Sunteți pe pagina 1din 82

Hormoni 2

6.03.2013

Mecanism de aciune H hidrosolubili


receptori membranari
proteine G
sisteme generatoare de mesageri secunzi
Hormonii tiroidieni

R membranari pot fi mprii n patru clase:


-R cuplai cu tirozin kinaze citosolice;
-R cu activitate enzimatic intrinsec;
-R cu rol de canale ionice;
-R care se leag de proteine G.

R care formeaz canale pentru diferii ioni


Loc de legare pentru
ligand

Ligand

Ion

Membran
Citosol

Trecerea ionului prin canal modific potenialul electric de-a lungul membranei.

Ex, la jonciunea nerv-muchi, acetil colina se leag la un R specific ce permite Na+ s


migreze n interior i K+ s migreze n exteriorul celulei int.

Receptori cuplai cu tirozin kinaze


citosolice
Acioneaz astfel: citokinele, interferonii,
hormonul de cretere, prolactina
Receptori nu au activitate catalitic
intrinsec

Ligand

Protein-tirozin kinaze
(inactive)

ADP ATP

P
P

P
ADP

OH
ATP

Protein substrat

Protein substrat
fosforilat

Receptori cuplai cu tirozin kinaze citosolice.

R cu activitate enzimatic intrinsec localizat n


domeniul citosolic
Exemple
R specific factorului atrial natriuretic catalizeaz transformarea
GTP la GMPc.
R care acioneaz ca protein fosfataze activnd alte proteine:
Protein inactiv-forilat la resturi de Tyr
Protein-defosfo activ

Ligand
Exterior
GTP

Citosol

3`,5`-GMPc
PPa

R cu activitate guanilat ciclazic genereaz GMPc la legarea factorului atrial


natriuretic.

4 clase de receptori cu activitate tirozin


kinazic intrinsec

Agonitii n acest caz sunt:


insulina i
factorii de cretere

1)

2)

3)

4)

N
Domeniu
extracelular

Membran
Domeniu
intracelular

Domeniu
tirozin
C kinazic

Receptori tirozin kinazici.


Tipul 1 (pentru EGF) i tipul 2 (pentru insulin), conin domenii extracelulare bogate n
cistein.
Tipurile 3 (pentru PDGF) i 4 (pentru FGF) conin domenii extracelulare asemntoare
anticorpilor, iar domeniile kinazice nu sunt continue.
In receptorul de tip 2 (pentru insulin), fiecare lan este legat prin puni disulfurice la
lanul i la cellalt lan . Capetele N-terminale ale receptorilor, sunt extracelulare.

NH3+
-helix transmembranar
Extracelular

Intracelular

OOC

Complexul HR
transmite semnale n membran
unui sistem efector
prin intermediul unui sistem de cuplare, reprezentat de proteinele G.

Mesager prim
Receptor

Protein G

Sistem
efector

Mesager secund
(AMPc, GMPc, IP3, DAG, CA2+)
Rspuns biologic

Sisteme de cuplare
Proteinele G
-se afl pe partea citosolic a membranei, asociate cu complexul HR
-leag nucleotide cu guanin: GDP sau GTP.
-sunt proteine oligomere, formate din trei subuniti proteice cu structuri
diferite.
leag nucleotidele GTP sau GDP i confer identitatea proteinei G.
, inhib activitatea subunitii .

Tipuri de proteine G:
Gs stimuleaz adenilat ciclaza;
Gi inhib adenilat ciclaza;
Gq activeaz fosfolipaza C
Gt sau transducina activeaz GMPcfosfodiesteraza dup
stimularea rodopsinei, ca urmare a absorbiei unui foton de
ctre retinal

H
GTP
(mediu)

R
GDP
(mediu)

HR

GDP. GTP
(forma inactiv)
(forma activ)

GDP
(inactiv)

H2O
toxina holeric
H3PO4

sistemul
efector

Mecanismul de actiune al proteinelor G


nlocuirea GDP cu GTP din mediu
formarea subunitii - GTP activ
inactivarea subunitii -GTP, ca urmare a activitii
enzimatice GTP-hidrolazice proprii
toxina holeric (enzim produs de bacteria Vibrio
cholerae) inactiveaz GTP-aza intrinsec subunitii s
GTP, proteina G rmnnd n forma activ

Sisteme efectoare generatoare de mesageri


secunzi

sistemul adenilat ciclazei;


sistemul fosfolipazei C;
sistemul guanilat ciclazei;
sistemul tirozin kinazei.

