1.training HCV 3

PEGASYS
The Foundation
Training de boal / produs
NOT FOR DISTRIBUTION, FOR INTERNAL USE ONLY
Cuprins (1)
1. Ciclul de replicare viral
2. Peginterferonii: importana PegIFN n tripla terapie /
PEGASYS vs. Peg alfa-2b
3. Factori genetici de predicie ai RVS
4. DAA i utilitatea lor, evoluie, istoric, mecanism de
aciune
5. Noi definiii ale rspunsurilor la terapie
Cuprins (2)
6. Reprezentanii clasei DAA
1)
2)
Boceprevir (EMA/ANM)
Telaprevir (FDA-based)
Istoric aprobare
Form prezentare
Indicaii
Contraindicaii
Mecanism de aciune
Doze, mod de administrare, algoritm
Farmacocinetic / farmacodinamic
Efecte adverse
Interaciuni medicamentoase
Precauii speciale
Studii clinice
7. Date comparative BOC-TPV
Cuprins (3)
8. Rezisten
9. *Roche-Merck agreement specificaii, Q&A, se va
discuta la Cycle Meeting
Cuprins (1)
1. Ciclul de replicare viral
3. Factori genetici de predictie ai RVS
4. DAA si utilitatea lor, evolutie, istoric, mecanism de
actiune
Structura VHC
ARN genomic
ARN genomic este tradus
ca un precursor polipeptidic unic,
clivat ulterior
in proteine structurale
si functionale
Nucleocapsida
(miezul, proteic)
Anvelopa
lipidic
Structura VHC
Familia Flaviviridae1
Virus anvelopat2 , de 55-65 nm
ARN monocatenar pozitiv (9.6 kb)1,3
Poliprotein din 3000 de aminoacizi3
6 genotipuri cunoscute i peste 80 de subtipuri4
Timpul de njumtire: 2.7 ore2
Producia zilnic: 10 trilioane de virioni (1012)2
Structura:
Miez alctuit din material genetic ARN genomic
nconjurat de un strat proteic icosaedric protector - capsida
Acoperit de o anvelop lipidic de origine celular, n care sunt ncorporate

glicoproteinele E1 i E2
1. Purcell R. NIH Consensus Conference on Hepatitis C. 1997
2. Neumann A, et al. Science 1998; 282:103
3. Rosenberg S. J Mol Biol 2001; 313: 451
4. Lauer G & Walker B. N Engl J Med 2001; 345: 41
5. Hoofnagle J. NIH Consensus Conference on Hepatitis C. 1997
Genomul ARN-VHC:
ARN monocatenar cu polaritate pozitiv
VHC este un virus ARN monocatenar, cu polaritate pozitiv, alctuit din aproximativ 9600
de nucleotide.
Genomul VHC conine un singur cadru deschis de citire (ORF; open reading frame), care
codific o poliprotein format din 3100 aminoacizi.
Poliproteina este procesat de ctre polimerazele virale i ale gazdei n:
3 proteine structurale: core (C), proteinele anvelopei (E1, E2)
Proteina core formeaza nucleocapsida virala, care cuprinde si proteinele E1 si E2, receptori in procesul de
adsorbtie si internalizare virala.
i 7 proteine nonstructurale: NS1 (p7), NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A si NS5B
Proteinele nestructurale au in principal functie enzimatica in ciclul replicativ viral (Bartenschlager 2004;
Pawlotsky 2007).
Etapele ciclului de replicare viral

1. Adsorbia i internalizarea virusului
Cu ajutorul glicoproteinelor structurale E1 i E2, dar i a receptorilor CD81, LDL
receptor, SR-BI, DC-SIGN, Claudin-1, and Occludin
2. Procesul de translaie a ARN VHC i de traducere a

proteinelor virale
Proteine structurale / non-structurale, prin implicarea proteazelor virale i celulare, dar
i a RE (reticul endoplasmatic)
3. Replicarea ARN-VHC i formarea noului genom ARN

Cu ajutorul ARN-polimerazei NS5B
4. Asamblarea
5. Eliberarea viral
Ciclul de replicare viral al VHC

Vezi mai multe despre ciclul de replicare al VHC:
1.
FILM 1 din folderul RESURSE, subfolderul FILME
2.
3.
4. http://www.youtube.com/watch?v=y6osMO5xnag&feature=related
5.
http://www.youtube.com/watch?v=eI5t0PbgnBk&feature=related
6. http://www.youtube.com/watch?v=SVyZbyH8_QI&feature=related
inte ale DAA (Direct Acting Antivirals)
Inh. proteaz
2011
BOC
TPV
Clase terapeutice anti-VHC

PegIFN
2011
RBV
2011 2012
I. Proteaz*
HCV
Inh. nuc. de
polimeraz*
NS5A*
CICLOFILIN
Inh. non-nuc. de
polimeraz*
NS4A*
NS4B*
Inh. Intrare
> 2014
P7*
Cuprins (1)
1. Boala, ciclul de replicare viral
actiune
Ct importan mai are PegIFN

n terapia hepatitei C?
Care dintre cele trei curente pare

a fi cel mai corect AZI?
Interferonul
va fi
ntotdeauna
necesar
Interferonul
va fi necesar
cteodat
Interferonul
nu va fi
niciodat
necesar
Niciunul!
Pentru viitorul apropiat

(5 ani)
interferonul este
absolut necesar !
13 ani de experien foarte util

Momente cheie:
2011
Introducerea RBV
PEG
/ RBV
60
Introducerea PegIFN
39
PEG
IFN
/ RBV
IFN
41
13
1998
Adaptat dup Asselah T, prezentare oral Paris Hepatitis Conference, ianuarie 2009.
Utilizarea medicaiei
adjuvante
nvarea reaciilor
adverse!
13 ani - fundaia solid

a pasului urmtor
PEG / RBV + Inhibitor de proteaz : RVS - 75%
60%1
75%2
1.Zeuzem S. et al, J Hepatol. 2005 Aug;43(2):250-7; 2 . Jacobson IM, et al. Hepatology 2010;52(Suppl.):427A
De ce este PegIFN
o component
obligatorie a terapiei?
Supresia viral asigurat de IFN

conteaz n dubla i tripla terapie
ARN-VHC
Cinetica viral on-treatment
ARN-VHC nedetectabil - LLOQ
12
24
Sptmni
36
48
ARN-VHC
Prima faz
12
24
Sptmni
36
48
ARN-VHC
Prima faz
A 2-a faz
12
24
Sptmni
36
48
ARN-VHC
Prima faz
A 2-a faz
12
24
Sptmni
36
48
mbuntirea cineticii virale

Creterea dozei de IFN (off-label) nu i-a
dovedit eficiena / efecte adverse crescute!
Adugarea unui inhibitor potent al VHC: orice

molecul DAA care reduce puternic replicarea
viral

DAA
mbuntirea cineticii virale n ambele faze
ARN-VHC
Prima faz
12
24
Sptmni
36
48

DAA
mbuntirea cineticii virale n ambele faze
ARN-VHC
Prima faz
A 2-a faz
12
24
Sptmni
36
48
Rspunsul la tripla
terapie
dependent de IFN
Dezvoltare rapid a rezistenei

n monoterapie - telaprevir
Modificarea median a viremiei
fa de baseline (log10 IU/mL)
0
-1
-2
-3
-4
-5
10
11
12
13
14
Zile de studiu
Placebo
VX-950 450 mg la 8h
Reesink HW, et al. Gastroenterology 2006;131:997-1002
VX-950 1250 mg la 12h
Dezvoltare rapid a rezistenei

n monoterapie - boceprevir
Susser et al., Hepatology, 2009; 50: 1709 - 1718
Rspunsul la tripla terapie

dependent de IFN
Efect PUTERNIC al PegIFN + RBV

1
Tulpina VHC
slbatic, sensibil
0
-1
Tulpina rezistent
-2
-3
-4
-5
Durata terapiei
Adaptat dup Pawlotsky JM, EASL 2010

dependent de IFN

1
Tulpina VHC
slbatic, sensibil
0
-1
Tulpina rezistent
-2
-3
-4
-5
Durata terapiei

dependent de IFN

1
Tulpina VHC
slbatic, sensibil
0
-1
Tulpina rezistent
-2
-3
-4
-5
Durata terapiei

dependent de IFN

1
Tulpina VHC
slbatic, sensibil
0
-1
Tulpina rezistent
-2
-3
-4
-5
Durata terapiei

dependent de IFN

1
Tulpina VHC
slbatic, sensibil
0
-1
-2
-3
Tulpina rezistent
Vindecat
-4
-5
Durata terapiei

dependent de IFN
Efect MODERAT al PegIFN + RBV

Tulpina VHC
slbatic, sensibil
Tulpina rezistent
-1
-2
-3
-4
-5
Durata terapiei

dependent de IFN
Efect MODERAT al PegIFN + RBV

Tulpina VHC
slbatic, sensibil
0
-1
-2
-3
-4
Vindecat
sau recdere
cu virus rezistent
-5
Durata terapiei
Tulpina rezistent

dependent de IFN

Efect MODEST sau NUL al PegIFN + RBV
Tulpina VHC
slbatic, sensibil
Tulpina rezistent
-1
-2
-3
-4
-5
Durata terapiei

dependent de IFN

Efect MODEST sau NUL al PegIFN + RBV
Tulpina VHC
slbatic, sensibil
0
-1
-2
-3
-4
Breakthrough
sau recdere
cu virus rezistent
-5
Durata terapiei
Tulpina rezistent
De ce va fi PegIFN
important pentru
tripla terapie?
PegIFN reprezint
punctul de start al unei noi ere
Inhibitorii ACE:
baza terapiei
n HTA
PegIFN reprezint
punctul de start al unei noi ere
STEP 1
PEG
RBV
PegIFN:
STEP 2
PEG
RBV
IPr
baza terapiei
n HCV
STEP 3
PEG
RBV
IPr
I.Pol
PegIFN limiteaz riscul

de apariie a rezistenei
Mutantele rezistente apar n 4-7 zile de monoterapie cu IP,
Modificarea ARN-VHC fa de
baseline log10 UI/mL
dar sunt supresate la adugarea PEG IFN
Zile
Adaptat dup Kieffer TL, et al. Hepatology. 2007;46:631-639.
Combinaia Pegasys / RBV va aduce

peste din rata de RVS a triplei terapii
RVS
PEG / RBV / IP
PEG / RBV
PEG / IP
1. Jacobson IM, et al. Hepatology 2010;52(Suppl.):427A; 2. Hezode C, et al. NEJM 2009; 360 (18), 1827 - 1828
75%
44%
36%
Sigurana dat de experien
Noile molecule DAA vin alturi de

PEG / RBV, un regim SIGUR i
FOARTE BINE CUNOSCUT!

