FACTORI GENETICI AI CARCINOGENEZEI

Importanta problemei
In urma cu aprox 100 de ani cand a fost descrisa polipoza colica familiala se credea ca neoplaziile ereditare sunt foarte rare.
De atunci au fost descrise forme ereditare sau cu determinism genetic in tot mai multe localizari.
Genomul uman a inceput sa devina cunoscut. Aplicarea in practica a cunostintelor geneticii va duce la reducerea
semnificativa a morbiditatii si mortalitatii prin cancer.
Sfatul genetic se impune in situatiile cu agregare familiala cu scopul de a estima riscul individual de cancer si a propune
eventuale masuri preventive
Genotip = totalitatea materialului genetic; reprezinta formula ereditara stabilita in momentul fecundatiei
Fenotip = rezultatul interactiunii dintre un genotip si factorii de mediu
Alelele reprezinta forme alternative ale aceleiasi gene dintr-un locus dat; daca ambele alele de la nivelul locusului sunt
identice individul este numit homozigot pentru acel locus; daca alelele sunt diferite, individul este numit heterozigot.
Frecventa cancerelor umane cu determinare genetica este apreciata intre 5 - 10%
In cadrul cancerelor determinate genetic se deosebesc forme ereditare si forme cu predispozitie familiala; cancerele ereditare
propriuzise reprezinta doar 1 - 2% din totalitatea cancerelor.
Caracteristicile principale ale cancerelor cu determinism genetic sunt: frecventa crescuta in cadrul aceleiasi familii , aparitia
la varste tinere , caracterul multifocal sau bilateral
In cadrul cancerelor ereditare deosebim:
transmiterea directa a procesului malign (retinoblastom, nefroblastom, neuroblastom)
transmiterea unei gene modificate (BRCA1, BRCA2)
transmiterea ereditara a unei afectiuni cu potential ridicat de malignizare
transmiterea de neoplazii endocrine multiple
Sunt cunoscute la om peste 200 de mutatii ce predispun la cancer; localizarea cromozomiala exacta si caracteristicile genei
implicate sunt insa cunoscute in putine cazuri
CANCERE FAMILIALE EREDITARE
Caracteristici
Incidenta anormal de mare a cancerului, de regula cu acelasi tip histopatologic si cu aceeasi localizare primitiva
varsta mica la momentul diagnosticului
frecvent dar nu obligatoriu prezenta unei stari precanceroase
cancere colonice familiale
melanom multiplu atipic familial
cancer de san ereditar
sindroame familiale de tumori endocrine multiple
cancere familiale pediatrice : retinoblastomul ereditar , nefroblastomul ereditar
neurofibromatoza
Cancere colonice familiale
Reprezinta aprox 5% din totalul cancerelor colonice
Principalele sindroame ereditare ce determina risc crescut de cancer colorectal sunt: polipoza adenomatoasa familiala ,
cancerul colorectal ereditar non-polipomatozic (sindrom Lynch) , polipoza colica familiala juvenila , sindromul Peutz-Jegers
Melanom multiplu atipic familial
Se transmite autosomal dominant
Agregare familiala de melanom malign si nevi displazici
In aceleasi familii se observa o incidenta crescuta a adenocarcinoamelor pancreatice si a neoplaziilor in general
reprezinta 5 - 10% din totalul melanoamelor
Cancer mamar ereditar
Cancerul mamar ereditar propriuzis se transmite autosomal dominant si reprezinta 5 - 10% din adenocarcinoamele mamare
Apare inainte de 45 ani si este bilateral (simultan sau secvential)
Sindroame familiale de neoplazii endocrine multiple (MEN)
Caracteristici:
prezenta de tumori endocrine maligne sau benigne simultane la acelasi individ

