Sunteți pe pagina 1din 25

SUGESTII PENTRU ABORDAREA INFECIILOR

FUNGICE LA BOLNAVUL CRITIC


Elena Copaciu, Elena Ursache, Marilena Lache*

REZISTENA LA ANTIFUNGICEFACTOR DE RISC MAJOR PENTRU


PROGNOSTICUL PACIENTULUI
CRITIC
Antibioterapia cu spectru larg a crescut
semnificativ sperana de via la bolnavii cu
infecii severe (dup unii autori cu cca. 10 ani!),
iar progresele suportului de funcii vitale n
serviciile de Terapie Intensiv au crescut rata de
supravieuire la bolnavi cu patologii din ce n ce
mai grave. Din pcate aceste succese medicale
au nsemnat n ultimii 15 ani i creterea
incidenei infeciilor cu fungi, urmat la scurt
timp de o tendin insidioas, dar persistent de
cretere a rezistenei antifungice. Acest aspect a
fost semnalat iniial la bolnavi cu potenial de
imunodepresie sever (posttransplant sau
postchimioterapie n oncologie); incidena
rezistenei antifungice variaz ntre 5% la
bolnavii cu transplant renal i 35-40% la cei cu
transplant de cord sau plmni, aspect care se
coreleaz cu o rat inacceptabil de mare a
mortalitii, de pn la 40-50%! Pn la 30% din
bolnavii cu leucemie acut dezvolt infecii
fungice invazive. Candidemia este tot mai des
semnalat ns la bolnavi cu staionare prelungit
n clinicile de Terapie Intensiv, iar infeciile
fungice hematogene constituie n Statele Unite
cea de patra cauz de infecii nosocomiale la
bolnavul critic.
Clinica ATI, Spital Universitar de Urgen Bucureti
*Laborator Clinic, Spital Universitar de Urgen Bucureti

Datele statistice arat c tot mai muli


bolnavi internai n seciile de Terapie Intensiv
(i nu ne referim aici la bolnavii cu infecie HIV/
SIDA, neoplazie sau transplant) sunt colonizai
la porile de intrare cu tulpini de fungi (cel mai
adesea Candida albicans); exist n permanen
riscul unei infecii fungice invazive la bolnavul
critic. Date fiind dificultatea diagnosticului clinic
i a celui de laborator, terapia de prim intenie
adecvat este decisiv pentru prognosticul
bolnavului critic. i n acest caz epidemiologia
tulpinilor de fungi i rezistena la antifungice
constituie aspecte majore pentru succesul
terapeutic. Din fericire medicaia antifungic
(Fig. 1) a avut efecte semnificative asupra
morbiditii i mortalitii prin infecii fungice,
dar datele de epidemiologie ale ultimului deceniu
relev tendine evolutive ngrijortoare: creterea
circulaiei tulpinilor de Candida nonalbicans,
reducerea ponderii infeciilor candidozice per
ansamblu, apariia rezistenei antifungice etc.
Factori de risc pentru infeciile cu fungi
la bolnavul critic
Experiena acumulat la bolnavii cu
imunodepresie sever (posttransplant, postchimioterapie n oncologie etc.) ne indic noi
factori de risc pentru infecii fungice de tip
oportunist de care nu este ferit bolnavul critic,
cum ar fi: infecii cu tulpini oportuniste de
Aspergillus sau Fusarium prezente n aer, n apa
curent din spital sau pe suprafee contaminate
cu ap. n special apa din spitale poate fi
considerat o surs important de infecii
Actualiti n anestezie, terapie intensiv i medicin de urgen

187

Fig. 1.Structura biochimic a principalelor antifungice

nosocomiale fungice! Alte surse de contaminare


ar putea fi substane probiotice care pot conine
Saccharomyces boulardii sau cerevisiae (folosite
n prevenirea i tratamentul infeciei intestinale
cu Clostridium difficile, dar s-a demonstrat c
pot contamina apa mineral mbuteliat sau
echipamentul de protecie din fibre sintetice ale
personalului medical). La bolnavul critic
prezena tulpinilor de Aspergillus n secreiile
tractului respirator este urmat de infecie
invaziv la peste 50% din bolnavi!
Tendine epidemiologice privind
infeciile fungice la bolnavul critic
Reducerea incidenei infeciilor candidozice. Experii sunt de acord c utilizarea pe
scar larg a profilaxiei i tratamentului
infeciiilor fungice invazive cu Fluconazole n
ultimii 15 ani a redus mult incidena infeciilor
cu Candida, dar aceasta se refer numai la
infeciile cu Candida albicans, n timp ce se
nregistreaz tendina de cretere a incidenei
infeciilor cu Candida glabrata i, n general, cu
specii nonalbicans. Pentru Statele Unite se apre188

Timioara, 2006

ciaz incidena infeciilor sistemice cu Candida


glabrata la cca. 20% (12-37%), la 15% n Europa,
cca. 10% n Asia i sub 5% n America Latin.
Studii recente au artat c n ri precum Brazilia,
Norvegia sau Italia Candida albicans rmne cea
mai frecvent cauz de candidoz nosocomial,
dar ultimul deceniu a nregistrat dublarea
infeciilor cu Candida nonalbicans (parapsilosis,
tropicalis i glabrata) a cror inciden a crescut
de la 31% n 1999, la 61% n 2003!
Creterea incidenei infeciilor cu Aspergillus i ali fungi oportuniti. Se pare c
reducerea infeciilor cu Candida se nsoete de
creterea numrului de infecii cu Aspergillus;
i n cazul acestora ultimul deceniu a adus mutaii
lente, dar cu tendin persistent de cretere a
incidenei infeciilor cu specii nonfumigatus, fa
de infeciile cu Aspergillus fumigatus. Din
fericire rare, infeciile oportuniste cu Fusarium,
Scedosporium, Alternaria etc. pot aprea la
bolnavul imunodeprimat.
Definirea rezistenei antifungice
Din punct de vedere clinic, rezistena in
vivo definete persistena sau progresia unei

infecii n ciuda unei terapii antimicrobiene


adecvate, dar un rspuns clinic bun nu depinde
numai de susceptibiliatea agentului patogen, ci
mai ales de imunitatea gazdei, penetrabilitatea
agentului antimicrobian, distribuia sa i concentraia fungicid atins n focarul infecios.
Expunerea, din diverse motive, la concentraii
suboptimale de agent antimicrobian este cauz
de eec terapeutic (ex.: subdozare sau fracionare
incorect a dozelor, reducerea absorbiei la
nivelul tubului digestiv - grea, vom, diaree,
mucozit, interaciune cu alimentaia sau medicaia alcalin etc., cu modificarea biodisponibilitii produsului dup administrare oral,
penetrabilitatea n esutul infectat sau a barierei
polimerice din biofilme etc.).
Rezistena in vitro se refer la concentraia
minim inhibitorie (CMI) a agentului terapeutic
(concentraia seric/tisular a agentului antifungic este mai mic dect CMI agentului antifungic pentru patogenul respectiv). Presupune
rezisten primar - apare la un microorganism
care nu a fost expus niciodat la agentul
medicamentos respectiv, n timp ce rezistena
secundar sau dobndit apare dup expunerea
microorganismului la drogul respectiv. Datele de
laborator se bazeaz pe protocoalele de
determinare a CMI breakpoint pentru a stabili
sensibilitatea, rezistena sau sensibilitatea
dependent de doz pentru antifungice au fost
stabilite de NCCLS (National Committee for
Clinical Laboratory Standards) din Statele Unite
prin documentul M27 din 1992, revizuit recent
(document M27 A). Au fost nregistrate progrese
semnificative i n ceea ce privete determinarea
sensibilitii n cazul fungilor filamentoi, dup
cum provocarea cea mai mare n acest moment
pare c o reprezint definirea criteriilor de
laborator pentru susceptibilitatea germenilor
aflai n structura biofilmelor fungice, o form
complet diferit de existen a fungilor n
organism fa de cea planctonic pentru care sunt
stabilite majoritatea criteriilor de diagnostic de
laborator amintite mai sus.
Rezistena intrinsec se refer la rezistena
majoritii covritoare a tulpinilor (ex. rezistena
la Fluconazole a tulpinilor de Candida krusei),
instalalt anterior expunerii la drog a acestora.
Termenul este similar cu cel de rezisten