Remember Albuferon?
Pegasys:
experiena pe care putem conta
1
11 studii clinice pivotale

Peste 5.700 de pacieni
Eficien demonstrat pentru toate categoriile de pacieni
1. PEGASYS Sumarul Caracteristicilor Produsului 2010. 4. Fried M et al. N Engl J Med. 2002;347(13):975-982. 5. Hadziyannis S et al. Ann Intern Med. 2004;140(5):346-355. 6.
Reddy KR et al. Presented at: 60th Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver diseases; 2009. Abstract 61. 7. Torriani F et al. N Engl J Med.
2004;351(5):438-450. 8. Nunez M et al. AIDS Res Hum Retroviruses. 2007;23(8):972-982.
Pe ce ne bazm cnd
vrem ca PEGASYS s fie
fundaia solid a triplei
terapii?
2011-2012:
Pegasys - fundaia solid a terapiei
1,2,3,4,5
Experien i eficien n combinaie cu Copegus
Partenerul preferat de moleculele DAA6
1. Ascione A, et al. Gastroenterology 2009; doi:10.1053/j.gastro.2009.10.005; 2. Rumi M, et al. Gastroenterology 2009;

doi:10.1053/j.gastro.2009.08.071;
3. Sulkowski M, et al. J Hepatol 2008; 48 (Suppl 2): S370-1; 4. Backus LI, et al. Hepatology 2007; 46: 37-47;
5. Awad T. si col., Hepatology 2010; 51 (4): 1176-1184;
6. www.clinicaltrials.gov accesat 17 decembrie 2010
Studiile clinice 2010: eficiena la naivi

Conform ultimelor date publicate:
1
Ascione :
2
+15% RVS G1/4 p=0,04
MIST :
+16% RVS G1 p=0,04
IDEAL3:
+ 1% RVS - G1 p=ns
US Veterans Affairs4:
+ 7% RVS - G1 p<0.001
Cochrane review5:
+10% sans de RVS
PEGASYS ofer pacientului cea mai bun

sans de RVS.
1. Ascione A, et al. Gastroenterology 2009; doi:10.1053/j.gastro.2009.10.005
2. Rumi M, et al. Gastroenterology 2009; doi: 10.1053/j.gastro.2009.08.071
3. Sulkowski M, et al. J Hepatol 2008; 48 (Suppl 2): S370-1;
4. Backus LI, et al. Hepatology 2007; 46: 37-47
5. Awad T. si col., Hepatology 2010; 51 (4): 1176-1184
Studiile clinice: metaanaliza Cochrane 2010
Studiile clinice: metaanaliza Cochrane 2010
Iunie 2011 - PEGASYS:

eficien superioar la pacienii naivi
Iunie 2011 - PEGASYS:

eficien superioar la pacienii naivi
Pegasys:
partenerul preferat de moleculele DAA
www.clinicaltrials.gov accesat 17 decembrie 2010
Cuprins (3)
actiune
Factorii predictivi ai rspunsului

la tratament
Factorii gazdei
Factori virali
Ras
Vrst
Sex
Greutate*
Rezisten la insulin*
Abuz de substane*
Comorbiditi*
Factori legai de
boal
Coinfectie HIV*
Fibroz
Ciroz
Genotip
Viremie
Tratament
Aderen*
Efecte adverse*
Regim terapeutic*
Doze*
Durat*
Experiena medicului*
* Factori ce pot fi controlai / influenai
Factorii predictivi + i - ai RVS
Opiunea terapeutic
poate fi considerat factor de prognostic al RVS ?
Studiile ASCIONE & PROBE:

factorii predictivi pentru RVS
Studiile ASCIONE & PROBE:

factorii predictivi pentru RVS
Factori predictivi genetici

ai rspunsului terapeutic
n infecia viral C
Factori predictivi genetici ai rspunsului terapeutic

n infecia viral C
Polimorfismul genetic (SNP) al genei care codific IL-28B
Suprareglarea genelor stimulate de IFN
Nivelul seric preterapeutic al proteinei 10 IFN inductibil (IP-10)
Variante genetice ale inozintrifosfatazei (INT)
Scderea nivelului seric vit D (polimorfismul promotorului CYP 27B11260.
Adaptat dup Grigorescu, prezentare oral Sibiu, mai 2011
Ce este un SNP?
SNP = polimorfism nucleotidic singular (single-nucleotide

polymorphism n englez, abreviat SNP i pronunat snip)
este o variaie n secvena ADN-ului genomic ce

intereseaz un singur nucleotid - A, T, C sau G - observat
la doi indivizi diferii ai unei specii sau pe cei doi cromozomi
omologi ai unui individ.
De exemplu, dou secvene de ADN provenind de la doi

indivizi diferii, AAGCCTA i AAGCTTA, conin o
diferen de un singur nucleotid. n acest caz exist dou
alele: C i T. Aproape toate variaiile de tip SNP au numai

dou alele.
Poziia SNP rs12979860 fa de gena IL-28B pe

cromozomul 19 acest SNP a primit denumirea
facil de IL-28 B
Adaptat dup Grigorescu, prezentare oral Sibiu, mai 2011

Clark PJ et al. Am J Gastroenterol 2010
SNP* rs12979860 din vecintatea genei IL28

ca factor predictiv pozitiv al RVS ?
Asocierea unui polimorfism nucleotidic singular (SNP), denumit rs12979860,

situat n vecintatea genei IL28 cu rate mult mai mari de RVS
Frecvena distribuiei geografice a alelei

rs12979860
Thomas DL et al. Nature 2009; 461:798
Ratele de RVS n funcie de genotipul IL-28B la

diferite grupuri etnice
Sustained virological response (SVR) rates by host IL28B genotype for African Americans (above) and Caucasians (below) (Ge et
al.1 ). Note that these data are from an adherent cohort. For each ethnic group, the proportion of patients with favorable IL28B
C / C, and the C / T and T / T less favorable genotypes is shown in the central blue chart. For each of these groups, the SVR
rates are depicted in the corresponding bar charts. The percentage SVR rate is shown in green. As can be seen, those patients
with the IL28B C / C genotype have the highest SVR rates.
PJ Clark, Am J Gastroenterol 2011; 106:3847
Frecvena distribuiei genotipurilor IL-28B

n raport cu genotipurile clasice ale VHC
Lagging M et al, PloS ONE 2011
Asocieri ale genotipului CC

n hepatita cronic C
Rat mai nalt de RVS
Rat mai nalt de RVR
ncrctur viral ARN-VHC mai mare
Nivel seric LDL mai mare
Nivel seric HDL mai sczut
Nivel bazal ALT mai crescut
Rata de clearance viral spontan mai mare
Gish RH, Harrison SA. AASLD 2010
Factorii predictivi pozitivi i negativi ai RVS

la PEG/RBV n hepatita cronic C
Factor
Genotipul IL-28B (rs12979860)
Genotipul viral
Rspuns predictiv
negativ
T/T
Rspuns predictiv pozitiv

C/T
C/C
2,3
> 600.000 UI/ml
< 600.000 UI/ml
Afro-american
Caucazieni
Crescut
Normal
Avansat (F3/F4)
Nesemnificativ (F0/F1)
Sexul
Brbai
Femei
Vrsta
> 40 ani
< 40 ani
ncrctura viral
Grup etnic
Rezistena la insulin
Stadiul fibrozei
Genotipul IL-28B CC este un predictor mai puternic

dect ncrctura viral sau stadiul fibrozei la start
OR (IC 95%)
Variabila
Caucazieni
Afro-americani
Hispanici
IL-28B rs 12979860
7,3 (5,1-10,4)
6,2 (2,3-15,9)
5,6 (1,4-22,1)
ncrctura viral la
start (< 600.000 UI/ml vs > 600.000 UI/ml)
4,2 (2,6-6,6)
5,1 (1,9-13,9)
2,4 (0,7-8,8)
Fibroza la start (F0-2vs F3/4)
3,0 (1,8-5,1)
1,1 (0,3-5,2)
4,1 (0,7-25,5)
Genotipul IL-28 B predictor puternic al RVS n

tratamentul cu PEG/RBV
Whites (n = 871)
Blacks (n = 191)
Factor Associated With SVR
Hispanics (n = 75)
Odds Ratio (95% CI)

