Sunteți pe pagina 1din 12

SINDROMUL ANTIFOSFOLIPIDIC

Sindromul antifosfolipidic (SAFL), numit i sindromul Hughes,


reprezint entitate nosologic autoimun, sistemic, caracterizat prin
prezena unor anticorpi cu specificitate deosebit pentru fosfolipidele
membranare i anticoagulantul lupic (AL), iar clinic se manifest prin
tromboze venoase i/sau arteriale, patologie obstetrical i, mai rar, prin
trombocitopenie.
Acest sindrom a fost descris de reumatologul britanic Graham Hughes
n 1983, iar n 1994, la al 6-a simpozion internaional dedicat studierii
anticorpilor antifosfolipidici a fost propus ca acest sindrom s fie numit
Hughes. n 1993 Asheron a introdus termenul de sindromul
antifosfolipidic catastrofic, manifestat prin afectarea a cel puin 3 organe
prin procese de tromboz vascular i concentraii crescute de anticorpi
anticardiolipinici sau anticoagulant lupic. n prezent, diagnosticul de
SAFL se stabilete n baza criteriilor de consens de la Sapporo din 1998:
tromboze vasculare confirmate imagistic, sarcin patologic, prezena de
aCL i/sau AL la dou determinri la cel puin ase sptmni distant.
Anticorpii antifosfolipidici sunt depistai n ser la 2-4% din populaie,
iar n titruri mari la mai puin de 0,2%. Aceti anticorpi sunt depistai la
bolnavii cu diverse patologii: inflamatorii, autoimune, infecioase,
oncologice, dup administrarea unor medicamente etc. Aceast maladie se
ntlnete mai des la tineri, dar au fost descrise cazuri de SAFL la copii i
chiar la nou-nscui. n populaia general predomin afectarea sexului
feminin, ns SAFL-ul primar predomin la brbai. La vrsta de pn la
50 de ani acest sindrom este cauza trombozelor profunde n 15-20% i a
accidentelor vasculare cerebrale n 33% cazuri.
ETIOLOGIE.
Etiologia SAFL nu este cunoscut definitiv. Factori declanatori ai
bolii pot fi diveri ageni infecioi i neinfecioi.
Infeciile virale: virusul imunodeficienei dobndite umane (HIV),
virusul hepatic C (VHC), citomegalovirusul, virusul varicelo-zosterian,
parvovirusul B-19, adenoviruii, virusul Epstein-Barr, virusul Coxsackie,
virusul linigotropic T uman (HTLV-1), virusul rubeolei i rujeolei etc.
Infeciile bacteriene: streptococii, infeciile din endocardita
infecioas, Chlamidia pneumoniae, Micoplasma pneumoniae, spirocheta
palid, bacilul Koch, leptospira, Coxiella burned, Mycobacterium leprae,
spirocheta Borrelia burgdorferi (boala Lyme), febra Q etc.
Invaziile cu protozoare: plasmodiumul malariei, toxoplasma gondii,

pneumocystis carinii etc.


Ali factori: tumorile maligne, unele medicamente (contraceptivele
orale hormonale, chinidina, novocainamida, preparatele psihotrope),
intoxicaiile cu substane chimice, uneori traumele fizice.
Predispoziia ereditar este un alt factor important n evoluia SAFL.
S-a constatat c exist familii sau grupuri de rudenie pe linie direct la
care SAFL se ntlnete mai frecvent comparativ cu populaia general.
Aproximativ 4% din populaia practic sntoas prezint aCL la niveluri
crescute. Se presupune c ar exista persoane cu anumite tipuri de HLA
(DR4, DR7, DQw7 i DQw53) la care acest sindrom se ntlnete mai des.
Are importan incompatibilitatea sistemului HLA ntre mama i tat,
precum i ntre mama i fat.
CLASIFICARE.
Variantele clinice de SAFL:
1. SAFL primar;
2. SAFL secundar (in afeciunile reumatismale i autoimune, tumorile
maligne, bolile severe infecioase, unele medicamente etc.);
3. Alte variante: SAFL catastrofic (coagulopatie acut diseminat/
vasculopatie) cu tromboze multiple poliorganice, diverse sindroame
cu microangiopatie (purpura trombocitopenic, sindromul uremicohemolitic), sindromul SAFL la gravide (manifestat prin hemoliz,
trombocitopenie i creterea valorilor serice ale fermenilor hepatici),
sindromul CID, SAFL in asociere cu vasculita.
Variantele serologice:
1. SAFL seropozitiv cu anticorpi aCL i/sau AL;
2. SAFL seronegativ (cu IgM aFL ce reacioneaz cu fosfatidilcolina, cu
aFL ce reacioneaz cu fosfatidiletanolamina, cu anticorpi ce
reacioneaz cu 2-glicoproteina-l (2GP1) - cofactor dependent
pentru SAFL.
Evoluia SAFL, gravitatea i rspndirea complicaiilor trombotice nu
pot fi prevzute i in majoritatea cazurilor nu coreleaz cu titrele
anticorpilor specifici sau cu activitatea LES (n cazul SAFL secundar). La
unii pacieni SAFL se manifest preponderent prin tromboze venoase, la
alii prin accidente vasculare cerebrale, patologie obstetrical-ginecologic
sau trombocitopenie. Se presupune c aproximativ 50% dintre pacieni
sufer de SAFL primar. Ins, problema despre entitatea nosologic a
SAFL rmne discutat n continuare. Aceasta se explic prin faptul, c la
unii pacieni cu SAFL primar se poate dezvolta LES i, invers, la pacienii