primar. Termenul de rezisten clinic poate


defini eecul terapiei iniiale sau o nou infecie
cu o tulpin iniial sensibil la antifungicul
utilizat, dar la un bolnav la care s-a produs
scderea imunitii (ex. neutropenie). Mai exist
i noiunea de rezisten dependent de doz poate fi depit prin creterea concentraiei de
antifungic. Trebuie s subliniem i faptul c, n
cazul terapiei antifungice, rezistena in vitro nu
se coreleaz ntotdeauna cu un rspuns clinic
nefavorabil.
Epidemiologia rezistenei antifungice
Dei este folosit n clinic de peste 30 de
ani, experii consider c n acest moment,
rezistena la Amfotericina B nu este o problem
semnificativ pentru clinician. Rezistena
primar in vitro la Amfotericina B (AmB) apare
rar, dar este descris n infeciile cu fungi
filamentoi de tip Scedosporium, Fusarium,
Aspergillus tereus sau flavus, Trichosporon,
Candida lusitanieae sau guillermondii etc. i
extrem de rar la Criptococus neoformans; nu se
pot preciza factorii de risc pentru acest tip de
rezisten. Rezistena secundar este foarte rar
descris la AmB i are ca factori de risc chimioterapia citotoxic, neutropenia, imunodepresia
prelungit etc. n cazul AmB a fost descris la
bolnavii cu HIV/SIDA un fenomen interesant:
apariia de rezisten fenotipic a tulpinilor de
Candida albicans la AmB dup expunere la doze
subinhibitorii de azoli (Vazquez, 1998); dup
doze profilactice de fluconazol este posibil ca
tulpini de Candida albicans anterior sensibile la
AmB s devin temporar rezistente. Aceast
situaie nu numai c permite supravieiurea tulpinilor de Candida, dar i multiplicarea lor.
Fenomenul poate apare la cteva ore de la expunerea la azoli i dureaz cteva zile.
Rezistena la 5- flucitozin(5-FU) este
descris ca rezisten primar la unele tulpini de
Candida albicans, Criptococus, Aspergillus i
fungi dimorfi; apare frecvent rezisten secundar, motiv pentru care nu se recomand monoterapie cu acest agent antifungic.
Cel mai frecvent rezistena antifungic este
descris la azoli. n clinic patologia care a dus
la apariia acestei probleme este reprezentat de
candidoza orofaringian cronic refractar (cu

Actualiti n anestezie, terapie intensiv i medicin de urgen

189

inciden exploziv dup declanarea pandemiei


HIV/SIDA), dup cum infeciile hematogene
acute sau subacute la bolnavul critic se
contureaz ca o cauz din ce n ce mai frecvent
de infecii nosocomiale.
n anii 90 terapia cu fluconazole a permis
controlul candidozei orofaringiene la bolnavul
cu HIV/SIDA, dar a nregistrat o rat rapid de
cretere a rezistenei la antifungice la aceti bolnavi; practic s-a demonstrat creterea incidenei
tulpinilor de Candida nonalbicans dup expunere
la azoli, n paralel cu creterea CMI la azoli.
(Nguyen si col, 1996, Price si col., 1994). Unele
studii apreciaz c 64 - 84% din bolnavii infectai
HIV au colonizare faringian cu tulpini de
Candida albicans, iar 46% sunt simptomatici.
Rezistena la azoli este descris la 21-32% din
bolnavii simptomatici i 14% din cei asimptomatici! (Rex, Rinaldi, 1995). Pe de alt parte la
speciile nonalbicans incidena rezistenei la azoli
pare s fie n cretere. Scenariul apariiei rezistenei la azoli presupune acumularea treptat a
mai multor modificri la nivel molecular care
merg pn la modificarea ARN i a transcripiei
genelor.
Ca factori de risc pentru rezistena la azoli
a bolnavului cu imunodepresie sever sunt
descrii: scderea numrului CD4, cure prelungite sau multiple, terapie intermitent,
profilaxie zilnic, sptmnal sau intermitent,
doza cumulativ de Fluconazole > 10 gr i mai
mult de 1 an de la expunere (Millon, 1994,
Revankar, 1998).
Pentru bolnavul critic, statisticile din
Statele Unite recunosc infecia hematogen cu
Candida albicans ca a patra cauz de infecie
nosocomial. Dup recurgerea pe scar larg la
profilaxia cu Fluconazole dup anii 90, a crescut
incidena infeciilor hematogene cu Candida
krusei i Candida glabrata, recunoscnd ca factori
de risc pentru fungemia cu tulpini nonalbicans:
expunerea prelungit la azoli, factori epidemiologici locali i imunosupresia sever, recurgerea
pe scar larg la azoli fr prescripie medical
pentru tratamentul vaginitelor micotice etc.
Datele statistice din SUA arat o inciden a
rezistenei la fluconazole n perioada 1992- 1998
de 1-3%, i ntre 2-14% pentru speciile nonalbicans (raportri CDC 1992 i 1998), n studiul
190

Timioara, 2006

SENTRY (peste 2000 tulpini de Candida izolate


din infecii hematogene - 1% rezistena la
Fluconazole i 7% pentru speciile nonalbicans,
date confirmate i de studiul SENTRY 2003), n
timp ce un studiu din Suedia raporteaz 40%
incidena rezistenei la fluconazole a tulpinilor
de C. glabrata i cca. 15% C. parapsilosis. C.
albicans, C. parapsilosis i C. tropicalis rmn
nalt susceptibile la voriconazole, ravuconazole
i fluconazole (</= 1.3% rezisten) cu < 20%
rezisten la azoli la tulpinile de C. glabrata. De
notat c n America Latin tulpinile de C. glabrata
au fost mai frecvent rezistente la ravuconazole
i AmB (33% i respectiv 27%) dect n America
de Nord (17% i respectiv 13%). Rezistena A.
fumigatus la azoli variaz de la 52% pentru itraconazole, la 38% - ravuconazole i 11% pentru
voriconazole.
Rezistena n acest caz pare s fie indus
de flora endogen sub presiunea chimioterapiei
(antibiotice sau antifungice), dar i de presiunea
de selecie de tulpini rezistente din mediu. Pare
evident c i n cazul terapiei antifungice terapia
empiric va trebui s in cont de acum ncolo
tot mai mult de epidemiologia local.
Din punct de vedere clinic, consecinele
rezistenei la azoli apar ca o rezultant a unui
complex de factori care ia n discuie att
patogenicitatea fungilor, dar i sistemul imun al
gazdei. Este posibil ca fungi rezisteni la azoli
s acioneze ca oportuniti adevrai; se selecteaz dup o terapie care elimin, de obicei
populaia susceptibil, iar imunodepresia sever
favorizeaz acumularea unei populaii dense de
germeni, fapt ce crete riscul apariiei de mutani
rezisteni.
Rezistena ncruciat la azoli
Creterea ratei de supravieuire a bol navilor cu imunodepresie sever, ca i controlul
unor infecii bacteriene i virale din cele mai
agresive i chiar a infeciilor cu Candida albicans,
a dus la creterea incidenei infeciilor cu
Aspergillus (cauz frecvent de deces la bolnavi
cu boli hematologice maligne sau rejet de
transplant). Aceti germeni sunt rezisteni genetic
la fluconazole, dar rspunsul clinic la itraconazole este bun. Itraconazole este folosit n
profilaxia i tratamentul aspergilozelor tot mai

frecvent i exist temerea c ar putea aprea


rezisten ncruciat cu agenii noi din clasa
triazolilor.
Raportul Comisiei Europene de
Sntate i Protecie a Consumatorului
privind rezistena la azoli, iunie 2002
Ca urmare a creterii incidenei rezistenei
antimicotice la azoli nregistrate la sfritul
deceniului trecut, comitetul tiinific (steering
committee) al Comisiei Europene de Sntate i
Protecie a Consumatorului a analizat n 2002
dimensiunea i impactul social al acestei
probleme. Experii au identificat drept cauze
principale de cretere a incidenei rezistenei
antifungice populaia cu imunodepresie sever
de diverse cauze, curele prelungite de fluconazole, expunerea la doze subinhibitorii de antifungic, dar i utilizarea n agricultur i n
medicina veterinar pe scar larg a acelorai
antimicotice ca i la om. La final s-a apreciat c
tendina de cretere a incidenei rezistenei
antifungice pare s fi stagnat, iar strategiile de
management a riscului n domeniul medical par
s fi adus chiar o reducere a acestei tendine n
unele locuri i, pe de alt parte, se recomand
utilizarea n agricultur a altor antifungice dect
cele folosite n medicina uman, chiar dac
lipsesc dovezi consistente privind implicarea
acestora n creterea incidenei la azoli a
infeciilor fungice de la om.
Rezistena la echinocandine
n acest moment nu se pot spune multe
despre rezistena la echinocandine. Este descris
in vitro o mutaie la nivelul genei FKS1 (care,
alturi de gena FKS2 codeaz proteine membranare care funcioneaz drept uniti catalitice
pentru sintetaza 1,3 bD glucanului). In vivo,
experii au remarcat de la bun nceput CMI mari
pentru tulpinile de C. parapsilosis. Acest aspect
a impus o monitorizare atent a sensibilitii
tulpinilor de C. parapsilosis la echinocandine.
Iniial s.-a reuit depirea acestei probleme prin
creterea dozei de caspofungin administrate.
Ulterior au fost descrise situaii epidemiologice
de rezisten la caspofungin a unor tulpini de C.
glabrata (Villareal, ICAAC, 2004) i C. parapsilosis (Ghannoum, ICAAC, 2005, 27 de tulpini

