Sunteți pe pagina 1din 26

FARMACOCINETICA GENERALA

EPURAREA MEDICAMENTELOR DIN ORGANISM

Figura1 Epurarea medicamentelor in organism


http://www.youtube.com/watch?v=2uehdqZzKEM&feature=related
Reprezinta etapa farmacocinetica in care structura chimica medicamentoasa este degradata si eliminata din
organism.
Epurarea medicamentelor din organism se poate face prin doua procese care se deruleaza in cadrul a doua
subetape farmacocinetice:
1) Biotransformarea (metabolizarea)
2) Eliminarea (excretia),
si se exprima cantitativ prin clearance.
parametru farmacocinetic care exprima cantitativ procesul de epurare.
Tabel 1 Tipuri de clearance
Tip de clearance
Clearance sistemic total
(ClT)

Clerance plasmatic
(ClP )

Clearance al unui organ

Caracteristici
Exprima toate procesele care intervin in epurarea unui medicament din organism,
fiind suma clearance-urilor partiale de biotransformare ( ClH ) si eliminare(ClE ).
ClT reflecta viteza epurarii, raportata la concentratia medicamentului in lichidele
biologice.
Este definit ca volumul de plasma (ml sau l) din care medicamentul a fost epurat,
in unitatea de timp (minut sau ora) si este exprimat in ml/minut sau l/ora.
ClP = D/C
D doza in mg/ora; C concentratia plasmatica in mg/l
Utilitate farmacografica: permite determinarea dozei de mentinere a concentratiei
in stare de echilibru (concentratia plasmatica in platou, steady state)
este concentratia plasmatica atinsa in starea de echilibru, la
administrarea de doze repetate, la intervale regulate de timp. In steady state
cantitatea de medicament epurata in unitatea de timp este egala cu cantitatea
absorbita.
Indica eficienta cu care organul respectiv (ficat, rinichi, bila) epureaza plasma.
1

de epurare (Clorg.):
hepatic
renal
biliar

Clorg. = Q x (CA CV )/ CA unde


Q fluxul sangvin la nivelul organului (l/min)
CA concentratia medicamentului in arteriola aferenta a organului (mg/l)
CV concentratia medicamentului in venula eferenta organului
Coeficientul de extractive al organului este:
E= (CA CV )/ CA

BIOTRANSFORMAREA (METABOLIZAREA) MEDICAMENTELOR


Reprezinta:

etapa farmacocinetica de transformare a structurii chimice a medicamentului cu obtinerea unor


noi structuri chimice numite metaboliti.
activi /inactivi

toxici/ netoxici (tabelul 3)

o reactie de detoxifiere specifica organismului.

Biotransformarea contribuie la epurare prin doua procese:


producerea de metaboliti inactivi
producerea de metaboliti mai hidrosolubili, care favorizeaza eliminarea din organism.
Substantele medicamentoase se pot elimina:

nemetabolizate putine (substante anorganice hidrofile saruri de litiu, substante gazoase si


volatile narcoticele)
metabolizate partial sau total majoritatea

Prin metabolizarea medicamentelor rezulta unul sau de obicei n metaboliti, in cantitati dependente de
cantitatea medicamentului si activitatea sistemelor enzimatice implicate.
Biotransformarile sint in general in sensul aparitiei de metaboliti:
cu hidrosolubilitate mai mare decit medicamentul respectiv, fapt care creste viteza de eliminare pe cale
renala prin urina si pe cale cutanata prin transpiratie;
inactivi si netoxici, dar exista si situatii in care metabolitii obtinuti au toxicitate mai mare
Exemple
1) sulfamidele antimicrobiene cu eliminare renala rapida (sulfatiazol), sub forma de metaboliti
acetilati, precipita in urina acida, producind cristalurie si iritatie la nivel renal; Atentie: la
eliberarea sulfamidelor in farmacie pacientilor li se va recomanda un consum crescut de
lichide.
2) paracetamolul este oxidat de catre S.O.M.H. la epoxizi (N-acetil benzoquinon imina), care
realizeaza legaturi covalente cu macromoleculele tisulare si produc efecte toxice hepatice, la doze
mari; Atentie: paracetamolul se elibereaza pentru maxim 5 zile ca medicatie OTC
2

Tabel 2 Dozele de paracetamol in functie de virsta


Virsta
Doza pentru o data si 24 ore
Adult
0,5g x3 ori pe zi, maxim 3 g/zi
Copii 10 - 15 ani 0,375 g x 3 ori pe zi
7 -10 ani
0,250 g x 3 ori pe zi
3 - 7 ani
0,250 g x 2 ori pe zi
1 - 3 ani
0,125 g x 3 ori pe zi
6 - 12 luni 0,06 g x 3 ori pe zi
0 - 6 luni
0,04 g x 2 ori pe zi (intrarectal)
Figura 2 Paracetamolul

