Intoxicaia profesional cu benzen

ETIOLOGIE:
BENZENUL:
o hidrocarbur aromat : C6H6 (nucleul benzenic)
o lichid incolor, miros dulceag (detectat olfactiv la 1,5-4,7 ppm)
o foarte volatil (vaporii benzenului sunt toxici si inflamabili)
o putin solubil in apa, miscibil cu alcooli, cloroform, CS2, CCl4, acetona, etc
o punct de topire/solidificare :5,5C (nu poate fi depozitat/transportat iarnacisterne/containere prevazute cu sisteme de incalzire)
o liposolubil

SURSE:
-ubicuitar in natura (prezent in apa, sol, aerul atmosferic)
-surse naturale: uleiurile volatile (plante, uleiuri nerafinate)
-surse artificiale: fumul de tigara (fumatorii au o concentratie de 10 ori > a
benzenului in aer expirat si de 6-10 ori mai mare in sange),
-gaze rezultate din arderea lemnului/carbunelui, prezent in gudroane
NB! persistenta benzenului in stratosfera este de scurta durata (orezile:degradare chimica prin r. cu radicalii OH). In sol, apa : biodegradare,
degradare prin volatilizare, fotooxidare.
-88% din benzenul atm. provine din gazele de esapament, gazele
industriale(ind. chimica, petrochimica, furnale / turnatorii de otel).

EXPUNEREA OCUPATIONALA:
Locuri de munc, profesiuni expuse
fabricarea benzenului (producerea prin distilarea gudronului de huila, distilarea
petrolului)
sinteza de s. chimice din benzen (materie prim sau intermediar n industria
chimic i chimico-farmaceutic)
depozitarea, transportul, comercializarea si utilizarea benzinei
utilizarea benzenului ca solvent / diluant (sisteme deschise) n:
- industria de nclminte i pielrie, marochinarie (adezivi)
-industria cosmetica (agent de extractie in tehnologia parfumurilor)
-metalurgie, ind. constructoare de masini (degresant, utilizarea benzolului in
otelarii : contine benzen, toluen, xilen), optic
-in laboratoare medicale si de cercetare
o tipografie, vopsitorie (lacuri si vopsele pe baza de solventi organici)
o industria cauciucului (utilizarea benzenului ca solvent)
rafinrii, distilarea uscat a crbunelui.

NB! -In ind. chimica de sinteza se utilizeaza sisteme automatice (ermetic

inchise): expuneri periculoase au loc numai in cazul avariilor, defectiunilor
tehnice (interventii pentru remediere)
-In incarcarea-descarcarea cisternelor, navelor maritime, rafinarii (extractia si
cracarea petrolului) muncitorii pot avea o expunere intensa!.
-Transportul, distribuirea si utilizarea carburantilor (BENZINA contine 2%
benzen poate emana vapori la 25C): lucratori din statiile de alimentare,
curatarea tancurilor subterane, incarcarea barjelor in docuri, garajisti,
lucratori in sevice-uri auto, intretinerea utilajelor agricole.

Patogenie
Factorii etiologici favorizani
o boli consumptive cronice
o deficiente alimentare, dieta saraca in hidrocarbonate
o adolescenii, femeile (in special gravide)
o afectiuni hematologice preexistente
o temperatur crescut n ncperea de lucru
o ventilaie deficitar
o echipament de protecie necorespunztor

o TOXICOCINETICA:
o absorbtie pe cale respiratorie si cutanat (conf. NIOSH: 2% din benzen
traverseaza piele intacta si pana la 5% in cazul leziunilor tegumentare) si sec.
digestiva (apa sau alim. contaminate cu benzen)
o In circulaie - legat de lipoproteine se distribuie in tot organismul (preferential in
tesuturile bogate in lipide)
o Concentratii importante in - mduva osoas i sistemul nervos,
o Traverseaza bariera placentara (C% in sangele cordonului ombilical comparabile
cu cele din singele matern).
o Timpul de injumatatire in org. uman este de 9 24 ore (90 ore in t. Adipos)

o Metabolizare in principal la nivel hepatic ( dar si in alte organe) prin oxidare:

o Oxidaz ( izoenzima cit. P450-2E1 (CYP 2E1) benzen oxid de
benzen/benzen epoxid (factor mielotoxic) prin hidroxilare fenoli i
difenoli.
o Fenolul (oxidare in prezenta CYP 2E1): catecol, hidrochinona(via
mieloperoxidaza:MPO): metaboliti reactivi de tipul 1,4 benzokinona

o O cale alternativa de transformare a oxid benzenului este r. cu glutationul:

rezulta acid fenilmercapturic sau acidul tras tras muconic.
o eliminare
- cale urinar: sub form de metaboliti fenolici sulfo i glucuronoconjugai:
indicator biotoxicologic = sulfat index (N>0,7; patologic<0,7)
- cale respiratorie eliminare pentru 10-50% din benzenul inhalat
(nemetabolizat)
Toluenul, acetona, etanolul pot interfera metabolismul benzenului crescandu-i toxicitatea(ex.
cresterea modificarilor hematologice si a severitatii tulburarilor neurologice la etanolicii expusi
la benzen).