 tumorile sunt hipersecretante

prezenta sindromului la mai multi membrii ai familiei
transmitere autosomal dominanta
Cancere familiale pediatrice
Retinoblastomul ereditar
tumora dezvoltata in copilarie din celulele retiniene embrionare reziduale
20 % din cazurile unilaterale sunt ereditare si aproape toate cele bilaterale
transmiterea este autosomal dominanta
gena responsabila, Rb1, este situata pe cromozomul 13q;
copiii au risc ulterior de malignitate, in special osteosarcoame si melanoame dar si alte sarcoame, limfoame, leucemii, tumori
cerebrale
Cancere familiale pediatrice
Nefroblastomul ereditar
incidenta egala a formei ereditare si a celei sporadice
forma ereditara este bilaterala si este asociata cu un sindrom malformativ particular, sindromul WAGR: nefroblastom
+ aniridie + anomalii genitourinare + retard mental;
sunt implicate mai multe gene situate pe cromozomul 11p
copii au risc crescut de aparitie a celui de-al doilea cancer, in special leucemii sau limfoame
CANCERE DE GRUP FAMILIAL
Caracteristici
Incidenta mai mare decat in populatia generala a unui tip de cancer in cadrul unui grup familial
riscul ar putea fi transmis autosomal dominant
varsta precoce la momentul diagnosticului
nu se poate elimina cu certitudine expunerea comuna la anumiti carcinogeni exogeni
Cancere colonice : caracterul familial nu este sinonim cu predispozitia genetica, dar poate la fel de bine sa fie determinat de
factori exogeni , riscul relativ fata de normal este 2 - 4
Adenocarcinom mamar
riscul relativ de cancer mamar la cei care au un caz in familie este de 2 - 4
in aceste familii creste si riscul relativ de cancer colic sau ovarian (se dubleaza)
Alte adenocarcinoame cu agregare familiala
adenocarcinoame ovariene, gastrice, uterine
adenocarcinoame mamare, colice, ovariene si uterine
PREDISPOZITIE INDIVIDUALA (ANOMALII CONSTITUTIONALE SI/SAU CITOGENETICE)
PREDISPOZITIE INDIVIDUALA
Anumite anomalii constitutionale si/sau citogenetice si metabolice se asociaza cu risc crescut de cancer, in special in copilarie
dar si la varsta adulta
Nu se asociaza cu cresterea riscului general de cancer ci cu cresterea riscului de aparitie a anumitor cancere
Cele mai multe presupun un factor genetic recesiv de predispozitie la cancer
Anomalii de embriogeneza
Genodermatoze : neurofibromatoza von Recklinghausen , boala von Hippel-Lindau

Aberatii cromozomiale constitutionale : Trisomia 21 (risc crescut de leucemii) , Sindromul Klinefelter (risc crescut de
cancer mamar si de disembrioame mediastinale)
Sindroame de instabilitate cromozomiala : Sindromul Bloom , Anemia Fanconi , Ataxie teleangiectazie , Xeroderma
pigmentosum
SISTEME GENICE
Fenotipul malign este consecinta unei mutatii genetice (o gena normala, protooncogena, se transforma intr-o oncogena, care
poate declansa transformarea maligna a celulelor suse)
Mutatiile genetice pot produce genotipuri caracteristice dominante (heterozigotii prezinta fenotip manifest) sau recesive
(numai homozigotii prezinta fenotipul manifest)

