Sunteți pe pagina 1din 74

Curs 11

Calea acidului glucuronic


Metabolizarea fructozei
Metabolizarea galactozei
Metabolizare glicogen
reglarea glicogenolizei
glicogenogeneza

2.05.2012

Calea acidului glucuronic

cale metabolic de degradare oxidativ


a glucozei
are loc n citosol.

glucozo-1-P
UTP i
UDP-glucozo-pirofosforilaza

UDP-glucoz
UDP-glucuronat

Glucoz

Glicozaminoglicani

Glucozo-6-P

CH2OH
H
OH

UTP

O H

PPa

HO

H
OH

O H
H

HO

O-P
H

HN

CH2OH
H

O
H

OH

Glucozo-1-P

OH

COO

2NAD
O
P

O
O

CH2

dehidrogenaz

CH2OH
O H

OH

H
OH

H
H

OH

UDP-galactoz

UDP-glucuronat
+ R-COOH
COO

Acid glucuronic
H

Acid L-gulonic

H
OH

D-xilulozo-5-fosfat
Calea pentozelor

2-ceto L-gulonolacton
Acid ascorbic

O O-CO-R
H

HO

H
H

OH

-Glucuronoconjugati

om, maimut, cobai

D-Xiluloz

OH

OH

L-xiluloz
L-gulono-lacton
Xilitol

O-UDP

H
O-UDP

Sinteza de
glicogen
Sinteza
glicoproteinelor

O H

H
OH
H

H2O
OH

HO

UDP-glucoz
Glicogen

2(NADH+H+)

Metabolizarea fructozei
Fructoza din diet:
fructe
miere
zaharoz

Posibiliti de transformare a fructozei


1.Transformarea fructozei n fructozo-6-fosfat.

Fructoz ATP

Hexokinaz
Fructozo - 6 - fosfat ADP
Glucoza= Ic

cantiti mici de fructoz pot fi metabolizate n


esutul adipos i n muchi.

2.Transformarea fructozei n fructozo-1-P


Fructokinaza
prezent n ficat
nu acioneaz asupra glucozei
activitatea ei nu este influenat de foame sau insulin
Aldolaza B
prezent n ficat
transform fructozo-1-P n 2 trioze

Glucoz
Hexokinaza
KM=0,1 mM

ATP
ADP

Gkucokinaza
KM=10 mM

Insulin
Glucagon

Glucozo-6-P
Insulin
AMP
Fructozo-2,6-P2

Fructozo-6-P
ATP

Fosfofructokinaza 1

ADP

Fructozo-1,6-P2

ATP
Citrat
Glucagon

Glucagon
Acetil-CoA
Acil-CoA
Alanin, ATP

Fosfoenolpiruvat
ADP
ATP

Piruvat

Piruvat kinaza
(activ defosfo)

Insulina
Fructozo-1,6-P2

Diet

NADH+H+

NAD+

D-Fructoz
Blocat n fructozurie
esential

D-Sorbitol

ATP
fructokinaza
ADP

Fructozo-1-fosfat
Blocat n intolerant
ereditar la fructoz

aldolaza B

D-Gliceraldehid
NADH + H+

alcool
dehidrogenaz

NAD+

Glicerol
ATP
ADP

Dihidroxiacetonfosfat
D-Glucoz

glicerol fosfat
dehidrogenaz

glicerol
kinaz

Glicerol-3-fosfat
Lipide

(gluconeogenez)

Gliceraldehid-3-fosfat

tiokinaze
ADP ATP

Glicogen

Piruvat sau Lactat


(fructoliz, analog glicolizei)