Tabel 3 Tipuri de metaboliti


Medicamente active metabolizate la
Fenacetina
Diazepam
Codeina
Acid acetilsalicilic
Prednison
Medicamente active metabolizate la
Fenilbutazona (antiinflamator)
Adrenalina (simpatomimetic)
Medicamente inactive metabolizate la
Ulei de ricin
Paration
Azatioprina (imunosupresor)
Prodroguri (inactive) metabolizate la
Cloramfenicol palmitat
Eritromicina propionat
Procain penicilina
Cefuroxim axetil
Hidrocortizon hemisuccinat
L-Dopa

metaboliti activi, cu acelasi tip de actiune


Paracetamol
Nordazepam, oxazepam
Morfina
Acid salicilic
Prednisolon
metaboliti activi, cu alt tip de actiune
Fenil hidroxil fenazona (uricozuric)
Adrenocrom (hemostatic)
metaboliti activi
Acid ricinoleic
Paraoxon
Mercaptopurina
medicamente active
Cloramfenicol
Eritromicina
Penicilina G
Cefuroxim
Hidrocortizon
Dopamina

Locul biotransformarilor
Biotransformarea se poate desfasura in locuri diferite in organism:
3

1) la locul administrarii in tubul digestiv, datorita acidului clorhidric, enzimelor, florei


microbiene intestinale se pot produce biotransformari in sensul:
a) inactivarii insulina, heparina, penicilina G, adrenalina (nu se administreaza per os)
b) activarii ulei de ricin acid ricinoleic, Fe3+ Fe2+
2) in singe unele medicamente pot fi biotransformate in singe (procaina sub influenta
procainesterazei sufera reactie de hidroliza la acidul para-aminobenzoic si dietilaminoetanol
3) in plamini
4) in ficat ficatul reprezinta locul principal de metabolizare, el avind ca principala functie aceea
de detoxifiere (fig.3)

Figura 3 Functia de detoxifiere a ficatului


Pentru medicamentele administrate per os si metabolizate in ficat, biodisponibilitatea absoluta (F) per os
este functie de coeficientul de extractie hepatica (EH), care defineste marimea efectului primului pasaj hepatic.
Masura farmacografica luata atunci cind EH este mare (EH > 0,25):

se creste doza de medicament sau

se alege o alta cale de administrare


Mecanismele biotransformarilor
Organismul utilizeaza caile, sistemele enzimatice si reactiile biochimice fiziologice, in masura in care
gruparile chimice reactive ale medicamentelor sint commune cu cele ale substantelor fiziologice.

Figura 4 Ciclul metabolizarii enzimatice

Figura 5 Metabolizarea enzimatica a zaharului

Exista doua stadii in biotransformarile medicamentelor:


a) Stadiul I
pregateste moleculele pentru stadiul II
consta in reactii de oxidare, reducere sau hidroliza catalizate de oxidaze, reductaze, esterase
metabolitii rezultati pot fi farmacologic activi

b) Stadiul II
consta in reactii de conjugare cu acid glucuronic, sulfat, glutamina, glicina, glutation, metil
activ sau acetat activ, catalizate de sintetaze (transferaze).
metabolitii rezultati sint in general inactivi si mai polari, fiind usor excretati in urina si bila.

Figura 6 Biotransformarea medicamentelor

Dupa situarea in celula, enzimele implicate in biotransformare se clasifica astfel:


8

a) enzime nemicrozomale situate in citoplasma celulelor hepatice si in plasma


b) enzime microzomale situate in microzomii celulelor de la nivel hepatic, renal,
corticosuprarenalian
O importanta deosebita o reprezinta sistemele oxidazice microzomale hepatice (S.O.M.H.):
a)

metabolizeaza numai medicamentele liposolubile, deoarece numai ele pot difuza prin bariera lipidica a
microzomilor
b)
nu prezinta specificitate de substrat catalizind 7 tipuri de oxidari (hidroxilarea alifatica si aromatica,
dezaminarea oxidativa, O-dealchilare, N-dealchilare, N-oxidare, S-oxidarea) si glucuronoconjugarea
c)
sint active numai in prezenta de NAD (nicotinamid-adenindinucleitid) citoplasmatic
d)
utilizeaza oxigen molecular si citocrom P450 redus
citocromii P 450 reprezinta o superfamilie a proteinelor continute de hem,
care catalizeaza metabolismul multor compusi cu caracter lipofil (vitamine liposolubile, acizi grasi,
steroizi, prostanglandine, tromboxani, medicamente, etc.). Enzimele citocromilor CYP sint grupate in
familii si subfamilii
Mecanismul reactiilor oxidative microzomale este urmatorul:
1. NADPH +H+ +CYP =CYPredus +NADP+
2. CYPredus +O2 =complex cu oxigen activ
3. Complex cu oxigen activ +M= M-OH +CYP +H2O
M medicament, CYP - citocrom P 450 , NADP - nicotinamidadenin dinucleotidfosfat
NAD si NADP sint coenzime nicotinamidice care fac parte din constitutia unor enzime implicate in reactii
redox de hidrogenare-dehidrogenare.

