulmonare
Analize de laborator
Spirometrie

Radiografie standard

Explorari functionale

DLCO
6MWT, test de efort

CT rezolutie inalta

LBA

Diagnostic final

Prelevari histologice

Pneumoconiozele:
Sunt cauzate de inhalarea timp ndelungat
a unor particole fine, solide, dispersate sub
form de praf, a cror denumire este legat
de natura particolelor inhalate. Bioxid de
siliciusilicoz,
antracitantracoz.
Radiologic silicoza cuprinde trei stadii.
- stadiul 0 cu opaciti liniare reticulare

-stadiul I cu opaciti liniare plus micronoduli

-stadiul II, aspect de
la stadiul unu, extinse,
respect vrful i bazele pulmonare
-stadiul III, opacitile micronodulare conflueaz
dnd aspect pseudotumoral
Complicaia
major
este
grefarea
infeciei
tuberculoase pe plmnul deja afectat realiznd
silicotuberculoza.

Definitie

Sarcoidoza este o boala granulomatoasa multisistemica de

cauza necunoscuta si care se caracterizeaza prin prezenta
de granuloame epitelioide in diverse organe

Diagnosticul se bazeaza pe un tablou clinic evocator, a

leziunilor histologice sugestive precum si prin
EXCLUDEREA altor etiologii posibile ale leziunilor
granulomatoase

Istoric
Prima descriere in literatura dateaza din 1877
cand Hutchinson raporteaza un pacient cu
multiple leziuni cutanate de tip papular vinetii,
care au aparut pe durata a 2 ani 1
Initial puse pe seama unei gute
Identificata ca leziune separata in 1898 2
Descrisa apoi de Boeck si Besnier in 1899 3
Cunoscuta
si ca boala Besnier-BoeckSchaumann

Epidemiologie

Considerata ca fiind o boala netransmisibila

Este mai rara la negri africani decat Nord americani
Au fost descrise grupuri in care incidenta bolii dupa un
contact cu o persoana bolnava este mai mare decat (40% fata
de 2%)
Insula Man;
studii la personalul medical
Pompieri
Studii familiale (negri)
Aceste ipoteze nu au fost confirmate prin studiile clinice sau
pe animale
Rara la marii fumatori

Etiologie

Cauza necunoscuta
Argumente in favoarea unui agent etiologic
Aglomerarea cazurilor
Profilul inflamator a raspunsului imun
Implicarea TCR in patogenie
Recidiva dupa transplant pulmonar
Ipoteze
Virusuri (HSV8, EBV, CMV, coxsakie B, retrovirusuri
Mycobacterii (date serologice in special)
Mycoplasma, Propiobacterium acnes, Borrelia
Pulberi anorganice (aluminiu, zirconiu, talc)
Pulberi organice (polen)

Etiologie

Nici una din aceste ipoteze nu este confirmata

Expunerea la metale grele intra in alt cadru

etiologic (berilium)

Mecanism patogenic de tip Hit and Run

posibil dar neconfirmat

Nu este indicata realizarea nici unei investigatii

etiologice
ci
doar
un
interogatoriu
politienesc privind posibilele expuneri la
factori de mediu (ocupationali sau nu) care ar
putea genera leziuni similare

Factorii genetici

Apartenenta rasiala are un rol important atat in ceea

ce priveste incidenta cat si forma clinica si gravitatea
Studii serologice au aratat:
o asociere pozitiva a HLA-AI, B8 si DR3 cu riscul
de boala; mai putin clar HLA-B13
o asociere negativa cu HLA-B12 si -DR4
asocierea HLA-B22 cu riscul de leziuni sistemice
Studii genomice:
Asociere DR17 (I 19) cu boala si cu o forma mai
usoara a bolii
DR1.5 (112) si DR16 (120) cu o evolutie prelungita
DRSJ evolutie defavorabila (japonezi)
DR (la pacientii DRw52) evolutie favorabila (jp)

Rolul TCR
Exista

un repertoriu trunchiat al
TCR la pacientii cu sarcoidoza (in
BAL)
Expresie preferentiala a formei
TCR fata de TCR
Exista un bias de utilizare a regiunii
V 8

Histologie

Leziunea
elementara
granulomul sarcoid

Images courtesy of C. Grigoriu

este

DAR !!!!

