CANCEROGENEZA

Dr. Simona Mihutiu

Majoritatea cercetarilor in oncologie se focalizeaza pe

intelegerea procesului de cancerogeneza la nivel
molecular si detectia tintelor moleculare implicate in
acest proces
Caracteristicile fenotipului tumoral:
- proliferare anormala
- migrare anormala( invazie, metastazare)
- variabilitate genetica, diversitate genetica

Teorii asupra
cancerogenezei
I) Mutatia genetica = producerea lez in struct genelor
care regleaza cresterea si diferentierea
Argumente:
1) infl f genetici in aparitia cc
a) anomalii crmz asociate cu cc (sdr Downleucemii, sdr Klinefellter- leucemii, cc testiculare,
t(9:22) LMC, sdr deletiei D-retinoblastom, sdr
Fanconi - hemopatii maligne)
b) Cc cu transmitere ereditara (Rb, Nb, Nfb, cc
mamar, cc colon, prostata, endometru)

2) Celula tum prezinta frecvent anomalii cromozomiale

3) Agentii mitogeni sunt frecvent si cancerigeni: ag alchilanti,
rad ionizante

II) Teoria diferentierii aberante:

- observatia ca malignitatea pierderea diferentierii

III) Teoria virotica

- ADN-ul viral / ARN viral se integreaza in genomul celulei

gazda
- Argumente: descoperirea oncogenelor prin determinarea
v-onc transduse din celula gazda

IV) Teoria selectiei naturale:

- Selectia unei populatii celulare cu avantaje de adaptare la
un mediu ostil

V) Teoria multistadiala a cancerogenezei

-

cancerogeneza se desf etapizat: initiere, promotie, invazie si

metastazare

INITIEREA: = alterarea materialului genetic datorita unor agenti initiatori

din mediu ext sau int, care pot actiona direct sau indirect
Caracteristicile fazei de initiere:
1)
Ireversibilitatea leziunilor
2)
Presupune actiunea genotoxica a ADN
3)
Aditivitate (memorie aditiva)
4)
Efectul depinde de doza ( nu exista raspuns maximal)
5)
Posibilitatea aparitiei spontane
6)
Pt fixarea lez e necesar diviziunea celulara
7)
Celula initiata neidentificabila

 Leziunile ADN

- reparate cel mai frecvent

- nereparate ( nr lez , alterarea mec de reparare)
- Lez nereparate => moarte celulara sau fixarea
leziunilor (acumulare de leziuni,
mutatii)
- Lez. Pot fi:
- lez nespecifice: hipometilare,
aneuploidia,
amplificarea genelor
- lez specifice: oncogene, gene tumoral
supresoare Lez pot include: oncogenele
(mutatii), gene tu supresoare (deletii)

=> Dezechilibru intre cresterea celulara si inhibarea

cresterii

PROMOTIA:
include conditiile favorizante pt proliferare si expansiune
clonala
agentii promotori nu au efect mutagen per se
Caracteristicile fazei de promotie:
1) Reversibilitate
2) Efect non aditiv
3) Depinde de doza (exista raspuns maximal)
4) Presupune actiunea continua a promotorului
5) Depinde de fact ext sau endogeni
6) Nu pot produce initiere
7) Presupune secventa obligatorie ag initiator/initiere - > ag
promotor/promotie
8) Consecinta: tu identificabila

Importanta practica:
1 prognostica
* LAM t(8:21) progn>, t(9:22) progn<
* aneuploidia std avansate
* amplificarea genica ( nr copii c Myc/Nb, val progn
indep / cc tiroida)
2 diagnostic = detectia bolii in faze precoce, dg dif intre
limfom cu celule mici si sarcom cu celule mici,
rotunde
3 terapeutica - terapia genica si molecular tintita
terapia biologica;
- trat diferentiat in fct de prognostic
- infrangerea mec de rezistenta la citostatice
- noi modalitati terapeutice
4 profilactica= urmarirea citogenetica a lez benigne cu risc de
malignizare

Starea de echilibru la nivel celular este mentinuta de

a) Oncogene si expresia lor FC, FC-R
Pt implicate in caile de transmisie a semnalului extern spre
genom: Pt plasmatice, proteina G
Pt nucleare
Polipeptide neclasificate
b) Genele tumor-supresoare p53, Rb
c) Reparazele intervin in reparaea lez prin : sistem de
control in puncte cheie ale ciclului celular
- EX: excision repairs, DRP, de recunoastere a lez,
topoizomerazele I, II, ERCC
- lungimra telomerelor/telomerazele
d) Apoptoza
cai p53 dependenta, p53 independenta

Modificrile aprute la nivelul genelor care intr

n componena cromozomilor conduc la
pierderea mecanismelor normale de control al
proliferrii, al diferenierii, a apoptozei
(moartea celular programat), a organizrii
celulare, a mecanismelor de adeziune celular,
avnd drept consecin apariia tumorilor
n mod normal exist un echilibru ntre
proliferarea celular i pierderile celulare
Dereglarea acestor sisteme conduce la
dezechilibru, acumulare de leziuni care nu mai
pot fi reparate si la aparitia tumorii

Oncogenele
Descifrarea genomului uman a

condus la cunoatera rolului genelor

implicate n cancerogenez
Oncogenele sunt gene, componente
normale ale genomului uman, care
stimuleaz proliferarea celular,
codificnd proteine care acioneaz
stimulator asupra unor puncte cheie
ale ciclului celular.