Lipsa reglrii transformrii fructozei n trioze


poate conduce la lactacidemie sau la
amplificarea lipogenezei

Generarea fructozei din glucoz


(calea poliolilor)
H

O
C

OH

HO

OH

OH

H2C

OH

Glucoz

aldoz reductaza

NADPH+H+
NADP+

H2C

OH

H2C

OH

HO

HO

OH

OH

OH

OH

H2C

OH

Sorbitol

sorbitol
dehidrogenaza

NAD+
NADH+H+

H2C

OH

OH

Fructoz

Aldozoreductaza se afl n:
cristalin, retin, nervii periferici, ficat, rinichi,
placent, hematii i n celulele din ovare i
veziculele seminale (insulino independente)
Sorbitol dehidrogenaza, oxideaz sorbitolul
cu producerea fructozei, n celulele din ficat,
ovare, sperm i veziculele seminale

fructoza

sursa major de energie pentru spermatozoizi


n veziculele seminale
mitocondriile spermatozoizilor conin LDH
enzim exclusiv citosolic n alte celule

Spermatozoizii pot metaboliza complet


fructoza la CO2 i H2O, prin combinare:
Fructoliz (citosol)
captarea lactatului n mitocondrii
oxidarea lactatului la: - piruvat
- acetil-CoA
- CO2 i H2O.
Nu mai sunt necesare navetele

In hiperglicemie
n diabetul zaharat
activitatea aldozreductazei este foarte crescut
acumulare de sorbitol dar i depleie NADPH, cofactor
al glutation reductazei, enzim implicat n aprarea
antioxidant.
H

O
C

OH

HO

OH

OH

H2C

OH

Glucoz

aldoz reductaza

NADPH+H+
NADP+

H2C

OH

H2C

OH

HO

HO

OH

OH

OH

OH

H2C

OH

Sorbitol

sorbitol
dehidrogenaza

NAD+
NADH+H+

H2C

OH

OH

Fructoz

In celulele cu sorbitol dehidrogenaza redus


sau absent
retin
cristalin
rinichi
celulele nervoase, sorbitolul este sechestrat n
celule determinnd modificri osmotice prin retenie
de ap

Strile patologice asociate cu acest fenomen:


Cataracta
neuropatia periferic
afeciuni vasculare care pot duce la
nefropatie i retinopatie.

Corelaii clinice
Fructozuria esenial:
lipsa fructokinazei sau defecte ale acesteia
Intolerana ereditar la fructoz
scderea sau absena activitii aldolazei B.
acumulare de fructozo-1-fosfat
hipoglicemie sever dup ingestie de fructoz
(fructozo-1-fosfatul inhib enzima reglatoare
din glicogenoliz)

Metabolismul galactozei
Surse:
hidroliza lactozei alimentare, n intestin
conversia glucozei la galactoz
UDP-glucoza = intermediar n procesul de
transformare a galactozei n glucoz

Galactoza
galactokinaza

ATP
ADP

Galactozo-1-fosfat

Glucozo-1-fosfat
UDP-Glucoza
uridil
transferaza

Sinteza de cerebrozide,
gangliozide, GAG, glicoproteine

UDP-Galactoz
epimeraza

Glicogenn

UDP-Glucoza

glicogen sintaza

UDP

Glicogen(n + 1)
H3PO4
fosforilaza
rest de glicogen

Lactoza

Glucozo-1-fosfat
Glucozo-6-fosfat
ADP

HOH

ATP

H3PO4

Glucoz

Deficiene enzimatice n metabolismul


galactozei
a.Deficiena galactokinazei duce la
-galactozemie i galactozurie
clinic apare cataracta

galactoza intracelular
galactitol (poliol)
modificri osmotice
cataract la nivelul
cristalinului

Deficiena uridil-transferazei duce la


alterri hepatice
Cataract
tulburri neuropshice

Consecinele deficienei:
acumulare de galactozo-1-fosfat (citotoxic) n ficat i
galactoz liber;
depleie celular de fosfat liber;
apar: icter, leziuni renale, cerebrale, deteriorare
mental, cataract, scdere n greutate

Care dintre urmtoarele enzime nu este prezent n


celula muscular ?
A.Creatin kinaza
B.Piruvatkinaza
C.Piruvatdehidrogenaza
D.Hexokinaza
E.Glucozo-6-fosfataza

Metabolizarea glicogenului

Metabolizarea glicogenului
Glucoza:
-singura surs de energie pentru eritrocite
-sursa major de energie pentru creier
Surs de glucoza:
-dieta
-gluconeogeneza
-glicogenoliza (degradarea glicogenului).

