Sunteți pe pagina 1din 13

Mutageneza i teratogeneza.

Anomalii
cromozomiale asociate cancerului

1. Mutageneza i agenii mutageni


Mutaiile pot aprea n orice celul i pot prezenta o gam larg de efecte
fenotipice, de la alterri minore, care pot fi detectate numai prin metode
biochimice, pn la modificri ale metabolismului, care pot provoca moartea
celulelor i a organismului. Efectul mutaiilor este determinat de tipul de celule n
care apar, stadiul ciclului celular sau stadiul de dezvoltare al organismului n care
acioneaz factorul mutagen, starea de dominan sau recesivitate a genei afectate
.a. O mutaie recesiv este detectat n generaiile ulterioare, n timp ce o mutaie
dominant este detectat n generaia n care s-a produs.
Agentul mutagen este orice agent de mediu care determin creterea numrului de
mutaii ntr-o populaie (fig. 33). Agenii mutageni opereaz fie prin inducerea de
modificri n molecula de ADN (deci n structura genei), fie prin inducerea
leziunilor cromozomiale. Diferite chimicale (colchicina) i diferite tipuri de radiaii
(radiaiile X), au fost identificate ca fiind mutagene.

Fig.33. Explozia submarin a unei bombe atomice de tipul Hiroshima (arhipelagul Bikini, 1946)

Mutaiile pot fi clasificate dup diferite criterii: modul de apariie (spontane sau
induse), cantitatea de material genetic afectat (genice, cromozomiale sau

genomice), tipul de celule n care sunt prezente (mutaii somatice sau gametice),
modul n care sunt exprimate, efectul lor asupra organismului .a.
Mutaiile genice induc schimbri n ordinea nucleotidelor. Dac este afectat un
singur nucleotid, mutaia este punctiform.

Specificare

Secven aminoacizi

Secvena duplex original

TTG TTG TTG TTG


||| ||| ||| |||
AAC AAC AAC AAC
Leu
Leu Leu Leu
TTG TTG TTG TTG
||| ||| ||| |||
AAC AAC AAC AAC
Leu
Leu Phe Leu
Identic cu original
TTG TTG CTT TTG
||| ||| ||| |||
AAC AAC GAA AAC
Leu
Leu Leu Leu
TTG TTG TTT TTG
||| ||| ||| |||
AAC AAC AAA CAA
Leu
Leu Phe Val

Aminoacid Codificat

Substituie (G -> T)

Retromutaie

Tranziie (TTG ->CTT)

Adiie (-T)
(Inserie)

TTG TTT TGT TGT


||| ||| ||| |||
AAC AAC ACA ACA

Leu Phe
Cys Cys

TTG
TTT GTT GTG
|||
|||
||| |||
AAC
AAC CAA CAC

Deleie (-G)

Inversie

Leu
Lys genice
Gln
Fig. 34. Principalele tipuri
de mutaii

HIS

Dependent de poziia nucleotidului n codon, efectul mutaiei punctiforme este


diferit. n urma unei mutaii punctiforme, codonul mutant poate determina poziia
aceluiai aminoacid (mutaie silenioas), codonul mutant poate determina
includerea unui alt aminoacid, putnd fi schimbat structura proteinei sintetizate
(mutaie missens) sau codonul mutant devine codon stop i sinteza catenei
polipeptidice este oprit (mutaie non-sens). Principalele tipuri de mutaii genice
sunt prezentate n figura 34.
Mutaiile cromozomiale afecteaz strucutura i funcia cromozomului, ordinea
genelor fiind schimbat sub aciunea factorilor mutageni. Efectul este dependent de
mrimea cromozomului afectat, genele implicate .a. Mecanismul de producere a
unei mutaii cromozomiale este explicat prin mai multe ipoteze: ipoteza rupturreunire, ipoteza regiunilor de instabilitate .a. Conform primei ipoteze, sub aciunea
unui factor mutagen, de-a lungul cromozomului se produc rupturi. Majoritatea
rupturilor se reunesc n poziie iniial, fiind refcut structura normal a
cromozomului (fenomenul de restaurare).

