Sunteți pe pagina 1din 5

Salcianu Cristina

Sima Ileana
Sima Cristina
Grupa 18
Prof. Robert Ancuceanu

Mitocondria si bolile mitocondriale


Bolile mitocondriale sunt reprezentate de tulburari ale functiilor mitocondriale. Aceasta este
indispensabil celulei eucariote si este implicat in principal in procesele oxido-reducatoare de la nivelul
celulei: respiratia celulara, fosforilarea oxidativa, metabolismul aerob. Originea acestui organit este
considerata a fi de acum circa 1,5 milioane de ani cand protobacteriile au intrat in simbioza cu celulele
eucariote primordiale. 1
ADN-ul m este o macromolecula circulara de ADN ce deosebeste mitocondria de alte organite si ii
permite sa desfasoare atatea activitati. Ciclul respirator este format din interactia a mai mult de 70 de
polipeptide diferite cu membrana interna mitocondriala . Marea majoritate a subunitatilor sunt sintetizate in
citosol din ArRN mesager, dar ADN ul mitocondrial de 16,5kb codeaza cele 13 subunitati esentiale
organismului.2
Bolile mitocondriale si manifestarile lor sunt adesea unice prin felul in care se mostenesc si din cauza
functiei critice pe care mitocondria o indeplineste in celula. Bolile pot fi cauzate de: mutatii - obtinute sau
mostenite - , in And m sau in genele nucleare ce codifica componentele mitocondriale. Ele pot fi de asemenea
rezultatul efectelor adverse ale: medicamentelor, drogurilor, infectiilor sau factorilor de mediu. 3 Lantul
respirator mitocondrial este calea esentiala a metabolismului aerob, iar organele care sunt dependente la nivel
inalt de acest tip de metabolism sunt preferential implicate in boli mitocondriale. 4
Mutaiile n ADNmt se produc cu o frecven de 1020 de ori mai mare dect n ADN nuclear, din cel
puin trei motive: (1) ADNmt nu formeaz complexe cu histonele (cu rol protector) sau nehistonice si nu
contine ADN repetitiv i de aceea este deosebit de vulnerabil la aciunea agenilor mutageni, dintre care unii
radicalii liberi de oxigen puternic agresivi sunt generai n cantiti mari (90%) chiar n matricea
mitocondrial, adic n mediul n care se afl moleculele de ADNmt; 5 2) n cursul replicrii ADNmt, sub
aciunea imperfect a ADN-polimerazei gamma, se produc frecvent erori de mperechere a bazelor azotate; 6
(3) Mitocondriile nu posed sisteme eficiente de reparare a ADN i, ca atare, erorile inerente replicrii,
precum i leziunile produse accidental rmn, 7 n marea lor majoritate, necorectate i se acumuleaz n timp
sub form de mutaii somatice, explicnd progresia bolilor mitocondriale, apariia unor boli neurodegenerative
la vrstnici, precum i procesul de senescen. 8
Ca urmare a ratei nalte a mutaiilor produse n ADNmt, celulele somatice ale unui adult conin, de
regul, mixturi de mitocondrii unele cu genom normal i altele cu genom modificat prin mutatii. Termenul
utilizat pentru a desemna coexistena ntr-o celul a mitocondriilor genetic normale i a celor mutante este cel
de heteroplasmie, iar cel care definete prezena exclusiv a unui tip normal sau anormal de mitocondrii
este de homoplasmie.9 Mutaiile produse n genele mitocondriale se transmit exclusiv pe linie matern.
Exceptnd cteva specii de Drosophila i de roztoare, spermatozoizii nu contribuie cu citoplasma lor (n care
se afl un numr de numai 25-30 de mitocondrii) la formarea zigotului. Potrivit unor observaii recente, celor
cteva mitocondrii ale spermatozoizilor ptrunse ocazional n ovul n momentul fertilizrii, li se ataeaz
molecule de ubiquitin care le marcheaz n vederea distruciei. Rezult c toate cele aproximativ 200.000 de
mitocondrii prezente n citoplasma zigotului aparin ovulului i, ca atare, celulele viitorului organism vor fi
echipate numai cu mitocondrii materne. Consecina poate fi exprimat astfel: mamele i transmit genotipul
mitocondrial copiilor de ambele sexe, dar numai fiicele lor vor fi acelea care l vor transmite generaiei
urmtoare. n cazul n care femeia purttoare a unei mutaii mitocondriale are numai descendeni de sex
masculin, mutaia se va elimina din populaie deoarece brbaii nu pot asigura propagarea ei n succesiunea
generaiilor.