Oncogene - oncoproteine
Astfel de proteine sunt factori de cretere sau

receptori pentru aceti factori de cretere

- localizai pe suprafaa celulelor
- rol n transmiterea semnalelor de proliferare,
printr-o succesiune de reacii biochimice, de la
exteriorul celulelor pn la nucleu.
Modificrile care pot aprea pot fi:

cantitative (exces): amplificarea genic sau

apropierea unei oncogene de o gen normal
activ
calitative (hiperfuncie): mutaii (modificri
dominante), translocaii, deleii, hipometilare

Oncogene - Oncoproteine
Oncoproteinele sunt expresia oncogenelor i

pot interveni n diverse etape:

- Proteine implicate n transducia semnalului
de la exteriorul celulei spre genom
(semnalizare), avnd drept consecin
proliferarea:

Antigene de suprafa, factori de cretere,

receptorii acestor factori de cretere i kinazele
receptorilor factorilor de cretere

- Proteine care intervin intracelular, n cile de

semnalizare

Oncogene - Oncoproteine
Transucia semnalului proliferativ se face, n

general, de la exteriorul celulei spre nucleu i

este un proces etapizat
Unele molecule cu rol de semnalizare,
avnd ca prototip steroizii i oxidul nitric
difuzeaz intracelular, legndu-se de receptori
interni
Alte molecule, cum ar fi factorii de cretere
sunt oncoproteine care se leag de receptori
aflai pe suprafaa celulei

Receptorii factorilor de crestere

Oncogene Oncoproteine
Receptorii factorilor de crestere
proteine transmembranare,

- poriune extracelular domeniu de fixare

- o poriune
intramembranar i o
poriune intracelular
domeniul TK
(tirozinkinazic), pe partea
intern a membranei, care
activeaz, etapizat,
proteinele din citozol.

Oncogene Oncoproteine
Receptorii factorilor de crestere

Principalii receptori ai factorilor de cretere, de interes

terapeutic actual

1)

Familia receptorilor Erb B (HER): EGFR (Her 1), Her 2/ neu

HER3, HER4
IGF-1 (Insulin-like Growth Factor factorul de cretere
insulinic)
c-Met (HGF Receptor/ Hepatocyte Growth/ Factor/Factorul de
cretere hepatocitar/ SF/ Scatter Factor)
Receptorul bcr-ablR (produs al oncogenei c-kit)
Antigene de suprafa exprimate de unele celule tumorale

2)
3)
4)
5)

Cai de semnalizare

Oncogene Oncoproteine
Ci de semnalizare

Principalele ci de semnalizare, cu impact terapeutic actual sunt

1) calea RAS RAF MEK MAPK

- una dintre cele mai importante ci de semnalizare i de mediere a
rspunsului la semnalele proliferative externe i la factorii angiogenetici.
- Include:
- n amonte: proteinele familiei RAS: KRAS, NRAS, HRAS
- n aval serin-treonin kinaze: BRAF, MEK, ERK.
- Semnalul transmis de RAF stimuleaz MEK, care, la rndul su stimuleaz
ERK ERK are rol n:
- meninerea structurii i formei celulei
- stimuleaz alte proteine, importante ca substrat pentru nucleu (Elk1 i
SRF)
- Aceast cale este frecvent activat n multe tipuri de tumori prin mutaii sau
supraexpresia RAS (exemplu: cancer colon, cancer pancreatic), mutaii RAF
(exemplu: mutaia BRAF n melanomul malign) sau supraexpresia ambilor
factori sau/i a receptoriilor acestora.