Depozite de glicogen
-n muchi ( 1% din greutatea umed)
-n ficat (6% din greutatea umed).

ficatul utilizeaz depozitul de glicogen n scopul


meninerii glicemiei;

muchiul

lipsit de glucozo-6-fosfataz
utilizeaz glicogenul ca rezerv de energie pentru
necesitile proprii

Rezervele de glicogen, scad n 12-24 ore de


inaniie
Producerea de ATP din glicogen depinde de
tipul fibrei musculare alb sau roie.

Granule de glicogen
(complexe ale glicogenului cu enzimele implicate n sinteza i
degradarea sa)

se afl n citoplasma hepatocitelor i a celulelor


musculare.

10 - 40 nm

Glicogen
Enzime

Capete
nereductoare

Granule de glicogen
Captul reductor

H2 C
H

H
OH

OH

H2C
O H

HO

OH

H2 C
O H

H
OH

O
H

H
OH

OH

OH

H2 C
O H

HO

OH

Legtur -1

H
OH

OH
O H

OH

H
OH

H2C
O H

OH

O
H

O
CH 2

O
H

O H

H
OH

OH
H2 C

OH

H
OH

OH

H2 C
O H

O
H

OH

H
OH

OH
O H
H

O
H

Legtur -1

OH

OH
H

OH

Metabolismul glicogenului
degradarea intracelular a glicogenului
(glicogenoliza) i
biosinteza intracelular a glicogenului
(glicogenogeneza).

Degradarea glicogenului (glicogenoliza)


-proces citosolic
-cuprinde patru etape:
fosforoliza
deramificarea
izomerizarea glucozo-1-P glucozo-6-P
metabolizare glucozo-6-P funcie de esut

Fosforoliza glicogenului catalizat de


glicogen fosforilaz

Adrenalin
Glucagon

4
HO

CH2-OH
O

CH2 -OH
O

CH2-OH
O

OH

OH

O
OH

Glicogen (structur partial)

+ H3PO4
OH

CH2 -OH
O

CH2 -OH
O

Glicogen
fosforilaza

OH

OH

Insulin

OH

HO

OH

OPO3 H2

-D-Glucozo-1-fosfat

OH

HO

OH

Glicogenn-1

Rezult glucoz activat fr consum de

ATP

Deramificarea moleculei de glicogen


catalizat de o enzim cu activitate dubl:
transferazic (amilo-1,4-1,6-glucan
transferaz);
hidrolazic (amilo-1,6-glucozidaza).

Glucoza liber eliberat n muchi este


imediat fosforilat de hexokinaz

Izomerizarea
glucozo-1-P glucozo-6-P

Soarta glucozo-6-fosfatului este funcie de


esut:
In ficat
glucozo-6-fosfat

glucoz

circulaie

In muchi, esut lipsit de glucozo-6-fosfataz,


glucozo-6-fosfat

glicoliz

energie

Calea lizozomal de degradare a


glicogenului

-glucozidaza lizozomal, (pH optim 4),


detaaz hidrolitic i transport n citosol
resturile de glucoz de la capetele
nereductoare ale glicogenului

reglarea glicogenolizei

Reglarea glicogen fosforilazei


-covalent (fosfo-defosfo)
-alosteric
*AMP: activator al enzimei n mod deosebit n esutul
muscular
*glucozo-6-P i ATP: inhibitori alosterici ai enzimei.

Glicogen fosforilaza:
2 forme interconvertibile prin fosfo-defosfo,
a (relaxat) i respectiv b (tensionat).