Fig.35. Principalele tipuri de mutaii intracromozomiale(A) i intercromozomiale(B)

O parte din rupturi pot rmne ca atare sau interacioneaz ntre ele,
conducnd la modificri n structura i funcia cromozomului, deci la apariia
mutaiilor cromozomiale. Principalele tipuri de mutaii cromozomiale sunt
prezentate n figura 35.
Deleia const n pierderea unui segment terminal sau intercalar de
cromozom. Dependent de perechea de cromozomi implicat i de mrimea
segmentului afectat, efectul deleiei poate fi diferit. La om, au fost raportate puine
cazuri cnd deleiile au fost viabile, producnd ns malformaii grave. Astfel,
pierderea unui mic segment din braul scurt al cromozomului din perechea 5 (notat
-5p sau 5pdel), caracterizeaz maladia Cri-du-chat.
Duplicaia se caracterizeaz prin prezena unui mic segment de cromozom
n stare dubl. Inversia const n inversarea ordinii genelor dintr-un segment de
cromozom cu 180. Din grupul mutaiilor intercromozomiale, fac parte
translocaiile reciproce (transfer reciproc de segmente ntre cromozomi
neomologi) i translocaiile nereciproce, fuziuni (unirea a doi cromozomi care
prezint centromerii n regiunea terminal) i fisiuni cromozomiale (ruperea unui
cromozom, ntlnit la specii care prezint cromozomi cu centromeri multipli sau
cu centromer difuz).
n urma mutaiilor cromozomiale rezult cromozomi cu deficit de gene
(deleie), prezena unei gene n stare dubl (duplicaii), inversarea poziiei genelor
pe cromozom, schimb de gene ntre cromozomi neomologi, cromozomi inelari,
dicentrici, fragmente acentrice de cromozom .a.
Mutaiile genomice constau n multiplicarea ntregului genom
(poliploidia), sau n prezena unor cromozomi in plus sau in minus (aneuploidia).
La om, cazuri de poliploidie au fost depistate numai la embrionii avortai. Cazurile
de aneuploidie viabile au fost depistate n cazul heterozomilor i al cromozomilor
mici, (la adolescen sau maturitate ajungnd numai indivizii cu sindrom Down
trisomia 21). Dup unii autori, fenotip similar sindromului Down este ntlnit i n
cazul trisomiei 22 (populaia asiatic). Absena cromozomului X nu este
compatibil cu viaa.

2.

Teratogeneza i agenii teratogeni

Teratogeneza reprezint totalitatea mecanismelor


producerea de malformaii la embrion sau la fetus.

care

determin

Agent teratogen este orice factor de mediu care acioneaz asupra ftului
uman, determinnd anomalii congenitale. Ca exemple, se pot cita radiaiile
ionizante din timpul sarcinii (radiaii X), carenele alimentare, unele medicamente
(thalidomida), substanele chimice toxice i infeciile virale materne (rubeola),
testele hormonale efectuate n timpul sarcinii, consumul mare de alcool .a. n
tabelul 9, sunt prezentate principalele grupe de ageni teratogeni i principalele
efecte care le induc. Muli ageni carcinogeni sunt n acelai timp ageni mutageni
(fig. 36).

Fig. 36. Efectul thalidomidei: absena


segmentului terminal al membrului
superior (phoco- melie)

Un agent teratogen determin malformaii numai dac acioneaz n


perioada cnd embrionul este sensibil la efectele sale. Deci agenii teratogeni
acioneaz ntr-un mod comparabil cu acela al genelor mutante, putnd interfera cu
procesele de embriogenez n timpul stadiilor critice ale dezvoltrii. Aceste stadii
corespund cu momentul formrii primordiilor diferitelor organe, respectiv n
intervalul dintre zilele 12-56 de dezvoltare intrauterin.

Astfel, in primul trimestru al sarcinii, medicamentul warfarin (utilizat


pentru tratamentul unor maladii sangvine), poate cauza sindrom fetal warfarin
(chondrodisplazia punctat, hipoplazie nazal), iar n cazul aciunii n stadiile
ulterioare ale sarcinii, el va produce deficiene ale sis-temului nervos central.
Producerea malformaiilor depinde de mai muli factori: natura agentului
teratogen, momentul organogenezei n care acesta acioneaz, durata expunerii la
agentul teratogen i doza n care se afl acesta, particulariti genetice ale
embrionului .a.
Agent Teralogen
Alcool