Figura 7 Citocrom P450


Factorii care influenteaza biotransformarea
9

Structura chimica
Structuri chimice diferite (chiar cu nuclee diferite) pot fi metabolizate prin aceeasi reactie
biochimica, daca au un radical chimic comun; in cadrul acestei nespecificitati pentru substrat,
este posibila competitia pentru un sistem enzimatic.
Structuri chimice cu diferente structurale minore pot fi metabolizate prin reactii chimice
diferite, generind metaboliti diferiti.
Exemplu: grupa aminelor simpatomimetice cu nucleu de beta-fenil etilamina ( adrenalina si efedrina)
MAO(monoamin- oxidaza)

adrenalina

efedrina

COMT (catecol-orto-metil-transferaza)
Figura 8 Metabolizarea adrenalinei si efedrinei
Diferentele de metabolizare au consecinte asupra actiunii farmacologice: adrenalina se administreaza doar
parenteral (nu per os) si are durata scurta de actiune, iar efedrina se poate aministra atit per os cit si parenteral
si are durata mai mare de actiune.
Aceeasi structura chimica poate fi metabolizata prin mai multe reactii chimice, generind mai
multi metaboliti, in functie de radicalii chimici biotransformati
Exemple diazepamul dealkilare oxidativa nordazepam
3-hidroxilare hepatica urmata de glicuronoconjugare oxazepam
paracetamolul se metabolizeaza prin N-dezacetilare, conjugare, oxidare de catre S.O.M.H.

10

Figura 9 Metabolizarea paracetamolului

Specia. Exista diferente de metabolizare, calitative si cantitative, intre specii.


Exemple:
absenta la om a atropinesterazei (enzima responsabila de metabolizarea atropinei), prezenta la
iepuri, pentru care plantele care contin atropina (matraguna,ciumafaie) nu sint toxice

Figura 10 Inactivarea enzimatica a alcaloidului


S.O.M.H. sint mai putin active la om in comparatie cu animalele de laborator, in special
soarecele
Consecinte:
diferente mari intre om si speciile de animale privind dozele si ritmul de administrare
prudenta la extrapolarea parametrilor farmacocinetici, de la animalele de experienta la om, si
necesitatea cercetarilor de farmacocinetica clinica
11

Virsta. Procesul de biotransformare difera mult la virstele extreme comparativ cu adultul.


Tabel 4 Influenta virstei asupra biotransformarii
Fatul si nou-nascutul
Activitatea enzimelor hepatice este redusa la fat,
nou-nascut (mai ales la prematuri).
Maturarea enzimelor la fat se face catre termen si
continua la nou-nascut in perioada neonatala.
Sistemul enzimatic citocrom P450 atinge activitatea
de la adult dupa putine luni.
Enzimele stadiului II se dezvolta mai lent;
activitatea redusa a glucuronoconjugazelor este
responsabila de hiperbilirubinemie, cu risc de
encefalopatie si de toxicitatea crescuta, la nounascut, a medicamentelor biotransformate puternic
prin glucuronoconjugare (opiacee, cloramfenicol).
Fatul si nou-nascutul sint vulnerabili la efectele
toxice ale medicamentelor datorita urmatoarelor
particularitati:
sisteme enzimatice imature
mecanisme active de excretie imature
bariera hemato-encefalica slab dezvoltata
Consecinte:
adaptarea farmacoterapiei si a
farmacografiei la nou- nascut

Virstnicul
La virstnic functia de detoxifiere si clearance-ul hepatic
sint diminuate fata de tinar si adult, datorita diminuarii:
metabolismului in hepatocit
activitatii S.O.M.H
volumului functional hepatic
fluxului sangvin hepatic
mecanismelor inductiei enzimatice
Exemple de medicamente cu clearance hepatic
diminuat la virstnici: paracetamol, teofilina,
dextrometorfan, etc.
Consecinte:
reducerea dozelor medicamentelor
biotransformate de S.O.M.H.

Starea fiziologica particulara. In starea de graviditate, este diminuata glucuronoconjugarea medicamentelor


atit la nivel hepatic, cit si in celelalte tesuturi (renal, placenta), datorita cantitatii crescute de hormoni sexuali
metabolizati prin glucuroconjugare.
Starea patologica
in hepatita cronica si ciroza este redusa cu 40-50% cantitatea de citocrom P 450 hepatic si prin urmare si
activitatea S.O.M.H

obezitatea determina o incidenta sporita a afectiunilor hepatice si in consecinta si o deficienta a


metabolizarilor la nivel hepatic

insuficienta cardiaca congestiva poate diminua fluxul sangvin hepatic cu afectarea capacitatii de
metabolizare a ficatului

hepatita acuta cu enzime serice crescute nu este insotita de modificari ale metabolizarii medicamentelor.