ATP

ADP

Fosforilaz kinaza

Glicogen
(glucoz)n

Glicogen fosforilaza "b"


(defosfo), inactiv

Glicogen fosforilaza "a"


(fosfo), activ

Fosfoprotein fosfataza-1
P

H2O

Normal se produce suficient Glu-6-P, pentru


meninere glicemie

Glucozo-1-P +
(glucoz)n-1

Interconversia este realizat de


fosforilaz-kinaz i fosforilaz-fosfataz

Fosforilaz-kinaza: ( .
Subunitile calmodulina) i sunt
subuniti catalitice
Subunitile au roluri reglatorii
se fosforileaz resturi de Ser sau Thr

Reglarea fosforilaz-kinazei:
Covalent (fosfo-defosfo)
Prin ionii de Ca2+ pe 2 ci

adrenalina
acetilcolina

In faz catabolic
scade glicemia
crete eliberarea de
glucagon i
adrenalin

Crete AMPc produs de:


Adrenalin la nivel muscular i hepatic
glucagon la nivel hepatic

O cascad identic se produce n


muchii scheletici prin aciunea
adrenalinei ca urmare a
rspunsului fight or flight

Fosforilaz kinaza b
ATP
AMPc

Protein
kinaza A

Ca2+

Pa

(4
(defosfo)
(inactiv)

AMPc

Fosfoprotein fosfataza - 1

ADP

H2O

Fosforilaz kinaza a
(4 (fosfo)
P P
(activ)

ATP

ADP

Glucozo-6-P

Glicogen fosforilaza "a"

Glicogen fosforilaza "b"

(fosfo)
(activ)

(defosfo)
(inactiv)

ATP

AMP
Fosfoprotein
fosfataza - 1

Pa

AMPc
ADP
AMPc

Insulin

Protein
kinaza A

ATP

H2O

Insulin
Inh-1-P

(activ)

Inh-1

(defosfo)
(inactiv)

Pa
Fosfoprotein fosfataz
H2O

DEGRADARE
GLICOGEN

Glicogenogeneza
are loc n citosolul celulelor din ficat i
muchi;
este proces consumator de energie

Are loc
n ficat, n perioade anabolice, la raport sanguin
insulin/glucagon mare
n muchi:
n perioade de repaos.

Biosinteza glicogenului presupune formarea


legturilor -1,4 i
-1,6 glucozidice printr-o succesiune de
6 reacii

Glucoz
ATP

Glucokinaza (ficat)

ADP

Hexokinaza (muschi)

Glucozo-6-fosfat
Fosfoglucomutaza

Glucozo-1-fosfat
UTP

Glucozo-1-fosfat
uridiltransferaza

PPa

2Pa

H2O
CH2 OH
OH
H
H
OH
H
HO
O
H
OH

Insulin

HN
O
P

O
O

O
-

CH2

N
O

UDP-glucoza

OH

(Glucoz)n

OH

Glicogen sintaza

(Glucoz)n+1
Glucagon

UDP

Nucleozid-difosfat
kinaz

ATP

ADP

UTP

Sinteza legturilor -1,6 glucozidice, este


catalizat de enzima de ramificare (amilo-1,41,6-transglucozidaza)

Glicogenin
UDP-glucoz

HO-Tirozin

UDP

Glicogenin

CH2OH
O

O-Tirozin

OH
HO

UDP-glucoz

UDP

OH
CH2OH

Glicogenin

CH2OH
O

OH

O-Tirozin

OH

HO

O
OH

OH

n UDP-glucoz
n UDP
Glicogen sintaza si Enzima de ramificare

Complexul glicogenin-glicogen

Reglarea glicogenogenezei
Enzima reglatoare = glicogen sintaza:
-reglare alosteric (control metabolic)

enzima este activat de concentraii foarte mari de


glucozo-6-fosfat (efectorul alosteric)

-covalent, fosfo-defosfo (control hormonal)

Glicogen sintaza, tetramer, ()4


-poate exista n dou forme interconvertibile,
fosfo defosfo.
Interconversia realizat de:
glicogen-sintaz-kinaza i
glicogen-sintaz-fosfataza.