Efecte induse
Cretere ntrziat,microcefalie,retardmental
Medicamente, droguri
Anti-Tiroide
Hipotiroidism
Choloroquina
Surdiate
Antagoniti ai acidului folic
Malformaii ale sistemului nervos central
Teste hormonale in timpul
Diverse malformaii
sarcinii
Virilizare
Fenitoin
Sindrom retinoid fetal (microcelafie, microftalmie,
Retinoide(vitamin A i
boli congenitale ale inimii)
substane
ntrzierea creterii
nrudite)
Surditate
Fum de igar
Focomelie
Streptomicin
Malformaii ale sistemului nervos central
Thalidomin
Sindrom fetal warfarin(chondrodispiazie
Acid valproic
punctat,hipoplazie
Warfarin
nazal)
Infecii
Cytomegalovirus
Microcefalie
Herpes virus
Micro cefalie,choreoretinit,microftalmie
Rubeol
Boli congenitaleale inimii,surditate,cataract
Toxoplasm
Microcefalie,chorioretinit
Varicella
Microcefalie, hipoplazia membrelor
Boli ale mamei
Diabet
Agenezie scalar
Fenicetonurile
Retard mental
Radiaii
Radiaii X
microcefalie
Tabelul 9. Efectele induse de unii ageni teratogeni la om

3. Fenotipul cancerului. Tipuri de cancer


n termeni generali, cancerul este caracterizat prin proliferarea necontrolat
a celulelor. Cancerul este o boal genetic produs de orice perturbare a dezvoltrii
celulelor, care are drept consecin invazia i distrugerea esutului sntos din jur,
de ctre celulele anormale. Celulele canceroase provin din celule normale care au
suferit modificri ireversibile. Ele se multiplic mult mai rapid dect celulele
normale ale organismului i nu par a fi supuse unui control nervos sau hormonal.
Prin sistemul sangvin sau limfatic, ele se pot rspndi n orice alt parte a
organismului, unde vor produce ulterior leziuni ale esutului (metastaz). Tumora
malign este un nume utilizat pentru cancer. Un cancer care se formeaz n epitelii
este denumit carcinom, n timp ce acela ntlnit n easutul mezenchimal este
denumit sarcom. Cancerul globulelor albe este numit leucemie, limfom este
cancerul esutului limfoid, iar mielom este cancerul celulelor plasmei i al mduvei
osoase. Cancerul este deci reprezentat prin mai multe boli, care prezint
caracteristici celulare similare. Toate formele de cancer sunt caracterizate prin
multiplicare celular necontrolat, ca urmare a unor mutaii care afecteaz un
numr relativ mic de gene. ntr-un organism, celulele tumorale sunt clonale, ele
fiind descendente dintr-o singur celul ancestral care a devenit canceroas.
Conversia unei celule normale ntr-o celul canceroas este un proces care implic
parcurgerea unor mutaii multiple. O caracteristic important o constituie instabilitatea genetic a populaiei de celule, care servesc ca precursori ai celulelor
canceroase. Instabilitatea genetic poate fi determinat la nivel genic, la nivelul
structurii cromozomilor sau al numrului de cromozomi. Instabilitatea genetic se
manifest prin creterea numrului de mutaii, amplificarea genelor, rearanjamente
cromozomiale sau aneuploidie. Mutaiile sunt produse ntr-o populaie celular care
este eterogen din punct de vedere genetic. n aceast populaie, orice celul care
posed un avantaj proliferativ, va fi reprezentat mai mult numeric n descendena
celular. Mutaiile succesive produse n descendena acestei celule, precum i

expansiunea clonal a celulelor derivate din ea mresc riscul ca o clon celular cu


capacitate replicativ nalt s determine un tip de cancer (fig. 37).
Fig. 37. Formarea unei tumori maligne, avnd ca material iniial o celul mutant

Multe cancere sunt rezultatul unei alterri n controlul ciclului celular,


particulariti n controlul trecerii de la stadiul G1 S sau alte evenimente asociate
cu aceast tranziie. Aceste modificri pot afecta de asemenea apoptoza (moartea
celular programat), prin diverse interaciuni. n mod normal, celulele tumorale
manifest o expresie alterat, avnd inactivate funciile diferitelor gene. Principalul
target mutaional pentru progresia cancerului multistep l reprezint dou tipuri de
gene: proto-oncogenele i genele supresoare ale tumorii (antioncogenele).
Agenii care induc cancerul, respectiv agenii carcinogeni, sunt reprezentai
prin diferite substane chimice (inclusiv cele existente n fumul de igar), radiaiile
ionizante, particulele de siliciu i azbest, virusurile oncogene, radiaiile ionizante.
Este posibil ca la apariia cancerului s contribuie i unii factori ereditari, precum i
stresul.
Celulele canceroase transmit caracterele lor anormale n succesiunea tuturor
generaiilor de celule formate. Celulele maligne prezint multiple leziuni genetice,
care afecteaz genele, cromozomii i genomul.