Fiziopatologie
Desi

etiologia nu este cunoscuta avem astazi

date
privind
secventa
anomaliilor
inflamatorii
Evolutia bolii trece prin trei faze:
O alveolita limfocitara si macrofagica
prin aflux de celule din periferie (unde se
observa o limfopenie)
O faza granulomatoasa
O faza de fibroza

Alveolita limfocitara

Alveolita este caracterizata printr-un aflux la nivel alveolar si

al interstitiului pulmonar de
Limfocite CD4+
Secreta
Exista o crestere importanta a celularitatii lichidului
alveolar (demonstrata prin lavaj) profil Th1
IL2, CCL10 (IP-10), CCL5 (RANTES), IFN MCP1
Exista si limfocite CD8+ care secreta IFN
Raportul CD4+/CD8+ inversat
Macrofage (secreta IL-1, IL-12)
Exista un deficit de secretie al IL-10 (anti inflamatorie)
TGF (factor fibrogen) nu este secretat in formele cu
prognostic bun
Exista o hipersecretie de imunoglobuline secundara
efectului asupra limfocitelor B

Faza granulomatoasa
Granuloamele se formeaza ulterior

sau in acelasi timp cu alveolita

macrofage transformate celule
epitelioide si gigante
Un inel de celule CD4+
O zona externa de celule CD8+
Au o distributie limfangitica

Faza fibroasa
Nu apare decat < 10% din cazuri
Se

caracterizeaza prin expresia de TGF ,

GM-CSF, PDGF si IGF-1

Rezultatul

care

sunt

este recrutarea de fibroblaste

activate

si

care

produc

componente ale matricei extracelulare

Fibroza

este un element terminal si

IREVERSIBIL

Prezentare clinica
Prezentarea clinica si circumstantele in care
sunt descoperite cazurile sunt variate:
Radiografie toracica sistematica
Semne functionale nespecifice (tuse, dispnee
de efort) alterarea starii generale
Localizari extratoracice
Sindroame evocatorii
Ceea ce frapeaza de obicei este DISCRETIA
semnelor clinice si IMPORTANTA leziunilor
radiologice

Sindroame evocatorii
Sindromul Lfgren
Eritem

nodos, artralgii sau artrita,

adenopatii medistinale si anergie
tuberculoasa
Sindromul Heerfordt
Parotidita
bilaterala,
paralizie
faciala (VII) si uveita anterioara

Manifestari intra toracice

90% din cazuri

Clasificata in functie de radiografia toracica
Tipul 0 = Radiografie normala (uneori TDM+)
Tipul I = Adenopatii mediastinale fara atingere
parechimatoasa
Predomina la nivel hilar sau interbronsic
De obicei bilaterale si simetrice
Niciodata compresive
Tipul II = adenopatii si atingere pacenchimatoasa
Tipul
III = Atingere parenchimatoasa fara
adenopatii
Tipul IV = Leziuni ireversibile (fibroza)

Tipul I

Rezolutie spontana in 80% din cazuri

Tipul II

Leziunile predomina in regiunile superioare si posterioare

Opacitati nodulare si micronodulare cu contur net

Tipul III

Ingrosari septale
Doar 20-30% rezolutie spontana

Tipul IV

Rasunetul functional
Sindrom

ventilator
restrictiv,
sindroamele obstructive sunt rare
Diminuarea difuziei CO2
Gaze de sange normale cu exceptia
stadiilor avansate (fibroza)
Scaderea compliantei
HTAP este exceptionala

Manifestari extratoracice

Adenopatii periferice
20%-30% din cazuri la caucazieni, mult mai
frecvente la negri
In special cervicale si susclaviculare
Este locul de electie pentru biopsie
Splenomegalia masiva este rara
Manifestari oculare
Apar in cam 15% din cazuri si sunt un semn de
gravitate
Noduli sarcoidozici pe conjunctiva
Uveita anterioara (mult mai rar posterioara mai
grava)
Chorio-retinita