BIOMONITORIZARE/BIOMARKERI

Biomarkerii expunerii la benzen sunt folosii n locaii industriale pentru a

determina expunerea total a muncitorilor .
Creterea excreiei fenolului peste 20 mg/l indic o expunere la benzen n
ultimele 8-10 ore. Acest metabolit nu este specific deoarece salicilatul sau alte
medicamente i anumite produse alimentare pot chiar s dubleze nivelul de
fenol ajungndu-se la 75 mg/l.
O expunere la 25-30 ppm poate crete excreia de fenol la 100-200 mg/l.
Sub 5 ppm nu apar schimbri.

Rata eliminrii sulfatului urinar anorganic rezultat din sulfatul organic urinar,
de asemenea a fost folosit ca biomarker. Expunerea la 10-40 ppm pot scdea
rata sulfatului la 72% ; expunera la 40-75 ppm la 65% ; expunerea la 75-100
ppm la 43% i expunerea la 100-700 ppm pot scdea rata sulfatului la 38%.
Fenolul urinar i-a pierdut valoarea de biomarker cnd nivelele acceptate de
expunerea ocupaional au sczut la 1 ppm, 8 ore.

-Nivelele de fond ale fenolului urinar din surse non-benzenice sunt prea mari
pentru a permite detectarea nivelelor sczute ale expunerii la benzen.
-Toi metaboliii fenolici ai benzenului au n alimentaie surse non-benzenice.
Ideal ar fi existena unui biomarker specific pentru benzen n urin (care este
mai uor de obinut dect sngele) pentru a monitoriza expunerea la benzen.
(22)
Metabolitul cu inel deschis al benzenului, acidul muconic este gsit n urin i a
fost considerat un potenial biomarker. Un aditiv alimentar cum este acidul
ascorbic este n mod similar metabolizat la acid muconic.
-n prezent cel mai promitor biomarker specific pentru benzen este acidul
fenil mercapturic urinar cruia i s-a demonstrat o specificitate destul de mare
pentru a detecta expunerile la benzen sub un ppm.

Alt biomarker potenial al expunerii ar putea fi benzenul n aerul expirat, aa

cum a fost folosit de Wallace, i efectul derivailor de benzen asupra
componentelor sngelor (albumina, hemoglobina cu care formeaz adduci).
-Efectele S-fenil cisteinei asupra albuminei sunt benzen specifice i sunt
promitoare ca bimarker cu timp de njumtire mai mare dect metaboliii
urinari ai benzenului sau ai benzenului expirat.
- Efectele S-fenil cisteinei asupra albuminei ar putea fi folosite pentru a
monitoriza expunerile la benzen ce apar cu cteva sptmni naintea
colectrii de probe.
-Efectele asupra hemoglobinei pot fi utilizate pentru screening-ul
expunerilor pe o perioad de cteva luni n urm, dar analiza nu a fost
realizat destul de specific pentru uzul practic.

-Nu exist markeri biologici cunoscui ce pot furniza informaii despre

expunerea la benzen ce s-a ncheiat ntr-un trecut mai ndeprtat (mai mult de
cteva luni).

-Monitorizarea benzenului sau a metaboliilor si n fluidele biologice poate fi

completat prin indicatorii biologici ai efectelor benzenului.
- Hematotoxicitatea indus de benzen poate fi monitorizat prin urmrirea
schimbrilor patologice produse asupra hemoglobinei, hematocritului,
numrului de eritrocite, numrului de celule albe sangvine i a numrului de
plachete i de celule difereniate.
- Aberaiile cromozomiale n mduva osoas i in limfocitele sangvine
periferice pot fi folosite pentru a monitoriza efectele induse de benzen asupra
sngelui. Aceti indicatori nu sunt ns benzen specifici.
Studii timpurii realizate de Forni i Moreo indic hiperdiploidia cromozomului
9 ca un indicator al intoxicaiei cu benzen.

