1.

Inflamaia este o reacie tisular de aprare local cu participarea ntregului organism; aceast reacie are
caracter nespecific i este constituit din ansamblul de modificri vasculare, celulare i umorale care au ca scop
asanarea i vindecarea leziunilor tisulare produse de diferii ageni agresogeni (leziunile pot fi la nivelul celulelor
proprii, matricei celulare sau la nivelul endoteliului vascular).
Procesul inflamator limiteaz, intr-o prima etapa, efectele lezionale ale agentului agresor. n etapa secund
contribuie la refacerea structurilor lezate. Procesul inflamator nu este un proces generator de leziuni tisulare(cu o
excepie nu sunt considerate reaciile de inflamare generate de procese imune patologice);
Inflamaia este perfect adaptat cantitativ i calitativ n raport cu intensitatea i ntinderea leziunilor tisulare;
Agenii etiologici ai inflamaiei sunt:
A. Ageni infecioi (septici): bacterii, virusuri, ricketsii, fungi, parazii.
B. Ageni neinfecioi:

Mecanici (traumatici);

Termici (arsuri, energia electric, energia radiant);

Chimici:

Exogeni: substane de natur acid sau bazic;

Endogeni: srurile biliare care vin n contact cu alt esut dect cel de origine, cum ar fi peritoneul,
produc o inflamaie foarte grav.
Aspectul histopatologic al leziunii inflamatorii:

n centrul focarului celule necrozate;

La periferie celulele prezint importante alterri metabolice i ale aspectului microscopic;

Etapele reaciei inflamatorii:
A. Etapa vascular este reprezentat de un aflux puternic de celule proinflamatorii (PMN, monocite, eozinofile) la
nivelul peretelui vascular din aria inflamat. Acest aflux se desfoar sub aciunea unor mediatori solubili formai
i eliberai din focarul inflamator. Efectele acestor mediatori se pot mprii n:

Efecte vasculare: vasodilataie; creterea permeabilitii capilarelor; modificri funcionale la nivelul celulelor
endoteliale (stimuleaz expresia unor receptori);
efecte chemotatctoare de leucocite i activarea metabolic a acestora.
B. Etapa celular cuprinde activarea metabolic complet a celulelor proinflamatorii chemoatrase i migrarea lor prin
peretele vascular pn n centrul focarului inflamator unde i exercit funciile:

Fagocitoz;

Citotoxicitatea oxigen dependent.

C. Etapa de reparaie tisular, cuprinde urmtoarele sub-etape:
a) Fibroplazia refacerea structurii matricei extracelulare;
b) Angiogeneza refacerea structurilor vasculare;
c) Remodelarea tisular local (etapa cicatricial).
Clasificarea celulelor proinflamatorii
A. Celule proinflamatorii profesionale: PMN, monocite, macrofage, eozinofile; acestea au cteva caracteristici
comune: - Au capacitate de fagocitoz i citotoxicitate; - Nu sunt celule perfect autonome; funciile lor depind de
participarea unor celule cu rol accesor: celule endoteliale, trombocite, mastocite, bazofile.
B. Celule profesionale care intervin n reparaia tisular:

Fibroblati produc colagen refac matricea extracelular;

Celule endoteliale iniiaz angiogeneza;

Celulele epiteliale refac stratul epitelial al mucoaselor acolo unde acesta este lezat;
Funciile acestor celule depind de activitatea celulelor proinflamatorii refacerea tisular depinde de calitatea
reaciei proinflamatorii.

2.

Aderarea reversibila la endoteliul vascular a celulelor profesionale proinflamatorii; rolul

selectinelor
Aderarea leucocitara la endoteliul vascular are urmatoarele etape: a) aderarea reversibila; b) aderarea
ireversibila; c) pe cale de diapedeza.
Aderarea reversibila. Se stabilesc contacte mobile si permanente, laxe, intre leucocitele marginale si
endoteliul vascular (rolling leucocitar). Aceste contacte sunt mediate receptorial prin selectine. Fenomenul de rolling
este un proces pasiv (determinat de forta fluxului sangvin). Acest fenomen are loc in tot organismul in conditii
fiziologice. Rolul acestui fenomen este de a permite activarea metabolica a leucocitelor aderate prin diferiti mediatori
solubili (inclusiv citokine) eliberati din tesuturi; de asemenea, asigura o supraveghere continua a tuturor tesuturilor
pentru depistarea unui eventual focar inflamator.
Aderarea reversibila este mediata de selectine.

Selectinele lipoproteine transmembranare care n segmentul extracelular conin trei domenii: un domeniu lecitinic, un
domeniu EGF-like i un domeniu alctuit din mici secvene repetitive de aminoacizi.
Lectine sunt receptori ce recunosc structuri glucidice; domeniul lectinic al leucocitelor recunoate structuri glucidice
din glicoproteinele care pot fi:

intens glicozilate;

intens sializate;

au coninut ridicat de creonin i serin;

Aceste glicoproteine se numesc si sialomucine; reprezinta contraliganzii selectinelor.
Exemple de receptori:

Selectina L (aflat pe leucocite ) i contraligandul su GLICAM 1 (molecul de adeziune, glicozilat) legtur

specific pentru procesul de Rolling. Att selectina L ct i GLICAM 1 sunt molecule constitutive de pe leucocite i
endotelii.

Selectina E se afl pe celulele endoteliale dar nu n mod constitutiv; exprimarea sa este indus de anumii factori
puternic reprezentai n focarul inflamator: TNF, hipoxie local, Ag bacteriene; contraliganzii ei sunt reprezentai
de glicoproteine sializate care se afl n mod constitutiv pe leucocite:

oligozaharid Lewis;

ESL (ligand pentru selectina E );

N-ALG (N-acetil lactozamina glicozilat).

Selectina P este prezent pe plachete dar i pe celulele endoteliale; exprimarea acestei molecule se face datorit
unor mediatori eliberai n focarul inflamator: trombin, histamin, bradikinin. Aceast molecul este un receptor
de aprare, de alarm. Contraligandul su este reprezentat de PSGL (ligand granular pentru selectina P).
3. Rolul integrinelor la reactia inflamatorie
Aderarea leucocitara la endoteliul vascular are urmatoarele etape: a) aderarea reversibila; b) aderarea
ireversibila; c) pe cale de diapedeza.
Aderarea ireversibila se realizeaza prin integrine (leucocitare) si ICAM (endoteliali).
Integrinele sunt glicoproteine heterodimerice formate dintr-un lan i un lan ; deoarece lanul este mai
constant dect , acesta este folosit drept criteriu de clasificare al integrinelor a.. vom avea integrine 1 , 2 i 3; mai
importante pentru reacia inflamatorie sunt 1 i 2.

Integrinele 2 sunt receptori leucocitari prin care leucocitele angajeaz legturi heterotipice (cu celule de alt tip):

2 + 2a = LFA1 (Ag asociat funciei leucocitare);

2 + 2b = CR3 receptor pentru complement;

2 + 2c = CR4 receptor pentru complement;

Integrinele 1 intervin n migrarea leucocitului pn n centrul focarului inflamator. Ex.:

VLA4 este situat pe membrana pseudopodului i recunoate secvene de 3-4 aminoacizi (Arg-Gli-Asp
sau Arg-Gli-Asp-Ser);
Rolurile integrinelor:
1
Adeziune intercelulara
2
Captarea si fagocitoza unor particule
3
Locomotia (chemokinezia) leucocitelor
4. Mecanismul general de activare a celulelor profesionale proinflamatorii la nivelul focarului
inflamator
Leucocitele aderate sunt activate metabolic sub aciunea unor mediatori (factori chemoatractanti) reprezentai de:

Componente ale complementului;

Diferite oligozaharide sau glicoproteine bacteriene;

Leukine i citokine;

Proteine denaturate;
Pe suprafaa leucocitelor exist n mod constitutiv receptori pentru aceti factori; receptorii au n domeniile
extracelulare situsuri combinative pentru factorii chemotactici; tot n segmentul extracitoplasmatic receptorii vin n
contact cu un mesager secund: proteina G care se activeaz activarea PLC activarea cii PIP2 DAG + IP3.
DAG:
Fosforileaz alte enzime celulare, activndu-le;
Stimuleaz protooncogene responsabile de producia de citokine;
Activeaz NADPH oxidaza cu rol n iniierea produciei de radicali liberi de O 2.
IP3 mobilizeaz Ca2+ din depozite crete concentraia intracelular de Ca 2+ se activeaz miozin-light-chainkinaza (MLCK) se activeaz profilina care este responsabil de polimerizarea moleculelor de actin gel de actin
ce st la baza formrii pseudopodelor.

MLCK activeaz contractilitatea actino-miozinic a leucocitului, determinnd migrarea acestuia pn n centrul

focarului inflamator.
n concluzie, activarea leucocitar determin:

Stimularea chimokineziei;

Stimularea fagocitozei;

Stimularea citotoxicitatii O2 dependent.

5.

Mecanismul emiterii pseudopodelor celulelor profesionale proinflamatorii si fenomenele asociate

Deplasarea directionata a celulelor fagocitare spre centrul focarului imflamator include doua procese
simultane: emiterea de pseudopode si activarea contractilitatii actino-miozinice a citoscheletului celulei fagocitare.
Emiterea de pseudopode are la baza polimerizarea moleculelor de actina solubila (globulara, sub forma
unui gel de actina) sub forma filamentoasa. Formarea gelului de actina are loc la nivelul unei zone submembranare
unde concentratia de proteine creste foarte mult ( datorita polimerizarii ) si deci cresterea presiunii coloid-osmotice,
gelul de actina imbinandu-se cu apa, isi creste volumul si exercita o fprta pe suprafata membranei, rezultand un
pseudopod. Formarea gelului de actina este controlata de inhibitori si stimulatori ca:
1
Profilina proteina bazica (20.000 kd), localizata pe fata interna a membranei; poate lega, transporta si
ceda monomerii de actina din citoplasma pina la nivelul situsurilor membranei de polimeri; are activitate
ciclica ( este activa cand celulele fagocitare se activeaza ); activarea profilinei se face tot pe calea PL-C.
2
Gelsolina proteina bazica (20.000 kd), localizata citoplasmatic; are activitate opusa fata de profilina
(se opune formarii filamentelor de actina, dar favorizeaza si depolimerizarea filamentelor de activa deja
formate); are activitate ciclica inversa fata de profilina (cand celulela fagocitara e activata, gelsolina este
inhibata; cand celula fagocitara este in repaus, lipsa de activare a PL-C permite activarea gelsolinei).
3
Actin-binding-protein (ABP) este localizata submembranar; se comporta ca punte nodala unde se
insera toate directiile filamentelor de actina formate (gelul ia aspectul unei retele tridimensionale).
Emiterea de pseudopode se asociaza cu:
3
repozitionarea receptorilor membranari ai fagocitelor pentru substantele chemoatractante. Cand celula
fagocitara vine in contact cu substantele chemoatractante si incepe sa se activeze, receptorii se
concentreaza in zona membranei care vine in contact direct cu substantele chemoatractante. Concentratia
receptorilor sub forma unei calote se numeste capping. Prin capping, celula fagocitara poate sesiza
concentratii foarte mici de substante chemoatractante. Prin stimularea receptorilor concentrati intr-o
anumita arie membranara se transmit prin segmentul transmembranar al acestor receptori o modificare
conformationala pina la PL-C aflata sub aceasta arie membranara, gelul de actina formandu-se in zona
submembranara adiacenta calotei de receptori (celula fagocitara emite pseudopode in directia focarului
inflamator).
4
Fixarea pseudopodelor de diferite tri/tetrapeptide continute in substanta fundamentala a tesutului
respectiv.
6.

Captarea particulelor ce urmeaza a fi fagocitate de catre celulele fagocitare

Prima etapa a fagocitozei o reprezinta captarea particulelor ce urmeaza a fi fagocitate la suprafata membranei
celulei fagocitare. Celula fagocitara capteaza pe suprafata celulei straine (bacterii, virusuri) fie celule proprii alterate
structural sau functional. Aceste particule sunt captate deoarece pe suprafata membranei celulei fagocitare exista
receptori care recunosc si leaga factorii solubili depozitati in prealabil pe suprafata diferitelor particule (opsonine).
Principalele opsonine sunt: C3b si IgG.
C3b se gaseste in mod continuu la nivel tisular; este generat prin functia continua a caii alterne a
complementului. In inflamatii cantitatea de C3b creste foarte mult. C3b se poate atasa de membranele celulare, avand
in structura sa o grupare tiol-esterica electronofila (leaga foarte usor grupari nucleofile care cedeaza electroni: gr. HO,
NH2). C3b se leaga de membrana daca structura respectiva nu contine receptori specializati sa se opuna acestei actiuni.
Bacteriile, virusurile nu contin asemenea receptori. Particulele opsonizate cu C3b sunt captate la suprafata celulei
fagocitare deoarece acesta are receptori pentru C3b (beta-2 integrine: CR-3 si CR4).
Ig G recunoaste si se leaga de anumite structuri antigenice de suprafata ale bacteriilor sau virusurilor sau
recunoaste si se leaga de unele antigene expuse dupa alterarea celulelor respective. Ig G se leaga de aceste particule
prin capatul fab. Prin capatul FC se leaga de celula fagocitara care are receptori specializati (FC R) Legarea Ig G de
celula fagocitara determina activarea celulei fagocitare (prin capatul intracitoplasmatic al FCR se transmit semnale tot
la PL-C).
7.

Endocitarea si prelucrarea oxigen-independenta a particulelor captate de celulele fagocitare

A doua etapa a fagocitozei este reprezentata de endocitarea particulelor captate. Endocitatea se realizeaza prin
invaginari ale membranei care inglobeaza particulele captate si formeaza fagozomi. Mai multi fagozomi se unesc si

formeaza endozomi, initial periferici, avansand progresiv spre centrul celulei unde se cupleaza cu lizozomi, formand
endolizozomi.
Endolizozomii au rolul de a transporta materialul captat de la periferia celulei la lizozomi; asigura prelucrarea
slaba si nespecifica a materialului continut (au un pH acid deoarece in cadrul activarii metabolice a celulei fagocitare
este activata glicoliza care genereaza acid lactic).
Cea de-a treia etapa a fagocitozei este prelucrarea (degradarea) materialului fagocitat. Digestia enzimatica
este specifica. Monocitele si macrofagele au si enzime specifice, ca nuleaze, glicozidaze, sulfataze, fosfataze.
Lizozomii se numesc si granulatii primare (azurofile). Celula fagocitara contine si granulatii secundare
(acestea nu contin enzime, ci sunt depozite de receptori CR3 si CR4, sau depozite de citocrom B205). Cand deversarea
continutului lizozomal este foarte intensa, enzimele digera particula fagocitata, dar pot distruge si structura proprie a
celulei fagocitare. Dupa distrugerea celulei fagocitare, enzimele ajung in tesuturi, dar nu distrug semnificatia tesutului
respectiv, deoarece aici ajung din sange proteine (antiproteaze: alfa1-antitripsina, alfa2-macroglobulina) datorita
cresterii permeabilitatii vasculare. Aceste proteine se numesc proteine reactive de faza acuta.
8.

Citotoxicitatea oxigen-dependenta

Citotoxicitatea oxigen-dependenta are la baza generarea unor radicali liberi ai oxigenului care invervin in
interiorul celulei fagocitare in degradarea nespecifica a unor structuri cheie ale materialului fagocitat. Exista scurgeri de
radicali in exteriorul celulei fagocitare care pot produce leziuni tisulare in zona respectiva; aceste leziuni nu sunt
semnificative deoarece organismul are mecanisme antioxidante (enzime antioxidante care ajung din circulatie in focarul
inflamator). Radicalii liberi sunt foarte reactivi si se pot lega rapid de structuri proteice, lipidice, glucidice pe care le
distrug.
Citotoxicitatea oxigen dependenta are urmatoarele etape:
1. activarea NADPH2-oxidazei
2. activarea mieloperoxidazei (MPO)
3. generarea unor radicali liberi ai O2 si N2.
1. NADPH2-oxidaza este localizata intramembranar si are 5 componente (membranare si submembranare).
Componentele membranare sunt (21 kd) si (91 kd). Alcatuiesc impreuna citocromul B205, ce are situsuri de legare
pentru doua coenzime (FAD si NADP). Componentele submembranare sunt glicoproteina 67 (se leaga de componenta
), glicoproteina 47 (se leaga de componenta ) si compoenta asociativa a raspunsului. Cand celula fagocitara este in
repaus aceste componente sunt separate, nefacand parte din membrana celulara, ci se gasesc in granulatiile secundare.
Dupa activarea celulei fagocitare se asambleaza mai intai si : PL-C activeaza o proteina (cidescina) care leaga
componentele din si din granulatiile secundare, le transporta pana la membrane unde le fixeaza. PL-C activeaza si
componentele submembranare care se ataseaza componentelor membranare. Cand NADPH2-oxidaza devine activa,
componenta enteriorizeaza situsurile pentru FAS si NADP rezultand primul radical liber al oxigenului (ion superoxid)
din care se formeaza radicalul hidroxil, apa oxigenata, peroxizii.
2. Activarea MPO. Mieloperoxidaza este o enzima lizozomala care intra in actiune odata cu deversarea continutului
lizozomal in endozomi. In prezenta clorului, transforma peroxizii in niste compusi si mai citotoxici (cloramine, acid
hipocloros). Activarea metabolica a celulei fagocitare cu generarea radicalilor liberi se numeste activare exploziva.
3. Generarea radicalilor liberi ai O 2 si N2: monoxid de N (NO) are aceleasi efecte nocive ca ale radicalilor O 2; se
formeaza in special in celulele endoteliale in prezenta NO-sintetazei stimulate de IL1, TNF.
9.