Oncogene Oncoproteine
Ci de semnalizare

Principalele ci de semnalizare, cu impact terapeutic actual sunt

2) calea PI3K Akt mTOR

- rol cheie n:
creterea i progresia celular
supravieuirea celular
Angiogenez
apooptoz.
- PI3K (phosphat inozitol kinaza) activeaz n aval proteina Akt. Akt
activeaz mTOR.
- mTOR are un rol cheie n producerea unor proteine implicate n
proliferarea i creterea celular, att la nivelul celulelor
tumorale, ct i la nivelul celulelor endoteliale, dar i n
producia VEGF (vascular endotelial growth factor/ factorul de
cretere al endoteliului vascular), cu rol angiogenetic.

calea PI3K Akt mTOR

Oncogene Oncoproteine
Ci de semnalizare
Alte ci de semnalizare, cu impact terapeutic actual
sunt
3) calea Hedgehog
- importanta n embriogenez i pentru celulele stem
- implicat n producerea anumitor tipuri de cancer:
carcinomul bazocelular, meduloblastom
4) calea Notch
- implicat n embriogenez i n celulele stem tumorale,
- rol cheie n diferenierea celular i n comunicarea
intercelular.
5) calea Wnt
- implicat n embriogenez, n rennoirea celulelor stem

Oncogene Oncoproteine
Ci de semnalizare

Genele tumor-supresoare
Genele tumor-supresoare sunt componente

normale ale genomului uman.

Fiecare celul conine o pereche de gene tumorsupresoare, cu rol n inhibarea proliferrii.
Sunt gene recesive, astfel nct este necesar
pierderea/inactivarea prin mutaii a ambelor copii
pentru a duce la apariia fenotipului malign:
proliferare necontrolat i, subsecvent,
cancerogenez
Mutaiile pot fi ereditare sau dobndite.

Genele tumor-supresoare
1) Proteina p 53

Una dintre cele mai studiate gene tumorsupresoare este p53, datorit detectrii frecvente a
mutaiilor la nivelul genei p53 50 % din cancere
n multe tipuri de cancer: cancer mamar, pulmonar,
colon, pancreas, cancere asociate cu sindromul LiFraumeni, etc. Proteina p53 are dou roluri majore:
controlul n punctele cheie ale ciclului celular,
intervenind indirect n repararea leziunilor ADN.
controlul apoptozei pe calea p53 dependent

Genele tumor-supresoare
2) Proteina Rb
codificat pe cromozomul 13 p
detectat iniial cu rol n Retinoblastom
ulterior s-a descris rolul su i n multe alte tipuri de
cancere, cum ar fi: osteosarcoame, sarcoame de
pri moi, cancere pulmonare cu celule mici,
mamare i genito-urinare.
n form hipofosforilat se leag de E2F, activnd-o.
E2F activat acioneaz asupra enzimelor implicate
n sinteza ADN, avnd ca efect subsecvent
ntrzierea/inhibarea trecerii n faza S, pemind
reparea leziunilor ADN n momentul trecerii de la
faza G1 spre faza S a ciclului celular

INVAZIA SI METASTAZAREA:
INVAZIA:
- atasarea la ME caderinele,
- recunoasterea moleculelor din ME de catre
cel tum prin activarea unor rec specifici,
- secretia de enzime litice,
- locomotia

Metastazarea
Metastazarea reprezint cretere tumoral, separat i

distinct de tumora primar i reprezint principala

cauz de deces prin cancer
Procesul de metastazare este un proces etapizat
1. invazia vascular: limfatic i sanguin
- distrucia enzimatic exercitat de celulele tu.
ptrunderea direct
- facilitat de multiplele anastomoze microscopice i
macroscopice dintre sistemele limfatice i sanguine
2. oprirea celulelor tumorale n capilare
- facilitat de: starea de hipercoagulabilitate,
agregarea tumoral i interaciunea dintre celulele
tumorale i trombocite, de nivelul de oxid nitric

Metastazarea
3) extravazarea
- reacia inflamatorie nespecific (factori
chemotactici i radicalii liberi de oxigen)
- leziunile endoteliale

4) formarea de micrometastaze
- capabile s se hrneasc prin difuziune

5) ptrunderea n parenchim
- predominan a factorilor prometastatici: factori de
cretere, receptori specifici de adeziune, etc.,
- cantit. Scazuta a factorilor inhibitori ai metastazrii:
factorii anti-neoangiogenici, inhibitori ai locomoiei,
proteolizei i adeziunii celulare, inhibitori ai proliferrii n
organele int.

Genele de reparare a
leziunilor ADN
sunt componente normale ale genomului
rol n repararea leziunilor ADN.
Pierderea funciei acestor gene permite

acumularea de leziuni ADN, rearanjamente

genice, cu rol n cancerogenez.
Un exemplu l reprezint genele de reparare
ATM, a cror mutaii conduc la dereglri n
progresia n cadrul ciclului celular.

Alte gene asociate cu

susceptibilitatea de dezvoltare a
unor tipuri specifice de cancer
se asociaz cu o penetran crescut
au o transmitere dominant.
exemple:

- genele BRCA1 i BRCA2, implicate n

cancerele mamare ereditare, n sindromul
sn-ovar;
- genele APC implicate n polipoza colonic
familial
- gena tumor-supresoare RB1, care, atunci
cnd sunt afectate ambele alele, conduce la
apariia retinoblasomului.