12

Bioritmurile. Exista un bioritm circadian (zi/noapte) de metabolizare a medicamentelor, corelat cu bioritmul


secretiei de corticosteroizi; astfel activitatea enzimatica este maxima dimineata in jurul orei 8.
Consecinta: intensitatea si durata efectului sint diferite intr-un nictemer.
Alimentatia. Dietele si hipovitaminozele pot influenta activitatea anumitor sisteme enzimatice si
biotransformarile :
tiaminpirofosfatul (coenzima tiaminei=B1) este coenzima in reactii de transfer ale unei unitati de
aldehida activa in reactii intilnite in metabolismul glucidic
coenzimele flavinice FAD si FMN (coenzimele riboflavinei =B2) sint implicate in reactii de oxidoreducere
Postul diminua biotransformarile, ca o consecinta a modificarii structurii reticului endoplasmatic.

Variabilitatea biologica interindividuala. Se manifesta puternic in activitatea sistemelor enzimatice si in


consecinta in biotransformarea medicamentelor. Este de doua tipuri:
1) normala unimodala (tip Gauss) - unele dintre diferentele interindividuale in biotransformari se
inscriu in curba unimodala in clopot a lui Gauss, curba care descrie variabilitatea normal
biologica intr-o populatie; aceste diferente fac ca timpul de injumatatire sa varieze mult de la
un individ la altul, pentru unele medicamente (warfarina: 15-70 ore, fenilbutazona: 36-96 ore)
2)
anormala polimodala (enzimopatii) - unele dintre diferentele interindividuale in
biotransformari se datoreaza unor deficiente genetice enzimatice (enzimopatii), responsabile de
reactiile adverse de tip idiosincrazic.
insuficienta sau supraproductie enzimatica congenitala
polimorfism enzimatic

aceste enzimopatii se

formarea de izoenzime, cu alterarea activitatii enzimatice manifesta in prezenta


anumitor medicamente prin:
a) Efecte adverse de tip idiosincrazic (efecte anormale calitativ, diferite de actiunile
farmacodinamice ale medicamentelor respective)
b) Diferente cantitative anormal de mari, in viteza de metabolizare a unor medicamente
Exemple de enzimopatii cu manifestare anormala d.p.d.v. cantitativ:

Exista indivizi cu pseudocolinesteraza atipica si ca urmare cu deficit de biotransformare a


curarizantului suxametoniu, manifestat prin accidentele de supradozare (paralizia muschilor
respiratori si apnee prelungita), la dozele terapeutice
Exista indivizi acetilatori rapizi sau acetilatori lenti, datorita polimorfismului acetilazelor,
pentru unele medicamente: hidrazida acidului izonicotinic (tuberculostatic), procainamida
(antiaritmic)

13

Exista indivizi oxidatori rapizi si oxidatori lenti, datorita polimorfismului oxidazelor


microzomale dependente de citocromul P450 pentru medicamente ca beta-adrenolitice,
anticoagulante cumarinice, sulfonamide hipoglicemiante

Figura 11 Variabilitate interindividuala cantitativa


Consecinte farmacografice ale diferentelor interindividuale: in cazul medicamentelor cu variabilitate mare
in procesul biotransformarii si in consecinta in timpul de injumatatire, sint necesare individualizarea stricta a
posologiei si supravegherea efectelor prin monitorizarea concentratiilor plasmatice ale medicamentului.
Polimorfismul enzimatic. Variabilitatea biologica si farmacologica interindividuala are la baza mutatiile
in structura ADN-ului uman care codifica proteine importante biologic si farmacologic, imprimind un
polimorfism genetic. Formele alternative ale unei gene care reprezinta polimorfism sint denumite allele.

Figura 12 Mutatie genetica in structura ADN -ului


Farmacogenetica studiaza influennta factorilor genetici asupra cineticii, raspunsului terapeutic si toxicitatii
medicamentului, corelind variatia allelica a genelor umane cu variabilitatea raspunsurilor medicamentului la
nivel de pacient.
Polimorfismul genetic se manifesta clinic semnificativ, atunci cind afecteaza medicamente care au indice
terapeutic mic, putind determina fie o crestere periculoasa a toxicitatii, fie o pierdere semnificativa a
efectului terapeutic.
14

Asocierea medicamentelor. Influenteaza metabolizarea medicamentelor prin fenomenele de inductie enzimatica si inhibitie enzimatica.
Tabel 5 Inductia si inhibitia enzimatica
Inductia enzimatica
Se manifesta prin stimularea sintezei de enzime, ca o consecinta a
cresterii cantitatii de substrat, reprezentat de medicament.
Este o expresie a legii de adaptare a sistemelor enzimatice la cantitatea
de substrat.
Caracteristici:
apare in ~ 1-3 zile
are intensitate maxima la citeva zile pina la o saptamina de la
inceperea administrarii inductorului
are durata variabila de la citeva zile pina la citeva luni dupa
intreruperea administrarii inductorului
intenstitatea si durata inductiei enzimatice este dependenta de:
medicament, doza sit imp de administrare, individ, rasa, specie
Dozele mari si durata lunga de administrare favorizeaza inductia
enzimatica (barbituricele produc inductia enzimatica a citocromului P450
care dispare in 1-4 luni de la intreruperea tratamentului, dupa un
tratament de lunga durata).
Inductia enzimatica produsa de un medicament poate grabi
metabolizarea:
medicamentului respectiv
altor medicamente metabolizate de acelasi sistem enzimatic
(inductie enzimatica incrucisata).
Consecintele inductiei enzimatice:
1) scaderea efectului terapeutic in timp
2) aparitia efectului advers numit toleranta