Complementul si histamina in inflamatie

Mediatorii solubili ai inflamatiei au in general urmatoarele proprietati: atrag celulele proinflamatoare in focar,
le activeaza metabolic; unii au proprietati vasculare (vasodilatatie, cresterea permeabilitatii vasculare locale). In functie
de momentul aparitiei se clasifica in: mediatori de linia I (sistemul complement, histamina si sistemul activarii de
contact [sistemul kininelor si sistemul coagularii]), mediatori de linia II (lipide biologic active) si mediatori de linia III
(citokine).
Sistemul complement mediatorii de linia I sunt in general performanti, dar trebuie activati (in general de
actiunea agentului etiologic al inflamatiei: septic sau aseptic). Cauzele septice ar fi: bacteriile, virusurile opsonizate
de C3b si Ig G. C3b poate activa complementul pe cale alterna. Ig G poate activa complementul pe cale clasiva (prin
C1s) rezultand componente active (anafilatoxine: C3a si C5a) cu efect direct vasodilatator si de crestere a
permeabilitatii vasculare locale si efect indirect de stimulare a receptorilor prezenti pe mastocite si bazofile rezultand
degranularea mastocitelor si bazofilelor cu eliberarea histaminei (efect de vasodilatatie si crestere a permeabilitatii).
Cauze aseptice: factori mecanici, termici, chimici care produc alterari ale celulelor somatice ce vor fi opsonizate de C3b
si Ig G. Prin C1s, ce apartile caii clasice, exista o legatura cu sistemul de coagulare.
Histamina este preformata in granulatiile mastocitelor si bazofilelor. In general exista doua categorii de

factori care determina degranularea: factori specifici (anafilatoxine, Ig E [se fixeaza pe mastocite si bazofile in reactiile
alergice], histamin-releasing-factor (HRF) [eliberat din mastocite, macrofafe activate], IL3, IL5, substanta P (NT aflat
si in terminatiile nervoase perivasculare)) si factori nespecifici (mecanici, termici, chimici [veninuri]).
Proprietatile histaminei:
1. efecte proinflamatorii
2. efecte de reglare a anumitor verigi ale reactiei inflamatorii
3. efecte antiinflamatorii (de reducere a intensitatii efectelor inflamatorii)
1. Efectele proinflamatorii se realizeaza prin vasodilatatie (se produc incetinirea locala a circulatiei cu timp crescut
pentru leucocite sa adere si sa migreze in tesut). Vasodilatatia se produce prin stimularea receptorilor H1 si H2 de pe
celulele musculare netede. Histamina elibereaza si inactiveaza rapid, dar efectul vasodilatator se mentine.
2. Efectele de reglare: a) cresterea permeabilitatii vasculare locale prin stimularea receptorilor H1 de pe celulele
endoteliale se produc contractii ale celulelor endoteliale si deschiderea jonctiunilor interendoteliale. Datorita
permeabilitatii crescute din circulatie trec in interstitiu diferite proteine (inclusiv proteinele de faza acuta) si creste
presiunea coloid-osmotica a interstitiului, atragand apa, rezultand un edem inflamator. Prin edem se produce dilutia
particulelor ce urmeaza a fi fagocitate si acestea vor fi mai usor captate si fagocitate.
b) stimularea neutrofilelor prin receptorii H2 (creste chemotactismul, citotoxicitatea
oxigen-dependenta, creste producerea de interleukine).
c) stimularea eozinofilelor prin receptorii H2.
3. Efecte antiinflamatorii datorate stimularii receptorilor H2 de pe suprafata unor celule, cand cantitatea de histamina
eliberata este foarte mare.
10. Sistemul activarii de contact in inflamatie
Mediatorii solubili ai inflamatiei au in general urmatoarele proprietati: atrag celulele proinflamatoare in focar, le
activeaza metabolic; unii au proprietati vasculare (vasodilatatie, cresterea permeabilitatii vasculare locale). In functie de
momentul aparitiei se clasifica in: mediatori de linia I (sistemul complement, histamina si sistemul activarii de contact
[sistemul kininelor si sistemul coagularii]), mediatori de linia II (lipide biologic active) si mediatori de linia III
(citokine).
Sistemul activarii de contact este alcatuit din 4 factori din circulatie, sintetizati in ficat: factorul XII al coagularii,
factorul XI, prekalikreina, un kininogen cu greutate moleculara mare (HWMK).
Factorul XII molecula proteica, formata dintr-un singur lant polipeptidic (11 kd); spre capatul C-terminal exista o
punte disulfidica. Spre capatul N-terminal exista o zona foarte intens electropozitiva (secventa de legare este alcatuita
din His, Lys, Gly). Prin secventa de legare factorul XII se ataseaza usor de suprafetele electronegative (colagenul din
peretele vascular, expus ca urmare a unei leziuni endoteliale). Simpla atasare de colagen determina o activare slaba a
factorului XII. O activare mult mai intensa se obtine prin scindarea lantului popipeptidic in zona legaturii disulfidice,
rezultand un fragment numit factor XII-alfa. Aceasta scindare cu efect intens activator al factorului XII este realizata de
kalikreina (enzima proteolitica) si/sau plasmina. Factorul XII poate fi activat si prin scindarea lantului polipeptidic in
afara legaturii disulfidice, rezultand factorul XII-beta (sub actiunea complementului C1s). Intre XII si complement
exista potentari reciproce. Cel mai puternic activator este factorul XII-alfa.
HWMK un singur lant polipeptidic in forma de bucla. In zona capetelor N si C-terminale este unit prin 2-3 punti
disulfidice. Are in portiunea centrala o secventa de legare intens pozitiva prin care se ataseaza usor de colagenul
vascular expus in leziunile endoteliale. Simpla atasare a HWMK produce modificari ale lantului care exteriorizeaza 2
situsuri de legare: pentru factorul XI si pentru prekalikreina.
Initial pe colagenul expus se ataseaza factorul XII si HWMK (ultimul exteriorizeaza si situsurile pentru factorul XI si
prekalikreina). Activarea factorului XII este suficienta pentru ca factorul XII sa actioneze pe prekalikreina pe care o
transforma in kalikreina. Kalikreina amplifica activarea factorului XII. XII-alfa actioneaza pe XI pe care il activeaza,
rezultand activarea cascadei coagularii (cale intrinseca). XII-alfa actioneaza pe noile molecule de prekalikreina si cresc
nivelul de kalikreina local, scindand alte molecule de XII-alfa.
Consecintele activarii sistemului de coagulare in inflamatii:
1. se formeaza la nivelul leziunii endoteliale microtrombusuri fibrinoplachetare, ce au doua roluri: tapeteaza
leziunea vasculara impiedicand sangerarea in focar si realizeaza circumscrierea focarului inflamator (prin
tapetare fibrino-plachetara), formand o bariera de fibrina care impiedica extinderea inflamatiei la tesutul
sanatos)
2. trombina si fibrinopeptidul III au ca efecte proinflamatorii: efectul chemotactic, stimularea expresiei pe
celulele endoteliale locale a selectinei P (maresc aderarea leucocitara in mod indirect); stimuleaza local
celulele endoteliale sa sintetizeze PG-I2 (prostaciclina) si PDGF. PG-I2 are efecte vasodilatatorii si
antiagregante plachetare.
3. factorul XII-alfa stimuleaza agregarea complementului (actiune pe C1s) rezultand noi cantitati de
anafilatoxice, factori chemotactici.
11. Lipidele biologic active in inflamatie

Mediatorii solubili ai inflamatiei au in general urmatoarele proprietati: atrag celulele proinflamatoare in focar, le
activeaza metabolic; unii au proprietati vasculare (vasodilatatie, cresterea permeabilitatii vasculare locale). In functie de
momentul aparitiei se clasifica in: mediatori de linia I (sistemul complement, histamina si sistemul activarii de contact
[sistemul kininelor si sistemul coagularii]), mediatori de linia II (lipide biologic active) si mediatori de linia III
(citokine).
Sunt reprezentate de factorul de activare plachetara (PAF), PG si LT. Se numesc si autocoizi (!?) (auto-amplificationcell-eicosanoids). Eicosanoizii sunt derivati ai acidului eicosanoidic si apar in cursul formarii PG si LT.
PAF produs de celulele endoteliale activate sub actiunea IL-1 si TNF, dar si de catre fagocite si limfocite. Are
puternice efecte proinflamatorii:
a) actiunea de crestere a permeabilitatii vasculare este de 100 ori mai puternica decit a histaminei;
b) stimuleaza fagocitele (neutrofile si eozinofile) pe toate cele trei functii majore (chemotactism,
fagocitoza, citotoxicitate oxigen-dependenta); poate stimula si limfocite;
c) intervine in agregarea trombocitelor aderate local.
PG si LT sunt eicosanoizii p-z. Sunt sintetizati in foarte multe tipuri celulare care participa la reactia inflamatorie.
Metabolismul lor este pluri si transcelular (anumite tipuri de celule, care singure nu pot sintetiza anumiti compusi de pe
carea sintezei de PG si LT, pot prelucra acesti compusi de la alte tipuri de celule si le transforma in compusi pe care nici
unul din cele doua tipuri de celule nu le-ar fi putut produce singure).
Sinteza de PG si LT porneste de la acidul arahidonic. Odata cu activarea metabolica a celulei inflamate se activeaza si
PL-A2 care desprinde din membrana acidul arahidonic. In prezenta ciclooxigenazei se formeaza PG-G2. Din ea se
formeaza PG-H2PG-A2, PG-E2, PG-D2, PG-F2. Acesti PG se formeaza in majoritatea tipurilor de celule. Numai in
celulele endoteliale din PG-H2 se formeaza PG-I2 in prezenta prostaciclinsintetazei. Numai in monocit din PG-H2 se
formeaza TX-A2 in prezenta TX-sintetazei.
PG-A2, PG-D2 si mai putin PG-E au efecte vasodilatatorii locale, cresc permeabilitatea vasculara si au slabe proprietati
chemotactice.
PG-F2 are efecte vasoconstrictorii (acestea nu se simt deoarece in focarul inflamatiei predomina vasodilatatia).
Din acidul arahidonic in prezenta lipooxigenazei se formeaza acidul hidroxiperoxieicosatetraenoic din care se formeaza
LT-A4 care genereaza LT-B4 (ce au efecte puternice chemostatice mai ales pentru neutrofile pe care le si activeaza;
inhiba partial in celulele endoteliale sinteza de PG-A2), LT-C4, LT-D4, LT-E4.
Amestecul LT-C4 + LT-D4 formeaza slow reaction substance of anaphilaxy (SRSA) (aceleasi proprietati cu
anafilatoxinele C5a si C3a): degranularea mastocitelor si bazofilelor cu eliberarea histaminei.
Din acidul tetraenoic se ajunge la acidul 5-hidroxi-eicosan-tetraenoic (HETE) care poate fi prelucrat de neutrofile si
metabolizat la 5-12-HETE si 10-20-HETE. Acestia au aceleasi efecte dar sunt mai putin activi.
12. Citokinele in inflamatie exemple, roluri
Mediatorii solubili ai inflamatiei au in general urmatoarele proprietati: atrag celulele proinflamatoare in focar, le
activeaza metabolic; unii au proprietati vasculare (vasodilatatie, cresterea permeabilitatii vasculare locale). In functie de
momentul aparitiei se clasifica in: mediatori de linia I (sistemul complement, histamina si sistemul activarii de contact
[sistemul kininelor si sistemul coagularii]), mediatori de linia II (lipide biologic active) si mediatori de linia III
(citokine).
Mediatorii de linia III sunt reprezentati de citokine.
IL-1 eliberata mai des din limfocitele activate local, macrofage. Din punct de vedere al reactiei inflamatorii, are
urmatoarele proprietati:
a) favorizeaza vasodilatatia locala prin actiune directa (slaba) si prin stimularea celulei endoteliale care va produce PC.
b) efecte chemotactice si activatoare asupra celulelor proinflamatorii
c) stimuleaza aderarea leucocitara la focarul inflamator (stimuleaza expresia selectinelor si integrinelor si ICAMurilor).
d) inhiba expresia pe celulele endoteliale a trombomodulinei (receptor pentru trombina) astfel incat coagularea este
reglata; se evita formarea unor cantitati mari de fibrina; are deci actiune procoagulanta indirecta).
e) stimuleaza producerea de factori de agregare plachetara
f) stimuleaza sinteza de factor von Willebrand in celula endoteliala
g) in circulatie stimuleaza centrul de termoreglare din hipotalamus si declanseaza reactia febrila
h) intervine indirect in fenomenul de reparatie tisulara (atrage si activeaza fibroblastii).
TNF eliberat din limfocite si macrofage (surse principale). Efecte:
a) efecte chemotactice si activatoare pe celulele inflamatoare
b) stimuleaza aderarea leucocitara la focarul inflamator (stimuleaza expresia selectinelor si integrinelor si ICAM-urilor)
c) stimuleaza foarte intens capacitatea citotoxicitatii oxigen-dependente a fagocitelor
d) favorizeaza reparatia tisulara (atrage si activeaza fibroblastii)
IL-8 produsa de celule endoteliale activate sub actiunea IL-1 si TNF, de fibroblasti si LTh. Este un puternic factor
chemotactic si activator pentru celulele inflamatorii. Stimuleaza expresia de integrine si ICAM-uri.

IL-6 eliberata de LTh, fibroblasti, fagocite. Principala proprietate consta ca dupa ce ajunge in circulatie, stimuleaza
sinteza hepatica a proteinelor reactive de faza acuta care vor fi excretate de ficat in circulatie si ajung la focarul
inflamator. Aceste proteine inactiveaza enzimele proteolitice iesite din circulatie (ex: alfa1-antitripsina); chiar
fibrinogenul este o proteina reactiva de faza acuta (ajuta la circumscrierea focarului inflamator). IL-6 stimuleaza sinteza
de glucocorticoizi care ajung in focarul inflamator avand efect antiinflamator (inhiba degranularea mastocitelor,
stabilizeaza membranele lizozomale).

13. Fibroplazia in reactia inflamatorie

Indiferent de tesutul afectat, reparatia tisulara are 3 faze: fibroplazia, angiogeneza, remodelarea cicatriciala.
Fibroplazia reprezinta refacerea structurii matricei extracelulare a tesutului lezat. Tipul de celula implicata
este fibroblastul (de origine mezenchimala). Normal, fibroblastul asigura permanenta reinnoire a tesutului conjunctiv
imbatranit prin:
a) recunoasterea si degradarea tesutului conjunctiv imbatranit;
b) sinteza componentelor fibrilare ale tesutului conjunctiv (fibre de colagen, elastina, reticulina) si a
componentelor amorfe.
In conditii patologice, fibroblastii au rolul de a reconstrui matricea extracelulara degradata sub actiunea
agentilor etiologici. Aceasta reconstructie se realizeaza in 3 faze:
i)
migrarea fibroblastilor din zonele vecine sanatoare in focarul inflamator
ii)
activarea si proliferarea fibroblastilor din focar
iii)
sinteza unei noi matrici extracelulare (a componentelor fibrilare si amorfe)
Migrarea se realizeaza sub actiunea unor factori nespecifici (chemoatractanti pentru fibroblasti) (fragmente
de tesut conjunctiv degradate) si specifici (PDGF, FGF- din macrofage). In principiu migrarea fibroblastilor pana in
centrul focarului inflamator se realizeaza prin emiterea de pseudopode si fixarea lor de structurile tri/tetrapeptidice
aflate in componenta colagenului. Pana la periferia focarului inflamator fibroblastii folosesc acest substrat de fixare, dar
in focar acest suport nu mai exista (tesutul conjunctiv, si deci colegenul este puternic distrus si fragmentele rezultate
sunt dispersate in jurul edemului inflamator). Sub influenta acelorasi factori (eliberati din centrul focarului inflamator)
fibroblastii se activeaza suplimentar si secreta o matrice de migrare cu care se inconjoara (rudiment de tesut
conjunctiv). In continuare fibroblastii se deplaseaza pana la capatul acestor matrici. Ajunsi in centrul focarului
inflamator, fibroblastii isi definitiveaza activarea sub actiunea factorului de crestere transformant (TGF) eliberat din
macrofage. Fibroblastii incep sa sintetizeze un colagen nou si componenta amorfa. Din acest moment incepe maturarea
aceste matrici, in sens invers spre periferia focarului. Aceasta matrice nu contine vase si se numeste tesut de granulatie
imatur. Fibroblastii pot regla producerea de colagen. In lipsa acestui sistem de reglare s-ar produce o mare cantitate de
colagen, ajungandu-se la fibroza leziunii respective. Formarea colagenului nou este favorizata si de inactivarea
prealabila a enzimelor proteolitice deversate.
14. Angiogeneza si remodelarea cicatriciala in reactia inflamatorie
Angiogeneza presupune o neovascularizatie a zonei focarului inflamator. Se pleaca de la celulele endoteliale
ramase intacte (de la marginea leziunii). Ele sunt stimulate (IL-1, TNF, factorii de crestere specifica: VEGF [vascular
endotelial growth factor]) sa elibereze o procolagenaza care actioneaza local pe plasminogenul plasmatic pe care-l
transforma in plasmina. Plasmina transforma procolagenaza in colagenaza activa. Colagenaza actioneaza pe membrana
bazala capilara intacta rezultand fenestratii prin care celulele endoteliale activate incep sa emita pseudopode. Celulele
endoteliale incep sa migreze spre focarul inflamator, la migrare contribuind fixarea pseudopodelor de structurile
tri/tetrapeptidice din colagenul nou, rezultand cordoane radiare de celule endoteliale spre centrul focarului inflamator.
Ulterior aceste cordoane se transforma in structuri tubulare prin: - vacuolizarea celulelor endoteliate centrale, apoptoza celulelor endoteliale centrale. Tesutul conjunctiv nou cu vase noi se numeste tesut de granulatie matur.
Remodelarea cicatriciala. Fibroblastii complet activati devin foarte subtiri si efiliati; scade aparatul Golgi,
scade reticului endoplasmatic, creste enorm cantitatea de actina si miozina, rezultand miofibroblasti. Miofibroblastii se
contracta determinand contractia tesutului conjunctiv de care sunt fixati local. Prin contractia tesutului conjunctiv,
densitatea tesutului nou-format se apropie de densitatea normala. Treptat rana se inchide si se constata cicatricea.

15. Mecanismele si consecintele activarii plachetare la nivelul unei leziuni vasculare

Hemostaza primara are ca produs final formarea unui dop strict plachetar in conditiile in care fluxul sangvin
la nivelul vasului lezat este diminuat sau sistat. Hemostaza are ca faze: modificarile hemodinamice locale, aderarea
plachetara la locul leziunii primare, agregarea plachetara, metamorfoza vascoasa a plachetelor agregate.
Aderarea plachetara este un proces pasiv, ce consta in atasarea la colagenul din peretele vascular expus prin
leziunea endoteliului a unui numar de trombocite. Atasarea se realizeaza prin intermediul factorului von Willebrandt
(factor proteic) sintetizat in principal in celulele endoteliale, in hepatocite si foarte putin in megacariocite. Factorul
von Willebrandt este liber in circulatie (complex proteic trimolecular numit factor VIII al hemostazei).
Factorul VIII contine:
5
factorul von Willebrandt leaga si transporta si componenta VIIIc
6
componenta VIIIc intervine in calea intrinseca a coagularii
7
componenta antigenica
Factorul von Willebrandt are structura polipeptidica (1 singur lant); ambele capete sunt libere; componenta antigenica
unica si VIIIc au situsuri la mijlocul lantului polipeptidic. Cand apare o leziune endoteliala factorul von Willebrandt se
ataseaza cu un anumit capat de colagenul vascular (acest capat are o afinitate crescuta pentru anumite structuri
receptoare de pe colagenul vascular, bogate in hidroxi-Lys si hidroxi-Pro). Dupa fixare, factorul von Willebrandt sufera
modificari conformationale care determina afinitatea crescuta a factorului von Willebrandt pentru receptorii specifici de
pe membrana trombocitara. Structura receptoare este reprezentata de GP-1b (ce face parte din GP-9 dintr-un complex
membranar=glicocalcina; GP-1b si GP-9 sunt legate covalent). Structura receptoare p-z pentru factorul von Willebrandt
este GP-1b. Fixarea factorului von Willebrandt pe GP-1b produce modificari conformationale care se transmit prin
segmentul transmembranar pina la diferite sisteme enzimatice trombocitare, declansandu-se activarea metabolica a
trombocitului. De la GP-1b se transmit modificari conformationale si la GP-9 care devine un receptor membranar
capabil sa fixeze factorul XI din circulatie.
16. Vasculopatii dobandite
Vasculopatiile dobndite:
a. Purpura anafilactic apare la copii sau tineri i este legat de prezena unei infecii cu streptococ hemolitic
(angin, RAA);
Clinic: erupie purpuric, febr, dureri articulare, dureri abdominale cu caracter colicativ, posibilitatea apariiei
unei insuficiene de organ (cel mai frecvent apare Insuficiena Reanal Acut).
Patogenia este de tip imun i se caracterizeaz prin prezena complexelor imune circulante care sunt formate din
Ag streptococic i IgG i au dimensiuni mici a.. exist posibilitatea s prseasc vasul i s se localizeze
perivascular determinnd o inflamaie acut (angeit/capilarit) ce explic durerile pe care le acuz bolnavii. n
acelai timp, complexele imune determin activarea complementului apariia de anafilatoxine ce au drept
efecte:
Degranularea mastocitelor situate perivascular, cu eliberare de histamin crete permeabilitatea vascular
i se produce vasodilataie;
Efect chemoatractant atragerea n focar a celulelor proinflamatoare i activarea acestoraeliberarea de
enzime cu efect litic manifestat asupra peretelui vascular i asupra parenchimului respectivapariia
insuficienei de organ.
Leziunile de la nivelul peretelui vascular determin apariia unor microtrombi ce pot deveni obstruani
microfocare de necroz insuficien de organ.

b.

Scorbut = caren n vit. C. Vitamina C intervine n procesul de sintez al colagenului vascular; n scorbut
perei vasculari friabili apariia unui proces hemoragipar.

c.
d.

Purpura simplex apare frecvent la femei fiind legat de excesul de estrogeni.

e.
f.

Purpura mecanic apare la persoanele cu o oarecare fragilitate vascular, dup un ortostatism prelungit; apare
datorit creterii presiunii hidrostatice consecutiv stazei.
Purpura senil apare n contextul proceselor degenerative.
Purpura hiperglobulinemic este o manifestare purpuric a bolilor cu o patogenie autoimun (ex.: LES,
sclerodermie, spondilit anchilopoetic), n care apar IgG anormale ce se manifest ca Ac mpotriva Ig normale
formarea de complexe imune.