CRESTEREA TUMORALA:
Modele de crestere tumorala:
1) Cresterea exponentiala a tum in timp : leucemii,
limfoame, unele tu solide)
- presupune cresterea vol tum cu o proportie constanta
la intervalle de timp egale(timp de dedublare constant)
2) Cresterea Gompertziana- timpul de dedublare scade pe
masura ce dimensiunea tum creste
- cresterea ev limitata de vascularizatie

Ciclul celular

Fazele ciclului celular

Replicarea celular parcurge cteva faze.

Fazele ciclului celular sunt iniiate de factori externi i au la baz
recii biochimice.
Aceste faze sunt modulate de factori externi i interni de control
ai ciclului celular, care intervin pe rnd.
Faza 0 faza de restricie - celulele sunt programate pentru pentru
funcii specifice
Faza G 1 interfaza - sunt sintetizate ARN i proteine cu funcii
specifice. n ultima parte a fazei G1 apare sinteza ARN i a
enzimelor necesare sintezei ADN-ului.
Faza S faza de sintez - se sintetizeaz ADN
Faza G 2 se oprete sinteza ADN, dar continu sinteza ARN i a
precursorilor microtubulari ai fusului mitotic
Faza M mitoza este faza n care sinteza ARN-ului i a proteinelor
se oprete brusc, iar materialul genetic se mparte ntre cele dou
celule fiice. La finalul mitozei, noile celule intr n faza G0 sau n
faza G 1
-

Ciclul celular

Ciclul celular

Punctele de control ale ciclului celular

Punctul de control G1/S apare n ultima parte a fazei G1, nainte de

intrarea n faza S.
- Rolul acestui punct de control este de verificare a posibilelor
leziuni ale materialului genetic.
- n cazul n care sunt detectate leziuni
- reparate sau
- celula este condus spre apoptoz. La nivelul acestui punct de
control acioneaz proteina p53.
Punctul de control G2/M apare nainte de intrarea n faza M.
- Rolul acestui punct de control este de a verifica integritatea
materialului genetic nainte de segregarea sa n cele dou copii,
precum i integritatea materialului necesar fusului de diviziune, a
proteinelor implicate.
- La acest nivel poate fi ntrziat progresia n ciclul celular pn
la asigurarea unor condiii perfecte pentru desfurarea mitozei.

Apoptoza
Apoptoza apare ca rspuns la leziunile celulare: injurii

externe sau progresie inadecvat n ciclul celular

datorat inhibrii genelor tumor-supresoare, a activrii
oncogenelor.
n apoptoz, autodistrucia celular se produce prin
proteoliz, degradarea acizilor nucleici, involuia celular
nu se nsoete de un rspuns inflamator.
Apoptoza este un proces ATP dependent
se realizeaz pe dou ci:
- calea extrinsec
- calea intrinsec.
Efectorii finali ai cii converg, indiferent pe ce cale e
indus apoptoza, ctre activarea caspazelor, enzime care
degradeaz citoscheletul i completeaz procesul de
apoptoz.

Apoptoza
Proteine care
- stimuleaza apoptoza
a) bcl-XS
b) p53

- inhiba apoptoza
a) bcl-2
b) bcl-XL

Creetere tumoral

Curb de cretere tip

Gompertzian
Valoarea mediana a timpului de
dedublare pt tu umane este 90
zile, dar exista variatii
importante, chiar si in cadrul
aceluiasi tip histologic

Implicatii clinice ale modelelor

de oculta
crestere
1) Perioada de evolutie
- detectiatumorala
tu la 10 celule
9

(tu=1gr, 1ml, 1cm )

- Vol de 10 12 incompatibil cu viata gazdei = 1kg tumora
Dt oculta > Dt clinica (cc mamar = 4 ani)
Dt subclinica= metastazele
2) Vol tumoral este invers prop cu eficacitate trat (RT, PCT)
oxigenare scazuta in tum mari, % cel G0 scazut, nr cel
clonogenice crescut in tum mari
3) Trat sistemic/b. subclinica reziduala post CH exclusiv , RT
(supraimpresiunea tum, iradiere statii ggl regionale)

Obs: in tu cu crestere rapide metastazarea apare rapid ,

ex : cc mamar 10 6 10 8 = meta, exista corelatie intre vol T
primare si M+; 3,5 cm -> 50% din ptc metastaze

Compartimentele celulare
tumorale
1) Cel in diviziune = proliferativ (P), angajate in ciclul
celular
2) Cel in repaus=G0, cel care au capacitate de
proliferare, dar, temporar, sunt in afara ciclului
celular; ele pot reintra in compartimentul P si trebuie
distruse pt a obtine vindecare
3) Cel diferentiate, neproliferative mor dupa un timp
4) Pierderi celulare =cel moarte sau indepartate din
tumora (cel necrozate intracelulare)
Exista un potential transfer de cel intre compartimente