7.3
IL28B rs12979860
genotype (CC vs TT)
4.2
3.0
6.1
Baseline HCV RNA

(< vs 600,000 IU/mL)
5.1
1.1
5.6
Baseline fibrosis
(METAVIR F0-F2 vs F3-F4)
2.4
4.1
0.1
Ge D, et al. Nature. 2009;461:399-401.
1.0
10.0
Poteniale implicaii ale determinrii genotipului

IL-28B n prioritizarea acordrii triplei terapii
Pacieni naivi cu profil

favorabil: genotip CC, F
1-2, LVL
ans de rspuns mai bun

Terapie mai simpl: PEG/RBV
Pacieni naivi, G1, cu

profil nefavorabil:
CT/TT, F 3-4, HVL,
vrst , IMC
Relapseri,
non-responderi
Scade ansa de RVS

Tripl terapie / cvadrupl terapie
Cuprins
4. DAA i utilitatea lor, evoluie, istoric, mecanism de
aciune
Ciclul de via al HCV i targeturile virale

Receptor binding
and endocytosis
Transport
and release
Fusion and
uncoating
ER lumen
(+) RNA
LD
LD
Translation and
NS3/4 protease
polyprotein
inhibitors
processing
Membranous
web
LD
ER lumen
NS5A* inhibitors
*Role in HCV life cycle not well defined
Adapted from Manns MP, et al. Nat Rev Drug Discov. 2007;6:991-1000.
Virion
assembly
NS5BRNA
polymerase
inhibitors
replication
Nucleoside/nucleotide
Nonnucleoside
Evoluia terapiei n HCVC

2001
PegIFN/RBV

2001
PegIFN/RBV
Protease inhibitor
2011

2001
2011
PegIFN/RBV
Inhibitor de proteaz
Inhibitor de polimeraz nucleoz(t)idic
Inhibitor de polimeraz non-nucleoz(t)idic
Inhibitor de NS5A
Viitor
Inh. proteaz
2011
BOC
TPV
Clase terapeutice anti-VHC

PegIFN
2011
RBV
2011 2012
I. Proteaz*
HCV
Inh. nuc. de
polimeraz*
NS5A*
CICLOFILIN
Inh. non-nuc. de
polimeraz*
NS4A*
NS4B*
Inh. Intrare
> 2014
P7*
DAA stadii de dezvoltare:

inhibitorii de proteaz

inhibitorii nucleoz(t)idici de polimeraz

inhibitorii non-nucleoz(t)idici de polimeraz

inhibitorii de NS5A / alte molecule
Ciclul de via al HCV i targeturile virale:

inhibitorii de proteaz
Receptor binding
and endocytosis
Transport
and release
Fusion and
uncoating
ER lumen
(+) RNA
LD
LD
NS3/4 and
Translation
protease
polyprotein
inhibitors
processing
Membranous
web
ER lumen
Adapted from Manns MP, et al. Nat Rev Drug Discov. 2007;6:991-1000.
Virion
assembly
LD
RNA replication
Mecansimul de aciune al
inhibitorilor de proteaz
Inhibitorii de proteaz ntrerup procesul post-translaie (vezi ciclul

de via) blocnd site-ul catalitic (ex. TPV, BOC) sau prin blocarea
interaciunii dintre proteinele NS3 i NS4A (ex: ACH-806). Prin
blocarea acestui pas, se blocheaz replicarea viral.
Primul studiu raportat care a folosit IP la oameni a artat o reducere

profund i rapid a viremiei [Lamarre et al. 2003].
Dezvoltarea produsului respectiv a fost ntrerupt din cauza

toxicitii cardiace demonstrate la modelele animale.
Din acel moment, dezvoltarea IP-urilor a fost rapid, iar 2 dintre

aceste molecule, telaprevir i boceprevir, au fost deja aprobate de
ctre FDA i EMA (telaprevir va fi aprobat EMA n aceast toamn).
Terapia de prim linie n HCVC G1
Tripla terapie ar putea deveni n curnd terapia de prim linie n

HCVC G1
BOC
or
TVR
PegIFN
RBV
Sunt necesare mai multe date pentru populaii speciale dificil de

tratat sau care ridic probleme de interaciuni medicamentoase i
care nu au fost incluse n studiile de faz II i III
Adapted dup CCO; Zeuzem S. - Future Generations: Understanding the Similarities and Differences Among Direct-Acting Antivirals for Hepatitis C
Mai multe date despre clasele DAA, mecanism de

aciune, stadii de dezvoltare, gsii n folderul
RESURSE, subfolderul DAA_NEW THERAPIES
Cuprins
actiune
Noi definiii ale rspunsurilor la tripla terapie

Termen
Moment
Nivelul viremiei
RVR
Spt. a 4-a de terapie

NOU: Sptmna a 4-a
de tripl terapie
Nedetectabil
Spt. a 4-a de tripl

terapie I un alt
moment ulterior
Nedetectabil
4w. & 12w. la telaprevir !
8w. & 24 w. la boceprevir !
Spt. a 12-a de terapie
Nedetectabil (EVR complet)

Scdere cu 2 log fa de baseline (EVR
parial)
La sfritul terapiei
Nedetectabil
La 6 luni post
tratament
Nedetectabil
(Rapid Virologic Response)
Nou: eRVR
(extended RVR)
EVR
(Early Virologic Response)
ETR
(End of Treatment
Response)
SVR
(Sustained Virologic
Response RVS)
Adapted from Ghany MG, et al. Hepatology. 2009;49:1335-1374.
Cuprins
1)
2)
Boceprevir / VICTRELIS (FDA / EMA / ANM)

Telaprevir / INCIVEK /INCIVO (SPC SUA aprobat FDA)
Istoric aprobare
Form prezentare
Indicaii
Contraindicaii
Mecanism de aciune
Efecte adverse
Precauii speciale
Studii clinice
Boceprevir / VICTRELIS:
istoric aprobare.
BOCEPREVIR: istoric aprobare.

FDA 13 mai 2011

Opinie pozitiv EMA 19 mai 2011

Aprobarea EMA 18 iulie 2011
form prezentare
BOCEPREVIR: form prezentare
Boceprevir Sumarul Caracteristicilor Produsului 2011
indicaii
BOCEPREVIR: indicaii
contraindicaii
Boceprevir: contraindicaii
mecanism de aciune
mecanism de aciune
Inhibitor al proteazei NS3
Doze, mod de administrare
Boceprevir:
doze, mod de administrare
Boceprevir:
Boceprevir:
Boceprevir: doze, mod de administrare

4 cp (800 mg) x 3 /zi
07:00
15:00
23:00
RBV
Reprezentare schematic a triplei terapii
Boceprevir:
doze, mod de administrare - prospect
algoritmuri terapeutice
Boceprevir: durata terapiei la naivi

Naivi
28
24
PR PR+BOC
48
32
12
PR
PR+BOC
PR
Boceprevir: durata terapiei la relapseri /

pariali-responderi / breakthrough
Relapseri /
pariali-responderi /
breakthrough
48
32
12
PR PR+BOC PR
Boceprevir: durata terapiei la pacienii

null-responderi / cu ciroz
Pacieni
null-responderi/
cu ciroz
48
44
PR
PR+BOC
Boceprevir: durata terapiei - sumar

Naivi
Rapid responderi
ARN-VHC
8w. nedetect /24w. nedetect
28
24
PR PR+BOC
Slow responderi
ARN-VHC
8w. detect /24w. nedetect
Relapseri /
breakthrough
48
32
12
PR
PR+BOC
PR
Spt.12
ARN-VHC > 100 UI/mL
48
32
12
PR PR+BOC PR
Spt.24
Pacieni
null-responderi/
cu ciroz
48
44
PR
PR+BOC
ARN-VHC detectabil
Reguli de ntrerupere
(a terapiei inutile - futility rules)
Spt.12
ARN-VHC > 100 UI/mL
Spt.24
= NON-RSPUNS =
ARN-VHC detectabil
Boceprevir: algoritmuri de terapie la naivi

RVR+
Rmn pe PEG/RBV
Nedect
Nedetect
< 100 UI
PEG/RBV
PEG/RBV
PEG/RBV +BOC
+BOC
Nedect
28
+BOC
>100 UI
PEG/RBV
+BOC
Detect
RVR-
Lead-in
PEG/RBV
PEG/RBV
PEG/RBV
+BOC
+BOC
< 100 UI
PEG/RBV +BOC
Detect
PEG/RBV +BOC
PEG/RBV
Detect
< 100 UI
PEG/RBV
48
Nedect
PEG/RBV +BOC
+BOC
Detect
> 100 UI
PEG/RBV
+BOC
12
24
28
36
48
Boceprevir: algoritmuri de terapie

la relapseri / pariali-responderi / breakthrough
RVR+
Rmn pe PEG/RBV
Nedect
< 100 UI
PEG/RBV
PEG/RBV +BOC
PEG/RBV +BOC
+BOC
Nedect
48
Nedetect
PEG/RBV
>100 UI
PEG/RBV
+BOC
Detect
RVR-
Lead-in
PEG/RBV
PEG/RBV
PEG/RBV
+BOC
+BOC
PEG/RBV +BOC
Detect
PEG/RBV +BOC
PEG/RBV
Detect
< 100 UI
PEG/RBV
48
Nedetect
< 100 UI
PEG/RBV +BOC
+BOC
Detect
> 100 UI
PEG/RBV
+BOC
12
24
28
36
48
Boceprevir: algoritmuri de terapie

la pacienii null-responderi / cu ciroz
>100 UI
Detect
48
Lead-in
PEG/RBV
PEG/RBV +BOC
12
24
28
36
48
Continuarea terapiei cu Boceprevir

n funcie de ARN-VHC
Naivi
ARNVHC
Relapseri /
breakthrough
RVR
ARNVHC
Pacieni
null-responderi /
cu ciroz
28 sau 48
ARNVHC
28 sau 48
FUTILITY
RULE
ARNVHC
28 sau 48
FUTILITY
RULE
12
24
28
36
48
Boceprevir :
farmacodinamic
Boceprevir :
farmacocinetic
Boceprevir :
farmacocinetic
Boceprevir :
farmacocinetic
Reacii adverse
Boceprevir: reacii adverse