izolate consecutive ntr-o unitate de terapie


intensiv de ari); din punct de vedere molecular
mecanismul de rezisten a implicat MDR1multidrug resistant gene 1, gena responsabil de
facilitatorii pompei de flux- cu expresie crescut
la tulpinile de C. parapsilosis.
Mecanismele celulare ale rezistenei
antifungice
n cazul unei boli micotice refractare la
tratament exist posibilitatea infeciei cu o specie
de fungi cu CMI mare pentru antifungicul folosit.
Prezena unei tulpini rezistente la bolnav poate
fi dat de rezistena intrinsec a tulpinilor
endogene, nlocuirea cu tulpini mai rezistente din
alt specie (C. kruseii, C. glabrata) sau cu o
tulpin mai rezistent de C.albicans, modificri
genetice care pot face o tulpin endogen rezistent sau expresie tranzitorie a genelor care fac
o tulpin endogen temporar rezistent), modificarea morfologiei celulare (alternana fenotipului de tip celul/hife), densitatea populaiei de
fungi etc.
Apariia de specii mai rezistente:
deteminarea CMI la antifungice a artat c tulpini
de C. krusei sau C. glabrata sunt mai rezistente
la azoli dect C. albicans. Aceste specii pot face
parte din flora saprofit a individului sntos,
iar terapia antifungic poate controla C. albicans,
dar celelalte tulpini se comport ca germeni
oportuniti.
Infectarea cu o specie de C. albicans
cu rezisten mai mare: studiile la bolnavii cu
HIV/SIDA au artat c pn la 25% din acetia
pot suferi un fenomen de nlocuire a unei tulpini
de C. albicans sensibile la azoli cu una mai puin
susceptibil (strain replacement). Nu exist nc
o baz demografic larg care s susin aceast
afirmaie. Se pare totui c selectarea unei tulpini
rezistente din flora endogen este un mecanism
mai frecvent ntlnit.
Modificri genetice care induc rezistena unei tulpini: expunerea prelungit la
antifungic poate induce rezisten secundar prin
modificri genetice. n acest caz se pare c
antifungicul ca atare nu produce rezisten, dar
favorizeaz selectarea de populaii de celule mai
rezistente (mutaii genetice apar n organism cu
o frecven extrem de redus- 10-6 10-8/gen -

Actualiti n anestezie, terapie intensiv i medicin de urgen

191

dar ntr-o populaie numeroas de fungi aflat


sub presiune de selecie, o mutaie ntmpltoare
poate face ca celulele care devin rezistente s
devin n timp populaia dominant). Date fiind
potenialul de transfer interindividual al tulpinilor
i stabilitatea genetic a rezistenei aceast mutaie poate avea curnd impact asupra unei populaii
de bolnavi cu imunodepresie de diverse cauze.
Expresia tranzitorie a unei gene care
confer rezisten temporar - fenomen
denumit rezisten epigenetic - o celul i poate
modifica fenotipul, probabil ca urmare a unei
asemenea expresii tranzitorii a unei gene i
devine rezistent n timpul expunerii la un
antifungic, dar aceast rezisten nceteaz la
oprirea expunerii la drog. Exemplul cel mai la
ndemn este rezistena tranzitorie care apare
la bolnavi tratai cu Amfotericina B, dup expunere la profilaxia cu fluconazole descris mai sus.
Modificarea morfologiei celulare:
Candida albicans se prezint sub o varietate de
tipuri celulare, cu sensibilitate variabil la azoli;
sunt fungi dimorfi. Celulele de tip blastospori
sunt sferice i caracterizeaz flora comensal. n
diverse condiii se pot forma celule elongate
hife - ce caracterizeaz formele patogene. Este
posibil ca o tulpin rezistent ce formeaz hife
chiar n prezena azolilor s prezinte o patogenicitate crescut. Expresia fenotipic variabil a
C. albicans i alte specii de Candida i posibilitatea de a-i altera morfotipul ntre forma celular
sferic i cea elongat exprim susceptibilitate
diferit la azoli.
Modificarea populaiei de fungi: s-a
observat c exist o mare variabilitate a CMI ntre
colonii individuale de fungi provenind de la
tulpina unui singur bolnav. Acest aspect reflect
instabilitatea genomic sau variaia n cadrul unei
tulpini. Eradicarea unei populaii susceptibile
prin terapie antifungic poate permite supravieiurea unor colonii mici de celule mai predispuse genetic la rezisten
Mecanismele moleculare ale rezistenei
la antifungice
Aportul de antifungic n celul prin
pompe de transport active; alterarea membranei
ergosterolice poate afecta capacitatea fluconazole
de a ptrunde n celul.
192

Timioara, 2006

Modificarea sau degradarea drogului este un mecanism important n cazul rezistenei


bacteriene, dar mai puin important pentru
rezistena la Candida albicans.
Modificarea cii metabolice de biosintez a ergosterolului - prin alterarea la nivel de
lanosterol - demetilaz, enzima int a majoritii
azolilor, se modific funcia i fluiditatea
membranei.
Modificri moleculare la nivelul genei
ERG11 - gena care codeaz proteina mai sus
menionat, enzima lanosterol demetilaz precum: overexpresia genei, amplificarea genei
i conversia genei sau recombinri mitotice etc.
(un exemplu de asemenea mutaie este nlocuirea
argininei cu lizin la aminoacidul 467 al genei
ERG11, cu inducerea de modificri structurale
i funcionale celulare, care pot da rezisten la
azoli).
Modificarea altor gene ERG- dac pentru
C. albicans nu sunt descrise alte mutaii nafara
celei descrise mai sus, la C. glabrata sunt descrise
mutaii la nivelul genelor ERG3 i ERG11.
Reducerea acumulrii intracelulare a
antifungicului - prin activitatea a dou pompe
de eflux: transportorul casetei de cuplare cu ATP
i facilitatorii majori. Afectarea activitii acestor
pompe de eflux, prin mecanism genetic este
principalul mecanism de rezisten antifungic.
Rolul biofilmelor n rezistena
antifungic
n istoria microbiologiei microorganismele
au fost descrise sub form planctonic (celule
plutind n suspensie, snge, secreii n organism
sau mediu de cultur in vitro) i caracterizate n
laborator pe baza proprietilor lor n mediile de
cultur. Aceasta este percepia clasic a microorganismelor unicelulare Van Leewenhoek a fost
cel dinti cercettor care a descris fenomenul prin
care aceste microorganisme ader i se multiplic
pe majoritatea suprafeelor, att cele exterioare,
ct i n organism, dnd natere biofilmelor
(microorganisme asociate suprafeelor), biofilme
care includ n structura lor germeni cu expresie
genetic i fenotipic i rat de multiplicare
diferite de cele ale germenilor aflai n stare
planctonic; discutm de un ecosistem cu
proprieti aparte; n acest moment se accept

c o bun parte din patologia infecioas este


generat i/sau ntreinut de biofilme.
Biofilmele sunt ansamble formate din
celule microbiene i o matrice polizaharidic ce
ader ireversibil de o suprafa. Matricea polimeric poate reprezenta pn la 50- 90% din
compoziia biofilmului i este format n
principal de polizaharide neutre (frecvent
ntlnite n cazul biofilmelor cu germeni Gram
negativi) sau anionice (n principal acizi uronici);
acestea permit formarea de legturi divalente cu
ionii de calciu sau magneziu, cu formarea de
puni solide de legtur n interiorul matricei
polimerice i creterea aderenei biofilmului. n
cazul biofilmelor de germeni Gram pozitivi (ex.
stafilococi) (Fig. 2) matricea este predominant
cationic, iar bacteriile coagulazo negative
beneficiaz de biofilme mixte de acid teichoic
i o cantitate mic de proteine. Germenii
microbieni din structura biofilmelor i ncetinesc
rata de multiplicare, fapt care i face mai greu de
distrus de agenii antimicrobieni; pe de alt parte
prezena germenilor faciliteaz dezvoltarea
matricei polimerice, matrice care face germenii
mai greu accesibili sau chiar de loc pentru antibioticele/antifungicele din circulaia sanguin.
Dac adugm la aceste modificri de
comportament microbian tipice germenilor din
biofilm i faptul c majoritatea acestora sufer
modificri la nivelul genelor (de tip up- sau
downregulation) caracteristice fiecrei clase n
parte, este evident c biofilmele reprezint o
modalitate de cretere a rezistenei antimicrobiene i se contureaz ca o problem de sntate
public, mai ales pentru bolnavul critic i pentru
cel cu imunodepresie sever de diverse cauze.
Structura biofilmelor poate fi influenat
de interaciunea cu componente nonmicrobiene
ale gazdei sau din mediu; ex. ncorporarea de
hematii i fibrin pe msur ce se dezvolt biofilmele. Biofilmele de pe valvele cardiace includ
n mod caracteristic trombocite i fibrin n
matricea polimeric. Capsula de fibrin care se
formeaz va proteja germenii de aciunea leucocitelor gazdei, fapt care duce la apariia endocarditei. Biofilmele de pe cateterele urinare
conin microorganisme care hidrolizeaz ureea
din urin prin ureaze i elibereaz amoniac, cu
creterea ph-ului local i precipitarea mineralelor