Inhibitia enzimatica
Se poate datora intoxicatiilor /medicamentelor.
Caracteristici:
poate sa apara dupa mai multe zile de administrare
durata, dupa intreruperea tratamentului, este in general mica (1-24 ore)
Semnificatia inhibitiei enzimatice este mare, cind intereseaza o enzima cu
specificitate mica (citocrom P450).
Consecintele inhibitiei enzimatice:
1) cresterea efectului terapeutic
2) cresterea incidentei si gravitatii efectelor adverse
Inhibitia enzimatica produsa de un medicament afecteaza metabolizarea altor
medicamente metabolizate de acelasi sistem enzimatic (inhibitie enzimatica
incrucisata)
Masurile consecutive inhibitiei enzimatice incrucisate:
1) evitarea asocierilor sau
2) reducerea dozelor medicamentului afectat
Exemple de inhibitori enzimatici:
1) eritromicina, paracetamol, acid acetilsalicilic, cimetidina, warfarina,
beta-adrenolitice, contraceptive orale, furosemid
2) alcool in ingestie acuta, grape-fruit (suc, fruct)

15

3) cresterea incidentei efectelor adverse, prin tendinta de crestere a


dozelor.
Masura farmacoterapeutica: inlocuirea medicamentului care a
provocat innstalarea inductiei enzimatice.
Utilizarea terapeutica a inductiei enzimatice: la nou-nascutul cu icter
nuclear datorat insuficientei glucuroniltransferazei care metabolizeaza
biluribina, s-a incercat administrarea de fenobarbital, care prin inductie
enzimatica stimuleaza glucuroniltransferaza si astfel metabolizarea
bilirubinei.
Exemple de inductori enzimatici:
1) fenobarbital, rifampicina, diazepam, carbamazepina,
fenilbutazona, tolbutamid.
2) sunatoarea (hipericina), broccoli, varza de Bruxelles, carne gratar,
alcoolul etilic in ingestie cronica, fumul de tutun
3) insecticide halogenate (DDT, LINDAN,ALDRIN)

16

D.p.d.v. clinic prezinta importanta inductia si inhibitia la nivelul citocromului P 450; in tabelul urmator sint
prezentate medicamente si nemedicamente substrat/inductor/inhibitor la nivelor izoenzimelor citocromului
P450.
Tabel 5 Inductori si inhibitori enzimatici
Izoenzima Medicament substrat al
Inductor enzimatic
izoenzimei
CYP1A2 Paracetamol, diazepam, haloperidol, Fenobarbital,
mirtazapina,olanzapina, ondasetron, nicotina,
propafenona, teofilina, propranolol, omeprazol,
ziluton,verapamil, isotretinoin,
fum de tigara,
clozapina,
broccoli, sunatoare
CYP3A4 Paracetamol,alcaloizi de ergot,
Carbamazepina,
alprazolam, amiodarona, amlodipina, glucocorticoizi,
astemizol, atorvastatin, chinidina
sunatoarea
cannabinoizi, carbamazepina,
cocaina,codeina, cimetidina,
ciclosporina, cortizol, contraceptive
orale, dexametazona, diazepam,
diltiazem,dextrometorfan,
enalapril,
eritromicina, estrogeni orali,
fentanil, felodipina, finasterid,
hidrocortizon, indinavir,
isotretinoin, itraconazol, lidocaina,
ketoconazol, lansoprazol,
lovastatina,miconazol, midazolam,
nicardipina, nimodipina, prednison
nitrendipina , ondasetron,
progesteron,propafenona, salmeterol,
sertralina, sildenafil, simvastatina,
teofilina, tretinoin, verapamil,
vincristina, vinblastina, zileuton,
warfarina
CYP2C9 Acid mefenaminc, carvedilol,
Carbamazepina,
diclofenac, ibuprofen, indometacin, barbiturice
losartan, mirtazapina, naproxen,
piroxicam, sildenafil, warfarina,
zileuton, zafirlukast
CYP2C19 Acid valproic, diazepam,
lansoprazol, omeprazol, propranolol
CYP2D6 Bisoprolol, carvedilol, clozapina,
codeina, dextrometorfan,
fluoxetina, haloperidol,
hidrocortizon, labetalol, loratadina,

Inhibitor enzimatic
Cimetidina, diltiazem, fluvoxamina
ciprofloxacina, eritromicina,
norfloxacina,
grape fruit (suc,fruct)
Chinidina, cimetidina, claritromicina,
diltiazem, eritromicina, fluconazol,
fluoxetina, itraconazol, ketoconazol,
metronidazol, miconazol, omeprazol,
paroxetina, ranitidina, zafirlukast,
zileuton
grape fruit (suc,fruct)