- clasificate pe aparate i sisteme
Aparate , sisteme si organe
Reactii adverse foarte frecvente / frecvente
Infectii si infestari
Bronit, celulit, herpes simplex, grip, infecii fungice la nivelul

cavitii bucale, sinuzit
Tulburri hematologice i limfatice
Anemie, neutropenie/ Leucopenie, trombocitopenie
Tulburari endocrine
Gusa, hipotiroidism
Tulburari metabolice si de nutritie
Scderea apetitului alimentar/ Deshidratare, hiperglicemie,

hipertrigliceridemie, hiperuricemie
Tulburari psihice
Anxietate, depresie, insomnie, iritabilitate, labilitate afectiva,

tulburari de somn, tulburari ale libidoului
Tulburari SNC
Ameteli, cefalee / Hipoestezii, sincopa, amnezie, tulburari de atentie
Tulburari oculare
Xeroftalmie, exudate retiniene, vedere incetosata
Tulburari cardiace & vasculare
palpitatii, HTA, hTA
Tulburri respiratorii, toracice i

mediastinale
Tuse, dispnee/ Epistaxis, congestie nazal, durere

orofaringian,congestie la nivelul cilor respiratorii, congestia
sinusurilor, wheezing
Boceprevir: reacii adverse

- clasificate pe aparate i sisteme
Aparate , sisteme si organe
Reactii adverse foarte frecvente / frecvente
Tulburri gastro-intestinale
Diaree, grea, vrsturi, xerostomie, disgeuzie/ Durere la nivel

abdominal, dureri la nivelul etajului superior al abdomenul,
constipaie, boal de reflux gastro-esofagian
Afeciuni cutanate i ale esutului

subcutanat
Alopecie, xerodermie, prurit, erupie cutanat tranzitorie/

Dermatit, eczem, eritem, hiperhidroz, transpiraii nocturne,
edeme periferice, psoriazis, erupii cutanate tranzitorii
eritematoase, erupii cutanate tranzitorii maculare
Tulburri musculo-scheletice i ale

esutului conjunctiv
Artralgie, mialgie/ Lombalgie, dureri la nivelul extremitilor,

spasme musculare, slbiciune muscular, dureri la nivel cervical
Tulburri renale i ale cilor urinare
Polakiurie
Tulburri ale aparatului genital i

snului
Disfuncii erectile
Tulburri generale
Astenie, frisoane, fatigabilitate, febr, simptome pseudo-gripale/

Disconfort la nivelul toracelui, dureri la nivelul toracelui, stare
general de ru, senzaie de schimbare a temperaturii corpului,
uscare a mucoaselor,
Investigaii diagnostice
Scaderea in greutate
Reaciile adverse
cele mai frecvent raportate n studiile clinice
BOC RGT
n=368
BOC/PR48
n=366
PR48
n=363
Fatigabilitate
52
57
59
Cefalee
45
43
42
Greata
46
42
40
Anemie
49
49
29
Disgeuzie
37
43
18
Anemia
Pacienti %
Peg-IFN alfa/ RBV
BOC+Peg-IFN alfa/ RBV
Anemia
29
49
Modificari doza determinate de

anemie
13
26
Administrare EPO
24
43
Transfuzie pentru tratarea

anemiei
Anemia
Adugarea BOC la tratamentul cu PEG-IFN alfa/RBV
determina scderea suplimentar a Hb cu ~ 1 g/dl
Reversibila la intreruperea BOC
Management:
Reducerea dozei de RBV

Intreruperea BOC
Reducerea/ intreruperea RBV
HB< 10g/dl administrare de EPO
Anemia
Neutropenia i trombocitopenia
Peg-IFNalfa/RBV
(%)
BOC
+ PegIFNalfa/RBV
(%)
Neutropenie
- grad 3-4: < 0,75 x 109/ l
17
29
Neutropenie
- grad 4: < 0,50 x 109/ l
Trombocitopenie
Pacienti %
Neutropenia
Trombocitopenia
Disgeuzia
Alterarea gustului
Tranzitorie / reversibil
Perceput ca gust amar/ metalic
Rareori necesit modificri de doz sau ntreruperea
terapiei
Se asociaz i cu alte tulburri gastro-intestinale ( grea,
vrsturi, diaree)
Interaciuni cu alte medicamente

Inhibitor puternic CYP3A4/5 creste nivelul de expunere la
medicamentele metabolizate pe aceast cale, care sunt administrate
mpreun cu BOC
http://www.hep-druginteractions.org

- lista complet a interaciunilor cu alte medicamente se gsete n SPC
Victrelis, pag. 7-11 (vezi folderul RESURSE, subfolderul SPC_uri )
Medicamente
care NU se administreaz cu boceprevir
Clasa terapeutic
Medicament
Comentarii
Antagonisti alfa1-adrenoreceptor
(adenom de prostata)
Alfuzosin ( Xatral)
Cresterea alfuzosin =>

hipotensiune
Anticonvulsivante
Carbamazepina, Fenobarbital, Fenitoin
Scaderea raspunsului virusologic

la BOC
Antimicotice
Ketokonazol, Itraconazol, Rifampina

la BOC
Derivati Ergot
Dihidroergotamina, Ergotamina
( Ergomet, Cofedol, Bromcriptina,
Secatoxin)
Toxiciatate crescuta - vasospasm

periferic, ischemie
Agenti de motilitate
gastrointestinala
Cisapride ( Coordinax)
Risc de aritmie cardiaca
Statine
Lovastatin, Simvastatin (Zocor)
Risc de miopatie, rabdomioliza
Contraceptive orale
Drosperinone/etinil-estradiol (Yasmin)
Risc de Hiperpotasemie
Inhibitori PDE5
(hipertensiune pulmonara)
Tadalafil, Sildenafil
Risc de hipotensiune, tulburari

oculare
Neuroleptice / antipsihotice
Pimozide ( Orap)
Risc de aritmie cardiaca
Sedative/ hipnotice
Midazolam, Triazolam
Sedare exesiva, detresa

respiratorie
Precauii speciale
Boceprevir:
atenionri i precauii speciale pentru utilizare
Pacieni cu anemie
Pacieni cu neutropenie
Pacieni null-responderi anterior
Monoterapie NU !!! ( posibilitate de rezisten crescut)
Pacieni cu infecie concomitent HIV sigurana i eficacitatea nu au
fost nc stabilite
Pacieni cu infecie concomitent VHB sigurana i eficacitatea nu au
fost nc stabilite
Boceprevir:
atenionri i precauii speciale pentru utilizare
Alte genotipuri dect G1 sigurana i eficacitatea nu au fost nc
stabilite
Transplant de organ sigurana i eficacitatea nu au fost nc stabilite
Pacieni cu afeciuni genetice rare
Nu trebuie administrat la pacienii cu intoleran la galactoz, deficien de lactaz,

malabsorbie de glucoz-galactoz
Efecte pro-artimice
Precauie la pacienii cu risc de prelungire a intervalului QT ( sd. de QT prelungit,

hipopotasemie, atenie la administrarea de Amiodaron, Chinidin, Metadon
SARCINA, ALPTAREA !!!

Studii clinice
BOCEPREVIR studii clinice

SPRINT-2 (naivi)
Studiu randomizat, dublu orb, faz III
Boceprevir + PegIFN alfa-2b/RBV la pacienii VHC G1 - la care nu s-a
administrat tratament anterior
RESPOND -2 (pre-tratai)
Studiu randomizat, dublu orb, faz III

Boceprevir + PegIFN alfa-2b/RBV la pacienii VHC G1 cu
responsivitate la interferon demonstrat, cu eec terapeutic anterior
FLAMM i col. (pre-tratai)
Studiu randomizat, faza III
Boceprevir + PegIFN alfa-2a (PEGASYS) / RBV la pacienii VHC G1, cu
eec terapeutic anterior
SPRINT-2 ( VHC, G1 naivi): design studiu

Spt. 8 ARN-VHC nedetectabil / Spt 24 Nedetectabil (e-RVR)
Urmarire
44 spt
N =1097 HCV G1, pacienti naivi
BOC Response-Guided Therapy (RGT)

PEG +
RBV
4 spt
BOC + Peg IFN-2b + RBV

24 spt
Spt 8 ARN-VHC detectabil / Spt 24 Nedetectabil

Placebo +
Peg IFN-2b + RBV
20 spt
Urmarire
24 spt
BOC + SOC
PEG +
RBV
4 spt
BOC + Peg IFN-2b + RBV

44 spt
Urmarire
24 spt
Placebo + Peg IFN-2b + RBV

44 spt
Urmarire
24 spt
SOC comparator
PEG +
RBV
4 spt
12
24
28
Sptmni
48
Randomizare 2:2:1 (BOC RGT:BOC + SOC:SOC)

BOC = boceprevir (800 mg PO tid); PEG = Peg IFN-2b (1.5 mcg/kg/ST); RBV = ribavirin (600-1400 mg/d); SOC = standard of care;
ST = saptamani de tratament
Poordad F, et al. AASLD 2010. Abstract LB-4.
72
SPRINT-2: informaii din SPC Boceprevir