de tip calciu (cu formare de hidroxiapatit) sau


fosfat de amoniu i magneziu (care formeaz
struvit), cauz de formare de cruste pe aceste
catetere, care uneori determin obstruarea
acestora!
Rareori un biofilm este o structur monomicrobian. Microcoloniile de germeni au
metabolism aparte, facilitat de mediul de cultur
reprezentat de matricea polimeric, ce i protejeaz de mediul extern. Este facilitat transferul
de ADN extracromozomial (plasmide) ntre
celule, element care, de asemenea favorizeaz
apariia i rspndirea rezistenei antimicrobiene.
Mai trebuie menionat c agregate de biofilm (cu
toate proprietile microcoloniei de celule din
structura sa) se pot desprinde. Celulele i pot
relua rapid proprietile planctonice sau pot adera
de alte suprafee. n ambele situaii pot transfera
la distan rezistena antimicrobian. Putem
concluziona c germenii din structura biofilmului
reprezint o populaie cu metabolism i ecologie
diferite de ale germenilor aflai n stare
planctonic i pot declana maladii infecioase
din cele mai grave. Dintre caracteristicile
biofilmelor care pot fi importante pentru bolile
infecioase amintim: desprinderea de agregate de
biofilme care pot genera infecii hematogene sau
embolii, schimbul intercelular de plasmide,
implicat direct n transmiterea rezistenei
antimicrobiene, aspect cu att mai important cu
ct germenii din biofilm sunt protejai de aciunea
antimicrobian, iar biofilmele nu sunt afectate
de clearence-ul sistemului imun al gazdei.
Fig. 2. Biofilm stafilococic de pe suprafaa unui cateter
venos central (imagine de microscopie
electronic)
dup: Donlan RM. Biofilms: microbial life on
surfaces. Emerg Infect Dis 2002;9:8.

Actualiti n anestezie, terapie intensiv i medicin de urgen

193

Particulariile biofilmelor fungice


Dac n unele servicii de terapie intensiv
biofilmele formate de germeni din genul Candida
(Fig. 3) la bolnavi cu dispozitive implantabile
(proteze valvulare, endovasculare, articulare, dar,
mai ales catetere venoase centrale) i mobilizarea
acestora n circulaia sistemic se constituie
adesea drept puncte de plecare pentru infecii
micotice invazive, iar infeciile fungice de
origine hematogen reprezint o cauz de infecii
nosocomiale cu incidena n cretere, este de neles de ce cercettorii acord o atenie crescnd
modului n care se formeaz aceste biofilme i
cum poate fi influenat ncrcarea bacterian/
fungic din matricea lor.
Tulpini de Candida intr adesea n microflora obinuit la om. Dispozitive de tip: stent,
unt, proteze, implante, sonde endotraheale,
pacemakere, catetere de diverse tipuri etc., sunt
adesea colonizate de tulpini de Candida punct
de plecare pentru dezvoltarea de biofilme candidozice. Practic ultimul deceniu a cunoscut o
cretere exponenial a infeciilor hematogene
cu Candida (n special albicans), n paralel cu
utilizarea pe scar tot mai larg a dispozitivelor
mai sus amintite, astfel nct, n acest moment
fungii (i n special candida albicans) reprezint
cea de a treia cauz de infecii de cateter, a doua
cauz de colonizare urmat de infecie, toate
grevate de o rat a mortalitii n cretere. n mare
parte biofilmele de Candida sunt rspunztoare
de rezistena la antifungice, aspect care crete
durata spitalizrii i rata mortalitii, iar din punct
de vedere economic impactul este semnificativ.
Pentru a coloniza orice suprafa celulele
fungice trebuie s adere la suprafaa unui biomaterial, aspect mediat de hidrofobicitatea suprafeei, fore electrostatice, dar i adezine fungice,
ce recunosc liganzi din suprafaa de aderat cum
ar fi proteine serice (fibrinogen, fibronectin),
factori salivari etc. Pe de alt parte, celulele de
Candida pot coagrega bacterii, cu formarea de
biofilme mixte, bacteriene i fungice. Aderarea
celulelor la un substrat este urmat de diviziune
celular, proliferare i dezvoltarea biofilmului;
rezult o structur tridimensional complex, cu
aranjament spaial optim pentru transportul
nutrienlor i eliminarea deeurilor. Biofilmele
de Candida au particulariti de apariie i
194

Timioara, 2006

dezvoltare; aderarea celulelor fungice este


urmat la 3-6 ore de formare de structuri tubulare.
Dup o incubaie de 24-48 de ore biofilmele
maturate de Candida albicans dispun de o reea
dens de celule fungice, hife i pseudohife i
matrice polimeric extracelular. Dat fiind c
filamentarea nu a fost descris la formele planctonice, este posibil ca acest aspect s fie favorizat
de formarea biofilmului. Microscopia electronic
a permis vizualizarea de canale hidrice ramificate
n biofilm, cu dimensiuni de 25- 450 m.
Conversia morfogenetic a Candidei
albicans (capacitatea de a se transforma reversibil din celule fungice n filamente) are rol
decisiv n dezvoltarea biofilmului. Baillie i
Douglas au demostrat c hifele constituie elemente eseniale pentru integritatea structural
i arhitectura multistratificat ce caracterizeaz
biofilmele maturate. Ramage i col au demonstrat c substratul molecular al filamentrii
celulelor de Candida i dezvoltrii ulterioare de
biofilme mature, nalt structurate, este asigurat
de prezena proteinei Efg1.
Comunicarea intercelular (quorum
sensing) este decisiv pentru formarea biofilmului. Aceasta asigur controlul multiplicrii celulare pentru a evita suprapopularea, dar i competiia pentru nutrieni, cu implicaii serioase pentru
procesul infecios, n special n diseminarea
infeciei i apariia de emboli septici la distan.
Studii recente au demonstrat c acest aspect este
controlat de proteina de transducie Chk1p (un
alt exemplu interesant de comunicare intercelular n biofilm este dat de interaciunea Candida
albicans - Pseudomonas aeruginosa; Pseudomonas formeaz un biofilm extrem de dens pe
filamentele de Candida i distruge fungii, dar
bacteriile nu distrug formele celulare de Candida;
pe de alt parte, celulele de Candida pot opri
filamentarea ca rspuns la expunerea la contactul
cu molecule de comunicare cu Pseudomonas de
tip 3-oxo- C12 homoserin lacton). Toate aceste
date demonstreaz c morfogeneza Candida
albicans este sub controlul atent la mediului
nconjurtor din biofilm!
Se tie c biofilmele de Candida sunt cauz
de cretere a rezistenei antifungice. Este benefic
faptul c antifungice noi, cum ar fi echinocandinele i forma liposomal a Amfotericinei B au
dovedit capacitate fungicid pentru germenii din
biofilme. Un impediment major este dat de faptul

c rezistena la antifungice a acestor biofilme este


greu de dovedit. Standardele de laborator
NCCLS de diluie n bulion sunt elaborate pentru
testarea formelor planctonice i nu permit estimarea sensibilitii antifungice pentru celulele
din biofilme. Acest aspect ar putea fi o explicaie pentru discrepana dintre determinrile de
laborator i evoluia clinic a unor asemenea
infecii. Determinarea cu precizie a sensibilitii
antifungice a germenilor din biofilme ar putea
asigura ns controlul unor infecii severe la bolnavul critic. Recent a fost descris o metod care
folosete microplci pe care se formeaz biofilme, care sunt expuse ulterior la diverse
antifungice.
Rezistena antifungic a biofilmelor este un
fenomen complex multifactorial cu multe aspecte
neelucidate. Rezistena intrinsec a biofilmelor de
Candida prespune mecanisme diferite: densitatea
celular mare a biofilmului, reducerea ratei
multiplicrii i limitarea nutrienilor, activitatea
matricii polimerice extracelulare, expresia genelor
responsabile de rezisten (n special a celor care
codific pompele de eflux) etc.
Matricea polimeric extracelular produs
de celulele aderente constituie o barier pentru
difuziunea antifungicelor. Reducerea ratei
multiplicrii celulare este de asemenea responsabil de rezistena antifungic. Chandra i col. au
demonstrat c intensificarea ratei metabolice a
biofilmului este corelat cu creterea rezistenei
antifungice. Reducerea semnificativ a cantitii
de ergosterol din biofilme n fazele intermediar
i de maturitate, face ca majoritatea antifungicelor care au ca mecanism fungicid interferena
cu metabolismul sterolilor s reduc eficiena
acestora.
Fig. 3. Biofilm candidozic pe suprafaa unui caterer
venos central
dup: Donlan RM. Biofilms: microbial life on
surfaces. Emerg Infect Dis 2005;7:8.