Ca2+

AMPc

Diacilglicerol
Protein-kinaza
calmodulin-dependent

Protein
kinaza A

Fosforilaz kinaza a

Protein kinaza C

Glicogen sintaz-kinaza

ADP

ATP

Glicogen sintaza "a" sau "I"


(defosfo)
(activ)

Glicogen sintaza "b" sau "D"


(fosfo)
(inactiv)

Glucozo-6-P
Fosfoprotein
fosfataza - 1

Pa
AMPc

ADP
AMPc

Protein
kinaza A

ATP

H2O
Insulin

Inh-1-P

(activ)

Inh-1

(defosfo)
(inactiv)

Pa
Fosfoprotein fosfataz
H2O

sinteza glicogenului este sczut cnd:


concentraia glucozo-6-P este mic;
activitatea proteinkinazelor este mare;
-activitatea fosfoprotein fosfatazei-1 este mic

Reglarea activitii fosfoprotein


fosfatazei-1
Adrenalin
Glucagon
Inhibitorul - 1
In muschi
glicogenul foarte ramificat

Protein kinaza AAMPc dependent


Inhibitorul -1

Fosfoprotein
fosfataza-1

glicogen fosforilaza a
In ficat

Glicogen
fosforilaza
Glicogen
sintaza

Glicogenogeneza este amplificat de:


hiperglicemie;
concentraii intracelulare mari de glucozo-6-P;
activiti reduse sau absente ale kinazelor ce
pot fosforila glicogen sintaza;
activare pronunat a fosfoproteinfosfatazelor.

Glicogenoze
dezordini biochimice caracterizate prin depuneri
masive de glicogen normal sau anormal (de tipul
dextrinelor limit), n ficat, muchi, lizozomi,
intestine, splin

Tabelul 12.1 Tipuri de glicogenoze.

Tipul glicogenozei

Deficiena enzimatic i consecinele

Tipul I
G-6-fosfataza este absent sau activitatea ei
Glicogenoza
hepatoeste foarte redus n singurele esuturi care
renal sau boala von
conin enzima: ficat, rinichi i intestin;
Gierke
glucoza este imobilizat sub form de
glicogen n ficat i rinichi;
boala apare n primele luni de via i are,
adesea, o evoluie fatal.
Tipul II
Glicogenoza
generalizat sau
sindromul Pompe.

absena enzimei acide lizozomale (1,4-1,6


glucozidaz), care degradeaz hidrolitic
glicogenul
determin
acumularea
glicogenului n lizozomii din muchiul
cardiac i scheletic i din sistemul nervos
central.

Tipul III
absena enzimei de deramificare,
Glicogenoza Forbes; determin depunerea de glicogen
Cori.
anormal (se acumuleaz polizaharide
ramificate), n special n ficat i
muchiul striat.
Tipul IV
Glicogenoza
Andersen.

absena enzimei de ramificare, amilo(1,4-1,6)-transglucozidaza, determine


acumularea de glicogen cu lanuri
extrem de scurte (polizaharide cu foarte
puine ramificaii) n ficat, splin,
intestin;
evoluia bolii este fatal n primii ani
de via, prin afeciune hepatic sau
cardiac.

Tipul V
Glicogenoza
McArdle.

absena fosforilazei musculare duce la


depuneri masive de glicogen normal;
toleran redus la exerciii fizice
datorit incapacitii muchiului de a
folosi glicogenul propriu, principala
surs de glucoz n condiii de efort;
boala se manifest numai n cursul
efortului muscular
(dei celula muscular are mult
glicogen, foarte puin lactat apare dup
efort).

Tipul VI (HERS)

-deficit de fosfofructokinaz n muchi


i eritrocit.