1097 pacieni HCV G1, naivi, 3 brae de tratament :
1)
2)
3)
PEG alfa-2b + RBV timp de 48 sptmni (PR 48) comparator

PEG alfa-2b + RBV timp de 4 spt. (lead-in),
urmat de Victrelis 800 mg x3 / zi + PEG alfa-2b + RBV timp de 24 spt.
!!! RGT n funcie de sptmna 8:
Pacienii cu nivel nedetectabil de ARN-VHC n ST 8 (responderi precoce) i care au avut de asemenea ARN-VHC
nedetectabil pn n ST 24 (extended RVR / e-RVR) , au ntrerupt tratamentul i au intrat in perioada de urmrire la
vizita ST 28.
Pacienii cu ARN-VHC detectabil la ST 8 sau n oricare alt sptmn consecutiv de tratament, dar nedetectabil la ST 24
(responderi tardivi), au fost trecui pe placebo la vizita ST 28 i au continuat tratamentul cu peginterferon alfa-2b +
ribavirin pentru nc 20 sptmni, cu o durat total a tratamentului de 48 sptmni.
PEG alfa-2b + RBV timp de 4 sptmni,

urmat de Victrelis 800 mg x3 / zi + PEG alfa-2b + RBV timp de 44 spt.
(PR4 / BOC+PR44).
SPRINT-2: rate de RVS toi pacienii

P < .0001 pentru ambele brate de
tratament vs control
100
80
SVR (%)
63
66
60
38
40
20
n/N = 233/368
242/366
4 spt. PR +
4 spt. PR
Response-Guided + 44 spt. BOC/PR
BOC/PR
Poordad i col., N Engl J Med 2011;364:1195-206.
137/363
48 spt. PR
SPRINT-2: rate de recdere toi pacienii

P < .0001 pentru ambele brate de
tratament vs control
100
SVR (%)
80
60
40
22
20
0
9
n/N = 24/257
4 spt. PR +
Response-Guided
BOC/PR
9
24/265
4 spt. PR
+ 44 spt. BOC/PR
39/176
48 spt. PR
Rata de recdere proportia de pacienti cu ARN VHC nedetectabil la sfarsitul tratamentului

si ARN VHC detectabil la sfarsitul perioadei de urmarire
Poordad i col., N Engl J Med 2011;364:1195-206.
RESPOND-2 (VHC, G1, pre-tratai):

designul studiului
Spt. 8 ARN-VHC nedetectabil / Spt 24 Nedetectabil (e-RVR)
403 G1 pacienti pre-tratati

non-responderi anterior
BOC response-guided therapy (RGT) (n=162)

PEG +
RBV
4 Spt
Urmarire
36 ST
BOC 800 mg tid + Peg-IFN a-2b + RBV

32 Spt
Spt 8 ARN-VHC detectabil / Spt 24 Nedetectabil

Placebo +
PEG + RBV
12 Spt
Urmarire
24 Spt
BOC + PR (n=161)
PEG +
RBV
4 Spt
Urmarire
24 Spt
BOC 800 mg tid + Peg-IFN a-2b + RBV

44 Spt
PR comparator (n=80)
PEG +
RBV
4 Spt
Urmarire
24 Spt
Placebo + Peg-IFN a-2b + RBV

44 Spt
12
Randomizare
24
36
Sptmni
48
BOC = boceprevir; NR = nonresponderi/relapseri;

PEG = Peg-IFN a-2b 1.5 g/kg; PR = Peg-IFN a-2b + RBV;
RBV = ribavirina 6001400 mg/zi
Bacon BR, et al. Hepatology 2010; 52 (S1) [abstract 216]
72
RESPOND-2: informaii din SPC Boceprevir

- 403 pacieni, HCV
G1, cu eec terapeutic anterior, 3 brae de tratament:
1) PEG alfa-2b + RBV timp de 48 sptmni (PR48).

2) PEG alfa-2b + RBV timp de 4 sptmni, urmate de Victrelis 800 mg x 3/zi + PEG
alfa-2b + RBV timp de 32 sptmni.
!!! RGT n funcie de sptmna 8:
3)
Pacienii cu ARN-VHC nedetectabil la spt. 8 (responderi precoce) i la spt. 12, au ncheiat

tratamentul la vizita spt. 36.
Pacienii cu ARN-VHC detectabil la spt. 8, dar care ulterior la spt. 12 a fost nedetectabil
(responderi tardiv), au fost trecui pe placebo la vizita spt. 36 i au continuat tratamentul cu PEG
alfa-2b + RBV pentru nc 12 spt., cu o perioad total de tratament de 48 spt.
PEG alfa-2b + RBV timp de 4 sptmni, urmate de Victrelis 800 mg x 3/zi +

PEG alfa-2b + RBV timp de 44 sptmni (PR4 / BOC+PR44).
Tuturor pacienilor cu ARN-VHC detectabil n plasm la spt. 12 li s-a oprit tratamentul.
Rspunsul virusologic susinut (RVS) la tratament a fost definit ca ARN-VHC plasmatic
nedetectabil la spt. de urmrire 24.
RESPOND-2: RVS la pacienii care nu au

rspuns la tratamentul anterior
BOC RGT
BOC + PR
PR
ARN-VHC nedetectabil (%)
100
80
69
60
40
75
52
40
29
20
0
23
57
30
58
Non-responderi
Bacon BR, et al. Hepatology 2010; 52 (S1) [abstract 216]
7
2/29
72
105
77
103
Relapseri
15
51
Studiul Flamm:
CHC, G1, NR*,

n=201
Boceprevir + PEGASYS/RBV la pacieni VHC, G1, pre-tratai
PEGASYS 180 g/wk plus RBV 1000-1200 mg/zi plus

placebo (din ST 5)
Boceprevir 800 mg tid plus PEGASYS 180

g/spt. plus RBV 1000-1200 mg
PEGASYS
plus RBV
36
Sptmni de studiu
Randomizare (1:2)
*NR: Scadere cu 2 log la ST 12 (pEVR). Null responderii nu au fost inrolati

Flamm et al, EASL 2011, late-breaker poster (1366)
Urmrire
24 spt
Urmrire
24 spt
48
72
Studiul Flamm i col.: RVS

SOC
Boceprevir / PEGASYS / RBV
100
p<0.0001
80
70
SVR (%)
64
60
47
40
28
21
20
5
14/67
86/134
Toti pacienii
1/20
17/36
NR*
*NR: Scadere cu cel putin 2 log ARN VHC la spt. 12 (pEVR)

Flamm et al, EASL 2011, late-breaker poster (1366)
13/47
69/98
Relapseri
Cuprins
1)
2)
Boceprevir / VICTRELIS (FDA / EMA / ANM)

Telaprevir / INCIVEK / INCIVO (SPC SUA aprobat FDA)
Istoric aprobare
Form prezentare
Indicaii
Contraindicaii
Mecanism de aciune
Efecte adverse
Precauii speciale
Studii clinice
Telaprevir / INCIVEK / INCIVO:

istoric aprobare.
TELAPREVIR: aprobarea FDA

23 mai 2011
TELAPREVIR: aprobarea EMA

ateptat n septembrie /octombrie 2011
Opinie pozitiv
acordat de EMA
din 21 iulie 2011

form prezentare
Telaprevir :
form prezentare
Comprimate filmate de 375 mg
Telaprevir Sumarul Caracteristicilor Produsului SUA 2011 (FDA approved)

indicaii
Telaprevir : indicaii
Pentru tratamentul hepatitei cronice C G1 la
pacienii aduli cu boal hepatic compensat,
inclusiv ciroz, naivi sau tratai anterior cu IFN,
inclusiv null-responderi, parial-responderi sau
relapseri anteriori.

contraindicaii.
Telaprevir : contraindicaii
Toate contraindicaiile terapiei cu PegIFN /RBV
Gravide / femei care vor s rmn nsrcinate
Soii gravidelor
Contraindicat n asociere cu medicamente metabolizate pe calea enzimei CYP3A4

(http://en.wikipedia.org/wiki/CYP3A4) sau cu medicamente care inhib enzima CYP3A4 vezi
tabelul urmtor!
Enzima CYP3A4 e implicat n metabolizarea a aproape jumtate din medicamentele folosite n
prezent
Substanele care inhib enzimele hepatice (n special CYP3A4) pot crete concentraia plasmatic i
pot potena activitatea TELAPREVIR
Telaprevir : asocieri contraindicate

mecanism de aciune
Telaprevir : mecanism de aciune
Inhibitor al proteazei NS3

Telaprevir:
Telaprevir: doza recomandat de TPV tablete este

de 750 mg (2 tablete x 375 mg) luate pe cale oral
de 3 ori pe zi (la distan de 7-9 ore)
cu mncare (NU mncare fr / cu puine grsimi)
Telaprevir:
20 g
fat
Telaprevir:
Telaprevir: doze, mod de administrare

2 cp (750 mg) x 3 /zi
07:00
15:00
23:00
RBV
Reprezentare schematic a triplei terapii
Telaprevir / INCIVEK:
algoritmuri terapeutice
Telaprevir:
durata terapiei la naivi i relapseri
24
cu
e-RVR
12
12
PR+TPV
PR
48
fr
e-RVR
Terapia se ntrerupe dac:
ARN-VHC > 1000 UI/mL la 4 sau 12 sptmni de terapie