Manifestari extratoracice
Manifestari cutanate (25%)
Apar in formele cronice (<10%)
Noduli mici ( citiva mm)
Noduli mari (pina la 1-2 cm)
Lupus

pernio = leziuni rosii sau violacee a

fetei
Noduli ce apar pe cicatrici vechi
Manifestari osoase (Osteita Perthes-Jugling)
Rara (<5%)
Microgeode, (rare in afara sdr Lfgren)

Manifestari extratoracice

Manifestari salivare
sdr
Mikulicz (tumefactia glandelor salivare
(parotide, sub-maxilare) si lacrimale (sdr sec)
Manifestari cardiace (5%)
Exceptionale, grave, SUNT O CAUZA DE MOARTE
Tulburari de ritm sau de conducere AV sau intraventiculare
Manifestari renale (rare)
Nefrocalcinoza datorata hipercalciuriei
Leziuni granulomatoase interstitiale renale
Manifestari articulare
Dureri frecvente (20-30%) dar artrita severa rara

Manifestari extratoracice

Manifestari digestive
Atingeri
hepatice frecvente (50-80%) dar
asimptomatice = loc de biopsie posibil daca nici un
alt site nu este disponibil
Manifestari neurologice (<10%)
Meningita limfocitara asimptomatica
Atingere a nervilor cranieni (VII +++)
Mielita
Atingere cerebrala rara (ischemica sau pseudo
tumorala)
Atingere hipotalomohipofizara: diabet insipid,
panhipopituitarism
Manifestari endocrine
Hipercalcemie severa rara (<2-5%)

Complicatii

Pulmonare:
Pneumotoraxul
Aspergilomul pe leziuni de necroza
Suprainfectii
Tuberculoza
Fibroza pulmonara
Necroza cu grefa aspergilara
Atingeri extratoracice grave
SNC
Cardiace
Uveita posterioara

Biologie

Enzima de conversie a angiotensinei I (ECA) crescuta

(produsa la nivelul granuloamelor)

Corelata cu activitatea bolii ()

Gena ECA este polimorfa existand genotipuri

asociate cu o activitate scazuta (ar trebui, in teorie
sa adaptam valorile normale la genotip)

Limfopenie periferica moderata

Hypergamaglobulinemie POLYCLONALA

Hipercalciurie, hipercalcemie rara

Sindrom inflamator in sdr Lfgren

Testul Kveim-Siltzbach - abandonat

Diagnostic
Se bazeaza pe trei elemente
Clinica, epidemiologie radiografie sugestiva
Leziuni
granulomatoase fara necroza
CAZEOASA
Absenta unei alte etiologii
Elemente ajutatoare
Alveolita limfocitara cu CD4+/CD8+ >3,5
(Spe=94%)
ECA crescuta
IDR negativa

Abordarea diagnostica

Se biopsiaza locul cel mai accesibil

Adenopatii periferice
Biopsia glandelor salivare (+ in 20-30%)
Biopsii bronsice, transbronsice
Biopsie mediastinala prin mediastinoscopie
Rereori biopsie pulmonara prin toracoscopie (in
dg dif cu fibrozele pulmonare)
Biopsie hepatica
Pacientii cu prezentare extrem de sugestiva (Lfgren)
nu necesita biopsie daca evolueaza rapid favorabil
3 examene indispensabile: EKG, Ex oftamologic, RxT

Diagnostic diferential
Limfoame, in special in adenopatiile
unilaterale
Alte maladii granulomatoase pulmonare
TBC +++, micobacterioze atipice
Criptococoza, histoplasmoza, Blastomicoza
Aspegiloza
Mycoplasma, Pneumocistis carinii
Pneumoniile de hipersensibilitate
Pneumoconiozele (beriliu, titaniu aluminiu)
Reactii alergice la droguri
Pneumoniile interstitiale (UIP si LIP)

Evolutie
In cele mai multe cazuri evolutia este benigna
Rezolutie spontana dupa o perioada de
activitate de citeva luni sau ani (50-75%)
Este
necesara supravegherea clinica
regulata pentru a depista la timp cazurile ce
necesita tratament
Evolutie spre fibroza < 10%
Prognostic
dificil de stabilit printr-o
consultatie unica
Supraveghere +++