Sistemul adenilat ciclazei


conine:
-receptori hormonali
-proteine Gs, Gi
-adenilat ciclaza
-fosfodiesteraza

H care activeaz AC sunt, prin proteine Gs:


Glucagonul
Adrenalina prin receptori -adrenergici 1 i 2
ACTH (adrenocorticotrop)
Parathormonul, Calcitonina
MSH, LH, TSH, somatostatina

H care inhib activitatea AC, prin proteine Gi:


adrenalina prin receptori 2

Adenilat ciclaza

enzim membranar, activat de Gs i inhibat de Gi

catalizeaz formarea AMPc din ATP

NH 2
N
O
-

P
O

O
-

O
-

P
O

O H 2C

HR

NH 2

Adenilatciclaza

H 2C

O
HO

ATP

HO

P
O

OH

AMPc

N
N

Fosfodiesteraza

Se afl n citosol i catalizeaz transformarea AMPc n AMP.


Este activat de: Ca2+, insulin, prostaglandine, i este inhibat de
metilxantine (cofein, teofilin), tiroidieni, steroizi.

NH 2
N
N
O

H 2C

Metilxantine
N

N
N

Fosfodiesteraza

P
O

P
OH

AMPc

O
-

NH 2

Insulin
Ca2+-Calmodulin

O H 2C

HO

HO

5`-AMP

Mesagerii secunzi
poart informaia transmis de primul mesager
(hormonul):
-modific activitatea unor proteine intracelulare
-intervin n contracie sau n asigurarea permeabilitii membranare.

AMPc

este un nucleotid ciclic, mesager secund pentru unii hormoni.


concentraia intracelular a AMPc depinde de: AC i
fosfodiesteraz
Activitatea reglatoare a AMPc:
-la procariote, controleaz exprimarea unor gene prin legarea
cu o protein reglatoare;
-la eucariote, activeaz protein-kinaze specifice, ex. protein
kinaza A.

Protein kinaze AMPc dependente


Protein kinaza-AMPc dependent este un tetramer :
-2 subuniti reglatoare (R);
-2 subuniti catalitice (C).
Tetramerul R2C2 este inactiv.
subunitile R din tetramerul inactiv, leag cte dou molecule de
AMPc

Protein kinaza activ, activeaz prin fosforilare o protein


celular specific.

Cine confera specificitate


raspunsului hormonal ?

Particularitatea rspunsului celular depinde de:


natura proteinelor substrat pentru protein kinaze i
de modul n care fosforilarea afecteaz funcia proteinei.

Cum se stinge mesajul hormonal ?

Fosfoproteinfosfatazele

aduc proteinele fosforilate la starea anterioar


prezint multiple izoforme
activitatea lor este reglat hormonal
intervin n:
procesele de diviziune celular
transcrierea i traducerea genelor
permeabilitatea membranar

Amplificarea semnalului hormonal

se face n cascad

un singur complex H-R activeaz peste 100 de molecule Gs


10 -10 M

Epinefrin
Amplificare
Adenilat ciclaz
Amplificare
AMPc 10-6 M
kinaz
Amplificare
Enzim activat
Amplificare
Produs

Sistemul fosfolipazei C

receptori hormonali,
proteine Gq,
fosfolipaza C,
protein kinaza C

Fosfolipaza C

enzim membranar

catalizeaz hidroliza fosfatidil inozitol 4,5-bisfosfatului (PIP2)

Produii reaciei de hidroliz sunt:


inozitol 1,4,5-trisfosfatul (IP3), i
diacilglicerolul (DAG).