Amiodarona, cimetidina, diclofenac,


fluconazol, fluvastatina, itraconazol,
ketoconazol, ketoprofen,
metronidazol, co-trimoxazol,
zafirlukast
Fluoxetina, omeprazol
Amiodarona, chinidina, cimetidina,
flufenazina, fluoxetina, paroxetina,
norfloxacina, propafenona, ranitidina,
sertralina, celecoxib
17

metoprolol, mexiletina, mirtazapina,


morfina, ondasetron, paroxetina,
propafenona, risperidona, seleginina,
sertralina, timolol, tramadol

Figura 13 Inhibitia si inductia enzimatica la nivelul citocromului P450

ELIMINAREA MEDICAMENTELOR DIN ORGANISM


18

Este etapa farmacocinetica in care structurile active medicamentoase si metabolitii acestora sint indepartate
din organism.
Caile de eliminare
Sint caile fiziologice utilizate de organism pentru eliminarea substantelor nocive sau inutile provenite din
procesele metabolice.

Figura 14 Absorbtia nutrientilor si eliminarea deseurilor


Medicamentele se pot elimina simultan pe mai multe cai, dar exista o cale de eliminare predominant,
electiva, pentru fiecare substanta.
Caile fiziologice de eliminare sint:
1.
2.
3.
4.
5.

renala, de electie pentru substantele hidrosolubile adsorbite


digestiva, de electie pentru substantele neabsorbabile, administrate pe cale orala
respiratorie, de electie pentru substantele gazoase si volatile
cutanata, pentru substante lipofile si volatile
prin secretii, corespunzator mecanismelor specifice de secretie: lacrimi, salivara, secretia
biliara, secretia lactate.

Efecte la locul eliminarii


Absente

EFECTE

Utile
terapeutica
Prezente
Adverse

Substante

Metaboliti

medicamentoase
Tabel 6 Efecte la nivelul cai de eliminare
Substante medicamentoase

Rinichi

Tub digestiv

Glande bronsice
19

netransformate, active farmacodinamic


la nivelul caii de eliminare si utilizate in
terapeutica pentru efectul la nivelul caii
de eliminare
Substante medicamentoase
netransformate, cu efecte toxice la
nivelul caii de eliminare
Metaboliti activi la nivelul caii de
Eliminare
Metaboliti cu efect toxic pentru
calea de eliminare

Antibiotice
Chimioterapice
Diuretice

Purgative (MgSO4)
Expectorante
Antihelmintice
Antibiotice
Antiacide
Rinichi
Tub digestiv
Glande bronsice
Uleiuri eterice
Antiacide (constipatie)
Ioduri (congestive)
Aminoglicozide Antibiotice (dismicrobism)
Acidul ricinoleic purgativ
Sulfamidele acetilate, greu solubile la pH-ul acid al urinei, precipita
si produc cristalurie, cu iritatie

Viteza de eliminare
Viteza de eliminare, pentru majoritatea substantelor medicamentoase, este formulata printr-o ecuatie care
exprima o cinetica de ordinul unu, dependent de gradientul de concentratie la nivelul caii de eliminare (V e = Ke / 2,303 ).
Viteza de eliminare este influentata de numerosi factori:
calea de eliminare si absorbtie - o substanta gazoasa sau volatila, administrata pe cale
pulmonara, se absoarbe rapid si se elimina rapid pe cale pulmonara; o substanta administrata
per os, care se leaga de proteinele plasmatice in procent mare si difuzeaza in toate trei
compartimentele hidrice, se va elimina lent (digitoxina se elimina in 2-3 saptamini);
concentratia sanguina
structura chimica, greutatea moleculara, proprietatile fizico-chimice
profilul farmacocinetic al medicamentului
calea de eliminare (mecanism, viteza)
momentul administrarii raportat la perioada de nictemer (perioada de 24 ore, in care evolueaza,
ciclic, ziua si noaptea.) - acidoza fiziologica din timpul somnului influenteaza ionizarea si
difuziunea in tesuturi; ca urmare exista un ciclu diurn diferit al ratei eliminarii substantelor
medicamentoase acide sau bazice (medicamentele acide- penicilinele- au viteza de eliminare
mai scazuta in timpul somnului decit in starea de veghe, iar timpul de injumatatire este de trei
ori mai mare noaptea decit ziua)
acidoza fiziologica determina micsorarea ionizarii si cresterea
difuziunii in tesuturi si cu reabsorbtie tubulara la nivelul rinichilor mai intensa.
virsta - viteza de eliminare la nou-nascut este redusa, ca o consecinta a nedezvoltarii sistemelor
enzimatice; la virstnici intervine insuficienta caii de eliminare
starea fiziologica si patologica - insuficienta caii de eliminare poate sa produca, datorita
cumularii, efecte adverse locale si generale.
interactiunile la nivelul caii de eliminare:
a) in cazul in care medicamentele asociate se elimina prin mecanisme active, intervine competitia - la
eliminarea renala a penicilinei in prezenta probenecidului intervine competitia, cu intirzierea
eliminarii penicilinei, deoarece amindoua se elimina prin secretie tubulara activa;
20

b) modificarea pH-ului la locul de eliminare de catre un medicament poate influenta procesul de


ionizare pentru un alt medicament si eliminarea (o perfuzie cu bicarbonat de sodiu poate grabi
eliminarea unor medicamente acide, datorita alcalinizarii urinei, cu favorizarea disocierii si cu
reducerea reabsorbtiei tubulare)
Semiviata de eliminare este un parametru farmacocinetic care reflecta timpul in care jumatate din
cantitatea excretata printr-o cale de eliminare este eliminata efectiv din organism. Este dependenta de:
a) substanta medicamentoasa
b) mecanismul de eliminare implicat
c) starea functiei de eliminare