17. Vasculopatii ereditare

Vasculopatiile ereditare:
a. Sindroamele Ehler-Danlos sunt n numr de 11 i au cteva caracteristici comune:
Hipermobilitate articular ca urmare a unei hiperlaxiti ligamentare;
Hiperelasticitate tegumentar;

 Manifestri hemoragice datorit unor anomalii vasculare ( sunt afectate vase de calibru mare);
Tipul 4 evolueaz cu vasculopatie i se caracterizeaz printr-un defect major n sinteza de colagen tip III (coninut
n structura peretelui aortic i a pereilor vaselor intestinale) anevrisme aortice, perforaii intestinale, peritonite,
hemoragii interstiiale.
Tipul 6 se caracterizeaz prin absena enzimei lizil-hidroxilaz a.. pe lng vasculopatie mai apare i o tulburare n
agregarea plachetar.
b. Telangiectazia ereditar hemoragic se transmite autozomal dominant i const ntr-un defect de angiogenez a
vaselor de calibru mic ce are un caracter generalizat dar apare n special la nivelul membrelor. La nivelul zonelor
afectate peretele este foarte subire i pot apare ulceraii care se rup foarte uor. Modificrile care apar, pe anumite
zone, constau n lipsa tunicii musculare i uneori absena colagenului
Pacientul prezint tulburri de aderare i lipsa reactivitii vasului (lipsete vasoconstricia).
18. Trombopatii ereditare
Trombopatiile ereditare sunt:
A. Distrofia trombocitar hemoragic (Sindromul Bernard-Soulier);
B. Boala von Willebrand;
C. Pseudoboala von Willebrand;
D. Trombastenia Glanzman;
E. Deficitul ereditar al reaciei de eliberare.
A. Distrofia trombocitar hemoragic (Sindromul Bernard-Soulier)
Distrofia trombocitar hemoragic este o boal ce se transmite autosomal recesiv. Trombocitele sunt
anormale din punct de vedere funcional (trombopatie). Ele sunt mari (aspect limfocitoid) i au granulaii (dense i
clare) foarte bine dezvoltate situate central n celul.
Din punct de vedere clinic, gravitatea bolii difer hemoragiile fiind severe n forma homozigot si moderate
sau chiar absente n forma heterozigot.
n distrofia trombocitar hemoragic anomaliile funcionale trombocitare sunt:
1. deficitul de glicoprotein Ib (receptorul trombocitar specific pentru factorul von Willebrand) determin
defectul major de aderare plachetar.
2. deficitul de glicoprotein IX (receptorul trombocitar specific pentru factorul XI plasmatic, Rosenthal, al
coagulrii) determin tulburri ale procesului de coagulare (tromboplastinoformarea).
3. deficitul de trombostenin (factorul plachetar 7) determin un defect de agregare explicat prin:

reacie deficitar de eliberare a mediatorilor;

emitere deficitar de pseudopode.

4. deficitul de glicoprotein V (receptorul trombocitar specific pentru trombin) determin alterarea
metamorfozei vscoase.
B. Boala von Willebrand
Boala von Willebrand se datoreaz deficitui ereditar de sintez a factorului von Willebrand, care determin tulburarea
aderrii plachetare. Trombocitul este normal funcional (boala nu reprezint o trombopatie).
Boala von Willebrand se asociaz cu un deficit al factorul plasmatic VIII (componenta de coagulare), ceea ce determin
i un grad de afectare a coagulrii.
C. Pseudoboala von Willebrand
Pseudoboala von Willebrand este o afeciune ereditar ce const n formare unui numr excesiv de receptori
trombocitari specifici de tip glicoprotein Ib. Afinitatea crescut a trombocitului pentru factorul von Willebrand, de
care se leag la un capt, determin, n acelai timp, o scdere a afinitii lui pentru colagen, la captul opus, cu apariia
unui defect de aderare plachetar.
D. Trombastenia Glanzman
Trombastenia Glanzman este o boal ce se transmite autosomal recesiv, n care exist urmtoarele anomalii funcionale
trombocitare:
1. deficit de sintez a glicoproteinei IIIa-IIb (receptorul plachetar specific pentru moleculele de fibrinogen) cu
apariia unui deficit de agregare plachetar.
2. deficit al enzimelor implicate n glicoliza trombocitar (piruvatkinaza, gliceraldehid-3-fosfatdehidrogenaza
trombocitar) care determin un deficit al glicolizei (scderea produciei de ATP), cu tulburarea proceselor
energodependente (reacia de eliberare, emiterea de pseudopode, retracia cheagului).
3. deficit de trombostenin care determin tulburarea reaciei de eliberare i emiterea de pseudopode.
n trombastenia Glanzman exist deci un deficit al agregrii plachetare (al formrii punilor de fibrinogen) dar i al
celorlalte procese energodependente.
Din punct de vedere clinic boala se manifest prin apariia de sindroame hemoragipare localizate cutanat sau la nivelul

mucoaselor.
E. Deficit ereditar al reaciei de eliberare
Deficitul ereditar al reaciei de eliberare poate fi:
1. cu granulaii absente;
2. cu granulaii prezente i anomalii ale activrii.
1. deficit ereditar al reaciei de eliberare, cu granulaii absente = Sindromul plcuelor cenuii
n sindromul plcuelor cenuii apar urmtoarele modificri caracteristice:

granulaiile trombocitare lipsesc;

trombocitele au dimensiuni crescute;

exist trombocitopenie moderat.

Consecine ale absenei granulaiilor:
a) absena granulaiilor alfa (clare)
Granulaiile alfa conin: factorul plachetar 4 cu aciune antiheparinic (procoagulant), factor von Willebrand,
fibrinogen etc. Absena granulaiilor alfa se caracterizeaz prin:

deficit de aderare plachetar prin scderea concentraiei plasmatice a factorului von Willebrand (este eliberat
i din trombocite);

deficit de agregare plachetar prin deficit de exprimare a receptorilor plachetari specifici agregrii
(glicoproteinele IIIa-IIb);

afectarea coagulrii prin deficitul de factor plachetar 3 (indispensabil funcionrii cii comune).
b) absena granulaiilor beta (dense)
Granulaiile beta conin: calciu, ADP, serotonin, tromboxan etc. Absena granulaiilor beta se caracterizeaz prin:

deficit de calciu plachetar ce duce la incapacitatea emiterii pseudopodelor;

deficit de ADP i ATP care tulbur agregarea plachetar;

deficit de GTP care determin o scdere a rspunsului plachetar la tromboxan.

2. deficit ereditar al reaciei de eliberare, cu granulaii prezente i anomalii ale activrii
n acest tip de afeciuni ereditare, anomaliile activrii plachetare pot fi:
a) anomalii ale cilor acidului arahidonic;
b) perturbarea cascadei fosfatidilinozitolului.
a) anomalii ale cilor acidului arahidonic
-Deficitul de fosfolipaz A2
n aceast afeciune, trombocitele nu agreg sub aciunea inductorilor
specifici (colagen, ADP). n
laborator, defectul de agregare plachetar poate fi
corectat prin adugarea de acid arahidonic.
-Deficitul de ciclooxigenaz
Deficitul de ciclooxigenaz poate fi:
- dobndit (exemplu: n tratamentul prelungit cu antiinflamatoare de
tip
Aspirin);
- ereditar.
n aceaste situaii patologice trombocitele nu agreg, iar n laborator defectul de agregare poate fi corectat
prin adugare de prostaglandine.
-Deficitul de tromboxansintetaz
n deficitul de tromboxansintetaz trombocitele nu agreg, iar n laborator defectul se corecteaz la adugarea
de tromboxan A2.
b) perturbarea cascadei fosfatidilinozitolului
Aceast tulburare caracterizeaz prin absena / modificarea receptorilor specifici pentru IP3 de la nivelul granulaiilor
trombocitare.
19. Trombopatii dobandite
Trombopatii dobndite se clasifica in:
1. Trombopatiile din insuficiena renal cronic;
2. Trombocitemiile;
3. Trombopatiile din boli autoimune;
4. Trombopatiile din alcoolism;
5. Trombopatiile medicamentoase
Trombopatiile din insuficiena renal cronic

Insuficiena renal cronic se caracterizeaz prin prezena n circulaie a unor cantiti anormal crescute de produi de
metabolism, datorit reducerii filtratului glomerular. Acumularea n snge a acestor produi (ex: acidul
guanidinsuccinic), care, n mod normal, sunt eliminai prin urin, are un efect toxic asupra trombocitelor, cu afectarea
funcionalitii lor.
Trombocitemiile
Trombocitemiile sunt afeciuni maligne caracterizate prin proliferarea seriei megakariocitare (singur sau n asociere cu
seria celular alb sau roie) la nivelul mduvei osoase hematopoietice.
Numrul de trombocite din sngele periferic este foarte mare, ajungnd la valori de peste 1 milion/mm cub. Aceste
trombocite sunt anormale din punct de vedere funcional. Pacienii cu sindroame mieloproliferative pot avea
manifestri hemoragice datorate trombopatiei.
Tipuri de sindroame mieloproliferative ce pot evolua cu trombopatie:

Trombocitemia esenial este o proliferare malign, exclusiv a seriei trombocitare;

Leucemia granulocitar sau leucemia mieloid cronic, asociat cu proliferarea seriei trombocitare;

Policitemia vera (proliferarea seriei eritroblastice) asociat cu proliferarea seriei trombocitare.

Trombopatiile din boli autoimune
n boli autoimune apar n circulaie autoanticorpi care se pot cupla cu receptorii trombocitari, blocndu-le astfel funcia.
Trombopatiile din alcoolism
Trombopatiile din alcoolism se datoreaz efectului toxic direct exercitat de alcool asupra trombocitelor.
Trombopatiile medicamentoase
Unele medicamente antiinflamatoare de tipul aspirinei au un efect inhibitor asupra ciclooxigenazei. Administrarea
acestor medicamente determin scderea produciei de prostaglandine i tromboxan, substane cu rol n reacia de
eliberare trombocitar.
Aspirina afecteaz cel mai mult agregarea plachetar. Ea inhib eliberarea din trombocit a unor mediatori (ADP,
epinefrin, tromboxanA2), precum i formarea de tromboxan A2.

20. Trombocitopenii centrale

Trombocitopeniile de cauz central (prin scderea produciei medulare) pot fi:

ereditare;

dobndite.
Trombocitopenii de cauz central ereditare
-Aplazia medular congenital (Boala Fanconi)
-Aplazia medular congenital este o afeciune rar, datorat unui defect genetic al
celulei stem
pluripotente de la nivelul mduvei osoase hematoformatoare, care
evolueaz cu perturbarea sever a hematopoiezei
pentru toate liniile celulare.
-Boala Fanconi se caracterizeaz prin pancitopenie (anemie, leucopenie, trombocitopenie)
sever i
malformaii grave (cardiace, renale, scheletice), pacienii avnd o durat de
via scurt. Din punct de vedere clinic,
se manifest prin sngerri i complicaii
infecioase.
Trombocitopenii de cauz central dobndite
Trombocitopeniile de cauz central dobndite sunt mai frecvent ntlnite dect cele ereditare i pot apare n diverse
circumstane:
* intoxicaii diverse

intoxicaii alcoolice (sub aciunea toxic medular a alcoolului este inhibat capacitatea de maturare a
precursorilor medulari, n special a celor trombocitari);

intoxicaia cu benzen, care produce alterri ale ADN-ului i ale membranei celulelor stem pluripotente;

intoxicaiile medicamentoase cu doze mari, administrate prelungit, de cloramfenicol, fenilbutazon, diuretice

tiazidice, determin pancitopenie.
* radiaii ionizante
Aciunea distructiv exercitat de dozele mari de radiaii ionizante asupra
mduvei
osoase
hematoformatoare determin pancitopenie.
* citostatice
Tratamentele citostatice administrate n doze mari un timp ndelungat determin
scderea sintezei de

ADN. Citostaticele acioneaz ca nucleotizi

frauduloi
(mercaptopurina este un analog al bazelor
purinice, iar
citarabina al celor pirimidinice),
astfel nct, este afectat capacitatea de proliferare a
precursorilor medulari.
* nlocuirea esutului medular cu alte tipuri de esuturi
Fibrozele, esutul gras, metastazele, leucemiile, diverse neoplazii, pot determina
nlocuirea esutului
medular normal, cu apariia pancitopeniei.
Exemple:
invadarea mduvei cu celule neoplazice n leucemii acute sau
cronice, limfoame, metastaze;
invadarea mduvei (i a splinei) cu monocite/ macrofage n
boala Gaucher;
invadarea mduvei n tuberculoz (forma miliar).
* mecanisme imunologice
Mecanismele imunologice pot fi declanate de existena pe membrana celulelor stem
pluripotente a unor
antigene. Aceste antigene sunt recunoscute de sistemul imunitar ce elaboreaz autoanticorpi anti-celule stem
pluripotente.

21. Trombocitopenii prin mecanism imun

Trombocitopeniile de cauz periferic (prin fact. ce ac. la nivelul sngelui periferic)

distrugerea trombocitelor prin mecanism imunologic;

sechestrarea crescut intrasplenic a trombocitelor;

consumul exagerat de trombocite n sngele periferic, n coagularea intravascular diseminat (CID).

Distrugerea trombocitelor prin mecanism imunologic
a) Purpura trombocitopenic autoimun
Purpura trombocitopenic autoimun se caracterizeaz prin apariia unor erupii purpurice tegumentare, manifestri
hemoragice mucoase diverse i modificri paraclinice specifice tulburrilor hemostazei primare, printre care, scderea
numrului de trombocite sub 50.000/mm cub. Ac. modifi. se datoresc existenei n circ. a autoanticorpilor
antitrombocitari.
Exist dou forme clinice de purpur trombocitopenic autoimun: acut si cronic.
* Forma acut: Purpura trombocitopenic autoimun forma acut apare la copii n perioada de convalescen a unei
viroze (rubeol, rujeol, mononucleoz infecioas, grip etc.) i se datoreaz existenei unui mimetism molecular ntre
anumite antigene virale i unele componente ale membranei trombocitare. Anticorpii formai mpotriva antigenelor
virale reacioneaz i cu aceste componente membranare trombocitare, opsoniznd astfel trombocitele. Acestea vor fi
distruse prin mecanisme citolitice:
- activarea cascadei complementului, cu formarea complexului citolitic;
- captarea de ctre macrofagele care prezint pe suprafaa lor receptori pentru imunoglobuline. Fagocitoza are loc n
special intrasplenic.
* Forma cronic: Purpura trombocitopenic autoimun forma cronic apare la adult, mai ales la femei, de cele mai
multe ori ca boal autoimun. Printr-un mecanism puin precizat, n aceast boal apar modificri ale receptorilor
trombocitari, care devin astfel structuri nonself. Fa de aceste structuri, sistemul imunitar elaboreaz anticorpi
antitrombocitari. Trombocitele opsonizate sunt distruse prin activarea complementului sau prin fagocitare n splin.
Trombocitele restante sunt hipofuncionale (receptorii implicai n aderarea i agregarea plachetar sunt blocai de
anticorpi). Aceast form de purpur trombocitopenic autoimun poate apare n contextul clinic al unei boli autoimune
(lupus eritematos sistemic, anemie hemolitic autoimun, tiroidit autoimun), datorit scderii toleranei imunologice,
fr o modificare prealabil a structurilor receptoare de la nivelul membranei trombocitare.
b) Trombocitopenia imunologic medicamentoas
Anumite medicamente (chinin, chinidin) pot determina o distrugere a trombocitelor prin mecanism imunologic. n
principiu, exist 2 posibiliti:
1. Medicamentul se comport ca o hapten care, legndu-se de receptorii trombocitari, formeaz structuri antigenice
capabile s induc sinteza de anticorpi specifici antitrombocitari. Complexul antigen-anticorp activeaz
complementul, cu apariia complexului de atac al membranei i citoliz.
2. Medicamentul se cupleaz n plasm cu o structur proteic, formnd o molecul antigenic ce va induce formarea
de anticorpi specifici. Complexele antigen-anticorp formate n plasm se fixeaz pe membrana trombocitar, care
prezint receptori pentru imunoglobuline, determinnd activarea complementului i trombocitoliz.
Foarte rar, medicamentele acioneaz direct asupra trombocitelor (mecanism toxic).
c) Trombocitopenia prin izoimunizare: Izoimunizarea poate fi:

* trombocitopenia prin izoimunizare post-transfuzional

La aproximativ 90% din populaie, pe suprafaa membranei trombocitare exist antigenul plachetar A1. La 10% din
populaie acest antigen lipsete. Dac un individ fr antigenul plachetar A1primete prin transfuzie snge de la un
donator cu antigen plachetar A1, n organismul primitorului se vor forma anticorpi anti-antigen plachetar A1. La o a
doua transfuzie, realizat n aceleai condiii, trombocitele donatorului sunt distruse i elibereaz n circulaie structuri
antigenice. Acestea se cupleaz cu anticorpii i formeaz complexe antigen-anticorp ce se fixeaz pe membrana
trombocitelor primitorului, cu activarea complementul i citoliz.
* trombocitopenia prin izoimunizare feto-matern
Trombocitopenia prin izoimunizare feto-matern apare dac ftul prezint pe membrana trombocitar antigen plachetar
A1, iar mama nu prezint acest antigen. La o a doua sarcin n aceleai condiii apare trombocitoliz la amndoi, prin
aceleai mecanisme descrise la izoimunizarea post-transfuzional.
22. Hemofilia A.
Hemofilia A se caracterizeaz printr-un deficit genetic de FVIIIc (prin anomalii ale cromozomului 10) cu
sintez normal a factorului von Willebrand. Este afectat numai procesul de coagulare.
Manifestrile clinice hemoragice apar la valori ale FVIIIc plasmatic sub 20% din valoarea normal. Din
punct de vedere clinic exist o toleran destul de mare la deficitul de FVIIIc pentru c el este un cofactor, care nu
particip direct la reaciile enzimatice, pe care ns le favorizeaz (fixeaz FIX).
Deficitul de FVIIIc duce la o fixare redus a FIX, la o activare redus a acestui factor, suficient ns pentru
activarea FX. La valori ale concentraiei FVIIIc plasmatic sub 20% din valoarea normal, se formeaz cantiti foarte
mici de FIX activat, insuficiente pentru activarea FX, astfel nct apar sngerrile caracteristice.
Deficitul sever de FVIIIc determin formarea unor cantiti insuficiente de protrombinaz, care scindeaz o
cantitate mic de protrombin, cu apariia unei cantiti reduse de trombin i implicit de fibrin. Dopul plachetar este
astfel slab ancorat la nivelul pertelui vascular, fiind mobilizat uor odat cu reluarea fluxului sanguin (dup dispariia
vasoconstriciei).
Defectul genetic de FVIII se transmite legat de cromozomul X i se manifest la brbai. La femei, gena de
pe al doilea cromozom X este de obicei normal, astfel nct boala se poate manifesta doar dac tatl este hemofilic, iar
mama transmite defectul de la nivelul cromozomului X (foarte rar).
Forme clinice de hemofilie A:
1. Forma sever de hemofilie A, n care concentraia plasmatic a FVIIIc este sub 1% din valoarea normal, se
caracterizeaz prin sngerri spontane grave, aprute nc de la natere (din cordonul ombilical).
Localizri caracteristice ale sngerrilor la hemofilici:

hemartroze (frecvent la nivelul genunchilor). Repetarea sngerrilor articulare poate duce la modificri
degenerative ale articulaiei, cu instalarea ankilozei;

hematoame subcutanate ntinse;

hemoragii intramusculare.
Odat cu naintarea n vrst manifestrile clinice se pot atenua, deoarece pacienii nva s se protejeze.
2.

Forma medie de hemofilie A se caracterizeaz printr-o concentraie plasmatic a FVIIIc ntre 1-5% din valoarea
normal, precum i prin manifestri clinice de intensitate intermediar ntre forma clinic sever i cea uoar.

3.