NB!. Metabolitii neconjugati ai benzenului cu exceptia fenolului si a 1,2,4

benzentriolului au actiune mielotoxica (efecte hematotoxice si leucemogene).
Combinatia fenolului cu hidrochinona sau a fenolului cu cu metaboliti de tip
catecol genereaza o hematotoxicitate mai mare decat a fiecarui metabolit in parte.
La om, metabolitii neconjugati formeaza legaturi covalente cu acizii nucleici
si cu proteinele din sange-ex. cu albuminele (! mutageneza si carcinogeneza).
Eliminarea urinara a fenolilor conjugati este bifazica:faza rapida in primele
2-3 zile de la intreruperea expunerii si faza lenta pentru unii metaboliti care persista in
tesuturi :obliga la determinari in timpul lucrului/sfarsitul schimbului .

! Interferente ale metabolitilor urinari cu: ingestia de vegetale, etanol, fumat,

expunerea la alti compusi aromatici (cresc valorile fenolilor urinari): acidul ascorbic si
alimentele tratate cu conservanti cresc valorile acidului t,t muconic (N:500microg/1g
creatinina: 5 mg/l urina: ACGIH).

Mecanism de aciune
-

aciune ebrionarcotic (n intoxicaia acut):

aciune genotoxica
o inhib sinteza ADN anomalii cromozomiale: actiune genotoxica(dovedita
prin pozitivitatea testului micronucleilor, aberatii cromozomiale si
schimburi ale cromatidelor surori in limfocitele periferice si/sau maduva
osoasa).
mielotoxic:
- scade cantitatea de glutation i vitamine (C i B);
- hipoplazie aplazie celular viznd una, dou sau toate liniile
hematocelulare

Tablou clinic
Intoxicaia acut (apare n expuneri forte ; avarii, defectiuni tehnice, erori)
- expuneri cu durata </= 14 zile: acute
-o expunere intre 15 si 365 zile este considerat intermediara
-peste 365 zile: expunerea este cronica
o sindrom iritativ - mucoase, (tuse iritativa, dispnee, disfonie, hemoptizii prin
traheita, laringita, bronsita, sau hemoragie pulmonara masiva, EPA)
o pe tegumente expuse:iritatii, arsuri
o sindrom ebrionarcotic
- euforie, agitaie psihomotorie urmata de depresie, tulburari de vorbire,
cefalee, ameteli
- greuri, vrsturi, tulburri de ritm cardiac
- delir, pierderea contienei, com (apare la doze de 500 ppm si sunt
considerate reversibile prin intreruperea expunerii)
- expunerea la doze de 3000 ppm-doze letale; moarte survine in 30min-1h.
- Patrunderea pe cale digestiva determina:
-dureri abdominale, greturi, varsaturi prin gastrita toxicga hemoragica,
stenoza pilorica

Evoluie
o exit prin:

- fibrilaie ventricular
- paralizia centrului respirator
o sechele -pareze spastice, tulburri de reflexe neurologice

Intoxicaia cronic: apare dup cteva luni - ani de expunere la benzen(in

medie la 10 ppm)
o prebenzenism
- sindrom ebrionarcotic uor
- modificri hematologice: macrocitoz, hipercromie, hipo
/
hiperstimulare celulara initiala
o benzenism sau encefaloza toxic
- sindrom asteno-vegetativ (astenie, cefalee, ameeli, tulburri de dinamic
sexual, intoleran la alcool)
- -psihosindrom organic:depresie, iritabilitate, cefalee, vertije, tulburari
cognitive si senzoriale, dezechilibru in mers, convulsii,
- polineuropatie senzitivo-motorie
- sindrom de deficit imunologic (umoral si celular) prin: leucopenie,
scaderea LB si LT in timus, splina, maduva osoasa, sau prin tulburri
functionale calitative ale globulelor albe ori reacii leucemoide, leucemii
cronice
- sindrom anemic - scderea nr. globulelor roii. Posibil: eritroleucemii,
eritroblastoz
- sindrom hemoragic (cutaneo-mucos; purpura, epistaxie, gingivoragii,
meno-metroragii) prin: trombocitopenie, trombostenie, leziuni ale
endoteliului vascular, scderea rezistenei capilare.
Diagnostic pozitiv
stabilirea expunerii profesionale la benzen
o anamneza profesionala
o cunoasterea locului de munc (expuneri directe/indirecte)
o dozarea benzenului n:
- aerul locului de munc,
- aerul expirat,
- snge.
tabloul clinic
indicatorii de expunere:
- fenoli urinari:
liberi >15 mg/l
conjugai: >10-35 mg/l
totali >50mg/l ( N< 50 mg/l); > 100 mg/l n intoxicaia acut.
Scaderea sulfat index < 0,7

 indicatorii de efect biologic:

- cresterea activitatii fosfatazei alcaline leucocitare(LAP); ca marker hematologic
indica mielofibroza si coreleaza cu scaderea nr de elemente figurate sanguine si
concentratia de benzen
- macrocitoz i hipercromie
o anemie < 1 mil. hematii/mm3
o leucopenie < 1 000 leucocite/mm3
o trombocitopenie < 50 000 trombocite/mm3
o reticulocitoz
o semnul Rumpell Leed - pozitiv
o alungirea timpului de sngerare,
o cresterea timpului de coagulare, T. Howell

o puncia medular:
- hipocelularitate cu degenerescen grav a mduvei care nlocuiete
esutul hematoformator
- deviere - malign n cazul leucemiei benzenice

NB!.Efectele benzenului asupra maduvei hematoformatoare pot aparea dupa o perioada

de latenta lunga (dupa incetarea expunerii):efectul major fiind anemia aplastica
(expuneri la concentratii medii de 40-50ppm) considerata precursoare a leucemiei
(granulocitare sau mielocitare). Au fost identificate si leucemii acute mieloide,
limfoblastice, eritroblastoze, limfoame non-hodgkiniene.
-Studiile clinice si experimentale au indicat posibilitatea producerii si a altor tipuri de
tumori (solide) in expunerea la benzen: limfoame, cancer mamar, pulmonar, ovarian
-Studiile in vivo si in vitro au sugerat ca mecanismul responsabil pentru toxicitatea
benzenului este legat de formarea metabolitilor sai :fenol, hidrokinona, benzokinona,
catecol.
Modificarile cromozomiale induse de benzen determina tulburari ale diviziunii,
maturatiei, si lansarii in circulatie a elementelor figurate sanguine.
- Toxicul afecteaza 1-2 linii celulare medulare, iar interesarea celulei suse induce
pancitopenie (insuficienta medulara totala: cantitativa sau calitativa).

Diagnostic diferenial
alte mielopatii toxice
expunerea la radiaii ionizante
anemia Biermer
ciroza hepatic

 hipersplenism

Tratament - etiologic: ntreruperea expunerii

n intoxicaia acut:
- respiraie artificial
- oxigenoterapie
- analeptice respiratorii
- antiaritmice
- reechilibrare hidroelectrolitic
- antibiotice

n intoxicaia cronic
o tratament patogenic
- protectoare hepatice - vitamine grup B, C, P
- compui cu sulf (metionin, cistein)
- mas trombocitar
- transfuzii transplant de mduv osoas
- corticoterapie
- antibioterapie
o tratament simptomatic

Profilaxie
msuri tehnico-organizatorice
nlocuirea benzenului cu solveni mai puin toxici
ermetizarea, etaneizarea instalaiilor(sisteme tehnologice automatizate)
echipament de protecie individual
ventilatie generala si locala eficienta
folosirea benzenului ca diluant sau solvent doar n recipiente nchise
(tehnologii permise legislativ/supravegheate)
respectarea concentraiilor medii i de vrf

msuri medicale: recunoaterea riscului

examen medical la ncadrare
o examen clinic general
o Ht, Hb, Tr , GR + leucogram, ex morfologic periferic; trimestrial,
semestrial sau anual in functie de concentratia benzenului in aerul
locului de munca:

-sub 1ppp ; anual

-intre 1-2,5ppm :semestrial
->2,5 ppm : trimestrial
o timp de sngerare, timp de coagulare, test Rumpell-Leede
Contraindicaii: boli cronice SNC, hepatice, sindrom hemoragipar, afeciuni
hematologice, stomac operat, tineri sub 18 ani, gravide

control medical periodic

-

examen clinic
test Rumpell-Leede,
fenoli urinari liberi i totali la sfritul schimbului
sulfat index
Hb, Ht, hematii, leucogram, Tr, TS, TC
Se intrerupe expunerea la cei identificati cu;
GR<3 mil/mm3 (femei) sau <3.5mil/mm3 (barbati)
GA<3500/mm3
-TR.<150000/mm3

EDUCATIA SANITARA:
-cunoasterea riscurilor
-cunoasterea primelor semne de boala si a potentialului cancerigen
-respectarea normelor generale/speciale de protectie si de securitate in munca
-limitarea expunerilor cumulative (alti solventi organici)
-alimentatie de protectie