*Oncogene, proto-oncogene, antioncogene


Cancerul este o boal genetic datorat unor mutaii produse n mai
multe tipuri de gene: proto-oncogene, gene supresoare ale tumorii
(antioncogene), gene ale reparrii leziunilor din ADN .a.
1. Proto-oncogenele (protos = precursor; oncos = tumora) se afl n mai
muli cromozomi din genom, fiind n stare silenioas sau avnd o funcie redus.
Ele sunt active n stadiile timpurii ale dezvoltrii, fiind implicate n diferite ci de
semnalizare care stimuleaz creterea i proliferarea celular, n structurile
citoscheletului .a. Mutaiile care determin ctig de funcie (redobndirea

funciei) determin transformarea proto-oncogenelor n oncogene active (oncogene


celulare, c-onc). Unele oncogene celulare au omoloage virale (oncogene virale, vonc).
Oncogena este o alel mutant dominant a unei gene celulare (o protooncogen), care disrupe creterea i diviziunea celular i care este capabil s
transforme o celul normal ntr-o celul canceroas. Oncogenele rezult n urma
mutaiei unor gene normale (proto-oncogene). Oncogenele virale deriv din gene
normale ale gazdei, care au fost ncorporate n genomul viral i ulterior au suferit
mutaii.
Oncogenele virale nu conin introni, se afl sub controlul unui promotor
viral foarte activ care determin o hiperexpresie a genei, unele sunt gene hibride
rezultate prin fuzionarea cu o gen viral incomplet, pot conine mutaii
punctiforme care determin sinteza unei proteine anormale. In genomul uman,
proto-oncogenele sunt activate prin translocaii, inserii provirale, amplificri
genice, mutaii punctiforme.
Termenul oncogen definete o substan chimic, un organism sau un factor
de mediu, care provoac apariia cancerului (fig.38). Unele virusuri sunt oncogene
pentru vertebrate, n special retrovirusurile (de exemplu, virusul sarcomului Rouse
al oului de gin), iar altele sunt presupuse a fi oncogene (de exemplu, unele
adenovirusuri i papovirusuri). Multe din aceste virusuri conin gene (oncogene)
care sunt responsabile de transformarea unor celule gazd normale n celule
canceroase.
2. Gene supresoare ale tumorii (TSG = tumor suppressor gene) sau antioncogene se afl n stare activ n genom. Ele codific proteine cu rol n blocarea
creterii i proliferrii celulare, reglarea negativ a ciclului celular, n apoptoza i n
supresia unei proto-oncogene. Mutaiile care determin pierderea funciei acestor
gene promoveaz proliferarea clonal necontrolat, avnd drept rezultat dezvoltarea
cancerului. La om, au fost depistate antioncogene plasate pe numeroase perechi de
cromozomi. Antioncogenele sunt activate de deleii extinse (pierderea unui segment
de cromozom, mutaii cromozomiale), deleia unor nucleotide (mutaii genice),
hipermetilarea unor baze azotate .a.

Fig. 38. Oncogenele i producerea cancerului


a. Proto-oncogenele controleaz diviziunea celular
b. Activarea unei proto-oncogene determin diviziunea celular haotic

Antioncogenele au funcii diferite n celul. Unele pot facilita diferenierea


celular intr-un anumit stadiu al dezvoltrii, ca rspuns la diferite semnale,
destinate stoprii creterii i proliferrii celulare. Alte gene au o aciune protectoare,
fiind implicate n declanarea proceselor apoptotice pentru ndeprtarea celulelor n
care s-au acumulat un mare numr de mutaii, care pot face celula susceptibil de a
se transforma n celul mutant, malign.
3. Gene ale reparrii leziunilor din molecula de ADN. Mutaiile care
afecteaz genele implicate n codificarea unor proteine (enzime) cu rol n repararea
leziunilor induse n molecula de ADN, sunt asociate cu sindroame care prezint un
risc crescut pentru cancer.