Forma uoar de hemofilie A se caracterizeaz printr-o concentraie plasmatic a FVIIIc peste 5% din valoarea
normal. Manifestrile hemoragice spontane lipsesc. Apar sngerri lungi i abundente dup extracii dentare,
operaii diverse, accidente etc.

Evoluia hemofiliei A poate fi:

favorabil, la pacieni cu hemoragii de gravitate mic i care, prin restrngerea sferei de activitate, pot avea o via
relativ normal;

agravat n timp de transfuziile repetate de snge. Acestea conin FVIIIc care poate determina apariia de anticorpi
anti-FVIIIc n circulaia bolnavilor transfuzai.
23. Boala von Willebrand.
Boala von Willebrand este o afeciune genetic transmis autosomal recesiv, caracterizat prin anomalii ale
cromozomului 12, care determin scderea sintezei de factor von Willebrand i de FVIIIc.
Factorul von Willebrand se sintetizeaz (sub controlul unei gene situate pe cr. 12) sub form de monomeri, care se
asambleaz i formeaz multimeri. Acetia reprezint forma activ a factorului von Willebrand.
ntre sinteza factorului von Willebrand i cea a FVIIIc exist n mod normal o perfect sincronizare (monomerii
factorului von Willebrand stimuleaz gena situat pe cromozomul X, care comand sinteza FVIIIc). De aceea, orice
scdere a produciei de monomeri ai factorului von Willebrand este nsoit i de o scdere a produciei de FVIIIc.
Tipuri de boal von Willebrand:

* Tipul 1 de boal von Willebrand este deficitul global de FVIII, forma cea mai frecvent ntlnit. Celulele sintetizeaz
FVIII dar sunt incapabile s-l elibereze, astfel nct, scade concentraia plasmatic, att a factorului von Willebrand, ct
i a FVIIIc.
Consecine:

-scderea concentraiei factorului von Willebrand determin incapacitatea plachetelor de aderare la fibrele de
colagen (afectarea hemostazei primare);

scderea concentraiei FVIIIc determin incapacitatea generrii reelei de fibrin (afectarea hemostazei
secundare).
Clinic acest tip de boal von Willebrand se manifest prin hemoragii asemntoare celor ntlnite n hemofilii, precum
i prin hemoragii caracteristice tulburrilor de hemostaz primar (mucoase i tegumentare).
*Tipul 2 de boal von Willebrand are dou variante:
a) varianta n care exist o sintez normal de monomeri ai factorului von Willebrand i de FVIIIc dar, asamblarea n
multimeri este deficitar. Manifestrile hemoragice se datoresc tulburrilor hemostazei primare.
b) varianta n care exist o sintez normal de monomeri de factor von Willebrand i de FVIIIc, dar asamblarea se
realizeaz incorect. Apare n circulaie un factor von Willebrand anormal din punct de vedere conformaional, cu
afinitate mare pentru receptorii trombocitari specifici (pseudoboala von Willebrand).
Aceast afinitate mare a factorului von Willebrand pentru receptorii trombocitari tulbur secvena normal de ataare a
lui la colagenul vascular. El se leag mai nti de trombocit, astfel nct, nu se mai poate lega cu cellalt capt de
colagen.
Manifestrile hemoragice care apar se datoresc tulburrilor de hemostaz primar.
*Tipul 3 de boal von Willebrand este deficitul global de sintez a FVIII.
n acest tip de afeciune exist un deficit absolut de sintez a factorului von Willebrand, datorat deleiei genelor de la
nivelul braului scurt al cr. 12, care comand sinteza factorului von Willebrand.
Absena factorului von Willebrand din circulaie determin supresia genelor care comand sinteza FVIIIc
(aflate pe cr. 10) ceea ce explic i deficitul global de sintez a FVIII.
Consecinele fiziopatologice ale deficitului global de sintez a FVIII:

scderea concentraiei factorului von Willebrand determin incapacitatea plachetelor de a adera la fibrele de
colagen (este afectat hemostaza primar);

scderea concentraiei FVIIIc determin incapacitatea generrii reelei de fibrin (este afectat hemostaza
secundar).
Din punct de vedere clinic acest tip de boal von Willebrand se manifest prin hemoragii asemntoare celor ntlnite
n hemofilii, precum i prin hemoragii caracteristice tulburrilor de hemostaz primar (mucoase i tegumentare).
24. Coagulopatii prin hipovitaminoza K.
1. Hipovitaminoza K prin tulburri de aport
a) la copilul mic: Boala hemoragic a nou nscutului
Nou nscutul are un aport de vitamina K exogen sczut (laptele matern avnd o cantitate mic de vitamin K), dar
i un aport endogen sczut (flora intestinal este absent sau foarte redus). De asemenea rezervele hepatice de
vitamin K sunt inexistente.
Riscul de boal hemoragic apare n special la:

nou nscui prematuri;

nou nscui care primesc direct sau indirect (de la mam, prin secreia lactat) antibiotice;

nou nscui din mame epileptice (barbituricele administrate mamei pn n ultimul trimestru de sarcin ajung prin
circulaia fetal i prin secreia lactat la ft, unde, determin o cretere a clearance-ului hepatic al vitaminei K).
Profilaxia acestei afeciuni se realizeaz prin administrarea la mam a unor doze crescute de vitamin K, nainte de a
nate.
b) la adult
Hipovitaminoza K prin tulburri de aport la adult apare n urmtoarele situaii:

persoane cu regimuri alimentare careniale (malnutriie de diferite grade);

administrarea de antibiotice cu spectru larg (cefalosporine) determin sterilizarea intestinului prin distrugerea
florei intestinale;
2. Hipovitaminoza K prin tulburri de absorbie intestinal
a) sindroamele de malabsorbie;
b) icterul obstructiv;
c) deficitul de lipaze.
d) sindroamele de malabsorbie
Leziuni ntinse de tip inflamator sau de tip distructiv la nivelul mucoasei intestinale;
Sindroamele diareice grave, aprute la pacieni cu intolerane alimentare diverse, determin malnutriie prin regimuri
alimentare careniale.

b) icterul obstructiv
Cauze diverse: litiaza coledocian, cancerul de cap de pancreas, cancerul ampulei Vater etc.
Icterul obstructiv explic absena srurilor biliare din intestin, ceea ce duce la o scdere a absorbiei intestinale a
vitaminei K liposolubile.
c) deficitul de lipaze
Apare n forme grave de pancreatit cronic.
3. Hipovitaminoza K prin tulburri de transport
n hipertensiunea portal din ciroza hepatic se deschid unturile porto-cave, ceea ce face ca sngele s treac din
circulaia port direct n circulaia sistemic, scurt-circuitnd astfel ficatul.
Efectul de diluie a vitaminei K (scderea concentraiei sanguine) este nsoit i de alte efecte:

vitamina K rmne inactiv, deoarece nu trece prin ficat;

vitamina K ajunge cu ntrziere la ficat, prin artera hepatic, n cantitate mic/unitatea de timp. Rezultatul este o
depleie a rezervoarelor hepatice.
4. Hipovitaminoza K prin tulburri de utilizare
a) ciroza hepatic;
b) formele supraacute de hepatit viral acut.
Datorit leziunilor hepatocitare ficatul nu poate converti forma inactiv a vitaminei K n forma ei activ.
Citoliza hepatic duce la scderea rezervelor hepatice de vitamin K.
25. Sindromul hemoragic din insuficienta hepatica.
Tulburrile echilibrului fluidocoagulant se datoresc modificrilor hemostazei primare (tulburri trombocitare), ale
hemostazei secundare (coagulopatii) i ale fibrinolizei (CID, fibrinoliz patologic). Coagulopatia din insuficiena
hepatic, ce se caracterizeaz prin scderea concentraiei plasmatice a factorilor de coagulare, n mod gradat,
corespunztor fazelor ei evolutive, are 3 mecanisme:
1. Scderea sintezei hepatice a factorilor de coagulare;
2. Creterea consumului periferic al factorilor de coagulare;
3. Activarea fibrinolizei patologice.
Timpul de njumtire (T1/2) a concentraiei plasmatice a factorilor de coagulare este dependent de 3 parametri: - rata
sintezei hepatice; - consumul periferic; - durata de via a factorului de coagulare respectiv.
Durata de via a factorilor de coagulare nu variaz n situaii patologice fa de normal (factorii cu durat de via
scurt au T1/2 scurt, iar cei cu durat de via mai lung au T1/2 mai lung). De aceea, acest parametru nu este luat n
considerare n aprecierea mecanismelor patogene ale coagulopatiei din insuficiena hepatic.
1. Scderea sintezei hepatice a factorilor de coagulare
n ciroza hepatic primul deficit aprut este cel al FVII (hipo-proconvertinemie), acesta fiind un factor de
coagulare cu T1/2 sczut, a crui sintez necesit activitatea unui numr mare de hepatocite. Scderea sintezei FVII
arat debutul coagulopatiei (a scderii capacitii de sintez proteic a ficatului) i este evideniat de alungirea
timpului Quick (timp de coagulare pe calea extrinsec).
Timpul Quick apreciaz capacitatea de sintez proteic a ficatului i reducerea parenchimului hepatic, evoluia
valorilor lui n insuficiena hepatic fiind urmtoarea:

n forme de debut ale insuficienei hepatice timpul Quick este moderat alungit;

n forme medii timpul Quick este alungit suplimentar pentru c:

sinteza FVII scade i mai mult;

apare i o scdere a concentraiei FV (hipopro-accelerinemie).

FV are un T1/2 mai mare dect T1/2 al FVII, el fiind sintetizat i de celulele Kupffer, care sunt afectate mai
trziu n evoluia unei boli hepatice.

n forme severe timpul Quick se alungete i mai mult datorit apariiei deficitului de sintez a FI
(hipofibrinogenemie) si deficitului de sintez a FXII.
2. Creterea consumului periferic al factorilor de coagulare
Consumul periferic al factorilor de coagulare este crescut n insuficiena hepatic i datorit decompensrii vasculare.
Aceasta reprezint un factor favorizant i apare datorit hepatocitolizei, inflamaiei i rspunsului inflamator local.
Decompensarea vascular face ca patul vascular hepatic s se comporte ca un baraj, determinnd apariia hipertensiunii
portale. Efecte:
a) scderea ntoarcerii venoase la nivelul cordului drept (scderea presarcinii) determin scderea debitului cardiac,
vasoconstricie periferic, ischemie periferic, hipoxie i leziuni ale endoteliilor vasculare, ce activeaz
coagularea. Rezultatul este creterea consumului periferic al factorilor de coagulare.
b) trecerea unor endotoxine de la nivelul intestinului direct n circulaia sistemic, prin unturile porto-cave,
determin leziuni endoteliale ntinse care activeaz coagularea, cu acelai rezultat.
3. Activarea fibrinolizei patologice
Mecanisme:
a) Creterea ratei de transformare a plasminogenului n plasmin

Insuficiena hepatic determin:

scderea metabolizrii hepatice a activatorilor direci i indireci ai fibrinolizei (activatorul tisular al

plasminogenului, produs de celulele endoteliale);

scderea sintezei de antitrombin III care inhib trombina. Aceasta activeaz transformarea plasminogenului n
plasmin.
b) Scderea sintezei hepatice a inhibitorilor plasminei
Inhibitorii plasminici, a cror sintez hepatic scade n insuficiena hepatic, sunt alfa 1-antitripsina, alfa 2macroglobulina,alfa 1-antiplasmina.
Cantitile crescute de plasmin din plasm (hiperplasminemia) agraveaz coagulopatia:

plasmina lizeaz FI, FII, FV, FVIII. Din liza FI rezult produi de degradare ai fibrinogenului (PDF);

plasmina acioneaz asupra fibrinei, rezultnd fibrinolizopeptizi (FLP).

PDF i FLP inhib trombina.
26. Coagularea intravasculara diseminata (CID)
Definiie: sindrom clinico-biologic plurietiologic de mare gravitate determinat de activarea coagulrii la nivelul
microcirculaiei, n teritorii vasculare ntinse. Caracteristici:

hemoragii severe datorate unei stri de hipocoagulare (agravat i de hiperfibrinoliz). Aceasta este rezultatul unui
consum exagerat de factori de coagulare (coagulopatie de consum), care depete capacitatea ficatului de a-i
nlocui ;

apariia unor trombi n microcirculaie, care explic trombocitopenia sever prin consum crescut, prezena
necrozelor n parenchimul unor organe (insuficiene multiple de organ), anemia hemolitic microangiopatic prin
efect mecanic, stare de oc datorit eliberrii de bradikinin cu efect vasodilatator.
n CID apare un dezechilibru, ntre proprietile procoagulante (care predomin) i cele anticoagulante ale endoteliilor
vasculare de la nivelul microcirculaiei, datorit existenei unor leziuni endoteliale.
Leziunile endoteliale au 2 efecte importante:
1. Stimularea etapei de contact a coagulrii
CID poate fi activat pe calea intrinsec sau pe calea extrinsec.
Activarea CID pe calea intrinsec
Leziunile endoteliale ntinse apar n strile de oc decompensat, cu acidoz metabolic grav, septicemiile cu germeni
care elibereaz endotoxine, bolile infecioase grave, cu apariia de complexe imune circulante.
Aceste leziuni endoteliale au 2 caracteristici:
I. Leziuni endoteliale minime:
Celulele endoteliale aparent normale structural au tulburri funcionale. Hipoxia local grav determin scderea
metabolismului energetic celular, care scade capacitatea celulelor de a menine polaritatea normal a membranei
endoteliale. Celulele devin electronegative pe suprafee mari i astfel este favorizat adsorbia pe suprafaa lor a
factorilor de contact de pe calea intrinsec (FXII, FXI, HMWK, prekalicreina). FXI electropozitiv se fixeaz rapid pe
suprafaa celulelor endoteliale, activnd coagularea pe calea intrinsec n teritorii microvasculare ntinse.
II. Leziuni endoteliale severe:
Celulele endoteliale sunt distruse, iar colagenul subendotelial este expus intravascular. El activeaz i mai mult factorii
de contact ai coagulrii i de asemenea contribuie la activarea cii intrinseci.
Activarea CID pe calea extrinsec. Are loc datorit eliberrii n circulaie a tromboplastinei tisulare produs de
majoritatea celulelor, n cantiti diferite. Placenta este un organ ce conine cantiti mari de FIII, de aceea CID este
relativ frecvent ntlnit n patologia placentei. Apare un dezechilibru ntre activatorii fazei de contact a coagulrii pe
calea extrinsec i inhibitorii acesteia:

factorul tisular activator (tromboplastina tisular) produs de celulele endoteliale este expus pe membran i
realizeaz legturi cu FVII, activnd calea extrinsec;

inhibitorul proteic al factorului tisular este eliberat din celulele endoteliale i inhib activarea FX.
Dezechilibrul ntre activatorii fazei de contact a coagulrii pe calea extrinsec i inhibitorii acesteia poate apare n
eliberarea unor cantiti mari de factor tisular de la nivelul esuturilor distruse, eliberarea unor cantiti mari de factor
tisular din endotelii sub aciunea citokinelor eliberate din focare parenchimatoase, scderea capacitii de sintez a
inhibitorului proteic al factorului tisular la nivelul endoteliilor.
2. Deprimarea proprietilor anticoagulante ale endoteliilor
Mecanisme care confer proprieti anticoagulante endoteliilor:
a) Antitrombina III
Antitrombina III plasmatic se fixeaz pe suprafaa endotelial de proteoglicani (n special de heparansulfat), devenind
astfel cofactor pentru trombin. Aceasta i pierde afinitatea pentru fibrinogen si isi pierde afinitatea pentru celulele
endoteliale (de care se desprinde).
Trombina va fi refixat de ctre trombomodulin (receptor endotelial pentru proteina C), care activeaz proteina C.
Proteina C activ lizeaz FV i FVIII, avnd efect anticoagulant.
Existena unor leziuni endoteliale ntinse afecteaz acest mecanism anticoagulant.
b) Fibrinoliza
Celulele endoteliale se opun mecanismelor coagulrii prin activarea fibrinolizei, realizat de activatorul tisular al

plasminogenului.
Patologic, iniial se produce ruperea membranei celulare endoteliale, cu eliberarea de activator tisular al
plasminogenului i intensificarea fibrinolizei, iar apoi se produce o scdere a sintezei acestui activator, cu reducerea
fibrinolizei.
c) Prostaglandine cu efect antiagregant
Celulele endoteliale sintetizeaz prostaglandin I2 (prostaciclin), care are efect antiagregant plachetar.
Lezarea celulelor endoteliale determin scderea sintezei de prostaciclin, fiind astfel favorizat agregarea plachetar,
cu apariia trombilor n microcirculaie.

27. Hipotonia osmotica extracelulara prin hiponatremii absolute.

Hipotonia osmotica, teoretic, poate fi determinata de hiponatremie si hipoglicemie. Dar datorita ponderii mici a
glucozei la determinarea presiunii osmotice, absenta totala a glucozei (incompatibila cu viata) ar determina scaderea
presiunii cu 5 mosm/l.
Hiponatremia este scaderea Na extracelular sub 137 mEq/l. Poate fi absoluta sau relativa. Hiponatremia absoluta
este pierderea din sectorul extracelular de apa si Na, predominant de Na. Se produc:
pe cale renala nefrita cu pierdere de Na (alterarea ereditara sau dobandita a reabsorbtiei tubulare a Na);
prin hipoaldosteronism sever pierdere predominanta de Na (apa mai putin);
folosirea abuziva de diuretici care stimuleaza eliminarea Na.
Initial apare o deshidratare extracelulara hipotona. O parte din apa intra intracelular rezulta tulburari hidrice mixte
(deshidratare extracelulara cu hiperhidratare intracelulara). Hiperhidratarea intracelulara este periculoasa mai ales
pentru tesutul cerebral (creierul nu are unde sa se dilate). Rezulta cresterea presiunii intracraniene cu tulburari grave
neurologice prin compresiune pana la coma si moarte. Nu apare senzatia de sete datorita hiperhidratarii intracelulare.
28. Hipotonia osmotica extracelulara prin hiponatremii relative.
Hiponatremia relativa se produce prin efect dilutional (predomina apa fata de Na). Acumularea de apa apare in:
administrarea gresita de perfuzii saline hipotone la bolnavii cu insuficienta renala in stadiul de oligo/anurie. Tot la
acesti bolnavi se poate ajunge la hipotonie daca nu reduc corespunzator aportul de apa.
Sindromul de secretie inadecvata de ADH (secretie mai mare decat necesarul de apa din organism) rezulta
reabsorbtia exagerata de apa la nivel renal.
Initial rezulta o hiperhidratare extracelulara hipotona. Hipertonia osmolara determina intrarea apei in sectorul
intracelular rezulta o hiperhidratare globala.
29. Hipertonia osmotica extracel. prin hipernatremii absolute.
Hipertoniile osmotice extracelulare pot fi produse prin cresterea concentratiei plasmatice a Na, a glucozei sau a
amandorura (Hipertonie mixta).
Hipernatremia este cresterea concentratiei Na extracelular peste 147 mEq/l. poate fi absoluta sau relativa.
Hipernatremia absoluta este cresterea concentratieiplasmatice de Na prin cresterea capitalului de Na extracelular,
in conditiile acumularii extracelulare de Na si apa predominant Na. Apare in:

ingestia unei cantitati mari de apa de mare;

administrarea gresita de perfuzii cu solutii saline hipertone la bolnavi cu insuficienta renala in faza de oligo/anurie;

hiperaldosteronism sever (stimularea la nivelul tubilor distali a reabsorbtiei Na si corespunzator a apei; rezulta o
retentie hidrosalina disproportionata se absoarbe mai mult Na decat apa);
Initial, prin acumularea de Na si apa rezulta o hiperhidratare extracelulara hipertona. Astfel, o parte din apa
intracelulara iese si tulburarea devine mixta (hiperhidratare extracelulara hipertona, hipohidratare intracelulara).
Extracelular, hiperhidratarea provoaca cresterea volemiei, rezultand cresterea debitului cardiac, a tensiunii (uneori
foarte mult), complicatii cardiovasculare: accidente vasculare cerebrale, precipitarea unei ICS, EPA. Intracelular,
hipohidratarea provoaca tulburari metabolice uneori severe, inclusiv la nivelul cerebral. Deshidratarea intracelulara
provoaca senzatie de sete (neuronii centrali au receptori osmolari care inregistreaza cresterea presiunii osmotice
intracelulare, rezultand stimuli catre scoarta si implicit senzatia de sete). O deshidratare intracelulara importanta
determina hipertermie, datorita ruperii echilibrului intre termogeneza / termoliza, prin scaderea secretiei sudorale.
Determina uscaciunea mucoaselor dificultati de deglutitie, tulburari de fonatie.
30. Hipertonia osmotica extracelulara prin hipernatremii relative.
In hipernatremii relative creste concentratia plasmatica a Na prin pierderea predominant de apa extracelulara sau prin
scaderea aportului de apa cu eliminari hidrice normale.
Pierderile predominant de apa extracelulara se produc:

digestiv varsaturi, diaree, fistule digestive, aspiratii si spalaturi gastrice repetate;

renal poliuria din faza poliurica a insuficientei renale cronice (rinichiul pierde capacitatea de a concentra urina),
poliuria din diabetul zaharat stadiul 2 (este o poliurie datorata glucozuriei, in urina este atrasa si apa), poliuria din

diabet insipid;
cutanat transpiratii intense (stari febrile, hipertermii severe);
respiratie hiperventilatie (acidoze severe, stari febrile, dereglarea centrului respirator prin tumori, accidente
vasculare cerebrale);
Scaderea aportului de apa:

lipsa apei potabile;

lipsa senzatiei de sete la cei cu leziuni ale centrilor setei;

imposibilitatea ingestiei unor cantitati adecvate de apa: plagi buco-faringiene, stenoze esofagiene, hidrofobie;
Initial apare deshidratare extracelulara hipertona si o parte din apa intracelulara iese extracelular unde continua sa se
piarda. Deshidratarea devine globala. Scade volemia, scazand astfel debitul cardiac, tensiunea, perfuzia sangvina a
tesuturilor. Deshidratarea intracelulara provoaca senzatie de sete (neuronii centrali au receptori osmolari care
inregistreaza cresterea presiunii osmotice intracelulare, rezultand stimuli catre scoarta si implicit senzatia de sete). O
deshidratare intracelulara importanta determina hipertermie, datorita ruperii echilibrului intre termogeneza / termoliza,
prin scaderea secretiei sudorale. Determina uscaciunea mucoaselor dificultati de deglutitie, tulburari de fonatie.