Putem spune n acest moment c nu mai


putem eluda rolul biofilmelor n evoluia bolilor
infecioase. Date legate de ecologia acestora sunt
decisive pentru dezvoltarea de strategii viitoare
de prevenire a formrii biofilmelor i/sau de
tratament a infeciilor sau ntreinute de acestea.
Strategii terapeutice propuse pentru
depirea rezistenei antifungice
Creterea dozei de antifungic administrat bolnavului: nu exist dovezi clinice din
categoria medicinei bazate pe dovezi pentru
aceast afirmaie care este susinut mai mult de
observaii preclinice; astfel, n cazul amfotericinei B, forma liposomal a crescut tolerabilitatea
la creterea dozei, dar studii pe animale au
demonstrat la creterea dozei o farmacocinetic
nonlinear, cu scderea clearence-ului i a
volumului de distribuie. Se pare c la creterea
dozei, preluarea amfotericinei B de unele esuturi
este un proces saturabil, care ar putea induce
mecanisme alternative de eliminare, aa cum a
demonstrat recent un studiu cu > 5- 7 mg/kg/zi
AmfB pentru bolnavi cu infecii fungice
invazive. (Walsh, 2001).
Exist studii clinice care susin afirmaia
c doze zilnice de fluconazol (> 12 mg/kg/zi)
reprezint o opiune sigur i eficient n
infeciile cu tulpini de Candida cu sensibilitate
dependent de doz. Andes, Louie i col. au
demonstrat c eficacitatea micologic a
Fluconazole apare dac raportul arie de sub curb
(area under the curve- AUC) / concentraie
minim inhibitorie (CMI) de 25-50%, adic
aprox. 1-2 x CMI pe durata a 24 de ore. Astfel,
pentru tulpinile susceptibile (CMI< 8 mg/l), doza
zilnic de 400 mg fluconazole/zi asigur
depirea consistent a raportului AUC/CMI
eficient. Pentru tulpinile cu CMI = 16- 32 mg/l
(cu sensibilitate dependent de doz), un raport
AUC/CMI > 25-50% este atins cu doze zilnice
de fluconazol > 800 mg.
Terapia cu combinaii antifungice a fost
propus cu insisten n ultimii ani, ca urmare a
creterii incidenei infeciilor fungice refractare
la monoterapie, dar, cu excepia meningitei
criptococice, dovezile clinice care s susin o
asemenea afirmaie sunt puine. Dintre acestea,

Actualiti n anestezie, terapie intensiv i medicin de urgen

195

unele au demonstrat eficacitatea combinaiei


amfotericina B - flucitozin n reducerea
nivelului rezistenei la flucitozin. Terapia
combinat este propus de specialiti ca terapie
de prim intenie n formele grave, cu risc vital,
pn la identificarea tulpinei i stabilirea
sensibilitii sale, urmat de dezescaladare sau
n infecii rare cu tulpini cu inciden n cretere,
ex: Scedosporium, Fusarium, Aspergillus
nonfumigatus, Trichosporon etc. extrapolarea
datelor de sensibillitate in vitro sau a celor de la
animale este discutabil. Se poate spune, cu
puine excepii c asocierea de antifungice are
efecte neutre sau pozitive; atenie la combinaia
AmB- azoli, care uneori se poate dovedi toxic!
Pentru infeciile cu Criptococcus sau Candida,
combinaiile de antifungice sunt cuprinse n
ghiduri, n timp ce pentru infeciile cu Aspergillus
nu se recomand terapia combinat, dar asocierea
echinocandine+ AmB sau azoli rmne o ipotez
promitoare.
Imunomodularea. Observaii clinice
izolate afirm c n micozele refractare au un rol
benefic citokine (ex. factorul de stimulare a
coloniilor de granulocite-macrofage GM-CSF,
factorul de stimulare a coloniilor de granulocite),
gamma interferon sau celule imune efectoare. Nu
numai defectele imune cantitative (ex. neutropenia) afecteaz rspunsul bolnavilor, dar i
defecte calitative, de funcie celular (ex.
citotoxicitate mediat de anticorpi, metabolism
oxidativ etc.) sau dereglarea rspunsului imun
adaptativ al gazdei la infecia fungic; aceste
defecte pot fi ameliorate de terapia cu citokine
de tip GM-CSF sau interferon gama.
Noi molecule de antifungice. Rezistena
antifungic i apariia de tulpini tot mai rezistente
a creat o presiune crescnd pentru apariia de
noi clase de antifungice. Aa au aprut n ultimii
ani n practica medicala noi azoli (voriconazol,
posaconazol, ravuconazol) sau echinocandinele
(caspofungin, micafungin, anidulafungin etc.)
Studierea germenilor din biofilme - ar
putea schimba n anii care vin modalitatea de
abordare a patologiei infecioase a bolnavului
critic. Putem a firma cu certitudine c, n prezena
unei infecii fungice invazive, ndeprtarea
cateterelor este un gest elementar din categoria
medicinei bazate pe dovezi, iar acolo unde acest
lucru nu este posibil, se impune recurgerea la
196

Timioara, 2006

antifungice care acioneaz asupra germenilor


din biofilme (ex. caspofungin sau amfotericina
B lipozomal).
Supraveghere epidemiologic. Faptul c
infecii cu Candida sau Aspergilus se pot
transmite nosocomial, dar i n mediu comunitar,
extraspitalicesc impune supraveghere epidemiologic atent, ca i evaluarea n echip multidisciplinar a micozelor refractare. Activitatea unor
asemenea echipe este bine definit n cazul
rezistenei bacteriene, n timp ce, n domeniul
micologiei schemele terapeutice, dozele, optimizarea farmacocinetic/farmacodinamic a terapiei antifungice, politica de restricionare sau
rotaie a acestora rmn un domeniu al viitorului.

PARTICULARITI DE TERAPIE
ANTIFUNGIC LA BOLNAVUL
CRITIC NONNEUTROPENIC
Particularitile infeciei fungice la
bolnavul critic
Ultimul deceniu a confirmat faptul c
infeciile fungice invazive devin o problem de
sntate public, prin creterea constant a
incidenei infeciilor nosocomiale cu tulpini de
candida albicans (dup unele statistici de la 6%
n 1980, la peste 20% n 2002!) i creterea ratei
mortalitii pe care o presupune infecia cu fungi
la bolnavul critic (peste 50%, iar mortalitatea
direct atribuibil infeciei fungice este de cca.
38%!). Pentru bolnavul internat n STI (care nu
este sub terapie imunosupresoare posttransplant
sau pacient de hematooncologie), factorii de risc
pentru infecia fungic sunt: antibioterapia cu
spectru larg, staionare prelungit n STI,
hemodializ, cateterizri multiple, prezena
cateterului venos central, gravitatea bolii, nutriie
parenteral total, perforaii gastrointestinale sau
chirurgie abdominal recent, colonizare, diabet
zaharat, profilaxia antifungic prelungit etc.
Creterea numrului de situri de colonizare este
proporional cu riscul unei candidoze invazive,
dup cum, factori de risc precum: vrsta naintat, malnutriia, eecul ndeprtrii cateterelor
venoase centrale sau fungemia cu tulpini
nonalbicans, se asociaz frecvent cu prognosticul
nefavorabil.