ARN-VHC este detectabil la 24 de sptmni de terapie
12
PR+TPV
36
PR
Telaprevir: durata terapiei

la parial responderi / null-responderi / cirotici
48
12
PR+TPV
36
PR
Telaprevir: durata terapiei - sumar

24
Naivi
Super-responderi
Relapseri / e- RVR
ARN-VHC
4 w. nedetect /12w. nedetect
cu
e-RVR
12
12
PR+TPV
PR
Spt. 4
Spt.12
ARN-VHC > 1.000 UI/mL
48
Slow responderi
ARN-VHC
4 w. detect. < 1.000 i 12 w.
nedetect
4 i sau 12 w. detect. < 1.000
i 24 w. nedetect.
fr
e-RVR
12
PR+TPV
36
PR
48
Pariali-responderi /
null-responderi /
cu ciroz
12
PR+TPV
36
PR
Spt.24
ARN-VHC detectabil
Telaprevir:
algoritmuri de terapie la naivi / relapseri (FDA!)
Extended RVS (e-RVR)
Superresponderi
Nedetect
Nedetect
24
PEG/RBV + TPV
PEG/RBV
Responderi
< 1000 UI
Nedetect
Nedetect
48
PEG/RBV + TPV
PEG/RBV
Nonresponderi
< 1000 UI
Detect
Nedetect
PEG/RBV + TPV
PEG/RBV
12
24
28
36
48
Telaprevir:
algoritmuri de terapie la naivi / relapseri (FDA!)
Responderi
Nedetect
< 1000 UI
Nedetect
48
PEG/RBV + TPV
PEG/RBV
Nonresponderi
Nedetect
< 1000 UI
Detect
PEG/RBV + TPV
PEG/RBV
Nonresponderi
> 1000 UI
PEG/RBV +
TPV
Nonresponderi
Nedetect /
<1000 UI
> 1000 UI
PEG/RBV + TPV
12
24
28
36
48
Telaprevir: algoritmuri de terapie

la parial/null-responderi i cirotici (FDA!)
NULL-RESPONDERI,
PARTIAL-RESPONDERI
> 1000 UI
> 1000 UI
Detect
PEG/RBV + TPV
> 1000 UI
PEG/RBV
> 1000 UI
CIROZ COMPENSAT
Detect
PEG/RBV + TPV
PEG/RBV
12
24
28
36
48
Continuarea terapiei cu telaprevir

n funcie de ARN-VHC (RGT)
NAIVI / RELAPSERI
ARNVHC
24 sau 48
NULL-RESPONDERI,
PARTIAL-RESPONDERI
FUTILITY
RULE
> 1.000 UI/mL
CIROZ COMPENSAT
ARNVHC
24 sau 48
FUTILITY
RULE
> 1.000 UI/mL
ARNVHC
sau 48
FUTILITY
RULE
detectable
12
24
28
36
48

farmacocinetic / farmacodinamic
Telaprevir :
farmacocinetic / farmacodinamic
Reacii adverse
Reacii adverse :
cele mai frecvent raportate n studiile clinice
TVR/PR48, n=1797
(%)
PR48 , n=493
(%)
Fatigabilitate
56
50
Prurit
47
28
Greata
39
28
Anemie
36
17
Rash
56
34
Diaree
26
17
Varsaturi
13
Hemoroizi
12
Tulburari ano-rectale
11
Disgeuzie
10
Prurit anal
Reacii adverse: anemia

Peg-IFN alfa/ RBV
(%)
TVR+Peg-IFN alfa/ RBV

(%)
Hemoglobina <10 g/dl
17
36
Hemoglobina < 8,5 g/dl
14
Modificarea dozei RBV din

cauza anemiei
12
32
Pacienti %
Intreruperea TVR
* n studiile cu TVR nu a fost permis utilizarea EPO
Reacii adverse:
neutropenia & trombocitopenia
Peg-IFNalfa/RBV
(%)
TVR+PegIFNalfa/RBV
(%)
Neutropenie - grad 3-4: < 0,75x109/ l
15
12
Trombocitopenie
36
47
Pacienti %
Reacii adverse: rash

Forma sever apare la ~4% dintre pacienii tratai cu TVR+
PEG/RBV
50 % - apare n timpul primelor 4 sptmni de
administrare a TVR ( poate persista pn la sfritul
tratamentului)
93% rash moderat, fr progresie
Suprafaa corporal (evaluare rash)

Adult
Suprafaa
Bra
9%
Cap
9%
Gt
1%
Membru inferior
18%
Suprafa ant. torace
18%
Suprafa post. torace
18%
Palm
1%
Rash grad 1: erupie localizat

NU se ntrerupe TVR
Tratament local:
Corticoizi topici
Antihistaminice
Creme emoliente
Rash grad 2:
erupie difuz pn la ~50% din suprafaa corporal
NU se ntrerupe TVR
Consult dermatologic
Tratament:
- Corticoizi topici
- Creme emoliente
- Antihistaminice oral:
( Aerius, Xyzal, Claritine, Zyrtec)
Reevaluare zilele 2-7
Rash grad 3:
erupie generalizat >50% din suprafaa corporal
Pot apare bule, vezicule, ulceraii
membranoase, ulceraii ale
mucoaselor, purpur,
descuamare
Se ntrerupe TVR, continu
PEG/RBV
Consult dermatologic n 24h
Rash grad 4: eruptie generalizat,

sd. Stevens -Johnson, SCAR, DRESS
STOP orice tratament !
Spitalizare
SCAR = Severe Cutaneous Adverse Reaction

DRESS = Drug Rash/reaction with Eosinophilia and
Systemic Symptoms
Rash: concluzii1,2
Cu TVR, rash-ul este frecvent, dar non-sever n cele mai multe cazuri
Rezolvarea rash-ului poate dura cteva sptmni, dar este REVERSIBIL
Toi pacienii ar trebui monitorizai i educai pentru a identifica singuri apariia
rash-ului
Rash-ul ar trebui evaluat rapid pentru a aprecia severitatea i pentru a stabili

tratamentul simptomatic /corticosteroizi topici, antihistaminice, emolieni)
Dac progreseaz rapid i devine sever sau apar simptome sistemice, TVR trebuie
ntrerupt definitiv
Managementul rapid al rash-ului ar trebui s evite:
1.
2.
ntreruperea excesiv a terapiei

Continuarea excesiv a terapiei
Telaprevir Sumarul Caracteristicilor Produsului SUA 2011 (FDA approved);

http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2011/201917lbl.pdf

Inhibitor puternic CYP3A, P-gp => crete nivelul de expunere la medicamentele
metabolizate pe aceast cale, care sunt administrate mpreun cu TVR
Clasa terapeutica
Medicament
Comentarii
Antiaritmice
Lidocaina, Amiodarona, Flecainida,

Propafenona, Digoxin
Precautie, monitorizare, creste

concentratia de digoxin
Antibiotice
Claritromicina ( Klacid), Eritromicina
Concentatii crescute, risc de QT

prelungit, torsada varfurilor
Antimicotice
Ketokonazol, Itraconazol
Prelungirea interval QT
Anticonvulsivante
Carbamazepina, Fenobarbital,
Fenitoin

la TVR
Corticosteroizi ( incluziv
inhalatori)
Prednison, Metilprednisolon,
Dexametazona, Fluticazona-inh.
Co-administare contraindicata,
creste concentratia de corticoizi
Blocanti ai canalelor de calciu
Amlodipina, Diltiazem, Nifedipina,

Verapamil
Creste concentratia de blocanti,

monitorizar stricta
Contraceptive orale
Drosperinone/etinil-estradiol (Yasmin)
Risc de Hiperpotasemie
Benzodiazepine
Midazolam, Triazolam, Alprazolam
Sedare exesiva, detresa

respiratorie
Precauii speciale
Telaprevir :
precauii speciale
Telaprevir :
precauii speciale
Rash, DRESS, sindrom Stevens-Johnson

Pacieni cu anemie
Monoterapie NU
Pacieni cu infecie concomitent HIV sigurana si eficacitatea nu au fost
stabilite
Pacieni cu infecie concomitent VHB sigurana i eficacitatea nu au fost
stabilite
Alte genotipuri dect G1 sigurana i eficacitatea nu au fost nc stabilite
Transplant de organ sigurana i eficacitatea nu au fost stabilite
Pacieni cu insuficien renal sigurana i eficacitatea nu au fost nc stabilite
Pacieni cu insuficien hepatic ( Child-Pugh B sau C,scor >7) sigurana i
eficacitatea nu au fost stabilite
Copii i adolesceni sigurana i eficacitatea nu au fost stabilite
SARCINA, ALAPTAREA!!!
Studii clinice
Telaprevir : studii clinice
ADVANCE ( NAIVI)
Studiu randomizat, dublu orb, controlat placebo, faz III

Telaprevir + PEG alfa-2a/RBV la pacienii VHC G 1 - la care nu s-a administrat
tratament anterior
ILLUMINATE (NAIVI, RGT)

Studiu randomizat, faz III
Telaprevir + PEG alfa-2a/RBV la pacienii VHC G 1 naivi 24/48 sptmni
terapie
REALIZE ( PRE-TRATAI)
Studiu randomizat, dublu-orb, faz III
Telaprevir + PEG alfa-2a/RBV la pacienii VHC G 1, cu eec terapeutic anterior
Telaprevir:
regimurile terapeutice din studiile clinice
Treatment-naive patients and previous relapsers