31. Mecanisme generale de producere a edemelor.

a. Creste presiunea hidrostatica capilara creste reabsorbtia Na si H2O in aceeasi proportie (INSUFICIENTA
CARDIACA si INSUFICIENTA HEPATICA cand concomintent cresc aldosteronul si ADH), crescand
volemia; apare in sindrom nefrotic, insuficienta hepatica, etc; staza venoasa retrograda generala
(insuficienta cardiaca dreapta) si locala (insuficienta venoasa cronica a membrelor inferioare edeme doar
la acest nivel datorita disfunctiei valvulelor venoase);
b. Scade presiunea coloid-osmotica hipoalbuminemie severa (ciroza, INSUFICIENTA HEPATICA,
INSUFICIENTA RENALA, sindrom nefrotic, gastro-enteropatia exsudativa pierderi digestive); inanitie
prelungita;
c. Scaderea drenajului limfatic a apei interstitiale in general are caracter regional si se datoreaza blocarii
unor statii ganglionare prin paraziti (filarioza), celule inflamate, leucemice, tumorale. Poate avea si
caracter sistemic in insuficienta cardiaca dreapta (creste presiunea centrala) Se numeste limfedem;
d. Creste permeabilitatea membranei capilare regional, in focare inflamatorii datorate mediatorilor (PG,
histamina, C3a, C5a, kinine, etc.); soc anafilactic;
32. Clasificarea edemelor exemple si mecanisme.
In functie de suprafata afectata:
1. edeme generalizate:
a) cresterea presiunii hidrostatice capilare prin retentie hidrosalina renala importanta (insuficienta
cardiaca stanga, insuficienta hepatica, sindrom nefrotic);
b) crestere generalizata a presiunii hidrostatice ca urmare a stazei venoase retrograde insuficienta
cardiaca dreapta;
c) scaderea presiunii coloid-osmotice plasmatice insuficienta hepatica, sindrom nefrotic, inanitie
prelungita, gastroenteropatie exsudativa;
d) crestere generalizata a permeabilitatii capilare: soc anafilactic, hipovolemic, rezulta leziuni
hipoxice generalizate ale peretilor capilari cu pierdere de compusi care cresc permeabilitatea .
Edemele sistemice sistemice prin intrarea masiva a apei din vas in interstitiu determina hipovolemie, rezultand
activarea sistemului renina-angiotensina, rezultand hiperaldosteronism, creste reabsorbtia de Na si apa, rezultand
corectarea volemiei. Persistenta factorilor generatori scad volemia. Este necesara asocierea a cel putin 2 factori pentru
aparitia edemului.
2. edeme regionale:
e) ale membrelor inferioare prin cresterea stazei venoase inferioare si prin scaderea regionala a
drenajului limfatic (limfedem)
f) ascita insuficienta cardiaca dreapta, insuficienta hepatica;
Edemele sunt determinate de cresterea presiunii hidrostatice in capilare peritoneale datorate hipertensiunii portale,
hipoproteinemie, scaderea drenajului limfatic peritoneal
3. edeme locale: edemele inflamatorii (produse prin cresterea locala a permeabilitatii capilare ca urmare a unor
mediatori hiperpermeabilizanti eliberati inflamator)

e.

33. Hiperpotasemii mecanisme si consecinte fiziopatologice.

Peste 5,5 mEq/l. Mecanisme de aparitie a hiperpotasemiei: prin cresterea aportului, prin scaderea eliminarii renale,
prin iesirea K din celula (acidoza, hipoinsulinism, distructia celulei).
Cresterea aportului de K depasind astfel capacitatea rinichiului de a elimina surplusul . Exemple:

administrarea in cantitati mari de sange conservat declanseaza hemoliza si duce la eliberarea K intracelular.


f.

g.

Administrarea abuziva de medicamente ce contin K: KCl pentru cei cu tendinta de pierdere a K, mai ales
daca administrarea este brusca. Penicilina G potasica.
Scaderea eliminarii renale de K (filtrare si secretie)

hipoaldosteronism;

diuretice antialdosteronice (spironolactona);

INSUFICIENTA RENALA acut/cronic (mai ales in oligo-anurie);

Iesirea K din celule determinata de:

distructia masiva a celulelor (hemoliza, celule leucemice prin tratamente antileucemice brutale,
politraumatisme severe -strivire-, necroza, arsuri intinse si profunde, hipoxie generala severa)

acidoza H este tamponat de proteinatul de K intracelular, dar K este dizlocat si eliberat in sange. Acidoza
severa inhiba Na/K ATP-aza. Insulinismul de asemenea inhiba Na/K ATP-aza.
Consecinte perturbarea excitabilitatii neuromusculare (cardiaca, musculatura neteda/striata);
Cord scade conducerea atrio-ventriculara, rezulta bloc atrio-ventricular;

la valori foarte mari fibrilatie ventriculara si stop cardiac;

pe EKG creste amplitudinea undei T (repolarizarea), QRS largi, P turtita;

Musculatura striata fatigabilitate, abolirea reflexelor osteo-tendinoase, paralizie functionala (neprovocata
de leziuni nervoase) pe diverse grupa incepand cu membrele inferioare si terminand cu muschii respiratori.

34. Hipopotasemii mecanisme si consecinte fiziopatologice.

Sub 3,5 mEq/l. Mecanisme Scaderea aportului (inanitie) sau absenta totala din alimentatie a fructelor si
legumelor ; malabsorbtia; cresterea eliminarii de K:

pe cale digestiva varsaturi, diaree, fistule intestinale, folosirea abuziva a laxativelor, tumori intens
exudative;

pe cale renala hiperaldosteronism, nefrita cu pierdere de potasiu ereditara hipersecretia K indeplinita de

schimbul cu Na;
Alte mecanisme intrarea K in celule: hiperinsulinism, perfuzie insulina+glucagon. Insulina stimuleaza atat pompa
Na/K ATP-aza, cat si absorbtia intracelulara a glucagonului, osmotic activa. Alcaloza: stimularea Na/K ATP-aza.
Hipopotasemia determina:

pe cord creste excitabilitatea (ES izolate, TPV, fibrilatie ventriculara si stop cardiac); pe EKG aplatizarea
pana la disparitie a T, U patologic (foarte amplu), QRS crescut ca durata;

musculatura scheletica aceleasi efecte ca si in hiperpotasemii;

musculatura neteda paralizia functionala a musculaturii netede mimand ocluzia intestinala (ileus
dinamic);
35. Hiperaldosteronismul primar.
Se datoreaza unei cauze din interiorul glandelor suprarenale (adenom hipersecretant, cu caracter autonom).
Consecinte: Sindrom Cardiovascular determinat de hipertensiune arteriala (consecinta a hipervolemiei datorita
reabsorbtiei Na), AVC, precipitarea intracelulara prin suprasolicitarea de volum si presiune, tulburari datorate
hipopotasemiei.
Sindrom neuromuscular datorita hipopotasemiei, pe fondul fatigabilitatii pot aparea ocazional crize de
excitabilitate neuromusculara (spasme, crize tipice de tetanie prin scaderea Ca plasmatic, prin suprastimularea
reabsorbtiei Na, datorita schimburilor se produce deficit de H, deci alcaloza in care predomina? afinitate mare
pentru Ca2+ (ionizat);
Sindrom renourinar apare tardiv, constand in pierderea capacitatii de concentrare a urinei, rezultand poliurie si
deshidratare globala. Se pare ca in timp hipopotasemia antreneaza modificari degenerative ale vaselor si tubilor
renali. Initial, in retentia hidrosalina izotona nu exista edeme.
36. Hiperaldosteronismul secundar.
Este datorat hiperreactivitatii sistemului renina-angiotensina-aldosteron, ce incepe odata cu scaderea presiunii in a.
aferenta, ceea ce determina secretia de renina. Scaderea perfuziei in a. aferenta se datoreaza:

hipovolemiei (hemoragie, varsatura, poliurie, diaree), Insuficienta cardiaca stanga, tendintei de hipovolemie in
cazul edemelor sistemice (Insuficienta cardiaca stanga, Insuficienta cardiaca globala);

stenoze ateromatoase sau congenitale ale vaselor renale;

comprimarea vaselor renale (tumori, chiste, hidronefroza);

mai rar, hipersecretia reninei se datoreaza tumorilor aparatului juxtaglomerular;

Consecintele hiperaldosteronismului secundar: : Sindrom Cardiovascular determinat de AVC, precipitarea
intracelulara prin suprasolicitarea de volum si presiune, tulburari datorate hipopotasemiei.
Sindrom neuromuscular datorita hipopotasemiei, pe fondul fatigabilitatii pot aparea ocazional crize de
excitabilitate neuromusculara (spasme, crize tipice de tetanie prin scaderea Ca plasmatic, prin suprastimularea
reabsorbtiei Na, datorita schimburilor se produce deficit de H, deci alcaloza in care predomina? afinitate mare

pentru Ca2+ (ionizat);

Sindrom renourinar apare tardiv, constand in pierderea capacitatii de concentrare a urinei, rezultand poliurie si
deshidratare globala. Se pare ca in timp hipopotasemia antreneaza modificari degenerative ale vaselor si tubilor
renali.
Exista o tendinta la hipovolemie.
37. Excesul de mineralocorticoizi prin hipersecretie de deoxicorticosteron.
Hipersecretia DEOXICORTICOSTERON se datoreaza unor defecte enzimatice congenitale lipsesc 2 enzime
implicate in sinteza hormonilor corticosuprarenalieni. Toate sintezele pornesc de la colesterol. La un moment dat, in
prezenta 21-dehidroxilazei se ajunge la DEOXICORTICOSTERON. In prezenta 11-hidroxilazei se ajunge la
corticosteron. De la el sub actiunea angiotensinei 2 => Aldosteron. De la premenolol sub actiunea 17-cetohidroxilazei
=> progesteron. Din progesteron => testosteron si glucocorticoizi (21-dehidroxilaza si 11-hidroxilaza => cortizon).
Excesul de DEOXICORTICOSTERON apare datorita deficitului de 11-hidroxilaza.
DEOXICORTICOSTERON are efecte asemanatoare Aldosteron => are aceleasi consecinte fiziopatologice ca si
aldosteronul. Totodata scade concentratiei plasmatice de cortizon care stimuleaza eliberarea de ACTH. Excesul de
ACTH stimuleaza toate cele 3 linii hormonale, dar stimulii se blocheaza la DEOXICORTICOSTERON. Calea
hormonilor sexuali nu este afectata (la copii cu deficit de 11-hidroxilaza se observa maturizarea sexuala precoce).
Deficit de 17-hidroxilaza scade sinteza de progesteron si cortizol => creste ACTH stimuleaza calea
mineralocorticoida hipersecretie de DEOXICORTICOSTERON si aldosteron. Cu timpul ramane doar hipersecretia
de DEOXICORTICOSTERON, hipersecretia de aldosteron duce la hipervolemie, creste perfuzia in a. aferenta scade
secretia de renina, rezultand normalizarea nivelului aldosteronului.
38. Hipoaldosteronismul primar si secundar.
Hipoaldosteronismul primar are cauza interna scaderea masei de tesut secretor, si defecte enzimatice congenitale.
Scaderea masei de tesut secretor a corticosuprarenalei da hiposecretia tuturor celor 3 linii hormonale, ceea ce
duce la insuficienta corticosuprarenaliana primara. Aceasta poate fi acuta sau cronica. Cea cronica se numeste boala
Addison.
Boala Addison se datoreaza distrugerii tesutului ganglionar prin TBC corticosuprarenalian, mecanisme
autoimune, depuneri de Fe (hemocromatoze) si amiloid, tumori maligne bilaterale.
Insuficienta corticosuprarenaliana acuta se datoreaza unei septicemii cu meningococ la persoane cu
predispozitie pentru dezvoltarea leziunilor vasculare inferioare. Cantitatea mare de germeni din sange determina leziuni
endoteliale in vasele corticosuprarenalei in principal, ceea ce duce la hemoragii intraglandulare mari si CID trombii
stopeaza circulatia si conduc la necroza glandei. Acest ansamblu se numeste Sindromul Waterhouse-Friedericksen.
Deficitul de 21-OH da hiposecretie de deoxicortizol si cortizol, rezultand hipersecretie ACTH si hiperplazia
corticosuprarenalei cu hiposecretie mineralo- si glucocorticoida.]
Hipoaldosteronismul secundar este determinat de hiposecretia de renina, Exemple: - hipervolemie (presiune crescuta
in a. aferenta) datorata hipersevretiei de mineralocorticoide diferita de cea a aldosteronului;

INSUFICIENTA RENALA cronic prin afectarea aparatului juxtaglomerular;

Disfunctia receptorilor de volum si presiune din peetele a. aferente;

Abuz de beta-blocante;
39. Sindromul de secretie inadecvata a hormonului antidiuretic.
Hipersecretia de ADH apare in conditii compensatorii sau poate fi patologica. Stimulii fiziologici pentru
hipersecretie sunt hipovolemia si/sau hiperosmolaritatea. In aceste cazuri secretia de ADH creste compensator.
Cresterea patologica a secretiei nu este concordata cu necesarul de apa. Este provocata de alt fel de stimuli:
g) dereglarea nucleilor SO si PV (creste sinteza ADH) prin tulburari cerebrale de vecinatate:tumori,
accidente vasculare, abcese;
h) stimularea sintezei ADH prin medicamente in doze mari (unele citostatice, antidiabetice, ocitocine,
opiacee);
i) tumori maligne , mai ales pulmonare, ce sintetizeaza compusi asemanatori ADH;
j) dureri intense produc prin mecanism reflex srimularea nucleilor SO si PV;
Hipersecretia de ADH se incadreaza in sindromul de secretie inadecvata a ADH. Reabsorbtia crescuta de apa renal
da hiperhidratare extracelulara hipotona, rezultand hiperhidratare intracelulara. Risc mare cerebral.
40. Fiziopatologia diabetului insipid.
Diabetul insipid se traduce prin scaderea drastica a reabsorbtiei tubulare a apei.
Diabetul insipid poate fi :

neurogen (deficit de ADH datorat unor leziuni hipotalamo-hipofizare: tumori, abcese, meningita, traumatism);

nefrogen (secretie normala de ADH dar nu are efecte la nivel renal pentru ca scad numarul receptorilor tubulari
pentru ADH). Scaderea receptorilor poate fi ereditara sau dobandita (leziuni tubulare prin nefropatii mai ales
pielonefrita cronica grava, boli cu impact tubular amiloidoza, sarcoidoza, mielom multiplu, intoxicatie cu
fluoruri sau Li2CO3). Se pierde mai ales apa si initial rezulta o deshidratare extracelulara hipertona urmand
deshidratare globala. Senzatia de sete este aproape permanenta, dar exista si polidipsie. Se mai compenseaza