Termenul de boli mitocondriale se refer de obicei la fenotipurile patologice produse de mutaii


constituionale ale ADNmt sau ale genelor nucleare ce codific proteine mitocondriale. Ele trebuie difereniate
de disfunciile mitocondriale primare determinate de acumularea, n timp, a unor mutaii somatice, dobndite,
ale acelorai gene.
Aceste disfuncii, care produc declinul produciei de ATP, au fost descrise n procesul de senescen,
precum i n diferite boli comune, cum ar fi: cancerul, diabetul zaharat tip 2, cardiomiopatiile dilatative,
epilepsia, obezitatea, unele boli neurodegenerative (boala Parkinson, scleroza lateral amiotrofic, boala
Alzheimer).
Exist i disfuncii mitocondriale secundare produse de aciunea unor factori externi (toxine, infecii
virale sau numeroase medicamente) asupra sintezei sau funciei proteinelor mitocondriale. n acest context,
vom preciza c multe dintre reaciile adverse ce apar la medicamente frecvent folosite (statine, barbiturice,
aspirin, antiinflamatoare nesteroidiene, unele antibiotice, antidepresive, antipsihotice, anticonvulsivante )
sunt consecina disfunciilor mitocondriale.
Se impune, aadar, ca lansarea pe pia a unui medicament s fie condiionat de testarea prealabil a
toxicitii sale asupra mitocondriilor, pentru a proteja pacienii de potenialele efecte secundare, dar i pentru a
elabora strategii nutriionale capabile s reduc riscurile iatrogene.
n boala Alzheimer mutaiile ADNmt sunt detectabile n neuronii cortexului cerebral n care se
nregistreaz i reduceri importante ale activitii piruvat dehidrogenazei i a complexului I. Aceste observaii
certific participarea la patogenia bolii a perturbrii mecanismelor mitocondriale ale generrii de energie.
Diabetul zaharat insulino-independent (DZII) se dezvolt la vrste avansate i manifest trsturile
unei boli degenerative. La unii dintre bolnavii cu DZII au fost detectate mutaii ale ADNmt n celulele
insulelor Langerhans i n fibrele musculare scheletice. S-ademonstrat c agenii diabetogeni interleukina ,
interferonul , factorul de necroztumoral tip alfa, aloxanul, streptozotocina acioneaz asupra
mitocondriilor din celulele insulare, stimulnd producerea speciilor reactive de oxigen sau determinnd
alchilarea ADN. Rupturile induse prin aceste mecanisme n moleculele ADNmt antreneaz moartea celulelor
beta, urmat de instalarea insuficienei de insulin.La bolnavii cu sindrom Kearns-Sayre i la cei cu
oftalmoplegie extern cronic progresiv incidena diabetului zaharat este de cteva ori mai nalt dec t n
populaia general, iar sindromul MELAS se asociaz uneori cu DZII. Rezult, aadar, c celulele insulare,
mari consumatoare de energie, se situeaz printre elementele cele mai afectate de prezena mutaiilor
constitutive sau dobndite ale ADNmt. 10
Stabilirea diagnosticului in bolile mitocondriale
Investigara in vederea stabilirii unui diagnostic poate decurge relativ usor, daca pacientul are un
fenotip usor de recunoscut si daca este posibila identificarea unei mutatii patogene la nivelul ADN-ului
mitocondrial. Dificultatile apar cand nu este identificata nici o mutatie de acest fel sau cand anomaliile sunt
complexe si greu de asociat cu cele ale bolilor mitocondriale comune.
Pentru a sustine un diagnostic de boala mitocondriala se efectueaza teste clinice. 11
Neuroimagistica este indicata la pacientii cu afectiuni ale Sistemului Nervos Central. Tomografia
computerizata poate arata calcifierea ganglionilor bazali si/sau atrofie difuza. 12 Atrofia cerebeloasa este o
caracteristica predominanta la copii. 13
Biopsia musculara. Teste mai specifice pentru bolile mitocondriale includ o biopsie a muschilor, ce se
analizeaza pentru a cauta dovezi histologice sau histochimice sa confirme boala mitocondriala. Biopsia
musculara ar trebui efectuata intr-un centru specializat de expertiza sau in stransa colaborare cu un asemenea
centru.14