ELIMINAREA PE CALE RENALA


Eliminarea are loc la nivelul rinichiului (la nivelul nefronilor).
Nefronul este unitatea morfofunctionala a rinichiului si are urmatoarele componente:
corpusculul Malpighi: - format din glomerulul Malpighi = membrana biologica poroasa foarte bine
permeabila pentru substante hidrosolubile cu masa moleculara mare, situat in capsula Bowmann; are
functia de filtrare glomerulara si de formare a urinii primare

tubii renali (contort distal,contort proximal si ansa Henle) cu functii de secretie si reabsorbtie tubulara si
formarea urinii finale.

p-ul urinei, fiziologic este de 6,3 cu variatii intre 4,5 si 7,5 in functie de alimentatie si de medicamente.
Mecanismele eliminarii renale sint:
filtrarea glomerulara, pasiva
secretia tubulara, pasiva si activa

se desfasoara in sensul eliminarii (din singe in urina)

reabsorbtia tubulara, pasiva si activa - se desfasoara in sens invers (trecerea medicamentelor din urina primara,
prin epiteliul tubular, catre interstitiu si singe) si intirzie eliminarea.
Cel mai rapid mecanism de eliminare renala este secretia tubulara.
Epiteliul tubular dispune de doua sisteme de transport activ si anume cu specificitate pentru acizii organici si
bazele organice. Competitia pentru sistemele transportoare active este posibila intre:
medicamentele asociate
medicamente si metabolitii endogeni eliminate prin secretie tubulara activa

21

Figura 15 Structura rinichiului si nefronului

Formele si substantele eliminate


Formele de eliminare: substante medicamentoase netransformate si metaboliti.
Substantele eliminate:
substante hidrosolubile se elimina prin filtrare glomerulara
substantele lipofile se elimina prin secretie tubulara pasiva
substantele cu structuri speciale se elimina prin secretie tubulara activa cu ajutorul sistemelor
membranare active, nespecifice, specializate pentru acizi si baze (aspirina, ibuprofen, acid
mefenamic, diuretice, peniciline, metabolite glucurono- si sulfo- conjugati, chinina, derivati de
amoniu cuaternar)
substantele nedisociate la pH-ul acid urinar se pot reabsorbi tubular (glucoza, vitaminele B,
vitamina C), din urina primara, in coeficientul de partaj lidide-apa si au o eliminare lenta (sint
in general acizii slabi)
La locul de eliminre pot sa apara interactiuni datorita:
modificarii pH-ului (grabirea eliminarii medicamentelor acide prin alcalinizarea urinii - in practica
perfuzia cu bicarbonat de sodiu grabeste eliminarea fenobarbitalului in intoxicatii)

asocierii medicamentelor eliminate prin acelasi mecanism activ ( uricozuricele se secreta tubular
impiedicind reabsorbtia activa a acidului uric din urina primara si favorizind astfel eliminarea acestuia).

Factorii care influenteaza viteza de eliminare renala


Viteza de eliminare renala variaza de la minute, ore si zile la luni de zile in functie de mai multi factori :

22

Diureza (volumul de urina eliminat in unitatea de timp) variaza in functie de fluxul sangvin, starea de
hidratare a organismului, starea functionala a rinichilor, virsta.
pH-ul urinei influenteaza gradul de ionizare si deci procesul de reabsorbtie tubulara; la pH-ul fiziologic acid
al urinei substantele medicamentoase bazice disociaza si se reabsorb putin si substantele medicamentoase
acide disociaza slab si se reabsorb bine.
Distribuirea in sectoarele hidrice -viteza de eliminare este invers proportionala cu numarul sectoarelor
hidrice in care se distribuie substantele medicamentoase si cu Vd.
Mecanismul de eliminare - cel mai rapid mecanism de eliminare este secretia tubulara, iar mecanismul care
intirzie foarte mult eliminarea este reabsorbtia tubulara.
O substanta medicamentoasa care se distribuie in trei spatii hidrice si se elimina nemetabolizata are timpul
de injumatatire :
24h daca se elimina prin filtrare glomerulara urmata de reabsorbitie
4 h daca se elimina prin filtrare glomerulara
1 h daca se elimina prin secretie tubulara
O substanta medicamentoasa distribuita in doua spatii hidrice si eliminata prin secretie tubulara are T 1/2 15
minute
Doxiciclina se administreaza o data la 24 h deoarece se reabsoarbe tubular 76% mecanism care ii imprima
caracter retard.
Procentul de legare de proteinele plasmatice - substantele medicamentoase legate in procent mare de
proteinele plasmatice se elimina greu.
Particularitatile farmacocinetice care imprima caracter retard sint:
legarea de proteinele plasmatice
fixarea in tesuturi
reabsorbtia tubulara
Virsta - etapa de eliminare este cea mai influentata de inaintarea in virsta.
Batrinii prezinta diminuarea globala a functiilor renale
filtrare glomerulara mai redusa
clearance-ul creatininei scazut,