cu LES peste un timp anumit pot aprea manifestrile SAFL.


SAFL-ul secundar poate fi depistat n cadrul nu numai al LES, dar i
al altor maladii de sistem (artrita reumatoid, sclerodermia sistemic,
sindromul Sjogren etc.) sau n urma diverselor infecii (HIV, hepatita
viral C, bolile limfoproliferative), poate fi indus de diverse medicamente
(fenotiazina, fenitoina etc.).
PATOGENIE.
Iniial in calitate de criterii pentru diagnosticul SAFL au fost
considerate accidentele macrotrombotice arteriale sau venoase. n
prezent se iau n calcul i criteriile leziunilor microtrombotice,
demonstrate prin examen histologic.
Aceasta crete heterogenitatea SAFL, care include
microvasculare a cror nosologie i tratament nu sunt clare.

forme

Anticorpii antifosfolipidici (aFL) aparin unui grup foarte heterogen


de anticorpi, care se leag de complexe formate din fosfolipide
membranare (ncrcate negativ) i diverse glicoproteine, precum beta2glicoproteina-1, anexina V, protrombina, proteina si S,
trombomodulina, kininogenul de nalt greutate molecular.
Exist dou tipuri de anticorpi antifosfolipidici:
1. anticoagulani
circulani
de
tip
lupic,
avnd

antiprotrombinic;
2. anticorpi anticardiolipin, avnd activitate anti-beta2-GP1.

activitate

Aceasta este familie de autoanticorpi care se leag de proteinele


complexe cu fosfolipide anionice. Aceti anticorpi antifosfolipidici apar in
urma unei stimulri antigenice de ctre protein modificat, particul
fosfolipidic care provine dintr-o celul endotelial sau plachet activat.
Coagularea. In vitro, anticorpii antifosfolipidici au un efect
anticoagulant in vivo, activarea lor este procoagulant. Singurul argument
privind intervenia anticorpilor antifosfolipidici asupra cascadei de
coagulare este interferena lor cu proteina-C activat. Totui, anticorpii
antifosfolipidici ar putea expresa factorii anticoagulani, precum anexina
V, de pe suprafaa endoteliului. Mecanismul exact al strii de
hipercoagulabilitate nu este cunoscut definitiv. Exist 4 postulate in acest
sens:
1. disfuncia sistemului anticoagulant trombomodulina - proteina-C proteina-S;
2. interaciunea anticorpilor antifosfolipidici (aFL) cu plachetele;