Se cunosc in prezent peste 100 de oncogene; de obicei pentru aparitia unui fenotip tumoral este nevoie de interventia mai
multor oncogene, dar uneori o singura oncogena este suficienta pentru a declansa evenimentele ce duc la formarea tumorii.
Genele implicate intr-o susceptibilitate individuala crescuta pentru cancer sunt: Oncogene , Antioncogene , Alte sisteme
genice ( sisteme de reparare a leziunilor ADN , gene ale metabolismului carcinogenilor exogeni)
Oncogene
Oncogenele au in general caracter dominant favorizand proliferarea celulara. Sunt forme aberante structural sau functional
ale proto-oncogenelor.
Au rol nu numai in aparitia celulei canceroase, ci si in evolutia locala si la distanta si concura la aparitia rezistentei la
citostatice.
Proto-oncogenele sunt gene normale care codifica proteine cu rol in cresterea, proliferarea si diferentierea celulara normala.
Sunt necesare mai multe mutatii (6 - 7 evenimente genice) pentru aparitia fenotipului canceros
De cele mai multe ori la aparitia unui cancer concura mai mute oncogene
Proto-oncogenele pot deveni oncogene prin:
Mutatie punctiforma (frecvent in familia genelor ras)
Translocatie
Amplificare genica (mai ales in familia genelor myc)
Rearanjare genica (mai ales in hemopatii maligne) (ex cromozomul Philadelphia din leucemia mieloida cronica
fuziunea oncogenei bcr cu oncogena c-abl)
Insertia virala (inserarea unui virus in apropierea unei proto-oncogene, activand-o)
Oncogene ce concura la aparitia unor cancere
c-abl leucemie mieloida cronica
c-erb B1 cancer epidermoid si glioblastoame
c-erb B2 (neu) adenocarcinom mamar, ovar, stomac
c-gip cancer ovarian si corticosuprarenalian
c-gsp - adenom hipofizar, cancer tiroidian
c-myc cancer pulmonar, san, col uterin
c-L-myc cancer pulmonar
c-N-myc cancer pulmonar, neuroblastom
c-Ha-ras cancer de vezica urinara, melanom
c-Ki-ras cancer pancreatic, colon, pulmon
c-N-ras leucemie acuta, cancer tiroidian
c-ret - cancer tiroidian
c-ros - glioame
c-K-sam cancer gastric
c-sis - glioame
c-src cancer colonic
c-trk - cancer tiroidian
Gene supresoare tumorale (antioncogene)
Principala lor functie este inhibarea proliferarii celulare
Au in general caracter recesiv

Pot contribui la aparitia si evolutia cancerului atunci cand ambele alele sunt inactivate.
Antioncogene
Principalele cancere sau conditii precursoare la a caror aparitie contribuie genele supresoare:
cancer pulmonar cu celule mici gena p53
polipoza colica familiala gena FAP
neurofibromatoza tip II gena NF2
tumori endocrine multiple tip I gena MEN I
nefroblastomul ereditar gena WT1
cancer colorectal genele MCC (FAP) si OCC
retinoblastom gena RB
sindrom Li-Fraumeni gena p53
cancer mamar gena p53

Gena supresoare implicata in retinoblastom RB 1

A fost evidentiata la nivelul cromozomului 13q14.
Modificari ale genei RB1 au fost intalnite in: retinoblastom (40% se transmite ereditar recesiv) , osteosarcom , alte tumori:
sarcoame de tesuturi moi, unele cancere pulmonare cu celule mici, un numar redus de cancere mamare si cancere
genitourinare
Gena p53
Reprezinta paznicul genomului.
Este situata pe cromozomul 17p13.
Codifica o proteina care impiedica celulele sa intre in faza S a ciclului, intervine in reglarea transcriptiei dar are si alte functii:
controlul sintezei de ADN in faza G1/S si controlul apoptozei.
Factorii de mediu (virali, fum de tigara, raze UV, aflatoxine) produc mutatii ale genei p53, cu inactivarea ei si aparitia unor
cancere (colorectal, pulmonar, scuamoase, hepatic, de col uterin).
Sisteme de reparare a leziunilor ADN
Deficienta sistemelor de reparare a leziunilor ADN este la originea unui numar de boli asociate cu risc crescut de cancer
(sindroamele de instabilitate cromozomiala)
Daca sistemele de reparare sunt deficitare anomaliile genetice se vor acumula rapid, crescand probabilitatea activarii unei
proto-oncogene, care devine oncogena, sau inactivarii unei gene supresoare deci probabilitate mai mare de a face cancer
Principalele sisteme de reparare a leziunilor ADN sunt:
sisteme de excizie-reparare a leziunilor produse de agenti alchilanti
sisteme de reparare a leziunilor induse de raze X
reparare conformationala a ADN, in care intervin topoizomerazele
Gene ale metabolismului carcinogenilor exogeni
Carcinogenii chimici sufera in organism un metabolism complex, cu o faza de activare (oxidare prin citocrom p450, care
duce la formarea carcinogenului activ) urmata de o faza de conjugare (sulfoconjugare sau glucozoconjugare) sub control
enzimatic (transferaze), ceea ce faciliteaza eliminarea metabolitilor;
Cand aceste mecanisme sunt insuficiente, metabolitii substantelor chimice pot transforma celula.
Acesti factori pot contribui la aparitia unor cancere (de exemplu cancerul pulmonar mai frecvent la cei cu metabolizare rapida
a debrisoquinei)