Din punct de vedere epidemiologic, dup


cum s-a vzut o problem deosebit o ridic i
tendina de cretere a incidenei infeciilor
fungice cu specii nonalbicans sau noncandida,
chiar pentru bolnavii unei secii obinuite de
terapie intensiv; aceste tendine epidemiologice
persistente pe durata ultimului deceniu au impus
schimbarea opiunilor de terapie empiric, cu
reorientarea strategiei antifungice ctre molecule
care acoper i acest spectru.
Ca localizare, practic infecia fungic poate
atinge orice organ, inclusiv globul ocular sau sistemul nervos central. n mod paradoxal atingerea
pulmonar este rar i face parte din tabloul clinic
al candidozelor diseminate, iar afectarea hepatosplenic este o entitate nosologic n sine; alte
localizri pot fi: la nivel urinar, osos, articulaii,
cavitatea peritoneal, determinarea esofagian
sau gastrointestinal, endocardul etc. Wey i
colab. au demonstrat c la bolnavii cu candidemie incorect tratat rata complicaiilor, inclusiv
endoftalmit, endocardit, artrit septic sau
candidoz renal poate ajunge pn la 15%! La
bolnavul neutropenic candidemia se poate
complica prin instalarea candidozei cronice diseminate, iar la nou nscutul prematur cu meningoencefalit.
Diagnosticul infeciei fungice la bolnavul
critic continu s rmn o mare provocare: dac
numai la 50% din bolnavii cu infecii fungice
invazive sunt surprinse hemoculturi pozitive, n
acest moment rata de succes poate atinge pn
la 70%; biopsiile din focar sunt de multe ori greu
de efectuat la bolnavul aflat n Terapie Intensiv,
iar culturile prezint un risc mare de contaminare.
Progresele tehnologice n acest domeniu au
deteminat renunarea la determinarea de anticorpi
datorit ineficienei metodei, metabolii de tip
D-arabinol sunt dificil de msurat. Tehnologiile
cele mai promitoare sunt cele care determin
componentele peretelui fungic sau PCR fungic.
Studii de mici dimensiuni susin ideea c
deteminarea de b-glucan n ser (testul Glucall)
atinge o sensibilitate de pn la 100%.
Particulariti de farmacocinetic/
farmacodinamie la bolnavul critic,
nonneutropenic
Bolnavul critic este expus riscului de a
dezvolta o infecie fungic agresiv, iar factorii
de risc pentru aceasta au fost deja amintii.

Administrarea terapiei antifungice ridic multe


probleme. Calea enteral este rareori disponibil
la bolnavul critic. Aceti bolnavi nu pot nghii,
au un grad de ileus i ntrziere a pasajului
transpiloric i posibil, prin afectarea mucoasei
intestinale, un deficit de transfer n circulaia
sistemic. Biodisponibilitatea antifungicului
dup administrare oral devine imprevizibil la
bolnavul critic, astfel nct se prefer administrarea parenteral. Pe de alt parte, administrarea
concomitent a unor medicamente de tip:
sedative, analgetice, antibiotice, antifungice,
diuretice, antiaritmice etc., ce necesit sistemul
citocromului CYP3A4 pentru metabolizare
parial sau total, modific semnificativ
farmacocinetica majoritii antifungicelor.
Administrarea continu de opiacee (uneori pe
durata a multe zile- sptmni la bolnavul critic)
crete T1/2 al acestora proporional cu durata
administrrii (context sensitive half life); de
exemplu pentru fentanyl, administrarea continu
poate crete T1/2 de la cca. 30 min la cteva ore,
dup o administrare continu de numai 8 ore!
Administarea concomitent de inductori enzimatici de tip fenitoin, macrolide, barbiturice,
glucocorticoizi etc. va duce la modificri imprevizibile de farmacocinetic i farmacodinamie
pentru fiecare din aceste droguri n parte. Comunicarea dificil, uneori imposibil, cu bolnavul
critic face greu de semnalat reaciile adverse
induse de medicaia administrat. n aceste
condiii, medicaia care nu interfer cu activitatea
citocromului P450 sau sistemul izoenzimelor
CYP3A4, cum este cazul echinocandinelor, pare
un avantaj n plus.
Terapia fungemiei la bolnavul critic a
beneficiat pn acum civa ani de terapie
parenteral cu Amfotericina B sau fluconazole.
Nefrotoxicitatea a limitat utilizarea AmB, iar
forma lipozomal care reduce acest risc nu este
disponibil n ara noastr. Fluconazole, utilizat
pe scar larg n profilaxia infeciei fungice
diseminate la bolnavul critic i la noi n ar, tinde
s nu mai acopere spectrul infeciilor diseminate
cu C. Glabrata, C. kruseii i n general poate avea
rspuns inconsecvent n infeciile cu specii
nonalbicans. Despre dimensiunea epidemiologic a acestei probleme (respectiv despre
proporia de specii nonalbicans izolate la bolnavii

Actualiti n anestezie, terapie intensiv i medicin de urgen

197

din Clinica ATI a Spitalului Universitar Bucureti


i sensibilitatea lor la azoli vom discuta n partea
a doua a acestui material). Pe de alt parte, dac
fluconazole pare s rmn antifungicul de
elecie pentru infeciile cu C. Albicans, micozele
severe la bolnavul critic ar putea impune opiunea
pentru un agent fungicid, cu toxicitate redus i
profil minim de rezisten.
Dezvoltarea de noi molecule de antifungice nu a fost uoar n primul rnd datorit
similaritii celulelor de fungi i cele ale
mamiferelor (n ambele cazuri celule eucariote);
extinderea fungemiei la bolnavul critic a impus
utilizarea de noi azoli (voriconazole, posaconazole, ravuconazole), dar i a unei noi clase de
antifungice, echinocandinele (caspofungin,
micafungin, anidulafungin). Dintre acestea,
voriconazole i caspofungin se utilizeaz i la
noi n ar.
Descoperite cu cca. 20 de ani n urm,
echinocandinele sunt hexapeptide ciclice cu
caten lateral de tip N-alil alifatic sau aril,
radicali care permit extinderea spectrului
antifungic la specii de Candida, Aspergillus,
Pneumocystis carinii, dar nu i Criptococcus
neoformans. Fiind vorba de molecule cu greutate
mare nu pot fi administrate dect parenteral.
Inhib biosinteza 1,3-betaglucanilor, componente eseniale ale peretelui celular al fungilor
(complexul enzimatic de sintez al 1,3 betaglucan nu exist la celelalte celule de mamifere,
fapt care asigur o bun tolerabilitate produsului). Caspofungin mpiedic multiplicarea
fungilor prin dou mecanisme: unul din ele este
mpiedicarea sintezei componentelor peretelui
celular, fapt care afecteaz stabilitatea sa. n felul
acesta peretele celulei nu mai poate face fa
presiunii osmotice intracelulare. Acest blocaj al
sintezei peretelui celular are att efect fungistatic,
ct i efect fungicid. n acest moment caspofungin este recomandat pentru terapia candidozelor invazive, n peritonite, candidemie la bolnavul nonneutropenic (cel mai adesea acest bolnav
este bolnavul critic din seciile de Terapie Intensiv), infecii abdominale i ale cavitii pleurale.
Este aprobat pentru utilizare la adult n Uniunea
European. n Statele Unite ale Americii este
aprobat de FDA n candidoza esofagian, n
aspergiloza invaziv la bolnavi refractari la alte
terapii sau care nu pot tolera terapia primar
antifungic.
198

Timioara, 2006

Studii semnificative statistic au validat


eficacitatea caspofungin pentru terapia candidozelor invazive la bolnavul neutropenic (validat
cu eficacitate similar amfotericinei B, dar cu
tolerabilitate net superioar acesteia); n baza
unui studiu recent FDA i EMEA (European
Evaluation of Medicinal Products) au aprobat
administrarea de caspofungin la adultul
neutropenic febril dac exist un nivel ridicat de
suspiciune de infecie fungic (de tip Candida
sau Aspergillus).
Avantajele recurgerii la caspofungin pentru
bolnavul critic sunt i de ordin farmacocinetic;
legarea de proteine se face n proporie ridicat.
Fracia liber din plasm (2-3,5%) se distribuie
n esuturi i se acumuleaz cu precdere n ficat,
rinichi, plmni i splin. Dup administrarea iv
a unei doze de pn la 100mg caspofungin are o
farmacocinetic linear de ordinul I. Concentraia sa plasmatic se reduce n cteva trepte.
Dup o faz scurt de distribuie, - (60-90 min.)
urmeaz o faz dominant, - (9-11 ore) care va
determina acumularea n esuturi timp de cca.
14 zile dup o doz de 50-70mg. La doze terapeutice se mai produce o acumulare adiional,
faza , la 2-3zile de la administrare, cu T1/2 de
cca. 40-50 de ore. Produsul este metabolizat
hepatic, prin reacii independente de citocromul
P450 (acest aspect farmacocinetic i confer risc
minim de interferene cu medicaia concomitent
a bolnavului i poate constitui un avantaj fa de
terapia cu azoli la bolnavul critic, azolii avnd
metabolizare n proproie semnificativ pe calea
citocromului P450). Singura interferen medicamentoas descris relativ recent (Stone, 2004)
impune ajustarea dozelor n cazul terapiei
concomitente i prelungite caspofungin
rifampicin. Produsul este degradat prin hidroliza
peptidelor, care sunt eliminate prin urin i
fecale. Eliminarea urinar este lent (clearance
de 10-12 ml/min); dup o doz unic de 50 mg
caspofungin, la 27 de zile 75% din produs este
eliminat (41% prin urin i 34% n fecale)(Stone,
2004).
Datele acumulate n toate etapele de
cercetare clinic i expunerea ulterioar a unui
numr mare de bolnavi la terapie de diverse
durate cu caspofungin au artat un bun profil de
siguran i tolerabilitate a produsului. Cele mai