3. disfuncia endotelial;
4. influena anexinei V.
n disfuncia sistemului anticoagulant este implicat 2glicoproteina- 1(2GP1), protein plasmatic, care leag fosfolipidele.
S-a demonstrat c 2GP1 favorizeaz legarea anticorpilor aCL la
cardiolipin. S-a constatat c 2GP1 inhib agregarea plachetelor prin
activarea proteinei C. Astfel, aFL interfereaz efectele antitrombotice ale
2GP1, conducnd la starea de hipercoagulabilitate.
Anexina V leag fosfolipidele anionice, care n condiii fiziologice
previn formarea complexelor dintre aceste fosfolipide cu proteinele
coagulrii.
Plachetele. Interaciunea aFL-plachete conduce la activarea sau lezarea
plachetelor, finalizndu-se cu stare de hipercoagulabilitate marcant.
Anticorpii antifosfolipidici s-ar fixa pe fosfolipidele membranare de la
suprafaa plachetelor activate. In consecin are loc amplificarea
activitii plachetelor, chiar opsonizarea lor, ceea ce duce la
trombocitopenie, ntlnit in SAFL. Recent a fost recunoscut rolul
anticorpilor dirijai mpotriva glicoproteinelor plachetare n geneza
trombocitopeniei.
Endoteliul. Endoteliul vascular joac un rol esenial n meninerea
unui flux sangvin normal, prin exprimarea la suprafaa sa a diferitor
molecule
anticoagulante:
heparansulfatului,
trombomodulinei,
activatorilor plasminogenului. Anticorpii antifosfolipidici activeaz
endoteliul vascular n micro- i macrocirculaie. Aceast activare se
traduce prin numeroase modificri fenotipice i funcionale ale celulelor
endoteliale. Lezarea celulelor endoteliale activeaz att procesul de
hemostaz primar, ct i cel secundar. Lezarea acestor celule are loc
secundar aciunii anticorpilor anticelul endotelial, cum ar fi anticorpii
fa de proteinele de suprafa ale endoteliocitelor, trombomodulina i
proteoglicanul vascular (heparinsulfatul). Ultimul activeaz antitrombina3, leag aFL la celulele endoteliale, scade producerea prostaciclinei
endoteliale.
Factorul tisular (FT), n mod normal, este absent la suprafaa
celulelor ce se afl n contact cu sngele. Expresia FT poate fi indus la
suprafaa celulelor endoteliale i monocitelor. Factorul tisular asociat
factorului VII, activeaz factorul X i, n consecin, are loc activarea
protrombinei, etap-cheie n coagulare. La pacienii cu SAFL (primar sau
secundar) FT plasmatic este ridicat. Monocitele circulante ale acestor

pacieni, de asemenea, exprim FT la suprafaa lor. Aceast expresie a FT


la suprafaa celulelor endoteliale i monocitelor ar crea stare procoagulant n cursul SAFL. Nu exist ns corelaie ntre FT circulant i
titrul anticorpilor antifosfolipidici. Punerea n eviden a unui deficit al
inhibitorului plasmatic al FT la pacienii cu SAFL primar ar fi un
argument suplimentar privind rolul FT.
Moleculele de adeziune. Anticorpii antifosfolipidici induc cretere a
expresiei moleculelor de adeziune (VCAM, ICAM-1, E-selectinei i Pselectinei) la suprafaa celulelor endoteliale. Consecin acestui fenomen
este creterea adeziunii monocitelor circulante la endoteliu, iar activarea
monocitelor antreneaz expresia FT la suprafaa lor.
Secreia de endotelin. Endotelina secretat de celulele endoteliale i
musculare netede este un puternic vasoconstrictor. Endotelina exercit
activiti proliferative i profibrozante. Anticorpii antifosfolipidici cresc
sinteza endotelinei n celulele endoteliale n prezena 2-GP1. n SAFL sau gsit nivele serice crescute de ET-1 care ar explica unele din leziunile
vasculare, ndeosebi, existena unei proliferri a celulelor fibromiocitare
n peretele arteriolelor.
Rolul anticorpilor antifosfolipidici. Nu se cunoate dac anticorpii
antifosfolipidici sunt cauza sau consecin activrii endoteliale, precum
autoanticorpii ANCA n cadrul vasculitelor sau anticorpii anti-ADN nativi
n LES.
Se presupune c n SAFL ar exista atingere endotelial de ctre
anticorpii antifosfolipidici activat de citokine sau ageni patogeni.
Aceast atingere i activare endotelial ar extemaliza pe suprafaa
celulelor endoteliale fosfolipide membranare, prezente n mod normal pe
faa intem a membranei celulare (fenomen de flip-flop). Fosfolipidele
respective se asociaz cu 2-GP1 i mpreun exercit aciune
anticoagulant prin interferen cu sistemul proteinelor S/C i activare a
agregrii plachetare. Asocierea fosfolipide-2-GPl formeaz un nou epitop
care conduce la sinteza anticorpilor antifosfolipidici i ar exista
predispoziie genetic n acest sens. Odat sintetizai, anticorpii
antifosfolipidici acioneaz la suprafaa celulelor endoteliale deplasnd
anexina V datorit marilor afiniti fat de glicoproteinele plasmatice
asociate fosfolipidelor membranare. Legnduse de fosfolipidele
membranare, anexina V devine un protector al endoteliului i inhib
fixarea factorilor de coagulare pe suprafaa endoteliului. Prin fixarea
bivalent a anticorpilor antifosfolipidici la dou complexe adiacente
2GP1 fosfolipide membranare ar stabiliza aceast asociere. Anticorpii