Unele cancere sunt asociate cu instabilitatea crescut a microsateliilor,


determinate de mutaii ale genelor implicate n repararea postreplicativ a erorilor
de replicaie din molecula de ADN. Aceste cancere cu localizri multiple sunt
ncadrate n sindromul de cancer colorectal nonpolipozic ereditar (cancer de colon,
stomac, endometru, pancreas, ci biliare, rinichi, uretr). Instabilitatea
microsateliilor este un aspect al imunodeficientei.
Aproape 99% din cancere sunt sporadice. Toate modificrile genetice care
conduc la cancer sunt produse n linia somatic. Mai mult, schimbarea unei celule
normale ntr-o celul canceroas este progresiv. Cancerul este iniiat i
progreseaz prin mutaii care permit celulelor afectate s evite ciclul celular
normal. Mutaiile care predispun la cancer pot fi ereditare prin linia germinal.

4. Anomalii genetice asociate cancerului uman


Mutaii genomice. Fenomenul de aneuploidie este caracteristic cancerului,
fiind prezent n procent de 99%, celulele canceroase fiind caracterizate prin
instabilitate genomic, iar n multe cazuri sunt poliploide.
Mutaii cromozomiale. Din grupul acestora, translocaiile constau n
transferul reciproc sau nereciproc al unor segmente ntre cromozomii neomologi. n
acest fel, are loc repoziionarea genelor din cromozom. Acest proces poate avea
consecine variate: (1) plasarea proto-oncogenelor lng un promotor activ sau
lng un locus atenuator (care intensific activitatea lor); (2) fuziunea ntre dou
proto-oncogene plasate pe cromozomi diferii sau ntre o proto-oncogen i o alt
gen, rezultnd gene himere care vor codifica oncoproteine care determin cretere
celular necontrolat. Producerea unei translocaii este condiionat de pierderea
telomerului (regiunea terminal a cromozomului).
Mutaiile punctiforme i amplificarea genic pot activa protooncogenele. Amplificarea unei proto-oncogene n celula canceroas conduce la
creterea cantitii de protein sintetizat. Acest proces are drept consecin apariia
unor cromozomi tip minutes n stare dubl (d-min = double minutes) i a regiunilor
colorate omogen (HSR = homogenous staining regions). Regiunile amplificate pot

fi depistate prin diferite tehnici: analiza cariotipului, hibridizarea genomic


comparativ, tehnica PCR .a.
Amplificarea genic poate avea loc prin diferite procese: crossing-over
inegal ntre cromatidele surori, replicarea adiional .a.
Implicarea situsurilor fragile n cancer. Situsurile fragile sunt regiuni ale
cromozomului, unde cromatina nu este condensat n timpul mitozei (fig. 39). Apar
ca lacune mono- sau bicromatidice, fragmente libere sau n forma unor structuri
inelare sau triradiale. Au fost depistate mai multe situsuri fragile cu implicaii n
cancer, plasate pe unele perechi de cromozomi. Situsurile fragile reprezint locul de
origine al unor translocaii sau deleii. n cazul existenei unei translocaii, se va
forma o gen hibrid, al crei ARN-m nu va fi implicat n sinteza proteic. Deleia
unor regiuni ale cromozomului conduce la pierderea heterozigoiei unor gene
supresoare de tumori situate la nivelul situsurilor fragile. Aceasta conduce la
apariia mai multor forme de cancer: leucemia limfocitic acut .a.

Fig. 39. Situs fragil pe cromozomul X, la o femeie (stnga) i la un brbat (dreapta)

Modificrile citogenetice adiionale reprezentate prin mutaii structurale


(mutaii cromozomiale) sau numerice cromozomiale (aneuploidii), aprute ca

urmare a acumulrii diferitelor mutaii, pot conduce la instalarea diferitelor tipuri


de cancer (tab. 10).
Tipul de cancer
Cancer de sn
Cancer pulmonar cu cellule
mici(SCLC)
Cancer pulmonar fr cellule
mici(NSCLC )
Rabdomiocarcinom embriorar
Liposarcom
Histiocitom fibris maglin mixoid
Leiomiom uterin
Lipoame
Carcinoma
cervical,mamar,ovarian

Modificri citogenice
Trisomie 1q,deleie 1p, n 50%
din cazuri
Deleie 3p,9p,17p,n 70-80% din
cazuri
Deleie 3p,9p,17p,n 50% din
cazuri
Trisomy 2q,8,20, al peste 70%
din tumori
Cromozom inelar 12
Cromozom inelar 12,17 la peste
70-80 % din
Tumori
Deleie 7q la peste 20%trisomie
12 la 10%
Delecie 6p, 13 q
Trisomii 7,8 triploide,
tetraploidie, cromozomi
inelari

Tabelul 10. Modificri structurale sau numerice cromozomiale, cauza unor forme de cancer