H2 C

CO

R1

HC

CO

R2

Fosfolipaza C

O
H2 C

OH

H2C

CO

R1

HC

CO

R2

OPO 3 H 2
O
OH

OH

H2C
OH

OPO 3 H 2

Fosfatidilinozitol 4,5-bisfosfat (PIP2)

OH

Diacilglicerol (DAG)

OPO 3 H 2
PO 3 H 2 O
OH

OH

OH

OPO 3 H 2

Inozitol 1,4, 5-trisfosfat (IP3)

IP3

determin eliberarea Ca2+ din reticulul endoplasmic n citosol

Ca2+ este o entitate chimic permanent

concentraia Ca2+ poate fi modulat numai prin deplasri ntre diverse


compartimente

Ca2+ citosolic pentru o celul de mamifer este de 10-7-10-6 M

Ca2+ extracelular este 10-3 M

Concentraia mic a Ca2+ n citosol este meninut prin:


pompe de Ca2+
permeabilitatea natural foarte mic a membranelor pentru
cationi
mecanisme care depoziteaz Ca2+ n mitocondrii i reticul
endoplasmic (reticul sarcoplasmic n muchi)

Ca2+ acioneaz ca mesager secund mpreun cu:


AMPc
GMPc
DAG sau
IP3
sau
independent de acetia

Rolurile reglatoare ale Ca2+ sunt mediate de proteine specifice de


legare a cationului

Calmodulina
protein format din 148 aa
prezent n toate celulele eucariote n
concentraie mare
nu este limitant pentru un proces dat
poate fixa 4 ioni de Ca2+/ molecul

complexul Ca2+- calmodulin:


-regleaz contracia muchilor netezi
-activeaz pompa de Ca2+ din membrana plasmic
-regleaz activitatea unor protein kinaze modulatori ai altor enzime
-interacioneaz cu celelalte sisteme mesageriale prin reglarea
activitii AC, GC, fosfodiesterazelor.

DAG

molecul liposolubil, activeaz protein kinaza C.


DAG este inactivat prin hidroliz.

Hormonii care au ca mesager secund IP3, Ca2+,


sau DAG sunt:
-epinefrina prin receptori 1-adrenergici
-gastrina
-oxitocina
-colecistokinina
-hormonul eliberator al gonadotropinelor.

Protein kinaza C
enzim membranar cu multe izoforme
unele sunt activate de DAG
altele necesit pe lng DAG i Ca2+

are specificitate pentru resturile de serin i treonin.

Sistemul guanilat ciclazei


guanilat ciclaza
GMPc mesager secund
protein kinaze GMPc dependente.

GMPc
GMPc antagonizeaz efectele AMPc.
GMPc este mediatorul semnalelor luminoase n celulele retiniene cu
conuri i bastonae.

Rodopsina
(opsin + 11-cis retinal)
(opsina - protein cu 7
segmente transmembranare)

+h

T-GTP

Transducin

PDE

GMPc
Deschide canale
pentru Na+
GMP
Inchide canale
pentru Na+

hiperpolarizarea membranei cu perceperea senzaiei de lumin.

11

-cis-retinal

All-trans-retinal
Opsina
impuls nervos

Rodopsina

Guanilat ciclaza
prezint cel puin 2 izoforme:
membranar i una
citoplasmatic.

Guanilat ciclaza membranar :


-funcia de receptor al semnalului extern
-ct i funcia de sistem efector care
genereaz (GMPc).

Factorul atrial natriuretic (natriopeptin)


- 28 aa la om
-secretat de celulele cardiace atriale
-acioneaz:
renal
zona glomerular a suprarenalelor
prin:
crete volumul urinar,

Na
crete eliminarea de
,
scade secrea de renin i aldosteron.