antifosfolipidici ar putea s activeze direct celulele endoteliale prin


fixarea pe receptorii lor a Fc prezeni pe suprafaa lor. Prezena
anticorpilor antifosfolipidici pe receptorii FcRl ar induce modificri
transcripionale n celulele endoteliale i monocite cu expresia TNF.
TABLOU CLINIC.
Ereditatea

Prezena la rudele apropiate a unor boli reumatismale,


ictusurilor cerebrale repetate (in special la vrsta pn
la 50 ani), infarctelor cardiace repetate (n special la
vrsta pn la 50 ani); tromboflebitelor recidivante, n
anamneza
avorturi
spontane,
eclampsii
sau
preeclampsii

Medicamentele Contraceptivele orale, novocainamida,


hidralazina, preparatele psihotrope

Anamneza
oncologic
Manifestrile
cutanate

Infectiile

chinidina,

Prezena unor patologii oncologice


Livedo reticularis, ulcere cronice gambiene, erupii
cutanate n form de hemoragii punctiforme, necroze
cutanate distale ale membrelor, hemoragii subunghiale,
noduli cutanai, eritem n regiunea palmelor i tlpilor

Prezena unor boli infecioase acute sau cronice

Ocluzia arterial Gangrena membrului, accidentele vasculare cerebrale,


ocluzia aortei, infarcte ale organelor interne

Ocluzia venoas Tromboza venoas a membrelor, tromboza venoas a


organelor interne, inclusiv sindromul Badd-Chiary,
tromboza venei port, insuficiena suprarenal

Avorturile
Avorturile spontane recidivante far cauz cunoscut
spontane, incapa- n trimestrul I sau pierderea fatului n trimestrele II-III
citatea de a
ale sarcinii
menine sarcina

Complicaiile
hematologice

Trombocitopenia, anemia hemolitic

Manifestrile
neurologice

Coreea, convulsiile, ischemia generalizat a creierului,


modificrile
asemntoare
sclerozei
diseminate,
migrena

Manifestrile
oculare

Tromboza vascular retinian (arterial, venoas)

Afectarea
cardiac

Infarctul de miocard, tromboza intracardiac, afectarea


valvular

Afectarea renalTromboza
arterei
renale,
infarctul
renal,
glomerulopatiile, HTA renal, insuficiena renal

SAFL
catastrofic

Trombozele
multiple
poliorganice,
purpura
trombocitopenic,
sindromul
uremico-hemolitic,
sarcina complicat cu hemoliz, trombocitopenia,
creterea valorilor fermenilor hepatici, gangrena
periferic, sindromul CID, vasculitele sistemice,
dereglrile neurologice, distress-sindromul respirator

DIAGNOSTIC POZITIV.
Criteriile de diagnostic ale SAFL (dup Wilson WA i Kaike .):
1. Trombozele vasculare - unul sau mai multe episoade de tromboz
arterial, venoas sau al vaselor de calibru mic ntr-un esut sau organ.
Tromboza trebuie s fie confirmat radiologic sau histologic (n
absena vascularitei);
2. Compiicaii ale sarcinii:
a) unul sau mai multe decese de fat inexplicabile survenind dup
sptmna a 10-a de gestaie, n absena anomaliilor
morfologice fetale;
b) unul sau mai multe episoade de natere prematur survenind
dup sptmna a 34-a de sarcin i consecutiv unei severe
preeclampsii sau eclampsii sau unei insuficiene placentare;
c) cel puin 3 avorturi spontane consecutive inexplicabile
survenind dup sptmna a 10-a de sarcin n absena
anomaliilor anatomice sau hormonale materne, sau anomalii
cromozomiale materne sau paterne.
3. Criterii biologice:
a) prezena anticorpilor anticardiolipinici IgG sau IgM detectai
n snge prin metoda ELISA la nivele medii sau nalte (cel
puin dou investigaii separate de un interval de cel puin 6
sptmni);
b) prezenta unui anticoagulant de tip lupic detectat n snge,