deshidratarea. Daca aportul de apa nu e corespunzator deficitului (mecanismul setei e afectat comatosi) rezulta
deshidratare rapida si moarte.
41. Clasificarea tulburarilor acido-bazice
Tulburarile acido-bazice pot fi clasificate in functie de mai multe criterii,dupa cum urmeaza:
1)dupa acumularea sau deficitul de H+ avem acidoze si alcaloze
2)dupa compartimentul metabolic sau respirator care genereaza tulburarea acido-bazica avem a)tulb acido-bazice
metabolice(modificarea % plasmatice a NaHCO3); b)tulb ac-baz respiratorii (modificari ale presiunii CO2 din sangele
arterial=parametru respirator); c)tulb ac-baz mixte (tulb.acdo-bazice respiratorii si matabolice concomitente)
3)dupa valoarea pH-ului plasmatic avem: a)tulburari acido-bazice compensate(pH-ul in limite normale,chiar daca
NaHCO3 sau CO2 sunt modificate.Interventia mecanismelor compensatorii este eficienta in acest caz); b)tulburari
acido-bazice decompensate(pH-ul nu mai este normal deoarece macanismele compensatorii sunt depasite)
4)dupa caracterul patologic sau dupa compensare avem: a)tulburari primare(produse de o cauza patologica); b)tulburari
secundare(produse prin interesarea mecanismelor compensatorii. Exemplu:In diabetul zaharat geneza corpilor cetonici
determina acidoza primara.Se produce astfel un exces de H+ in plasma care stimuleaza centrii respiratori care vor
determina hiperventilatie alveolara cu eliminare crescute de CO2.Se ajunge astfel la alcaloza respiratorie datorita
scaderii cantitatii de CO2 din sange(alcaloza este secundara si intervine drept mecanism compensator).
42. Acidoze metabolice cu deficit anionic normal-exemple,mecanisme
Sunt produse prin pierderi de HCO3- din organism,asociate cu cresteri ale nivelului de Cl-.Se inregistreaza in:
a)sindroame diareice severe (se pierde mult HCO3- pe cale intestinala:suc intestinal,pancreatic,biliar,bogat
alcaline.Celula tubulara preia din sange CO2 care impreuna cu apa formeaza H2CO3 ce va disocia la H+ si HCO3-. H+
se secreta activ in tubul contort proximal.In lumen,datorita filtrarii glomerulare ajunge si HCO3- care va fi distrus prin
reactie cu H+. HCO3- si H+ vor duce la formarea de apa si CO2. CO2 este extras de celule si folosit.Na+ este transferat
la polul opus cu HCO3- rezultand NaHCO3 sangvin.In tubul contort proximal se absoarbe si Cl-.Intre HCO3- si Cleste o competitie permanenta pentru cuplarea cu Na.In acidoza metabolica scade nivelul de Na filtrat.HCO3- din tub
este mai putin rezulta ca si CO2 este mai putin.Na+ se reabsoarbe cuplat cu Cl- ducand la crestera Cl-. b)folosirea
abuziva a unor diuretice de tipul acetazolamidei (inhiba activitatea anhidrazei carbonice ceea ce duce la scaderea
productiei de acid carbonic in celulele tubilor renali.Scade si productia de HCO3- ceea ce duce la reabsorbtia Na+
impreuna cu Cl- rezultand cresterea nivelului Cl-.Concomitent scad eliminarea ionilor H+ si reabsorbtia ionilor
bicarbonat). c)faze nu foarte avansate ale IRC (mecanismele de interventie in echilibrul acido-bazic sunt alterate
.Acidoza apare prin scaderea activitatii anhidrazei carbonice inca din faza initiala a insuficientei.1)In stadii incipiente
reabsorbtia de Na+ si Cl- nu e perturbata insa apare absorbtie crescuta de Cl- in detrimentul HCO3- ceea ce cauzeaza
hiperclorurie.2)in faze avansate mecanismul reabsorbtiei este perturbat rezultand acidoza cu deficit anionic crescut.
d)acidoza tubulara proximala (Boala ereditara sau dobandita caracterizata prin incapacitatea celulelor tubulare
proximale de a reabsorbi bicarbonatii.Se numeste si acidoza tubulara de tip II. HCO3- se acumuleaza in celula tubulara
si conform echilibrului reactiei chimice se produce o incetinire severa a disocierii H2CO3 la H+ si HCO3- ceea ce
cauzeaza o scadere a secretiei de H+ in lumenul tubular.HCO3- filtrat se elimina in urina definitiva,aceasta devenind
alcalina.HCO3- nu trece in sange si prin urmare Na+ se absoarbe cu Cl- rezultand hiperclorurie.Na+ trece in urina
impreuna cu o cantitate corespunzatoare de apa scazand volemia cu stimularea sistemului renina-angiotensinaaldosteron.Se instaleaza hiperaldosteronism secundar ceea ce induce pierderi de K+ din organism.Bicarbonatii sunt
partial absorbiti in tubul contort distal,dar pierderea din nefronul proximal nu poate fi compensata.In acest caz nu apar
hipocalcemie si nefrocalcinoza,aste vorba de o acidoza tubulara mai putin grava.e)acidoza metabolica din
hiperparatiroidism (excesul de parathormon produce alterarea mecanismului de transfer al HCO3- din celula tubulara
in sange.Rezulta ca Na+ se reabsoarbe cu Cl- iar HCO3- se pierde.
43. Acidoze metabolice cu deficit anionic crescut-exemple,mecanisme
Sunt normocloremice rezultand cresterea deficitului anionic..Sunt produse prin consum exagerat de NaHCO3
inconditiile unei incarcaturi acide.Exista trei mecanisme principale care pot genera astfel de acidoze: a)scaderea
eliminarilor renale de H+.se produce in: 1)acidoza tubulara distala.Este un un deficit al celulei tubulare distale
caracterizat prinimposibilitatea secretiei H+ in tub.Defectul este congenital sau dobandit prin intoxicatie cu metale
grele-Pb,Hg,Cd-,cu sulfamide tetracicline,pierderi masive de proteine pe cale urinara in mielom multiplu,sindrom
nefrotic.Lipsa secretiei de H+ face sa se acumuleze mult H+ in celulele tubulare distale,incetinind pana la suprimare
disociera H2CO3. H+ difuzeaza in sange si consuma NaHCO3 plasmatic.Consumul de NaHCO3 se se exagereaza prin
faptul ca celulele distale nu mai genereaza HCO3-. Na+ se pierde in urina definitiva atragand apa.Rezulta
poliurie,scaderea volemiei si activarea sistemului renina-angiotensina-aldosteron.Excesul de aldosteron nu poate
compensa pierderea de Na pentru ca Na+ nu se absoarbe la schimb cu H+.Nu poate fi compensata deci prin
hiperaldosteronism.Na+ se reabsoarbe doar la schimb cu K+ provocand hipopotasemie.Cl- nu este afectat,el
reabsorbindu-se doar la nivel proximal. Acdoza tubulara distala este mai severa ca cea proximala. 2)Insuficienta renala
in stadii avansate. Scade aproape total activitatea anhidrazei carbonice;rinichiul nu mai recupereaza NaHCO3. HCO3scade si datorita scaderii filtrarii glomerulare(oligourie sau anurie).In circulatie se scumuleaza produsi
acizi(fosfati,sulfati,lactati) care consuma foarte mult NaHCO3 plasmatic.Uneori apare hipercloremie (nu mai poate fi
reabsorbit nici Cl-). 3)Hiperaldosteronism sever.Scade reabsorbtia distala a Na.La schimb se reduce secretia H+ cu

acumulare celulara de H+.Normal H+ intracelular poate fi tamponat de proteinatul de K ,Ca PO4 si CaCO3.Secretia de
Ca2+ poate determina litiaza de Ca;la un moment dat bilantul Ca in Organism devine negativ rezultind decalcificari cu
fracturi, deformari osoase etc.B). ingestia de substante acide(puternice:H2SO4,H3PO4,HNO3).Excesul de H+ prin
circulatie detremina consumul de NaHCO3 rezultind acidoza cu deficit anionic normal.C). hiperproductie metabolica
de H+ - induce consum exagerat de NaHCO3 cu deficit anionic normal.1). cetoacidoza diabetica -in organism se
acumuleaza corpi cetonici prin cresterea sintezei lor la nivel hepatic in conditiile unui deficit sever de insulina. 2).
acidoza lactica se acumuleaza ac lactic ca urmare a cresterii sintezei sau ca urmare a scaderii utilizarii (in
gluconeogeneza hepatica) sau prin ambele.
44. Acidoza tubulara proximala
Acidoza metabolica tubulara proximala este un deficit al celulei tubulare proximale ereditar/dobindit (in unele
intoxicatii medicamentoase-vitamina D,amfotericina B, boli autoimune cu impact renal).Defectul se caracterizeaza prin
alterarea mecanismelor de transfer al HCO3
in singeNa se absoarbe , scade secretia de H+ se pierde HCO3 in
urina( urina devine alcalina ).Pierderea de HCO3
antreneaza pierdere de apa(Na+ atrage
apa)hipovolemie.Hipovolemia determina scaderea fluxului sangvin in arteriola aferenta rezultind stimularea secretiei
de renina renala si activarea sistemului renina-angiotensina-aldosteron.Aldosteronul actioneaza la nivelul tubului distal
si stimuleaza intens reabsortia Na ( se reduce pierderea de Na si H2O ) la schimb cu H+ sau K+. Apare hipopotasemie ;
se compenseaza in mare parte acidoza initiala.
Acidoza metabolica tubulara proximala nu este f severa.
45. Acidoza tubulara distala
Este un defect al celulei tubulare distale , caracterizat prin imposibilitatea secretiei de H+ in tub. Defectul este
congenital/dobindit(intoxicatii cu metale grele-Pb,Hg,Cd,intoxicatii cu sulfamide ,tetracicline ,pierderi masive de
proteine pe cale urinara-mielom multiplu,sindrom nefrotic,etc). Lipsa secretiei H+ face sa se acumuleze mult H+ in
celulele tubulare distale ,incetinind pina la suprimare disocierea H2CO3. H+ difuzeaza in singe si consuma
NaHCO3.Consumul NaHCO3 se exagereaza prin faptul ca celulele distale nu mai genereaza HCO3 .Na + se pierde
in urina definitiva atragind apapoliuriescaderea volemieiactivarea sistemului renina si aldosteron. Excesul de
aldosteron nu poate compensa pierderea de Na pt ca Na+ nu se poate absoarbe la schimb cu H+. Nu poate fi
compensata deci prin hiperaldosteronism.Na+ se reabsoarbe la schimb cu H+hipopotasemie.Cl- nu este afectat ,el se
reabsoarbe doar la nivel proximal.
46. Fiziopatologia acidozei lactice
Acidoza lactica-se acumuleaza acid lactic ca urmare a cresterii sintezei sau ca urmare a scaderii utilizarii(in
gluconeogeneza hepatica), sau prin ambele. Acidul lactic este produsul final al glicolizei anaerobe care incepe cu
glucozo-6-fosfat . G6F se obtine sub actiunea hexotrinazei sau prin liza gilcogenului ( doar in muschi si in ficat) sub
actiunea fosforilazelor . De la G6F se ajunge la gliceraldehid3fosfat care prin dehidrogenare(sub actiunea
gliceraldehid3P-DH) trece in acid gliceraldehid-3-fosforic care prin defosforitare trece in acid 2 fosforic +
ADPATP ). Acidul 2-fosfoglicericacid fosfoenolpiruvicacid piruvic(rezulta ATP ). Normal o mica cantitate de
acid piruvic trece in acid lactic(furnizorul de H este NaDH care trece in NAD+ ) sub actiunea lactic-DH.Este o reactie
revers si puternic deviata la dreapta. Cea mai mare parte din acidul piruvic intra in mitocit unde initiaza ciclul Krebs.
Raportul acid lactic/acid piruvic < 10/1.In mitocit acidul piruvic se dehidrogeneaza sub actiunea pruvatdehidrogenazei
(NAD+NADH).CK are nevoie de NAD+ si de aceea NADH trebuie convertit permanent la NAD+. NADH este
preluat in lantul respirator pe citocromi. H este preluat ca H+ si e energie(folosita pt formarea de ATP din ADP+P).
H la capatul lantului respirator este oxidat la apa in prezenta O2.
Acidoza lactica poate fi: a). cu raport acid lactic/acid piruvic >10(raport NADH/NAD >10). este produsa prin cresterea
sintezei de acid lactic (creste glicoliza anaeroba in conditiile deprimarii CK. Deprimarea CK se produce in : 1. stari
severe de hipoxie(scaderea cant de O2 tisular ) , origine pulmonara ,anemica,scaderea debitului circulator local.H2 nu
mai poate fi oxidat corespunzator,se acumuleaza,nu mai este preluat de NADH.creste raportul NADH/NAD apoi apare
deficit de NAD si scade activit CKscade sinteza ATP-ullui mitocondrial ,scade conc ATP citoplasmatic cu activarea
gliceraldehidei 3P-DH cu stimularea puternica a glicolizei anaerobe.Se consuma f mult NAD+.NADH este convertit la
NAD+ in react acidului piruvic la ac lactic. 2). intoxicatia cu alcool . Metabolismul alcoolului presupune o DH sub act
alcool dehidrogenazei (enzima mitocondriala) .Cresterea activit alcool dehidrogenazei conduce la un consum exagerat
de NAD la niv mitocondrial.Se ajunge la deficit mitocondrial de NAD+ rezultind scaderea activit CK ce duce la
acidoza lactica cu raport >10.b). cu raport ac lactic/ac piruvic normal.Pot fi produse prin:1). cresterea sintezei de ac
lactic prin activarea glicolizei anaerobe ,activit CK fiind normala. La efort fizic intens: este stimulata fosforilaza
musculara si hepatica ,creste cant de G6P cu activarea glicolizei anaerobe rezultind mult ac piruvic.O proportie normala
de ac piruvic intra in CK si o proportie normala de ac Piruvic trece in ac lactic rezultind mult ac lactic, desi raportul ac
lactic/ac piruvic e normal.Convulsiile din crizele epileptice acelasi mecanism.Deficitul congenital de G6P determina

eliberarea glucozei din ficat.Perfuzii excesive cu glucoza si insulina-insulina stimuleaza patrunderea glucozei in celule
si activarea glicolizei anaerobe. 2). scaderea utilizarii ac lactic in gluconeogeneza hepatica.In ficat prin inversarea
reactiilor glicolizei din ac lactic se ajunge la glucoza.Scaderea utilizarii ac lactic poate fi ereditara/dobindita(folosirea
abuziva de antidiabetice ).Se acumuleaza ac piruvic etc.
In stari hipoxice acidoza lactica se produce prin deprimarea CK si activarea secundara a glicolizei anaerobe,dar si prin
scaderea utilizarii hepatice a ac lactic si piruvic in gluconeogeneza.
47. Alcaloza metabolica
Alcalozele metabolice sunt mai rare .Ele se caracterizeaza prin cresterea nivelului bicarbonatilor plasmatici. Daca pHul depaseste 7,45 alcaloza este decompensata.
Cresterea concentratiei plasmatice a NaHCO3 .Excesul de HCO3determina supratamponarea H+
metabolic.Mecanisme:a). creste recuperarea NaHCO3 la nivel renal. 1). hiperaldosteronism-excesul de aldosteron
stimuleaza reabsortia Na+ la nivel distal,la schimb cu H+ si K+. Hipersecretia H+ determina scaderea H+ intracelular
rezultind generare mai mare de HCO3-. 2). folosirea abuziva de diuretice care inhiba reabsortia NA in segmentele
tubulare superioare (furosemid); la nivel distal ajunge prea mult Na+ care suprastimuleaza schimbul cu H+ rezultind
alcaloza . #). stari de hipopotasemie severa celula tubulara distala contine mai putin K+ si echilibrul Na+/H+ se
deplaseaza in directia scaderii H+ rezultind alcaloza. b). creste recuperarea NaHCO3 la nivel gastric. IN celula parietala
gastrica se preia CO2 din singe ;in prezenta anhidrazei carbonice CO2 + H2O da H2CO3 care se descompune la HCO3
- si H+ . H+ este secretata activ in lumen la schimb cu Na ( din alimente ) care la polul bazal participa la sinteza
NaHCO3. DIN singe se preia Cl la schimb cu HCO3 etc. aPrin Varsaturi abundente se pierde HCl si este favorizata
secretia H+ astfel incit in celula scade conc H+ rezultind cresterea disocierii H2CO3 cu mai mult HCO3- care cauzeaza
alcaloza.Alcaloza poate fi agravata de rinichi(se pierde si apa prin varsaturi) rezultind hipovolemie ,hiperaldosteronism
si alcaloza. c). ingestie de cant mari de subst alcaline( NaOH concentrat) sau medicam alcaline folosite in ulcer.Se
sintetizeaza mai mult HCO3. Cand HCO3->27mEq/l,axcesul se elimina renal ca atare.
48. Acidoza respiratorie
Cresterea presiunii partiale a CO2 din sangele arterial peste 45mmHg(hipercapnie). Indiferent de cauza,orice
hipercapnie se produce prin hipoventilatie alveolara generalizata(nu localizata deoarece CO2 are coeficient de
difuziune ridicat). Hipoventilatia se produce prin: 1)deprimarea centrilor respiratori:intoxicatii(cu anestezice
generale,barbiturice,opiacee),procese patologice de vecinatate(tumori cerebrale,abcese cerebrale,accidente
cerebrale,trumatisme creniene). 2)obstructia majora a laringelui (tumora,corp strain,edem); 3)scaderea amplitudinii
miscarilor cutiei toracice:in boli musculare sau neuromusculare(paralizii de muschi si muschi intercostali, paralizii de
diafragm,miastenia gravis); 4)obstructie generalizata a cailor aeriene pulmonare (bronhio-bronhiolara):astm bronsic;
5)comprsia puternica a ambilor plamani in procese pleurale grave bilarerale:pleurezii masive bilaterale,pneumotorax
masiv bilateral.
Dupa metoda de instalare acidoza respiratorie este:acuta-in intoxicatii;poate fi compensata mai greu(mecanismele
renale de interventie in reglarea echil. acidobazic au nevoie de timp-cateva zile-); cronica. Acidoza respiratorie acuta
poate fi compensata prin: a)CO2 sangvin crescut trece in tesuturi si in celule.H+ sunt tamponati de proteinatii de K.K
este dislocat,trece in sange la schimb cu H+.In circulatie se poate produce hiperpotasemie(cand este importanta apar
tulburari de ritm cardiac); b)CO2 sangvin crescut este preluat in cantitate mare de hematie.Hematia produce NaHCO3
care determina alcalozametabolica secundara;se incearca restabilirea NaHCO3/H2CO3.
Acidoza respiratorie cronica poate fi compensata renal prinrecuperare masiva de NaHCO3.
49. Alcaloza respiratorie
Scaderea presiuni partiale a CO2 dinsangele arterial sub 40mm Hg(hipocapnie). Indiferent de cauza mecanismul
hipocapniei este hiperventilatia alveolara.Hiperventilatia alveolara este determinata de suprasolicitarea centrului
respirator prin a)conditii hipoxice; b)conditii nehipoxice. Conditii hipoxice:centrul respirator are receptori sensibili la
concentratia oxigenului.Scaderea concentratiei oxigenului tisular=hipoxie.Cand scade oxigenul tisular sunt stimulati
chemoreceptorii cu stimularea centrului respirator.Conditii hipoxice: 1)scaderea presiunii oxigenului atmosferic(la
altitudine); 2)boli pulmonare care afecteaza o parte din suprafata alveolara(pneumonie).Oxigenul este greu difuzibil si
concentratia lui variaza rapid la o scadere mica a suprafetei de schimb.; 3)hipoxia anemica-in anemii severe; 4)hipoxia
datorata scaderii debitului cardiac(insuficienta cardiaca stanga). Cauze nehipoxice: 1)dureri intense(acute ,cronice)determina in mod reflex stimularea activitatii centrului respirator; 2)cresterea temperaturii corporale(stari
febrile,incalzirea aerului)-centrul respirator este stimulat pentru a produce termoliza; 3)intoxicatii cu alcool,aspirina;
4)ultimile luni de sarcina.
Alcaloza respiratorie poate fi acuta(urcare brusca la altitudine;mai greu de compensat,tot rinichiul fiind de vina) sau
cronica.
Compensarea alcalozei respiratorii acute: 1)deficitul de CO2 circulator determina deficit de H+;gradientul de
concentratie intre tesut si sange favorizeaza transportul H+ tisular in sange. Acest transport este favorizat si de o pompa
K+/H+ stimulata de H+ sangvin rezultand hipopotasemie(cand aste importanta cauzeaza tulburari de ritm cardiac);
2)deficitul de CO2 circulator determina functionarea pompei HCO3/Cl in sensul dscoaterii ClRezulta o scadere a
nivelului NaHCO3 in sangecu normalizarea NaHCO3/H2CO3.