Triple therapy with TVR 750 mg TID + pegIFN/RBV for
12 wks, followed by 12-36 wks of pegIFN/RBV alone
Duration of pegIFN/RBV dependent on treatment response*
(except cirrhotics may benefit from full 48-wk course)
Previous partial and null responders
Triple therapy with TVR 750 mg TID + pegIFN/RBV for
12 wks, followed by 36 wks of pegIFN/RBV alone
CHC, naivi, G1, N=1095
ADVANCE ( HCV, G1, naivi):

designul studiului
T12/
PR48
T8/ TVR 750 mg q8h +

PR48
Peg-IFN a-2a +
RBV
PR48
(control)
eRVR: STOP la ST24/ urmarire
TVR 750 mg q8h +

Peg-IFN a-2a + RBV
Peg-IFN a-2a ++ RBV

Peg-IFN-2a
RBV
Placebo +
Peg-IFN
a-2a + RBV
eRVR: STOP la ST24/ urmarire
Peg-IFN a-2a + RBV
Placebo +
Peg-IFN a-2a + RBV
Randomizare 1:1:1
No eRVR;
Fara
eRVR:Peg-IFN-2a
Peg-IFN a-2a++RBV
RBV
Fara eRVR: Peg-IFN a-2a + RBV
Peg-IFN a-2a + RBV

12
Sptmni
24
f/u
24
spt
f/u
24
spt
48
Peginterferon alfa-2a (40KD) 180 g/spt;

Ribavirin (RBV) 10001200 mg/zi
Durata de tratament pentru braele cu TVR :

Pacienii cu eRVR (ARN VHC nedetectabil la spt. 4 I la spt 12): 24 sptmni de
terapie
Pacienii FRA eRVR au continuat cu P/R pn la 48 spt. de tarepie
Jacobson IM, et al. Hepatology 2010; 52 (S1) [abstract 211]
f/u
24
spt
ADVANCE: RVR, eRVR , RVS, recdere

T12/PR
T8/PR
PR
p<0.0001
ARN VHC nedetectabil (%)
100
Pacienti eligibili
pentru 24 spt. de
tratament
80
68
p<0.0001
75
69
66
58
60
57
44
40
Rate recdere: T12/PR (9%)
20
T8/PR (9%)
9
246/363 242/364
34/361
PR (28%)
8
212/363 207/364
29/361
271/363 250/364 158/361
0
RVR
(spt 4)
Jacobson IM, et al. Hepatology 2010; 52 (S1) [abstract 211]
eRVR
(spt 4 si 12)
RVS
ILLUMINATE (naivi , RGT) : designul studiului

f/u
STOP 48
wks
Pacienti CHC, naivi, G1,

n=540
eRVR*
TVR 750 mg q8h plus

PEGASYS plus
COPEGUS
PEGASYS plus
COPEGUS
Fr eRVR*
12
Randomizare la spt. 20
24
Spt. de studiu
PEGASYS: 180 g/spt
PEGASYS plus
COPEGUS
f/u
24
ST
PEGASYS plus
COPEGUS
f/u
24
ST
24
RBV 10001200 mg/zi
*eRVR: extended rapid viral response ( ARN VHC nedetectabil la spt 4 SI la spt 12 si pe
parcursul terapiei pana la spt 20 )
Sherman KE, et al. 61st AASLD 2010; oral LB-2
48
ILLUMINATE: RVS, eRVR, recdere

92
100
Pacieni (%)
80
RVS
Recdere
88
72
60
40
20
0
8
389/540
37/469
TOTAL
Sherman KE, et al. Hepatology 2010; 52 (S1) [abstract LB-2]
6
149/162
9/159
eRVR+
24 spt. de tratament
140/160
4/154
eRVR+
48 spt. de tratament
Pacienti NR, G1, CHC

N=662
REALIZE ( HCV, G1, pre-tratai):

designul studiului
TVR +
Peg-IFN
-2a + RBV
T12/PR48
n=266
Spt. 4
T12/PR48*
n=264
Peg-IFN a-2a + RBV

16
TVR +
Peg-IFN
-2a + RBV
PR48
n=132
Saptamani
Urmarire
Peg-IFN a-2a + RBV
Urmarire
Peg-IFN -2a + RBV
12
24
Urmarire
36
Randomizare 2:2:1 ( 2 brate cu telaprevir si respectiv 1 brat de control PR48)

NR = nonresponderi (relapseri: 53%; partiali non-responderi:19%; null responderi:28%)
* 4 sptmni lead-in cu Peg-IFN -2a + RBV
Vertex press release, September 7, 2010. Available at:
http://investors.vrtx.com/releasedetail.cfm?ReleaseID=505239
48
72
T = telaprevir 750 mg q8h
Studiul REALIZE: definiii non-responderi (NR)

Null responderi:
scderea cu < 2 log a ARN VHC la spt. 12 a tratamentului anterior cu PegIFN/RBV
10
Parial responderi:
scaderea cu 2 log10 a ARN-VHC la spt. 12, dar nedetectabil la spt. 24 a
tratamentului anterior cu Peg-IFN/RBV
Relapseri:
ARN-VHC nedetectabil la sfritul a cel puin 42 spt. a tratamentului anterior cu
Peg-IFN/RBV, dar cu recidiv dup sfritul tratamentului (n timpul perioadei de
urmrire)
Vertex press release, September 7th, 2010. Available at:

Studiul REALIZE: rate de RVS

100
T/PR
p<0.0001
T = telaprevir
PR = Peg-IFN a-2a + ribavirin
PR
ARN VHC nedetectabil (%)
86
p<0.0001
80
p<0.0001
65
57
60
p<0.001
40
31
24
17
15
20
5
0
245/286 16/68
Relapseri
55/97
4/27
Partial
Prior
partial
responderi
responders
Vertex press release, September 7, 2010. Available at:

46/147
2/37
Null
Prior
null
responderi
responders
346/530 22/132
TOTAL
Overall
Cuprins
1)
2)
BOC (EMA/ANM)
Telaprevir (FDA-based)
Istoric APP
Forma prezentare
Indicatii
Mod de administrare scheme
Efecte adverse
Interaciuni medicamentoase tabel + detalii cele mai frecvente 3-4 + site hep druginteractions.org
Precauii speciale
SPC
Studii clinice
Similitudini i diferene n studiile

de faz III cu TVR i BOC la pacienii naivi G1
Parametru
Telaprevir[1]
Boceprevir[2]
PR lead-in?
Nu
Da: 4 spt.
2a (95% din studii)
2b (95% din studii)
X3/zi; administrare cu
mncare gras
X3/zi; administrare cu mncare
12 spt urmate de
12 / 36 spt. de PEG/RBV
24 / 32 / 44 spt.
dup o perioad de
4 spt.de lead-in cu PEG/RBV
Criterii de calificare pentru

scurtarea Tx (response guided)
eRVR
RVR (spt. 4 de la startul BOC; spt.

8 de terapie overall) eRVR la
spt.24
Eligibilitate pentru terapie mai

scurt, %
58% (24 spt.)
44% (28 spt.)
69-75%
63-66%
9%
9%
Rash, anemie, prurit, grea
Anemie, disgeuzie
Peginterferon
Necesiti de dozare a IP
Durata utilizrii IP
RVS, %
Recderi, %
EA mai frecvente n braele cu

tripl terapie
1. Jacobson IM, et al. AASLD 2010. Abstract 211. 2. Poordad F, et al. AASLD 2010. Abstract LB-4.
ADVANCE / ILLUMINATE & SPRINT-2

Perspectiva diferitelor studii: eficien NAIVI
100%
80%
72 - 75%
RVS
63%
66%
60%
40%
20%
0%
TPV12PR24/48
(RGT)
Sherman KE, et al. AASLD 2010. Abstract LB-2.
Jacobson IM, et al. AASLD 2010. Abstract 211.
BOC24PR28/48
(RGT)
Sprint-2 Press release, August 4, 2010
BOC44PR48
Telaprevir: rate de RVS

la pacienii cu eec anterior
Partial responderi
Relapseri
*
Null responderi
*p<0.001 vs PR48
RVS (%)
n/N=
PR48
LI T12/
PR48
T12/
PR48
PR48
LI T12/
PR48
T12/
PR48
PR48
LI T12/
PR48
T12/
PR48
16/68
124/141
121/145
4/27
26/48
29/49
2/37
25/75
21/72
Foster GR, et al. Hepatol Int 2011;5(Suppl. 1):14
Boceprevir: rate de RVS

la pacienii cu eec anterior
Partial responderi
RVS (%)
Relapseri
n/N=
PR48
BOC
RGT
BOC44/
PR48
PR48
BOC
RGT
BOC44/
PR48
15/51
72/105
77/103
2/29
23/57
30/58
Bacon BR, et al. N Engl J Med 2011;364:1207-17
Null-responderii
anteriori nu au fost
inclui n RESPOND-2
Costurile terapiei
Incivek will cost $49,200 for the entire course of

treatment. For comparison, Victrelis will cost between
$31,000 and $53,000 for an entire course of therapy. These
numbers do not include the cost of peginterferon alfa or
ribavirin.
http://www.aidsbeacon.com/news/2011/05/23/fda-approves-vertexs-new-drug-incivek-telaprevir-for-treatment-of-hepatitis-c/ accesat 20.06.2011
Cuprins (3)
8. Rezisten
9. *Roche-Merck agreement specificaii Q&A
Conteaz rezistena?
Terapia anti-VHC azi

RESURSE
PegIFN
RBV
BENEFICII
RVS naivi
55%
Regim Tx
cunoscut
PROBLEME
45% esec
Terapia anti-VHC n viitor

RESURSE
PegIFN
RBV
IP-uri
1-4
BENEFICII
RVS Naivi
75%
RVS
la relapse
85%
RVS
la non-resp.
31-57%
Scurtarea
duratei
60%
1. Poordad F, et al. AASLD 2010. Abstract LB-4. 2. Jacobson IM, et al. AASLD 2010. Abstract 211. 3. Bacon BR, et al. AASLD 2010.
Abstract 216. 4. Foster GR, et al. APASL 2011. Abstract 1529.