frecvente reacii adverse au fost de tip febr (1226%), flebit la locul injectrii (12-18%), cefalee
(8-15%). Reacii de tip grea, diaree, rash
cutanat sau prurit au fost semnalate la 1-9% din
bolnavi. Modificri tranzitorii de teste hepatice
au fost: creterea AST (11-27%), ALT (11-24%),
fosfataza alcalin (8-24%), cu reducere de
hematocrit: 3-12%. La numai 2% din bolnavii
care au primit caspofungin a fost nevoie de oprirea terapie datorit reaciilor adverse, fr ns
s se semnaleze reacii adverse severe. Un avantaj este i faptul c nu este nevoie de ajustarea
dozelor n insuficiena renal, iar n cea hepatic
doar n formele severe (scor Child Pugh 7-9).
n continuare, n ncercarea de a poziiona
ct mai corect profilaxia i tratamentul infeciilor
fungice severe la bolnavul critic nonneutropenic
vom prezenta o trecere n revist a ghidurilor
actuale de terapie antifungic la aceast categorie
de bolnavi.
Candidemia i candidioza acut
diseminat hematogen (ghid IDSAPappas, 2004)
ndeprtarea tuturor cateterelor
venoase centrale. Pentru populaia de bolnavi
nonneutropenici aceast intervenie a redus rata
mortalitii att la adult, ct i la nou nscut. Se
ndeprteaz astfel posibilitatea formrii de
biofilme, cauz major de eec terapeutic i
persisten a infeciiei la bolnavul critic. La
bolnavul neutropenic este greu de difereniat
dac fungemia este dat de prezena cateterului
sau de tractul gastrointestinal. n prezena
candidozei digestive sau a mucozitei, candidemia
este mai degrab prin translocare, dect avnd
ca surs cateterul venos central; o particularitate
o constituie fungemia dat de C. parapsilosis care
este frecvent asociat cu prezena cateterului
venos central (Anaissie, 1998). Acolo unde
ndeprtarea unor asemenea dispozitive infectate
(proteze valvulare, articulare, laringiene, dispozitive intrauterine) ar fi dificil, activitatea dovedit in vitro de caspofungin asupra germenilor
din biofilmele candidozice, ar putea face din
acesta o alternativ terapeutic de elecie
(Bachman, 2002).
Terapia iniial va fi constituit de terapie
intravenoas cu caspofungin, fluconazole sau

amfotericina B (Pappas, 2004). Selecia terapiei


antifungice va ine cont de starea bolnavului,
sensibilitatea tulpinii deteminat n laborator i
prezena disfunciei de organe, care poate
interfera cu farmacocinetica drogului. Expunerea
anterioar la antifungic poate influena de
asemenea alegerea antifungicului.
Recomandrile actuale (ghidul IDSAPappas, 2004) pentru bolnavii stabili din punct
de vedere hemodinamic i care nu au primit
recent terapie cu azoli sugereaz Fluconazole
cca. 800mg iv (> 6 mg/kg/zi iv)- grad AI. Pentru
bolnavul instabil alternativele ar putea fi:
Caspofungin (care beneficiaz i de un profil de
siguran remarcabil prin rata redus de reacii
adverse) - grad AI - sau fluconazole (800 mg/zi)
n monoterapie sau asociat cu amfotericina B (>
0,7 mg/kg/zi) - grad AI.
Dup izolarea tulpinii alegerea antifungicului ar putea fi ghidat i pe criterii epidemiologice; astfel, infeciile cu C. albicans, C. tropicalis sau C. parapsilosis ar putea fi tratate cu
AmB sau fluconazole (6 mg/kg/zi) sau caspofungin (doza de ncrcare de 70 mg i cea de
meninere de 50 mg/zi) grad AI. Pentru C.
krusei i C. glabrata prerile rmn mprite.
Ambele specii sunt sensibile la Caspofungin grad AI; pentru bolnavii cu stare nu foarte grav
putem recurge la fluconazole 800 mg/zi sau
AmB. AmB este preferat i pentru fungemia cu
C. krusei. n Europa este validat i indicaia de
Voriconazole pentru terapia infeciilor invazive
cu tulpini de Candida rezistente la azoli. (Fig. 2)
Durata recomandat a terapiei antifungice este de cca. 14 zile dup ultima hemocultur
pozitiv i rezoluia semnelor i simptomelor
clinice; se recomand renunarea la terapia
imunosupresoare pe durata terapiei infeciei
fungice. Persistena candidemiei sub terapie
antifungic sau o recuren infecioas impun
schimbarea clasei de antifungic, testarea tulpinii,
retragerea cateterelor endovasculare i ameliorarea imunosupresiei.
Toi bolnavii cu candidemie vor avea o
examinare oftalmologic pentru a exclude
endoftalmita candidozic.
Datorit gravitii deosebite pe care o aduc
infeciile fungice invazive la bolnavul critic,
dificultile diagnsoticului pozitiv i costurile

Actualiti n anestezie, terapie intensiv i medicin de urgen

199

ridicate pe care impun, s-au conturat trei


strategii terapuetice, dup cum urmeaz:
1. Terapia antifungic profilactic
Acest tip de terapie antifungic presupune
adminsitrarea medicamentului pentru a preveni
apariia bolii la o populaie cu risc crescut i se
adreseaz bolnavului cu unul sau mai muli
factori de risc (internare prelungit n secia de
terapie intensiv, antibioterapie cu spectru larg,
imunosupresie medicamentoas - corticoterapie,
citostatice etc., medicaie adminstrat intravenos,
cateterizare multipl, nutriie parenteral total,
perforaie gastrointestinal, diabet zaharat,
insuficien renal, hemodializ, boal neoplazic, pancreatit acut sever, colonizare), dar
care este asimptomatic. Trebuie s precizm aici
c prezena fungilor la porile de intrare n organism, colonizarea, reprezint un factor de risc,
dar nu impune terapie antifungic (de ex.
colonizarea mai multor situri din organism este
un factor de risc, dar terapia antifungic nu a duce
beneficii la un bolnav cu fungurie asimptomatic). Prezena factorilor de risc este extrem
de important pentru a decide pe cine tratm i
cnd.
2. Terapia antifungic pre-emptiv
bolnavului
Aceast modalitate terapeutic se adreseaz bolnavului asimptomatic, dar cu culturi
pozitive sau test la glucan pozitiv. Presupune
iniierea terapiei antifungice numai pe baza
datelor de laborator, nainte de apariia semnelor
clinice de boal.
3. Terapia empiric a suspiciunii de
infecie fungic diseminat la
bolnavul nonneutropenic
Terapia empiric presupune admininstrarea agentului antifungic la bolnavul cu risc
crescut i semne i simptome de boal, chiar n
absena culturilor pozitive. Dat fiind riscul vital
pe care l implic o infecie fungic invaziv la
bolnavul critic, terapia antifungic adecvat
precoce pare s fie o condiie esenial pentru
supravieuirea bolnavului. Date fiind dificultatea
diagnosticului de laborator i riscul ca la numai
50% din bolnavi s putem surprinde pasaj fungic
200

Timioara, 2006

hematogen, o terapie empiric adecvat poate s


reprezinte cheia pentru salvarea bolnavului. Dac
diagnosticul este greu de stabilit, criteriile de
selecie a unei asemenea terapii sau conturat
foarte greu n ultimii ani i continu s genereze
controverse ntre specialiti.
Absena colonizrii la bolnavul critic
indic un risc redus de infecie fungic invaziv
i nu impune terapie antifungic empiric.
Asocierea unor factori de risc de tip: colonizare
cu Candida (localizri multiple), absena altor
cauze de febr persistent sau factori de risc din
categoria celor enumerai la nceputul acestui
material impun terapie empiric (Buchner, 2002).
Pentru serviciile de Terapie Intensiv, la aduli
cu risc ridicat de infecii fungice invazive se
justific profilaxia cu fluconazole, dup ce se
asigur un program riguros de combatere a
infeciilor nosocomiale i protocoale pentru
manevrele invazive (grad AI).
Practic, terapia antifungic empiric la
bolnavul cu risc crescut poate fi iniiat la bolnavul cu febr persistent sub antibioterapie, cu
hemoculturi negative, la bolnavul cu fungurie
masiv n absena cateterului urinar sau care
persist dup ndeprtarea acestuia, la cei cu
fungi izolai din cel puin dou situsuri sau cu
leziuni viscerale confirmate. Ghidurile actuale
recomand fluconazole iv. sau per os la bolnavii
stabili, iar la cei instabili, caspofungin sau
amfotericina B (aceasta din urm sub rezerva
unei nefrotoxiciti redutabile, chiar dac mai
redus n cazul formei liposomale). Pentru
pacientul romn rmne doar opiunea de
caspofungin n caz de stare general grav i
suspiciune de candidoz invaziv.
Dac am ncerca s sistematizm datele de
mai sus putem spune c n materie de terapie
antifungic empiric la bolnavul din STI
febril, cu colonizare cu tulpini de Candida a > 2
situri i > 2 factori de risc majori (antibioterapie
prelungit, imunosupresie, neutropenie, arsuri
ntinse, perforaii intestinale, chirurgie abdominal major, diaree, ileus, nutriie parenteral
total, epurare extrarenal etc.) sau> 3 factori de
risc minori (vrsta > 40 ani, insuficien renal,
internare STI > 10 zile, cateter urinar, cateter
venos central multilumen, diabet zaharat, candidurie etc.). La bolnavul hemodinamic stabil se