Factori prognostici
Defavorabil
Debut dupa 40 de ani
Evolutie prelungita (>2 ani)
Tip radiologic III si IV
Prezenta unui sdr obstructiv
Localizari extrapulmonare severe
Progresie rapida
Antecedente familiale
Localizari multiple
Favorabilli
Tip I asimptomatic
Eritem nodos
Mortalitate 1-5% in special prin insuficienta respiratorie

Tratament

Indicatii indiscutabile
Atingeri ale SNC si hipofizare
Atingere cardiaca simptomatica
Atingere oculara ce nu raspunde la trat local
Hipercalcemie severa
Atingere renala
Anemie si trombopenie autoimune
Atingere pulmonara: simptomatica, CPT <65%,
DLCO <60%, sindrom obstructiv, Tip IV
radiologic, leziuni intrabronsice sau compresiune
externa
Agravare radiologica sau functionala

Tratament
Discutabile
colestaza,
atingere cutanata si lupus pernio,
parotidiana,
osoasa
articulara
stadiu II sau III radiologic (initial)
Fara tratament
stadiu I initial

Tratament

Tratamentul de referinta este corticoterapia orala

0,5 mg/kg corp (1 mg/Kg in atingerile SNC,
cardiace sau oftalmologice care nu raspund la trat.
local )
Durata prelungita (>an)
Diminuarea lenta daca nu sunt semne de evolutie
O alternativa o constituie
Cloroquina sau hidroxicloroquina (mai putin
toxica)
In formele grave: tratament immunosupresor

Clasificare

Pneumonite de hipersensibilitate (PH)

Manifestari pulmonare in colagenoze:
Fibroza interstitiala difuza
Hipertensiunea pulmonara
Pleurezie
Alte
Alte boli:
Limfangioleiomiomatoza (LAM)
Histiocitoza
pulmonara
cu
celule
Langerhans (HPCL)
Bronsiolita obliteranta cu pneumonie in
organizare (BOOP)

Pneumopatii interstitiale
Reactie

imunologica la un
agent inhalat, in special
un antigen organic, care
se produce la nivelul
parenhimului pulmonar

Etiologie (> 300 cauze)

Fermieri

(cultivatori plante,
lucratori in laptarii)
Contaminarea sistemelor de
ventilatie si legata de apa
(dusuri, cazi baie, sauna,
piscina, etc.)
Legata de pasari (crescatori,
prelucrarea pasarilor)

Clasificare
PH

acuta
expunere masiva acuta

PH

subacuta
expunere persistenta la un
nivel ridicat

PH

cronica
expunere cronica, la nivel
mic

PH acuta
debut

brusc (4-6 ore) cu

febra, frisoane, greata, tuse,
constrictie toracica, dispnee
fara wheezing

examen

fizic:
raluri
crepitante difuze, polipnee

PH acuta CT

PH subacuta

debut
progresiv
cu
tuse
productiva, dispnee, astenie fizica,
anorexie, scadere ponderala

uneori episoade acute rare cu tuse

si alterarea starii generale

examen fizic: polipnee,

crepitante difuze

raluri

PH subacuta CT

PH cronica

de obicei
acute

absenta

episoadelor

debut insidios cu tuse, dispnee,

astenie fizica, scadere ponderala

in
final
tablou
pulmonara difuza

examen fizic: hipocratism digital

(forme avansate),

de

fibroza

PH cronica - CT

Diagnostic

expunere cunoscuta la un agent

incriminat
expunere
investigatia mediului
precipitine
Tablou clinic, radiologic si functional
compatibil
Limfocitoza in LBA cu CD4/CD8 scazut
Test de provocare inhalatorie (mediu
sau artificial)
Tablou histopatologic: granuloame
non-cazeoase
sau
infiltrat
mononuclear

Diagnostic diferential
Alte

boli determinate de expunere

la antigene organice: febra de
inhalatie,
sindromul
de
praf
organic toxic, bronsita cronica,
astm
Alte boli cu tablou clinic, Rx si
functional similare:
sarcoidoza
fibroza pulmonara idiopatica
fibroza pulmonara din colagenoze

Tratament si prognostic
PH

acuta:
disparitia
simptomelor (12 ore - zile) si
a
manifestarilor
Rx
si
functionale (saptamani)
PH
subacuta:
rezolutie
completa in saptamani-luni,
uneori necesita CS
PH cronica: rezolutie partiala,
deseori necesita CS