Compensarea alcalozei respiratorii cronice se face prin mecanisme renale recuperandu-se mai putin NaHCO3.Rezulta
acidoza metabolica secundara.
50. Consecintele fiziopatologice ale acidozelor si alcalozelor decompensate.
Acidoza-1). severa: scade tonusul vascular ( vasele nu mai raspund la stimuli ) pt ca scade afinitatea proteinelor
contractile pt Ca++ rezultind scaderea tensiunii arteriale cu perfuzie tisulara deficitara. 2). severa : scade contractilitatea
miocardului. Debitul cardiac scade ; scade perfuzia tisulara si cerebrala.Tamponarea intracel a excesului de H+
determina mobilizarea K (din proteinat de K ) rezultind hiperpotasemie ce duc la tulburari de ritm cardiac. 3.). inhiba
pompele membranare de Na si K rezultind cresterea potasemiei (prin nerecuperarea K in celula) ; Na intra in celula si
nu mai poate fi expulzat in cant normale.In cazul celulelor excitabile se produc tulburari de electrogeneza ce duc la
tulburari ale actvit cardiace si cerebrale. 4). severa : inhibitia majoritatii sistemelor enzimatice,pina la suprimarea
activitatii metabolice a centrilor nervosi si cardiaci.
Alcaloza-1). produce cresterea tonusului vascular datorit cresterii afinitatii proteinelor contractile pt Ca++. Se resimte
mai ales la nivel cerebral(vasoconstrictie cerebrala). 2). cresterea afinitatii proteinelor plasmatice pt Ca++ rezultind
scaderea nivelului Ca++ liber ce duce la crize de tetanie . 3). stimuleaza pompa membranara de H+ si K+ ( H+ este
transferat din celule in singe;din singe intra in celule K rezultind perturbarea activitatii cardiace) 4). determina
hipoglicemie cu afectarea activit cerebrale ( alcaloza stimuleaza in general glicoliza crescind consumul de G6P ceea ce
duce la stimularea intrarii glucozei din singe in celule. 5). severa- inhibitie enzimatica pina la coma si moarte.
51. Clasificarea etiopatogenica a diabetului zaharat
Se face in :clase clinice si clase cu risc statistic.Clase clinice: cuprinde urmatoarele categorii:A). diabetul zaharat clinic
manifest(insotit de semne si siptome clinice;se caracterizeaza printr-o glicemie bazala peste limita normala
superioara).Categorii:1) diabet zaharat tip I (insulinodependent)deficit absolut de insulina;tratamentul se face prin
substitutia cu nsulina exogena.Se numeste juvenil deoarece majorit cazurilor debuteaza sub 20 ani sau slab deoarece in
lipsa tratamentului adecvat deficitul de insulina da topirea treptata a tesutului muscular si adipos. In general are
determinism genetic ,macanismul patogenic este autoimun.2). Diabetul zaharat tip II ( insulino independent)-deficit mai
usor de insulina ;tratamentul se face si fara insulina cu sulfamide antidiabetice.Are determinism genetic.Mecanismul
patogenic nu este autoimun. Se mai numeste al adultului deoarece debutul sau este in jur de 45 de ani sau gras pt ca in
majorit cazurilor se asociaza cu obezitatea.Diabetele zaharate tip I si II sunt primare (determinate genetic). 3). diabet
zaharat de tip III (secundar)-asociat cu diferite sindroame sau conditii fara determinism genetic.Produs dupa
endocrinopatii caracteristice ( prin exces de hormoni hiperglicemianti;hiperglicemia produsa solicita secretia de
insulina care in timp-ani de zile- diminueaza prin epuizarea pancreasului) sau dupa tratament indelungat si doze
crescute cu preparate pe baza de hormoni(cortizonice), asociati hormonale ( estrogeni+progesteron = anticonceptionale
orale) si folosiri abuzive de diuretice tiazide.B).DZ cu scaderea tolerantei la glucoza( forma mai usoara)-in conditii
bazale rezervele de insulina sunt suficiente si asigura o glicemie bazala normala dar in conditii de suprasolicitare
pancreatica rezervele functionale de insulina nu mai sunt suficiente si glicemia creste cu mult mai mult ca la un om
sanatos. Suprasolicitarea secretiei pancreatice de insulina survine in glicemia postprandiala ,hiperglicemia posagresiva (
traumatisme severe,hemoragii,arsuri grave,infectii.Organismul descarca in circulatie hormoni de stres,
glucagon,hormoni tiroidieni,majoritatea cu proprietati hiperglicemiante).Pacientii au deci toleranta scazuta la glucoza
.practic se evidentiaza prin teste de hiperglicemie provocata.Glicemia nu va depasi pragul de 160-180 mg%.Daca
depaseste pragul rezulta DZ tip III.
C).DZ gestational apare la unele femei in perioada sarcinii.In general dipare dupa terminarea sarcinii ;poate fi DZ
clinic manifest sau DZ cu scaderea tolerantei la glucoza.
Clase cu risc statisti crescut: se refera la indivizii fara pertirbari actuale de metabolism glucidic care au si toleranta la
glucoza normala dar la un moment dat vor face sigur DZ.(fie doar cu scaderea tolerantei la glucoza ,fie DZ clinic
manifest).Ei au factori de risc:antecedente de DZ ereditar ,obezitate consuma cronic medicam
diabetogene,endocrinopatii care pot duce la epuizarea secretiei de insulina.
52. Etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1
Se caract prin deficit absolut de insulina.Tratamentul:administrare de insulina.Debutul are loc in copilarie/adolescenta
.In lipsa tratamentului se complica frecvent cu cetoacidoza diabetica ,coma diabetica cetoacidotica ducind la
moarte.Deficitul sever de insulina determ topirea progresiva a tesutului muscular scheletic si a celui adipos.Frecvent
apare triada simptomatica:poliurie-polifagie -polidipsie. Patogenie: mecanism autoimun.Histologic: exista o infiltrare
limfoplasmocitara a tesutului pancreatic.Aparitia e determ. de factori genetici si f rar de factori de mediu. Factorii
genetici:exista gene care determ predispozitia indivizilor la deficit absolut de insulina prin mecanism autoimun . Gene
apartinind sistemului HLA(brat scurt cromozom 6 ) sunt responsabile si de sinteza CMH I si CMH II (unice dpdv
structural pt fiecare individ).CMH I sunt prezente pe toate celulele nucleate din organism;proprii fiecarui individ.MHC
II sunt prezente pe celulele prezentatoare de antigen.Indivizii cu DZ tip I sunt purtatori de gene HLA
predispozante.Sistemul HLA, pe bratul scurt al cromoz 6,se imparte in 4 regiuni A,B,C,D.Aceste gene predispozante
sunt:HLA-B8,HLA-B15,HLA-A1,HLA-DR3,HLA-DR4,HLA-DQW2,HLA-DQW4,HLLA-DQW7,HLA-DQW8.
Riscul de face DZ tip I creste cu cresterea numarului de gene HLA predispozante.Acesti indivizi pot avea modificari
structurale ale CMH I sau CMH II.Cei care au o astfel de configuratie au anomalie in sinteza CMH I de pe suprafata

celulelor secretoare de insulina(-pancreatice) si vor expune autoantigene.Treptat se produce o infiltratie

limfoplasmatica a celulelor ,cu distrugerea progresiva autoimuna.Se poate declansa astfel un RIU cu formare de
autoanticorpi anticelulari -pancreatici,cay si un RIC cu activarea limfocitelor T citotoxice care invadeaza tesutul pancreatic.Deficitul de insulina devine progresiv si major.Factorii de mediu: infectiile viral(cu virusi cu tropism
pentru tesutul pancreatic):v.urlian,v.rubeolei,v.CoxSacKie B,v.gripal si v.hepatice. Uneori aceste infectii virale pot
produce alterari ele celulelor -pancreatice,mai ales la nivel membranar,care duc la descoperirea unor antigene
membranar normal mascate. Celulele -pancreatice devin non-self rezultand RIU sau/si RIC.Datorita unor asemanari
structurale intre antigenele virale si unele componente membranare -pancreatice, anticorpii antivirali pot reactiona
incrucisat cu celulele -pancreatice.
53. Etiologia diabetului zaharat de tip 2
Deficitul de insulina e mai putin sever.Se poate trata fara insulina cu antidiabetice orale .Etiopatologie:are componenta
genetice certa,mai putin precizata.Nu apare infiltrare limfoplasmocitara .Nu are patogenie autoimuna.Se poate complica
f rar cu cetoacidoza diabetica sau coma.Se asociaza frecvent cu obezitatea.In obezitate datorita unor factori ereditari
neprecizati patrunderea glucozei din singe in celula adipoasa hiperplaziate este scazuta rezulta cresterea glicemiei cu
stimularea secretiei pancreatice cu insulina.Initial are loc hiperinsulinismul care incearca anularea hiperglicemiei.In
timp prin feed-back negativ scade expresia receptorilor tisulari pt insulina.Nu se mai realizeaza astfel efect biologic la
nivel celular si apare insulino rezistenta tesuturilor.Glicemia creste in continuare si hiperglicemia creste in continuare
secretia de insulina(cerc vicios,se inregistreaza suprasolicitarea pancreasului cu epuizarea capacitati sale secretorii si va
interveni hipoinsulinismul caracteristic DZ II ). Reducerea nr de receptori tisulari determ o rezistenta tisulara la
actiunea insulinei.Rar cresterea rezistentei tisulare la insulina e produsa de: 1). anomalii calitative ale receptorilor
insulinici 2). anomalii ale mesagerilor secundari 3). existenta unor produsi anormali de secretie pancreatica cu afinitate
f mica pt receptori insulinici:insulina anormala(defect de gena structurala),proinsulina(afinitate=5%).Mai rar DZ tip II
se produce in afara obezitatii in unele anomalii ereditare care scad sinteza de insulina(anomaliile genei structurale a
insulinei de pe cromozomul 11 ) sau de unele anomalii genetice care dau transformarea scazuta a proinsulinei in
insulina activa.F f rar se produce prin cresterea rezistentei tisulare la insulina datorita unor anomalii calitative ale
receptorilor tisulari pt insulina.
54. Mecanismele de actiune intracelulara ale insulinei
Insulina isi exercita efecte dupa fixare pe receptorii specifici membranari.Efectele se exercita la nivelul tesuturilor
insulino-dependente :ficat ,tesut adipos,tesut muscular scheletic.Dupa fixarea insulinei de receptorii specifici de
membrana apar doua categorii de consecinte:1). complexul receptori-insulina este internalizat sub forma de
vezicule.Insulina internalizata isi exercita efectele pe un timp cu aiti mai lung cu cit persista legat cu receptorul.Treptat
veziculele fuzioneaza cu lizozomii si sub actiunea proteazelor lizozomale insulina e detasata din complex si apoi
degradata. Receptorul e recirculat spre suprafata membranei si reutilizat.Fixarea insulinei pe receptori determina
activarea goanilatciclazei cu cresterea GMPC 2). activarea locala de proteaze membranare care pot desprinde din
structura proteinelor membranare diferite peptide care patrund in celula si functioneaza ca mesageri secunzi ai
insulinei,activeaza o serie de protein-kinaze implicate in reglarea unor alte sisteme enzimatice.GMPc activeaza enzime
implicate in sinteza(glicogen sintetaza ,sintetaze lipidice si proteice).Prin stimularea sintezelor insulina e considerata
hormon anabolizant.Tot complexul receptor insulina activeaza local pompe de Na si K .Mai poate declansa eliberarea
Ca ++ de pe unele structuri ale membranei interne.Creste concentratia intracitoplasmatica a Ca-ului ceea ce inhiba
adenilatciclaza.Astfel insulina inhiba enzimele dependente de AMPc :fosforilaze (initiaza glicogenoliza),lipaze din
tesutul adipos (hidroliza trigliceridelor la acizi grasi+glicerol).
55. Insulina si metabolismul glucidic in diabetul zaharat
In organism exista tesuturi insulinodependente(muscular,adipos,hepatic) si insulinoindependente (SNC).Insulina este
singurul hormon hipoglicemiant.
La concentratii normale are ca efecte:1)stimularea patrunderii glucozei in celule ca glucozo-6-fosfat(deoarece activeaza
hexokinaze din tesut adipos,muscular si glucokinaza din ficat) 2)stimuleaza consumul intracelular de glucoza[deoarece
activeaza glicoliza anaeroba+ciclul Krebs.Glicoliza anaeroba e stimulata de activitatea fosfofructokinazei si
piruvatkinazei rezulta activeaza suntul pentofosfatilor(prin activarea glucozo-6-fosfat dehidrogenazei).Prin suntul
pentofosfatilor rezulta cantitati adecvate de riboza (pentru sinteza acizilor nucleici) si NADPH(coenzima indispensabila
in sinteza de acizi grasi si colesterol).Ciclul Krebs e stimulat de activitatea piruvatdehidrogenazei,malat si
citratsintetazei.] 3)stimuleaza la nivel hepatic si muscular glicogenogeneza(depune excesul de glucoza) deoarece
sctiveaza glicogen-sintetaza. 4)inhiba glicogenoliza in ficat si muschi deoarece inhiba fosforilazele. 5)la nivel hepatic
inhiba gluconeogeneza(din aminoacizi,acid lactic,glicerol) deoarece inhiba enzimele cheie:piruvatcarboxilaza,fosfoenol-piruvat-carboxikinaza,fructozo-1,6-difosfataza,glucozo-6-fosfataza.
Prin aceste mecanisme se explica efectul intens hipoglicemic.
In cazul diabetului zaharat toate cele 5 mecanisme sunt alterate si predomina Hiperglicemia.La depasirea valorii
prag(180mg%) cantitatea de glucoza filtrata glomerular nu se mai reabsoarbe in totalitate(se depaseste capacitatea
maxima de reabsorbtie) rezultand glicozuria.Datorita eliminarii urinare se elimina si apa(glucoza este osmotic
activa).Rezulta poliurie.Datorita pierderii de apa, apare tendinta de deshidratare extracelulara Hipertona,apa este atrasa

din sectorul intracelular in cel extracelular.Rezulta deshidratare mixta,globala.Datorita iesirii apei din sectorul
intracelular apare senzatia de sete permanenta ,rezulta polidipsie.Polifagia apare mai ales la tipul I datorita scaderii
concentratiei de glucoza din neuronii din centrul foamei.Spre deosebire de toti ceilalti neuroni,patrunderea de glucoza
aici este influentata de insulina.Astfel scaderea glucozei in neuronii din centrul foamei duce la aparitia senzatiei de
foame.Consecintele acestor perturbari di diabetul zaharat sunt: 1)Hiperglicemia; 2)Scaderea depozitelor de glicogen din
ficat si din muschi; 3)Scaderea glucozei disponibile pentru oxidarile celulare.
56. Insulina si metabolismul protidic in diabetul zaharat
In cadrul metabolismului protidic insulina are efect anabolizant.Creste sintezele proteice mai ales la nivel hepatic si
muscular,dar indirect si in alte tesuturi.Efectul anabolizant e realizat prin mai multe mecanisme: 1)stimuleaza intrarea
aminoacizilor in celule; 2)creste sinteza de acizi nucleici (DNA,ARN) deoarece stimuleaza DNA,ARN-polimeraza,dar
si prin riboza produsa prin suntul pentozofosfatilor; 3)activeaza factorii de transcriptie care maresc copierea informatiei
genetice de pe DNA pe ARNm(accelereaza transcriptia); 4)stimuleaza formarea legaturilor peptidice intre aminoacizi;
5)deoarece activeaza ciclul Krebs,creste ATP-ul necesar sintezei proteice.
In diabetul zaharat(mai ales tipul I) sintezele proteice sunt mult scazute,predominand catabolismul proteic.Se observa:
1)topirea treptata a masei musculare avand ca rezultat cresterea nivelului plasmatic de uree,creatinina,acid
uric(metaboliti proteici); 2)vindecarea lenta sau lipsa vindecarii plagilor si leziunilor inflamatorii ce duc la cronicizari
ale focarelor inflamatorii; 3)scaderea sintezelor de imunoglobuline ce duce la scaderea imunitatii.Rezulta predispozitie
la complicatia infectiilor,acestea inregistrand evolutii grave.
57. Insulina si metabolismul lipidic in diabetul zaharat
In cadrul metabolismului lipidic insulina are efect anabolizant(mai ales la nivelul tesutului adipos si la nivel hepatic).Ea
are urmatoarele actiuni: 1)creste sinteza de acizi grasi(prin activarea enzimelor cheie:acetilcoA,carboxilaza si prin
activarea suntului pentozofosfati,ceea ce duce la cresterea NADPH).Acizii grasi sunt orientati spre formarea de
trigliceride la nivel hepatic; 2)creste sinteza de trigliceride deoarece activeaza trigliceridsintetaza; 3)mai ales in ficat
creste sinteza de colesterol deoarece activeaza enzima cheie a sintezei,hidroximetilglutamil-coenzima A-reductaza ;
4)la nivel hepatic insulina inhiba degradarea oxidativa a acizilor grasi,inactivand acil-carbitil-transferaza care preia
acizii grasi din citoplasma si ii transporta in mitocondrii; 5)la nivel adipos inhiba lipoliza deoarece inhiba lipaza
hormonosensibila; 6)creste sinteza hepatica a lipoproteinelor,care prezinta forma majora de transport a lipidelor prin
plasma,fiind formate dintr-un miez lipidic hidrofob invelit la exterior de o proteina care este componenta hidrofila.Nu
se produce hiperlipemie deoarece insulina stimuleaza si metabolizarea periferica a lipoproteinelor Exemplu:la nivelul
endoteliului vascular de la nivelul tesutului adipos activeaza lipaza ceea ce duce la degradarea lipidelor bogate in
trigliceride si acizi grasi prin hidrolizarea trigliceridol si prin trecerea acizilor grasi impreuna cu glicerolul in tesutul
adipos
In diabetul zaharat,datorita deficitului de insulina,toate aceste actiuni sunt inversate.Se produce o scadere a sintezei de
acizi grasi,colesterol si trigliceride.In paralel deficitul duce la activarea lipolizei ceea ce duce la mobilizarea in
circulatie a unor mari cantitati de acizi grasi si trigliceride care ajung la nivel hepatic.Aici acizii grasi sunt orientati spre
degradare oxidativa(sunt -oxidati) si se produc mari cantitati de acetilcoenzima A care poate lua mai multe cai de
metabolizare: 1)intrare in ciclul Krebs pentru producerea de energie; 2)initiaza sinteza de acizi grasi si trigliceride;
3)sinteza de colesterol; 4)sinteza de corpi cetonici,rezultand cetoacidoza. Primele trei cai sunt inhibate prin lipsa
insulinei si astfel nu functioneaza datorita deficitului de insulina.Cea de-a patra esta insulino-independenta.Din acest
motiv apare o productie mare de corpi cetonici la nivel hepatic,ceea ce duce la cetoacidoza si cetonurie.
In diabetul zaharat exista hiperlipemie cu hipercolesterolemie si hipertrigliceridemie.Fenomenele se datoreaza scaderii
catabolizarii periferice a lipoproteinelor prin scaderea receptorilor tisulari pentru LDL si prin inhibarea
lipoproteinlipazei.Hiperlipemia contribuie la complicatiile diabetului zaharat si la ateroscleroza accelerata

58. Fiziopatologia comei diabetice cetoacidotice

Apare frecvent in diabetul zaharat tip I ( cu deficit sever de insulina ). Daca apar factori care cresc deficitul de insulina
se poate precipita cetoacidoza si coma . Factori precipitanti: 1)diferite conditii agresogene (reactie sistemica
postagresiune, data de traumatisme mari , hemoragii mari , arsuri intinse si profunde , abdomen acut , interventii
chirurgicale mari ) , 2) consumul in cant mare si pe termen lung a unor medicamente care au ca rezultat scaderea
secretiei de insulina sau/ si cresterea rezistentei tisulare la insulina ( preparate cortizonice , diuretice tiazidice , blocante ), 3) sarcina la femei cu diabet zaharat tip I exista nivele crescute de hormoni antagonici insulinici ( glucagon,
prolactina placentara , STH ), 4) emotii puternice, traume psihice( prin descarcare mare de hormoni de stresglucagon ), 5) intreruperea tratamentului cu insulina sau doze insuficiente , 6) nerespectarea regimului hipoglucidic.
Initial cetoacidoza este compensata prin : 1) tamponarea excesului de H+ prin baze tampon extra si intracelulare, 2)
hiperventilatie determina eliminarea crescuta de CO2 si se produce alcaloza respiratorie secundara compensatorie,
3)interventia rinichiului-creste secretia si excretia H+ in paralel cu cresterea regenerarii si recuperarii Na2CO3 .Cind