23

caracteristice care impun modificarea farmacografiei la batrini in sensul reducerii dozelor /frecventei de
adminstrare pentru substantele medicamentoase eliminate renal, nemetabolizate si cu indice terapeutic mic
(aminoglicozide, litiu, cardiotonice).
Starile patologice
Insuficienta renala
are urmatoarele consecinte :
a) cresterea toxicitatii generale a substantelor medicamentoase eliminate renal
b) exacerbarea nefrotoxicitatii s.m. cu reactii adverse toxice la nivel renal (antibiotice aminoglicozide)
impune
a) reducerea dozelor sau a frecventei de administrare pentru substantele medicamentoase cu eliminare
masiva renala in forma nemetabolizata tinind cont de clearance-ul creatininei
b) evitarea substantelor medicamentoase nefrotoxice si a celor care determina retentie hidrosalina
Insuficienta cardiaca (reduce fluxul sangvin renal)
Deshidratarea (diminua diureza)

Viteza de eliminare renala este exprimata cantitativ prin cleanrace-ul renal. Clearance-ul renal este definit
ca volumul de plasma in ml din care este eliminata o substanta, de catre rinichi in unitatea de timp in
minute ;practic reprezinta volumul de plasma in ml epurat de catre rinichi in unitatea de timp
Creatinina
este o substanta azotata provenita din degradarea creatinei (constituent al tesutului muscular, cu
rol in contractie)
are concentratia sangvina fiziologica 62-115 micromoli /litru (7-13 mg/l)
se elimina prin urina, concentratia sa la acest nivel indicind gradul de insuficienta renala
120-140 ml/min - valori normale ale clearance-ul creatininei
10-20 ml/min - valoare critica de insuficienta renala

ELIMINAREA PE CALE RESPIRATORIE


Se elimina prin :
secretiile nazale ioduri
secretia glandelor bronsice sarurile substantelor medicamentoase volatile si sublimabile
utilazate ca expectorante (saruri de amoniu, benzoat de sodiu, ioduri)
epiteliul alveolar anestezicele gazoase si volatile

24

ELIMINAREA PE CALE CUTANATA


Substantele se elimina prin secretia glandelor sudoripare
o data cu celule cornoase ale pielii si cu fanerele
Exemple: substante volatile, uree, ioduri, arsen, metale grele

ELIMINAREA PRIN SECRETIA LACTATA


Este o cale nedorita de eliminare; laptele este mai acid decit plasma motiv pentru care la acest nivel se
concentreaza mai ales medicamentele bazice atit lipofile cit si hidrofile, la doze mari putind sa apara
consecinte farmacodinamice si farmacotoxicologice la sugar.
Exemple: alcool, cafeina, nicotina, codeina, papaverina, morfina, atropina, barbiturice, purgative
antrachinonice, peniciline, tetraciclina.
Antibioticele aminoglicozidice se pot administra la mama, fara efecte asupra sugarului deoarece, desi se
elimina in lapte nu se absorb din tubul digestiv al sugarului.

ELIMINAREA PE CALE DIGESTIVA


Mecanismele eliminarii sint:

1. eliminarea rectala
substante insolubile administrate per os si neabsorbite prin mucoasa tubului digestiv (carbune, ulei
de parafina, sarurile bazice de bismut, salazopirina)
substante medicamentoase solubile administrate per os, dar neabsorbite (sulfat de magneziu)
2. eliminarea prin secretia salivara
ioduri, alcaloizi, teofilina
in supravegherea farmacoterapiei pe criteriu farmacocinetic, in cazul substatelor medicamentoase
ce realizeaza in saliva concentratii asemanatoare cu cele din plasma, se dozeaza substantele
medicamentoase in saliva in urmataorele situatii - recoltarea singelui din vena este dificila sau este
nevoie sa se dozeze forma libera, nelegata de proteinele plasmatice
3. eliminarea prin mucoasa gastrica - substantele medicamentoase bazice nedisociate la pH-ul
plasmei se elimina prin mucoasa gastrica prin difuziune simpla, avind posibilitatea sa participe
la circuitul entero-gastric cu prelungirea duratei de actiune
4. eliminareaprin secretia biliara - eliminarea are loc la nivelul hepatocitului, prin mecanisme
fiziologice active pentru acizi, baze, glucuronoconjugati si hidtrati de carbon (circuitul enterohepatic).

Viteza de eliminare pe cale digestiva este influentata in mod particular de tranzitul intestinal si este crescuta
de asocierea cu purgative.
25

26