Tratament
Din pcate, nu exist nc tratamente eficace n disfunciile mitocondriale. Prevenirea unor factori
precipitani i modificarea stilului de via (exerciii fizice, diet srac n proteine i bogat n lipide) pot fi
benefice pentru bolnav, stimulnd biogeneza mitocondriilor. 15
Opiunile medicamentoase sunt limitate: o varietate de vitamine administrate ca antioxidanti, la
persoanele cu tulburari mitocondriale, (vitaminele A i E, glutation, acid alfa-lipoic, coenzima Q10 i forma sa
sintetic - idebenon), a unor compui ce mbuntesc producia de ATP (vitaminele complexului B, n special
B1 i B2, levocarnitina, menadiona) sau care reduc formarea de lactat (dicloracetatul, piruvatul de sodiu). Cu
toate acestea, o recenta revizuire sistematica Cochrane a aratat ca nu exista dovezi care sa sustina utilizarea
lor. 16
Suplimente alimentare, cum ar fi ubiquinone (coenzima Q10, ubidecarenone) sunt n general bine
tolerate i unele persoane raporta un beneficiu subiectiv la tratament.
Persoanele cu I complex i / sau deficit de complex II pot beneficia de administrarea oral de riboflavin. 16
Medicamentele: Cognex, Exelon, i Razadyne pare a-i ajuta doar pe cei cu simptome uoare sau
moderate ale bolii Alzheimer. Aricept este aprobat de FDA pentru a trata toate etapele bolii Alzheimer: uoar,
moderat i sever. Namenda este prescris pentru pacientii care au dureri moderate pana la severe. 17
n laboratoarele de cercetare se testeaz strategii noi bazate pe terapia genetic (posibilitati de transfer
nuclear ca un mijloc de a preveni transmiterea mutatiilor ADNmt prin blocarea replicrii lor cu
oligonucleotide antisens) sau pe folosirea unor molecule mici, numite cargo, ce ptrund specific, intit, n
mitocondrii, transportnd un efector (de exemplu, un antioxidant plastoquinon). 18
1

SALVATORE DIMAURO & GUIDO DAVIDZON, Mitochondrial DNA and disease


Department of Neurology, Columbia University Medical Center, New York, NY, U S A, pag 222
2
Larsson NG, Clayton DA. Molecular genetic aspects of human mitochondrial disorders. Annu Rev Genet.
1995;29:15178.
3
SALVATORE DIMAURO & GUIDO DAVIDZON, Mitochondrial DNA and disease
Department of Neurology, Columbia University Medical Center, New York, NY, U S A, pag 223
4
Wallace DC. Mitochondrial diseases in man and mouse. Science. 1999;283:14828. [PubMed]
5

Covic M, tefnescu D, Sandovici I. Genetica medical. Ed. 2. Editura Polirom. Iai, 2011, cap12,pg2
Department of Biochemistry and Molecular Biology, Michigan State University, East Lansing, Michigan
48824-1319
7
Gaziev AI, Podlutski AIa ,Tsitologiia. 2003;45(4):403-17.Low efficiency of DNA repair system in
mitochondria. Institute of Theoretical and Experimental Biophysics RAS, Pushchino
8
Covic M, tefnescu D, Sandovici I. Genetica medical. Ed. 2. Editura Polirom. Iai, 2011, cap12,pg11
9
Covic M, tefnescu D, Sandovici I. Genetica medical. Ed. 2. Editura Polirom. Iai, 2011, cap12,pg4-5
10
Covic M, tefnescu D, Sandovici I. Genetica medical. Ed. 2. Editura Polirom. Iai, 2011, cap12,pg12
6

11

Chinnery PF, Turnbull DM. Clinical features, investigation, and management of patients with defects of
mitochondrial DNA. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1997;63:55963. [PMC free article] [PubMed]
12

Barragan-Campos HM, Vallee JN, Lo D, Barrera-Ramirez CF, Argote-Greene M, Sanchez-Guerrero J,


Estanol B, Guillevin R, Chiras J. Brain magnetic resonance imaging findings in patients with mitochondrial
cytopathies. Arch Neurol. 2005;62:73742. [PubMed]
13

Scaglia F, Wong LJ, Vladutiu GD, Hunter JV. Predominant cerebellar volume loss as a neuroradiologic
feature of pediatric respiratory chain defects. AJNR Am J Neuroradiol. 2005;26:167580. [PubMed]

14

Thorburn DR, Sugiana C, Salemi R, Kirby DM, Worgan L, Ohtake A, Ryan MT. Biochemical and molecular
diagnosis of mitochondrial respiratory chain disorders. Biochim Biophys Acta. 2004;1659:1218. [PubMed]
15

Prof. dr. Mircea COVIC, Revista Viata Medicala, Nr. 49 (1247) : Genomul mitocondrial i implicarea
mitocondriilor n patologia uman, 12 Aprilie 2012

16

Chinnery P, Majamaa K, Turnbull D, Thorburn D. Treatment for mitochondrial disorders. Cochrane


Database Syst Rev. 2006;1:CD004426. [PubMed]
17

Craven L, Tuppen HA, Greggains GD, Harbottle SJ, Murphy JL, Cree LM, Murdoch AP, Chinnery PF,
Taylor RW, Lightowlers RN, Herbert M, Turnbull DM. Pronuclear transfer in human embryos to prevent
transmission of mitochondrial DNA disease. Nature. 2010;465:825. [PMC free article] [PubMed]
18

American Academy of Neurology Guideline Summary for Patients and their Families: Alzheimers
Disease. - http://www.nia.nih.gov/alzheimers/publication/alzheimers-disease-medications-fact-sheet