aceste mecanisme compensatorii sunt depasite starea de acidoza devine decompensata . Acidoza severa este
responsabila de suferinta cerebrala( scade raspunsul vascular la stimuli vasoconstrictori cu scaderea tensiunii arteriale ,
scade cotractilitatea miocardului cu scaderea debitului cardiac , scade perfuzia tisulara inclusiv la nivel cerebral cu
tulburari metabolice de natura hipoxica.Acidoza severa inhiba mecanismele sistemelor enzimatice inclusiv cerebrale
rezultind tulburari metabolice cerebrale , inhiba si pompele membranare Na/K rezultind tulburarea procesului
electrogen la nivel cerebral).
Coma se instaleaza cind Ph-ul plasmatic scade sub 7,2.Coma este favorizata si de hiperglicemia foarte mare,tulburari
hiperosmolare si tulburari ionice(ale K,Na). Hiperglicemia ajunge la peste 400-500mg/100ml.In coma ajunge la 10001200mg/100ml
Hiperglicemia crescuta este insotita de glucozurie importanta cu pierderi foarte mari de apa. Pierderile de apa prin
poliurie sunt agravate si pe cale digestiva prin varsaturi.La un moment dat pierderea de apa este atat de mare incat
mecanismul setei si polidipsia nu mai compenseaza si deshidratarea devine manifesta.Deshidratarea extracelulara
reduce si mai mult perfuzia cerebrala.Un timp creierul e protejat de deshidratare intracelulara pentru ca transferul de
apa spre mediul extracel este blocat prin osmolii idiogeni(forta lor osmotica mentine apa intracel). Cand
hiperosmolaritatea extracel e foarte mare,prin hiperglicemie si hipernatremie relativa, osmolii sunt depasiti si rezulta
deshidratare cerebrala.Odata cu instalarea comei deshidratarea devine f grava si survine moartea( prin pierderea
costientei dispare senzatia de sete ).
K+ se pierde in cant mare pe cale urinara dat poliuriei osmotice,dat hiperaldosteronism secundar .Desi pierderile de K
sunt mari,in stadii initiale potasemia e crescuta dat iesirii K din sectorul celular.Iesirea e det de acidoza pt ca :
1)proteinatul de K fixeaza excesul de H+, K e mobilizat si iese din celula conform gradientului de conc. 2) acidoza
inhiba pompele Na/K.
Treptat pierderile urinare de K ( pe seama K intracelular ) ,det scaderea potasemiei. Hiperpotasemia initiala si
hipopotasemia accentueaza suferinta cerebrala prin tulburari de ritm cardiac si prin perturbarea electrogenezei
neuronale.
Na are in starea de cetoacidoza initiala valori crescute dat pierderii de apa.Hipernatremia si hiperglicemia det
hiperosmolaritate extracelulara rezultind deshidratarea celulara.In acidoza severa natremia scade rezultind hiponatremie
cu reducerea hiperosmolaritatii extracelulare ai transferul de apa din celule spre sectorul extracelular se reduce f
mult .Hiperosmolaritatea ramine crescuta dat hiperglicemiei.Hiponatremia se dat reducerii activitatii pompelor Na/K
( Na nu mai poate fi scos din celule ) si pierderilor mari de Na prin cale urinara in acidoza f severa ( sarurile
acizilor ).In suferinta cerebrala profunda se produce moartea prin paralizia centrilor vitali
59. Fiziopatologia comei diabetice hiperosmolare fara cetoacidoza
Este rara.Apare in diabetul zaharat tip II .Se caract prin: hiperglicemie crescuta (mai mare de 400-500
mg/100ml ),hiperosmolaritate extracelulara (mai mare de 340mosm/l) si deshidratare profunda.Lipseste starea de
cetoacidoza pt ca deficitul de insulina nu e atit de sever incit sa det cresterea cetogenezei dar este sufic pt a produce
hiperglicemie importanta,glicozurie crescuta si pierderi hidrice mari care prin deshidratare produc suferinte
cerebrale.Instalarea comei fara cetoacidoza este favorizata de factori care maresc deficitul hidric al organismului.Dupa
mec de act acesti factori sunt:
indirecti-maresc suplimentar glicemia cresc glucozuria cresc poliuria.ei pot act prin urmatoarele mecanisme 1)scad
suplimentar secretia de insulina:intreruperea antidiabeticelor orale,tratam cu medicam care au ca raspuns scaderea
secretiei de insulina(diuretice tiazidice ) ,pancreatite acute care intereseaza tesutul -pancreatic.2)cresc productia
endogena de glucoza prin cresterea niv de glucocorticistreroizi( hipercorticism,administrare de cortizoni),3) scad
utilizarea glucozei la niv tisular prin anestezie generala sau prin hipotermie, 4) aport crescut de glucoza prin
nerespectarea regimului hipoglucidic sau iatrogen prin administrarea de perfuzii cu glucoza la pacienti care nu stiu ca
au diabet zaharat .
directi-gastroenterite cu varsaturi,sindrom diareic ,boli febrile cu hipersudoratie,arsuri intinse profunde cu pierderi
hidrice la nivelul zonelor arse.
Pierderile hidrice devin atit de mari incit tendinta la deshidratare nu mai poate fi compensata, razultind deshidratere
manifesta care det suferinta cerebrala prin:1)hipovolemie rezultind hipoperfuzie; 2)hiperosmolaritate compensata
rezultind deshidratare celulara 3)tulburari electroneurologice.
Coma fara acidoza este favorizata si de tulburarile Na/K.
K:pierderile mari urinare (prin hiperaldosteronism si poliurie hiperosmolara).Initial creste datorita K intracel.(cu
transferul de apa intracel spre extracel ).In timp K intracel scade ,si scade si K plasmatic rezultind hipopotasemie.Hiper
si hipopotasemia accentueaza suferinta cerebrala prin tulburari de ritm cardiac si perturbarea electogenezei neuronale.
Na se mentine la nivele f mari in circulatie.Nu exista o tendinta de scadere a natremiei ca in coma acidotica (nu mai e
acidoza,Na nu mai e tinut intracelular.In lipsa acizilor in urina Na nu se mai pierde prin urina).In coma fara cetoacidoza
hiperosmolaritatea este mult mai mare.
60. Patogenia si consecintele macroangiopatiei diabetice
Angiopatia diabetica consta in alterari vasculare determinate de tulburari metab cronice induse de deficitul de
insulina.Macroangiopatia se refera la alterarea peretilor vaselor mari si mijlocii prin:1)alterarea metab lipidic prin
cresterea lipemiei (deficitul de insulina scade metabolozarea tisulara a lipoproteinelor,creste nivelul lipoproteinelor

bogate in colesterol-LDL-si trigliceride VLDL si kilomicroni-).Nivelul crescut de colesterol sangvin creste

aterogeneza.Celulele endoteliale se incarca cu colesterolcare va fi incorporat in membrane.Incarcarea membranelor cu
colesterol determina pierderea flexibilitatii.Rezulta endoteliu mai dur ,mai rigid si este supus mai usor fortelor
mecanice ale fluxului sangvin rezultind microleziuni endoteliale pe care se produc retractii ale celulelor endoteliale cu
marirea jonctiunilor intercelulare si cresterea permeabilitatii endoteliului vascular.Leziunile endoteliale sunt favorizate
si de lipoproteinele bogate in trigliceride (dau lizolecitine care au potential citotoxic pt celulele endoteliale).Leziunile
endoteliale stimuleaza agregarea si aderarea trombocitara rezultind microtrombusuri cu favorizarea aterosclerozei.
Cresterea permeabilitatii endoteliale permite acumularea lichidelor subendotelial.Macrofagele vasculare au receptori pt
LDL ,il capteaza,se activeaza metabolic si incep sa elibereze citochine ,factori de crestere (stimuleazahipertrofia tunicii
musculare a vasului ),factori chemotactici pt trobocite si monocite care se transforma in macrofage,specii reactive de
oxigen(determina leziuni endoteliale).LDL oxidat sub actiunea speciilor reactive de oxigen este mai usor captat de
macrofage etc.(se declanseaza fenomene inflamatorii lezionale care intretin si agraveaza ateromatoza).Acumularea
subendoteliala de lipide,hipertrofia tunicii musculare ,formarea de microtrombusuri duc la ingrosarea peretelui vascular
si scaderea lumenului rezultind fenomene ischemice.Duc de asemenea la rigidizarea peretelui rezultind cresterea
rezistentei vasculara arteriala cu hipertensiune arteriala care dupa instalare actioneaza pe perete producind noi leziuni
care initiaza noi focare de ateromatoza.
2)glicolizarea colagenului din peretele vascular este intensa datorita hiperglicemiei-prin glicolizare se mareste reteaua
de colagen(devine mai densa ) si ii scade solubilitatea rezultind perete mai gros si mai rigid.Unele reactii de glicolizare
necesita specii reactive de O(glicoxidare).Aceasta afecteaza si LDL din struct vaselor .LDL glicoxidat se ataseaza usor
la colagenul glicozilat rezultind cresterea rigiditatii peretelui.LDL glicoxidat stimuleaza agregabilitatea
trombocitara.LDL glicoxidat are proprietati chemotactice.Proliferarea de natura inflamatorie mai ingroasa si ea peretele
vascular.
3)celulele parietale folosesc pt metabolizarea glucozei cai insulino-independente in conditiile deficitului de
insulina.Intrarea glucozei in aceste celule nu este dependenta de insulina. Hiperglicemia determina intrarea crescuta a
glucozei in celulele care nu pot face fata prin cai insulino-dependente.
Cai metabolice insulino-independente:a)calea poliol-metabolizarea glucozei la sorbitol si fructozo1fosfat.Sunt
implicate aldozoreductaza si sorbitol-dehidrogenaza.Aceasta cale e posibila doar in tesuturile care au cele 2
enzime:vase mari,celulele tecii Schwann si cristalin.Poliolii determina hiperhidratarea celulelor vasculare (sunt osmotic
activi) pina la degenerescenta hidropica rezultind cresterea in grosime a vaselor ,cresterea rigiditatii,scaderea
lumenului. Degenerescenta hidropica apare si la nivelul cristalinului (cataracta) si tecii Schwann(neuropatia
diabetica);b)calea acidului glucuronic-de la el se formeaza mucopolizaharide la nivelul peretilor vasculari.Acumularea
lor in peretii vasculari duc la ingrosarea acestora,cresterea rigiditatii si scaderea lumenului.
Manifestarile macroangiopatiei diabetice:fenomene ischemice ,hipertensiune arteriala.Forma de manifestare:sunt de tip
ischemic:cardiopatie ischemica prin afectarea coronarelor putin ajunge la infarct miocardic acut ;AVC-ischemice sau
hemoragice(ruperea vaselor cerebrale dupa cresterea f mare a tensiunii);c)hipertensiune arteriala produce AVC
accelereaza procese de ateromatoza nefroangioscleroza si insuficienta renala.d)sindrom de ischemie periferica
afecteaza arterele mari ale membrelor inferioare pina la obstructie completa( cu necroza)
61. Patogenia si consecintele microangiopatiei diabetice
Angiopatia diabetica consta in alterari vasculare determinate de tulburari metabolice cronice induse de deficitul de
insulina.Microangiopatia se refera la alterarea vaselor mici(arteriole si capilare) prin : 1)folosirea de celulele vasculare
a caii acidului glucuronic.Celulele vaselor mici nu au calea poliolilor.Rezulta ingrosarea peretelui,cresterea
rigiditatii,scaderea lumenului.Cresterea rigiditatii il expune fortelor mecanice ce duc la formarea de microleziuni
endoteliale care stimuleaza formarea microtrombusurilor care pot obstrua complet vasul pana la anoxie tisulara si
necroza; 2)glicolizarea colagenului din peretii vaselor mici duce la cresterea rigiditatii vaselor; 3)glicolizarea
hemoglobinei.Hemoglobina glicolizata isi mareste afinitatea pentru oxigen.Apare hipoxie relativa care conduce la
stimularea glicolizei anaerobe in tesuturile insulinoindependente rezultandcresterea sintezei de acid lacticce cauzeaza
capilarodilatatie importanta cu cresterea permeabilitatii capilarelor.Capilarodilatatia scade viteza de circulatie a
sangelui.Cresterea permeabilitatii favorizeaza iesirea hidrica in interstitii rezultand crestera vascozitatii sangelui in
capilare care scade si mai mult viteza de circulatie si este favorizata agregabilitatea.Se produce staza sangvina,se
inrautateste aprovizionarea cu oxigen rezultand leziuni hipoxice endotelialece pot duce la formare de trombusuri care
pot obstrua vasul,cu aparitia de focare necrotice.
Forme de manifestare:1)retinopatia diabetica pana la orbire; 2)glomeruloscleroza diabetica-se produce prin depunerea
de mucopolizaharide in membrana de filtrare glomerulara.Poate merge pana la compromiterea filtrarii glomerulare.Este
afectata si arteriola aferenta ceea ce duce la cresterea secretiei de renina ce duce la cresterea aldosteronului.Excesul de
aldosteron prin retentie hidrosalina duce la cresterea tensiunii arteriale,care agraveaza ateromatoza si da alte
complicatii.Cresterea permeabilitatii membranei glomerulare duce la proteinurie.In timp se poate instala insuficienta
renala cronica; 3)neuropatia diabetica-are la baza afectarea vaselor mici care iriga nervul.Neuropatia este somatica si
vegetativa.Neuropatia somatica este fie senzitiva (afecteaza sensibilitatea proprioceptiva) fie motorie(scade forta
musculara,scad sau se abolesc reflexele osteotendinoase).Neuropatia vegetativa este cardiovasculara(cu tahicardie
constanta, chiar si in repaus,hipotensiune ortostatica prin afectarea fibrelor nervoase ale reflexelor
baroreceptoare),digestiva (scade motilitatea tubului digestiv stazagastrica,intestinala-varsaturi,constipatie),urogenitala
(scade motricitatea vezicii urinare ce duce la staza urinara vezicala cara favorizeaza infectiile.La barbati poate da

impotenta.),tegumentara (scade secretia sudorala,apar tegumente uscate cu aparitia fisurilor tegumentare care se pot
suprainfecta rezultand gangrena).
74. Faza anabolica a reactiei sistemice postagresive.
Reactia sistemica postagresiva este o reactie generala,de natura neuroendocrina,cu caracter de aparare nespecifica.Se
dezvolta in conditiile unor agresiuni puternice,avand ca scop reechilibrarea functionala a organismului dar si crearea
premiselor pentru limitarea,corectarea si eliminarea efectelor negative ala agresiunii.Exista trei faze: 1)de dezechiibru
imediat; 2)faza catabolica; 3)faza anabolica(apare numai daca in faza catabolica s-a reusit reechilibrarea functionala a
organismului rezultand reechilibrarea hemodinamica).Faza anabolica se caracterizeaza prin activatatea
parasimpaticului si prin dascarcari cu efect anabolizant.Astfel se explioca bradicardia usoara precum si hipotensiunea
arteriala usoara.Dintre hormonii anabolizanti avem: 1)insulina-se datoreaza parasimpaticului.Excesul de insulina nu
este contracarat,astfel ca isi exercita efectele anabolizante:stimuleaza glicogenogeneza,lipogeneza si sinteza de proteine
(importana pentru reparatia tisulara). 2)STH-.secretat in hipofiza anterioara. Stimuleaza sintezele proteice,pozitiveaza
bilantul azotat si al fosforului,creste glicemia; 3)hormoni sexuali-din hipotalamusul anterior se descarca un factor de
eliberare pentru hormonii gonadotropi din hipofiza anterioara care stimuleaza sinteza de hormoni sexuali la nivelul
gonadelor.Hormonii sexualistimuleaza sinteza de proteine(participa la reparatia tisulara).
Daca agresiunea a fost puternica sau daca apararea organismului este proasta(sufera de boli cronice,diabet
zaharat,insuficienta cardiaca,hepatica,respiratorie,renala) sau in cazul unor avitaminoze severe,varsta inaintata faza
anzbolica nu reuseste echilibrul hemodinamic. Reducerea volumului sangvin si hipotensiunea
arterialapersista(reprezinta stimuli pentru continuarea suprastimularii hipotalamice).Treptat insa perfuzia tisulara scade
sub o anumita limita minima de la care se dezvolta grave tulburari metabolice, instalandu-se starea de soc.Starea de soc
se caracterizeaza prin scaderea perfuziei sangvine tisulare sub o anumita limita minima ce nu mai este compatibila cu o
activitate metabolica satisfacuta si prin agravarea perturbarilor hemodinamice,formandu-se astfel un cerc vicios din
care bolnavul scapa cu greu.Exista trei feluri de soc: 1)hipovolemic scaderea perfuziei este consecinta scaderii
debitului cardiac datorita unei hipovolemii severe; 2)cardiogen; 3)toxicoseptic.
75. Stimularea simpatoadrenergica in reactia sistemica postagresiva
Sunt stimulati nucleii din hipotalamusul posterior care induc descarcari mari de catecolamine. Acestea provin din: 1).
terminatiile nervoase simpatice care elibereaza mai ales noradrenalina 2). glandele medulosuprarenale stimulate de
nervii splanhnici care elibereaza mai ales adrenalina , mai putin noradrenalina si dopamina.
Efectele activarii sistemului adrenergic: 1). creste frecventa si contractilitatea cardiaca produse prin receptorii beta
adrenergici.Conduc la redresarea debitului cardiac.2). vasoconstrictie periferica selectiva(se produce in teritorii dotate
ci alfa 1 receptori): tegumente ,tesut muscular scheletic, tesut adipos ,rinichi, viscere abdominale( tracturi
gastrointestinale).Prin aceasta vasoconstrictie singele e redistribuit la teritorii ce nu au suferit vasoconstrictie , neavind
alfa1receptori( organe vitale-creier,cord).Astfel se produce centralizarea circulatiei si chiar in conditiile scaderii
volumului sangvin inima si creierul primesc singe.Vasoconstrictia afecteaza si teritoriile venoase. Se mobilizeaza in
circulatia generala cant suplimentare de singe ce contibuie la refacerea volumului circulator . Vasoconstrictia creste
rezistenta vasculara periferica.3). Stimularea secretiei de renina: se ajunge la activarea sistemului renina-angiotensina
aldosteron. Secretia de renina e stimulata in doua moduri: a). direct : stimularea adrenergica activeaza aparatul
juxstaglomerular.Aceasta zona histologica are receptori adrenergici tip beta b). indirect rinichii sufera f mult
vasoconstrictie si scaderea perfuziei provoaca stimularea secretiei de renina.
Hiperaldosteronismul secundar intervine in redresarea volemica prin stimularea reabsortiei de apa si Na.Astfel limitarea
eliminarii hidrice participa la redresarea volemiei.
Efectele metabolice ale catecolaminelor sunt executate de adrenalina in special. Ele sunt: 1). cresterea catabolismuluicreste disponibilul de substante energetice (glucoza si acizi grasi pt cord si creier ). 2). pe metabolismul glucidicadrenalina stimuleaza glicogenoliza prin activarea fosforilazei . La nivel hepatic prin glicogenoliza creste disponibilul
de glucoza pe care ficatul il elibereaza in circulatie cu ajutorul G6P.Se produce o crestere a glicemiei.La nivel muscular
creste disponibilul de G6P dar nu poate elibera glucoza in circulatie.Se activeaza calea glicolitica rezultind acid
lacticCordul poate extrage ac lactic folosindu-l ca sursa de enegie. 3). pe metabolismul lipidic adrenalina stimuleaza
lipaza la nivel adipos rezultind eliberarea crescuta de acizi grasi in circulatie( cordul foloseste ac grasi ca sursa de
energie). 4). pe metabolismul proteic adrenalina stimuleaza catabolismul crescind proteoliza pina la niv
aminoacizilor.Acestia ajung la ficat unde sunt folositi pt gluconeogeneza si cetogeneza.
76. ACTH-ul si hormonii glucocorticoizi in reactia sistemica postagresiva
De la nivelul nucleilor endocrini din hipotalamusul posterior se elibereaza un factor CRF. acesta ajunge in hipofiza
anterioara si stimuleaza aici secretia de ACTH. ACTH eliberat ajunge la niv corticosuprarenalei unde exista receptori
specifici pe membranele celulelor secretoare. ACTH stimuleaza adenilatciclaza care favorizeaza incoporarea de
colesterol in mitocondriile acelor celule favorizind conversia colesterolului pina la pregnenolon.ACTH stimuleaza linia
glucocorticoida prin activarea enzimelor acestor cai rezultind productie cresuta de glucocorticoizi. Principalul
reprezentant este cortizolul.Cortizolemia e f crescuta in agresiuni, deoarece in RSPA secretia de ACTH continua in
ciuda nivelului crescut al cortizolilor plasmatici. Efectele principale ale glucocorticoizilor: 1). efecte metabolice a). pe
metabolismul glucidic stimuleaza gluconeogeneza hepatica rezultand hiperglicemie agresiva.Participa si indirect la
aparitia hiperglicemiei scazand glucozei in tesuturile insulino-dependente ceea ce are ca urmare cresterea glicemiei.

b)pe metabolismul lipidic stimuleaza lipoliza cu eliberare de acizi grasi.

c)pe metabolismul protidic stimuleaza catabolismul,crescand aminoacizii din circulatie(sunt folositi de ficat). 2)efecte
cardio-vasculare sunt indirecte si potenteaza toate efectele catecolaminelor pe sistemul cardio-vascular. 3)efecte
antiinflamatorii limiteaza extinderea fenomenelor lezionale inflamatorii,stabilizeaza membranele lizozomale,limitand
eliminarile de enzime lizozomale.Sunt cele mai puternice sisteme antiinflamatoare. 4)la nivelul maduvei osoase
hematogene stimuleaza producerea de hematii,granulocite,fenomen util in agresiunile infectioase.Scad
leucocitopoieza. 5)scad sinteza de anticorpi si formarea complexelor imune.
6)stimuleaza agregarea
trombocitelor avand astfel efect trombotic.