Guanilat ciclaza citoplasmatic


sistem efector pentru oxidul de azot

NO.(endothelium-derived relaxing factor, EDRF)


NO
L-Arginin

NO-sintaz

.
L-Citrulin

NOS endotelial - EDRF


NOS inductibil macrofage sau hepatocite
-stimulare imunologic sau reacii inflamatorii
NOS neuronal

Nitric oxid sintaza (NOS) are structur asemntoare cu


citocromul P-450.
NADPH

eFAD

e-

FMN

e-

HEM

Calmodulin
BH4

Reductaz

L-Arginin

L-Citrulin + NO.
Oxigenaz

Pentru elucidarea rolului acestei enzime n strile normale i


patologice, s-a primit premiul Nobel n 1998.
Au fost identificate 3 izoenzime ale NOS:
NOS-I (de origine neuronal),
NOS-II (din macrofage sau inductibil),
NOS-III (din endoteliul vascular).

NO acioneaz paracrin asupra multor celule:


-regleaz presiunea sanguin,
-mediator n citotoxicitate i n neurotransmisie.
-n celulele int

NO

GTP
Guanilat
ciclaza

GMPc

Mediaz relaxarea
muschilor netezi

-Hemoglobina are un rol important n transportul oxidului de


azot.

O2

O 2 (oxigen singlet)

+e-

.
O

NO.

+ H+

anion
superoxid

ONOOanion
peroxinitrit

+e2
O2

+ H+

anion peroxid
NO2.... OH
stare de tranzitie
NO3
anion
nitrat

HO2.
radicalul
hidroperoxil

.NO2 + HO.
radicalul radicalul
hidroxil
nitro

HO2

+ H+

H2 O2
peroxid
de hidrogen
+e-

HO- + HO.
anion
radical
hidroxil hidroxil
+ e- + 2H+
2H2O

Hormonii tiroidieni
Hormonii tiroidieni sunt derivai iodurai ai compusului
ipotetic, tironin, derivat de la tirozin.
3` 2`
4`

HO

HO

3
1`

1
5

5` 6`

CH2

CH

COOH

HO

NH2

I
CH2

CH

CH2

CH

COOH

I
I
3, 5, 3`, 5` - Tetraiodotironin (Tiroxin) T4

I
O

NH2

Tironina
I

COOH

NH2

3, 5, 3` - Triiodotironin (T3)

HO

I
O

CH2

CH

COOH

NH2

3, 3`, 5` - Triiodotironina (revers T 3) (rT3)

Biosinteza
Unde are loc sinteza ?
n celulele tiroidiene i
la interfaa dintre celulele tiroidiene i coloid
Ce este coloidul ?
o soluie omogen de tireoglobulin

Ce ete tireoglobulina ?

Glicoprotein (Proteina + resturi glucidice):


8-10 % glucide i peste
100 resturi tirozil pe molecul.

Etapele biosintezei:
Captarea iodului n tiroid
-prin difuzie simpl
-prin transport activ, dependent de ATP (pompa de iod),

Iodul din plasm, (I-) poate fi:


-exogen, din apa potabil, alimente, sare iodat;
-endogen, rezultat din catabolismul hormonilor tiroidieni

Oxidarea I- I+ (agent electrofil)


de ctre H2O2 format intracelular sub aciunea NADPH
oxidazei
(localizat pe suprafaa apical a celulelor tiroidiene)

NADPH + H + O2

tireoperoxidaz

2 I- + H2O2 + 2 H+

NADP + + H2O2
2 I+ + 2 H2O

Iodurarea resturilor Tyr din tireoglobulin


glicoprotein cu:
8-10 % glucide i peste
100 resturi tirozil pe molecul.

Tireoglobulina este iodurat (de tireoperoxidaz)


monoiodotirozin (MIT) i
diiodotirozin (DIT).

NH

NH

CH H2C

CH

OH

CO

H2C

OH

(MIT)

CO

+ n I+
NH
CH

NH
H2C

CO
Tireoglobulin

OH

CH
CO

H2C

OH

(DIT)

Tireoglobulin iodurat

Cuplarea

MIT cu DIT ;

DIT cu DIT
cu formarea de T3 i T4 ca pri componente ale
tireoglobulinei

NH
CH

H2C

CO

H2C

CO

H2C

CO

(DIT)

CH H2C
CO

I
O

OH

T3

NH
OH

I
H2C

H3C

NH

I (DIT)

NH

CO

(MIT)

CO

CH

CH

OH

NH
CH

OH

NH
CH

NH

CH

H3C

CO

NH
OH

I (DIT)

CH
CO

H2C

I
O

OH

T4

Endocitoza tireoglobulinei din coloid n celule,


eliberarea de T3 i T4 prin hidroliza
tireoglobulinei i secreia acestora n snge.