dup criteriile Societii Internaionale de Tromboz i


Hemostaz (cel puin dou investigaii separate de un interval
de cel puin 6 sptmni).
Sindromul anticorpilor antifosfolipidici este definit prin prezena a cel puin unui
criteriu clinic i cel puin a unui criteriu biologic.
Criteriile incompatibile cu diagnosticul de SAFL primar sunt urmtoarele:
erupia malar, lupus discoid sau ulceraie oral, faringian;
pleurezia, n absena emboliei pulmonare sau insuficienei cardiace
stngi;
pericardita, n absena infarctului miocardic sau insuficienei renale;
proteinuria peste 0,5 g/zi datorit unei nefropatii glomerulare cu
depozite imune dovedit histologic;
limfopenia sub 1.000;
anticorpii anti-ADN nativi;
tratamentul medicamentos cunoscut ca inductor de SAFL;
monitorizarea peste 5 ani de la prima manifestare clinic pentru a
ndeprta apariia ulterioar a unui LES.
DIAGNOSTIC DIFERENIAL.
Diagnosticul diferenial al SAFL se efectueaz cu un numr mare de
patologii, care se manifest prin dereglri vasculare, n primul rnd cu
vasculitele sistemice. Trebuie de menionat c n cadrul SAFL se pot
ntlni manifestri clinice (pseudosindroame) care pot imita unele
vasculite, endocardita infecioas, hepatita, glomerulonefrita etc. n
acelai timp SAFL poate s se asocieze cu un numr mare de maladii,
inclusiv cu vasculitele sistemice. SAFL trebuie suspectat n cazul
dereglrilor trombotice (mai ales a celor multiple, recidivante, cu
localizare rar), trombocitopeniilor i patologiilor obstetricalginecologice.
TRATAMENT.
Tratamentul SAFL este complicat, lund n consideraie mecanismele
patogenetice complexe implicate n evoluia bolii, manifestrile clinice
polimorfe i lipsa unor indici clinici i de laborator care cert ar sugera
existena acestui sindrom.
Tratamentul are indicaii i rezultate destul de incerte. Folosirea
preparatelor vasoreologice este ntotdeauna indicat n sperana
accelerrii circulaiei colaterale i ameliorrii condiiilor hemoreologice
i circulatorii. Tratamentul anticoagulant i dezagregant pe termen lung

este util, dar nu ntotdeauna efectiv.


Glucocorticosteroizii sistemici n tratamentul de lung durat nu au
fost sugerai ca altemativ terapeutic pentru SAFL din cauza efectului
curativ nesemnificativ i ratei nalte de complicaii. Se recomand
pulsterapia cu glucocorticosteroizi n SAFL-ul catastrofic, n special
complicat cu glomerulopatii. La corticosteroizi se poate de asociat
ciclofosfamida n pulsterapie sau n semipulsterapie. n pofida
acesteia, rezultatele comunicate pn n prezent nu au raportat
ameliorarea semnificativ a bolii. Totui, nu se recomand de renunat la
un tratament imunosupresiv. In unele cazuri tratamentul cu
corticosteroizi i citostatice este efectiv, corticosteroizii administrnduse n doze minime de ntretinere.
Antiagregantele, preparate care inhib adeziunea i agregarea
trombocitelor
induse
de
lezarea
endoteliului,
amelioreaz
microcirculaia.
Pentoxifilina (trental, agapurin, pentilin) se prescrie cte 600-1200
mg/zi per os sau 400 mg/zi n perfuzie cu 250-500 ml de soluie de 5%
glucoz sau cu soluie fiziologic. Dipiridamolul (curantil) se prescrie
cte 150-225 mg/zi per os sau intravenos.
Anticoagulantele cu aciune direct. Preparatele principale ale
acestei grupe sunt heparina i heparinele cu masa molecular mic
(nadroparina, dalteparina, reviparina, enoxaparina). Modul de
administrare a heparinei depinde de scopul utilizrii (tratament,
profilaxie) i caracterul patologiei. Se consider c doza minim a
preparatului, care manifest aciune anticoagulant, constituie 35 Ul/kg,
iar pentru 24 ore n urgenele medicale constituie n medie 6000070000UI la nceputul tratamentului i 30000-35000UI ulterior. Aciunea
heparinei este controlat prin determinarea timpului trombinic parial
activat (TTPA), care trebuie meninut n limitele terapeutice de 2-2,5 ori
mai mare dect nivelul normal. La supradozarea heparinei, ca antidot se
recomand antagonistul ei - protaminsulfatul (1 mg de protamin
inactiveaz 100 UI de heparin). Protamina se prescrie i.v., foarte lent,
aproximativ n 10 minute. Doza de 50 mg nu trebuie depit.
Nadroparina (fraxiparina, tedegliparina) se livreaz sub form de
seringi de singur folosin a cte 0,2ml, 0,3ml, 0,4ml, 0,6ml, 0,8ml i
1ml. Un ml de soluie conine 10250UI. Medicamentul se injecteaz
subcutanat n regiunea abdomenului. Nadroparina poate substitui
heparina n scop curativ. Preparatul se introduce la fiecare 12ore, timp
de 10zile n funcie de masa corpului (45kg - 0,4ml; 55kg - 0,5ml; 70kg