RESURSE
PegIFN
RBV
IP-uri
BENEFICII
PROBLEME
RVS Naivi
75%
Efecte
adverse
RVS
la relapse
85%
Regim Tx
mai complicat
RVS
la non-resp.
31-57%
Scurtarea
duratei
60%
1. Poordad F, et al. AASLD 2010. Abstract LB-4. 2. Jacobson IM, et al. AASLD 2010. Abstract 211. 3. Bacon BR, et al. AASLD 2010.
Abstract 216. 4. Foster GR, et al. APASL 2011. Abstract 1529.
Aderen/
complian
Costuri
REZISTEN

PROBLEME
Efecte
adverse
REZISTEN
Regim Tx
mai complicat
Aderen/
complian
Costuri
REZISTEN
Ce este rezistena la antivirale?

Sensibilitatea redus a unui virus la efectul inhibitor
ale unui medicament
Rezistena este un proces dinamic sub presiunea de
selecie imunologic I / SAU a tratamentului antiviral
Sensibil
Adaptat dup Schapiro Oral presentation EASL, Berlin 2011.

Winters B et al. J Acquir Immune Defic Syndr 2008; 48: 26-34
Sarrazin C & Zeuzem S. Gastroenterology 2010; 138:447-462
Pillay D & Zambon M. BMJ 1998; 317: 660-662
Rezistent
Care sunt factorii

care favorizeaz
apariia rezistenei?
Charles Darwin:
principiul seleciei naturale
"In the struggle for survival,
the fittest win out
at the expense of their rivals
because they succeed
in adapting themselves
best to their environment."
Factori care favorizeaz apariia rezistenei (1)

Rata crescut de replicare a VHC
Fidelitatea sczut de replicare a ARN polimerazei ARN
dependente i lipsa activitii de control a transcripiei
Existena a 6 genotipuri diferite i a mai mult de 100 de
subtipuri
Fitness-ul viral
Factori care favorizeaz apariia rezistenei (2)

Spaiul de replicare rmas liber prin inhibarea replicrii
virusului slbatic
Presiunea de selecie exercitat de terapia antiviral
Bariera genetic
potena i farmacocinetica acestuia

capacitatea lui de legare de situsul activ
Aderena i compliana sczute

Rezistena ncruciat
Variantele rezistente
sunt prezente nainte de terapie !
VHC - amestec de populaii diferite
genetic, dar strns nrudite1
1012 virusuri zilnic / mutaie nucleotidic per virion produs
Mutantele PREEXIST naintea terapiei2
Cele mai rezistente variante sunt cel mai

puin adaptate - nedetectabile naintea
terapiei 3,4
1.Pawlotski JM. Clin Liver Dis 2003; 7:45-66
2. Rong L.Sci Transl Med 2010: 2 (30):30ra32
3. Kuntzen. Hepatology2008; 48 (6):1769-78
4. Bartels DJ. JID 2008; 198: 797-9
Variantele rezistente pot fi selectate

n timpul terapiei
Terapia antiviral elimin variantele sensibile, lsnd

spaiu de replicare variantelor rezistente
Virus rezistent
Virus sensibil
Fittness-ul viral
Reprezint capacitatea de replicare n condiiile seleciei
naturale
Cvasispecia predominant dintr-o populaie viral este
practic cea mai bine adaptat la condiiile de mediu oferite
de gazd.
Virusul slbatic are fitness-ul cel mai bun i este

predominant la pacienii naivi la DAA.
Dar, mpreun cu acesta co-exist ntr-o proporie mic
variante virale mai puin sensibile la DAA.
Fittness-ul viral
Bariera genetic
Reprezint probabilitatea ca virusul s fac mutaii i
astfel s scape de activitatea antiviral a DAA.
Ea poate fi definit i ca numrul de mutaii necesare
pentru ca virusul s devin rezistent i s se selecteze
aceste mutante virale n prezena tratamentului
antiviral.
Cu ct numrul de mutaii (substituii de nucleotide)

necesare pentru apariia rezistenei este mai mare, cu
att crete bariera genetic
Bariera genetic a claselor DAA
Locarnini et.al, Journal of Hepatology in press
Rezistena ncruciat a DAA

Rezistena dezvoltat la reprezentantul unei clase DAA:
Va compromite ntreaga clas
Va determina escaladarea schemelor terapeutice
Locarnini et.al, Journal of Hepatology in press
Rezistena ncruciat poate fi depit

prin asocierea cu alt clas de DAA
NS3A
NS5B
Compliana sczut
crete riscul de rezisten
Sarrazin C., oral presentation
Compliana sczut
07:00
15:00
23:00
Compliana sczut
Cum depistm rezistena

la DAA? Cu ce teste?
Teste diagnostice
pentru depistarea variantelor minore
Locarnini et. al, Journal of Hepatology in press
Care ar putea fi
consecinele (clinice)
ale rezistenei?
REZISTENA
EFICIENA
Eec
terapeutic
75% SVR
la naivi
Tripla
terapie
Compromiterea
clasei
Soluii pentru
relapseri +
breakthrough
Escaladarea
schemelor
terapeutice
31% RVS
la null-responderi
Creterea
costurilor
Scurtarea
duratei
A smart man learns from his mistakes.

A wise man learns from the mistakes of others .
HIV
Celula gazd
ADN gazd
VHB
Celula gazd
ADN gazd
ADN proviral
Nucleu
Supresie pe via
a replicrii virale
VHC
Celula gazd
cccADN
ARN-VHC
ADN gazd
ADN integrat
Nucleu
Supresie pe termen lung

a replicrii virale
Nucleu
Clearance viral complet

RVS
Kieffer et. Al J Antimicrob Chemoter 2010; Soriano et.al J Antimicrob Chemother 2009; Clavel et al. NEJM 2004; Zoulim &
Locarnini Gatroenterology 2009; Sarrazin & Zeuzem Gastroenterology 2010
Cuprins
8. Despre rezisten
9. *Roche-Merck agreement specificaii, Q&A, se va
discuta la Cycle Meeting

1.training HCV 3

Încărcat de

Informații document

Titlu original

Drepturi de autor

Formate disponibile

Partajați acest document

Partajați sau inserați document

Opțiuni de partajare

Vi se pare util acest document?

Este necorespunzător acest conținut?

Drepturi de autor:

Formate disponibile

1.training HCV 3

Încărcat de

Drepturi de autor:

Formate disponibile

PEGASYS

NOT FOR DISTRIBUTION, FOR INTERNAL USE ONLY

7. Date comparative BOC-TPV

ARN monocatenar pozitiv (9.6 kb)1,3

Poliprotein din 3000 de aminoacizi3

6 genotipuri cunoscute i peste 80 de subtipuri4

Timpul de njumtire: 2.7 ore2

Producia zilnic: 10 trilioane de virioni (1012)2

Acoperit de o anvelop lipidic de origine celular, n care sunt ncorporate

Etapele ciclului de replicare viral

2. Procesul de translaie a ARN VHC i de traducere a

3. Replicarea ARN-VHC i formarea noului genom ARN

Ciclul de replicare viral al VHC

Ciclul de replicare viral al VHC

Ciclul de replicare viral al VHC

Ciclul de replicare viral al VHC

FILM 1 din folderul RESURSE, subfolderul FILME

FILM 2 din folderul RESURSE, subfolderul FILME

FILM 3 din folderul RESURSE, subfolderul FILME

inte ale DAA (Direct Acting Antivirals)

inte ale DAA (Direct Acting Antivirals)

Clase terapeutice anti-VHC

Ct importan mai are PegIFN

Care dintre cele trei curente pare

Pentru viitorul apropiat

13 ani de experien foarte util

13 ani - fundaia solid

NOT FOR DISTRIBUTION, FOR INTERNAL USE ONLY

Supresia viral asigurat de IFN

Cinetica viral on-treatment

ARN-VHC nedetectabil - LLOQ

Cinetica viral on-treatment

ARN-VHC nedetectabil - LLOQ

Cinetica viral on-treatment

Cinetica viral on-treatment

mbuntirea cineticii virale

Adugarea unui inhibitor potent al VHC: orice

Cinetica viral on-treatment

mbuntirea cineticii virale n ambele faze

ARN-VHC nedetectabil - LLOQ

Cinetica viral on-treatment

mbuntirea cineticii virale n ambele faze

ARN-VHC nedetectabil - LLOQ

NOT FOR DISTRIBUTION, FOR INTERNAL USE ONLY

Dezvoltare rapid a rezistenei

Reesink HW, et al. Gastroenterology 2006;131:997-1002

VX-950 1250 mg la 12h

Dezvoltare rapid a rezistenei

Susser et al., Hepatology, 2009; 50: 1709 - 1718

Rspunsul la tripla terapie

Modificarea median a viremiei

Adaptat dup Pawlotsky JM, EASL 2010

Rspunsul la tripla terapie

Modificarea median a viremiei

Adaptat dup Pawlotsky JM, EASL 2010

Rspunsul la tripla terapie

Modificarea median a viremiei

Adaptat dup Pawlotsky JM, EASL 2010

Rspunsul la tripla terapie

Modificarea median a viremiei

Adaptat dup Pawlotsky JM, EASL 2010

Rspunsul la tripla terapie

Modificarea median a viremiei