Eliberare: T3 ,T4 , MIT, DIT i diveri aminoacizi


care intr n fondul metabolic celular.

Tiroida secret n principal T4 i


mai puin T3.
T3 din snge provine i din deiodurarea
periferic a T4.
T3 este de cteva ori mai activ biologic dect
T4.

Transportul HT:
TBG (thyroxine binding globulin), cu afinitate mare pentru T4.
Sinteza acestei proteine este stimulat de estrogeni i micorat de androgeni i
glucocorticoizi.
TBPA (thyroxine-binding prealbumin), leag numai T4
Serumalbumina

Metabolismul hormonilor tiroidieni


T1/2:
6-7 zile pentru T4
1,5 zile pentru T3

Deiodurarea n esuturile periferice: ficat, rinichi, muchi.


Prin monodeiodurare:
- 5-deioduraza transform 30-40% din T4 T3 biologic activ
- 5`-deioduraza transform 40% din T4 rT3 biologic inactiv
-T3 i rT3 sunt deiodurai la diiodotironine i monoiodotironine
inactive.

HO

CH2

COOH

NH2

CH

3, 5, 3`, 5` - Tetraiodotironin (Tiroxin) T4

I
HO

I
O

I
CH2

I
3, 5, 3` - Triiodotironin (T3)

CH
NH2

COOH

HO

I
O

CH2

CH

COOH

NH2

3, 3`, 5` - Triiodotironina (revers T3) (rT3)

Conjugarea cu acidul glucuronic sau sulfuric i


eliminarea prin bil a produilor de conjugare
Transaminare i decarboxilare oxidativ a lui T4
i T3 cu formarea cataboliilor solubili, excretabili
prin urin.

Roluri fiziologice
La concentraii normale sau mici manifest
efecte anabolizante.
stimuleaz sinteza hormonului de cretere.
controleaz metabolismul oxidativ.
stimuleaz oxigenarea esuturilor.
crete sinteza Na+/K+-ATP azei (pomp
consumatoare de ATP), prin aciune la nivel nuclear.
Au roluri eseniale n dezvoltarea fetal i
postnatal.

La concentraii mari manifest efecte


catabolizante.
-crete viteza metabolismului bazal;
-micoreaz rezervele energetice glucidice i
lipidice;
-catabolismul proteic se intensific.
-nivelul colesterolului scade n hipertiroidism.

Reglarea secreiei
Inhibiia prin feed-back pe axul hipotalamo
hipofizar a eliberrii HT
particip numai T3, prezent ca atare n snge sau
format prin deiodurarea T4.

Stress si alte semnale


Sistemul nervos central
Hipotalamus
Hormon de eliberare
Hipofiza anterioar
Tropine hipofizare
Glanda hormonal tint
Hormoni

Somatostatina (antihormonul de cretere) inhib


secreia de TSH.
secreia de somatostatin este stimulat de concentraiile mari de
T3.

Reglarea prin transformarea T4 n T3 activ biologic i


rT3 inactiv biologic.
conversia T4 > rT3 este favorizat n inaniie pentru a diminua
arderile i consumul de materiale energogene.

Cu privire la sinteza hormonilor tiroidieni, sunt


corecte urmtoarele afirmaii:
A.Iodurarea se realizeaz le nivelul tirozinei libere
B.Triiodotironina este precursor al tiroxinei
C.Se afl sub controlul unui sistem de feed-back
pozitiv la care particip TSH
D.Revers T3 se obtine din T4 sub aciunea unei 5deioduraze
E.Apa oxigenat necesar oxidrii I- la I+ este
furnizat de NADPH oxidaz

Care dintre compuii de mai jos sunt eliberai n


timpul producerii normale de hormoni tiroidieni?
Tiroxina
Tireoglobulina
Triiodotironina
Ioni de iod
Diiodotironina