- 0,6ml; 80kg - 0,7ml; 90kg - 0,8ml; peste 100kg - 0,9ml). Pe parcursul


tratamentului se recomand a verifica numrul trombocitelor.
Enoxaparina (clexan, levonex) se livreaz n fiole de 0,2ml, 0,4ml,
0,6ml, 0,8ml i 1ml soluie (1ml conine 100mg substan, iar 1mg
=100UI). Medicamentul se administreaz numai subcutanat n poziia
orizontal a pacientului. Dozele se administreaz n funcie de situaia
clinic concret. Astfel, la bolnavii cu rise moderat de tromboembolii
doza uzual este de 20mg/zi (0,2ml), iar la cei cu rise nalt de 40mg/zi
(0,4ml).
Anticoagulantele indirecte vor continua tratamentul dup sistarea
heparinoterapiei. Tratamentul cu acenocumarol (trombostop) se ncepe
cu 8mg/zi (ntr-o unic priz) timp de 3zile, apoi doza se reduce pn la
cea de ntreinere de 1-3mg/zi.
Warfarina (coumadine) se prescrie cte 10mg/zi, doza fiind redus
apoi pn la 2mg/zi.
Difenadiona (pindione) se administreaz n doza de atac de 20-30mg
n prima zi, 10-15mg a doua zi, trecnd de la a treia zi la cea de
ntreinere de 2-5mg/zi. Durata tratamentului cu anticoagulante este de
circa 6 luni sau pentru toat viaa (n cazul insuficienei
antiagregantelor),
monitorizndu-se
indicele
protrombinic.
Contraindicaiile pentru tratamentul anticoagulant: graviditatea,
alptarea copilului, intolerana la preparat. In caz de hemoragii
tratamentul anticoagulant se ntrerupe, administrndu-se vitamina
hidrosolubil (fitomenadion) 10mg intravenos, plasm proaspt
congelat, concentrat de complex protrombinic.
Bibliografie
1. Blank ., Shoenfeld Y. Beta-2-glycoprotein-l, infections,
antiphospholipid syn- drome and therapeutic
consideration. Clin. Immunol., 2004; 112:190-9.
2. Bontas E., Bartos E. i coaut. Actualiti n sindromul
antifisfolipidic catastro- fic. Revista Medicina Modern,v.
XIV, Nr. 4, 2007, p. 1-3.
3. Fuhlbrigge RC, Kieffer JD. Antiphosfolipidic syndromemanagement and treatment. American Journal of Rheum,
2007; 389:978-81.
4. Gharavi A. E., Imad U.W. Viral infections and
antiphospholipid antibo- diens. Semin.Arthritis. Rheum.

5.
6.

7.

8.

9.

2002;31:256-63.
Khamashta M.S. et al. Hughes syndrome ysecond edition, Springer,
2006.
Kveder T. Kriaweaj I. High avidity anti-12-glycoprotein 1
antibodies inpatiens with antiphospholipid syndrome.
Ann. Rheum. Dis., 2004; 63:1. 478-1.482.
Ponta H, Sherman L, Herrlich PA. Treatment of
antiphosfolipidic syndrome. Rheum. Diseases, 2003; 4:3345.
E. . :
.
, 2004; 1, . 5-13.
. ., . ., 3. . .
:
. .. ., 2003, . 80.