poate ncepe terapia empiric de tip fluconazole


iv. Ne gndim la alt molecul- amfotericina B
sau caspofungin dac bolnavul cu profilul descris
mai sus este instabil hemodinamic (PA sistolic<
90 mmHg sau o scdere cu > 40 mmHg fa de
valorile uzuale n ciuda unei repleii hidrice
corecte) sau exist criterii epidemiologice de risc
ridicat de rezisten la azoli (anamnez sau
colonizare cu tulpini de C. glabrata, C. kruseii
sau tulpini cunoscute ca rezistente la azoli; > 2
sptmni de profilaxie cu azoli n ultimele 90
de zile; bolnav cu boal hematologic malign
sau seropozitiv pentru infecia HIV).
O asemenea abordare este susinut i de
studiul de cost eficien al terapiei antifungice
empirice la bolnavul din STI publicat de echipa
lui Golan, 2005. Analiznd costurile/an de via
salvat (indicatorul unanim acceptat al eficienei
oricrei intervenii terapeutice), autorii
concluzioneaz c terapia empiric antifungic
de tip fluconazole iv este cost/eficient pentru
majoritatea bolnavilor din STI, dar pentru cei cu
risc crescut, cheia eficacitii este asigurat de
caspofungin, dar cu costuri evident mai ridicate.
ncercnd s adaptm aceste date la situaia din
ara noastr putem sugera c:
n serviciile care nu au recurs pn
acum la terapie profilactic antifungic cu
fluconazole pe scar larg, terapia empiric a
bolnavului critic poate fi fluconazole.
pentru serviciile care au acum deja 10
ani de terapie profilactic i curativ cu
fluconazole se impune un studiu local de
epidemiologie a tulpinilor de fungi (epidemiologia local fiind decisiv n orice decizie de
terapie empiric antimicrobian). Acolo unde
aceste studii nu au fost deja efectuate pare mai
sigur s se instituie terapie empiric de tip
caspofungin, urmnd ca la izolarea tulpinii i
dup stabilirea sensibilitii acesteia s se treac
la dezescaladare. n Clinica ATI a SUUB
preferm acest mod de abordare, avnd n vedere
nivelul de rezisten la fluconazole al tulpinilor
de Candida izolate n ultimii doi ani. Recurgem
la dezescaladare dup determinrile de laborator.
Acolo unde sensibilitatea este dovedit se trece
pe azoli intravenos i apoi per os pn la
sterilizarea focarului.
expunerea anterioar la azoli (terapie
profilactic sau terapie antifungic n ambulator

n ultimul an) poate aduce risc de rezisten la


azoli i impune recurgerea la echinocandine n
terapia empiric.
evident c lum de fiecare dat n discuie
i opiunea de voriconazole pentru terapia
antifungic empiric; reinerea de a administra
voriconazole n terapie empiric la bolnavul
critic, instabil se datoreaz faptului c testarea
sensibilitii la voriconazole a nceput mult mai
trziu i datele nu sunt concludente pn n acest
moment. Din datele de pn acum ns caspofungin pare s aib un trend de sensibilitate mai
bun. Pe de alt parte specialitii sunt departe de
a fi tranat disputa fungicid/fungistatic i pn
la validarea afirmaiei c pentru bolnavul critic
acest aspect este mai puin important dect
situaia de antibiotic bactericid/bacteriostatic,
pare mai sigur recurgerea la un agent fungicid
(aceast afirmaie are la baz n principal faptul
recunoscut de experi c terapia empiric adecvat ct mai precoce instituit scade rata mortalitii la bolnavul critic). Folosim voriconazole
n dezescaladare i terapie per os pn la
sterilizarea focarului.
ct privete amfotericina B (form
simpl sau lipozomal), molecul care se
regsete n majoritatea ghidurilor actuale de
terapie antifungic empiric, pe de o parte aduce
un risc de nefrotoxicitate pe care echinocandinele
nu o au, iar pe de alt parte molecula nu este
disponibil n ara noastr
practic, opiunea ntre poliene, echinocandine i noii azoli pentru terapia antifungic
empiric a bolnavului critic este dictat de doi
parametri de importan capital: epidemiologia local a tulpinilor de fungi (ex. terapia
empiric de tip fluconazole ar putea fi o eroare
dac n secie circul tulpini de candida glabrata
sau kruseii, dar poate fi o bun alternativ pentru
un bolnav stabil i dintr-o secie n care circul
predominent tulpini de candida albicans) i
starea imunitar a gazdei (ex. severitatea bolii,
locul infeciei, neutropenia, disfuncii de organ
asociate). Pe lng acestea, disfunciile de organ
(hepatic i/sau renal) pot limita opiunea
pentru o clas sau alta de antifungice, dup cum
polipragmazia care se practic, prin fora mprejurrilor la bolnavul critic, impune mare atenie
la posibilele interaciuni medicamentoase. Un

Actualiti n anestezie, terapie intensiv i medicin de urgen

201

alt element deloc de neglijat este i costul acestor


terapii, pentru c se tie c terapia antifungic
nu este niciodat ieftin. Studiul lui Golan 2005
ne ajut s tranm discuia n termeni de cost/
eficien (vide supra).
conceptul de dezescaladare este extrem
de important pentru c permite iniierea terapiei
cu ageni mai costisitori i spectru ultralarg, iar
apoi, dup identificarea tulpinii i/sau stabilizarea
pacientului s se recurg la un agent cu spectru
mai ngust i chiar mai ieftin.
n cazurile foarte grave, mpreun cu
medicul specialist de boli infecioase putem lua
decizia de terapie empiric combinat
antifungic la un bolnav instabil, dar aceste
combinaii nu sunt nc validate de date statistice
semnificative.
Candidoza hepatosplenic (candidoza
cronic diseminat)
Pentru bolnavul stabil se prefer fluconazole n cure prelungite, n timp ce pentru bolnavul instabil sau n formele refractare se
recomand AmB, de preferat forma lipozomal.

Terapia se continu pn la calcificarea leziunilor, mai ales dac bolnavul continu chimioterapia sau imunosupresia. Oprirea prematur a
terapiei antifungice poate determina recurene
infecioase.
Candidoza urinar
Dac n anii 40 infeciile urinare cu fungi
nu erau cunoscute, n mai puin de 60 de ani s-a
ajuns n situaia de a avea infecii nosocomiale
cu aceti germeni. n SUA sunt descrise pn la
40% infecii nosocomiale la bolnavul din Terapie
Intensiv cu specii de candida, iar rata de infecii
fungice asociate prezenei cateterului urinar
variaz ntre 24,8- 26,5% n studii recente; tot n
SUA Candida a devenit germenele cel mai des
izolat din urina bolnavilor aflai n STI. Creterea
incidenei funguriei a fost asociat cu utilizarea
pe scar tot mai larg a cateterelor urinare,
terapiei cu antibiotice cu spectru ultralarg,
corticoterapiei, agenilor imunosupresori sau
chimioterapiei la bolnavul neoplazic. Ali factori
de risc pentru fungurie sunt: vrsta, sexul
feminin, diabetul zaharat, insuficiena renal

Fig. 4. Modalitatea de abordare recomandat pentru bolnavul critic cu candidiaz invaziv


(preluare dup Ostrosky, Pappas 2006)

202

Timioara, 2006

cronic, hemodializa etc. Este vorba, de regul


de germeni de tip Candida, predomin speciile
albicans, dar exist o tendin persistent de cretere a incidenie funguriei cu specii nonalbicans
(glabrata, tropicalis, kruseii etc.).
Definirea funguriei i a infeciei de tract
urinar inferior
Prezena fungilor n urin poate s nsemne
contaminare, colonizare de cateter sau infecie;
este greu de difereniat colonizarea de cateter de
infecie. Vom ncerca s adaptm pentru difereniere criteriile CDC (Center for Disease Control,
Atlanta, SUA), dup cum urmeaz:
Bacteriuria asimptomatic este definit de
CDC dup unul din criteriile:
1. Bolnavul are un cateter urinar de apte
zile naintea prelevrii, are o urocultur pozitiv
i > 105 microorganisme/cm3 de urin, nu prezint > 2 tulpini de germeni n urin, nu este
febril, nu are disurie, polakiurie, tensiune la
palpare suprapubian
2. Bolnavul nu a avut cateter urinar n cele
7 zile care au precedat prima urocultur pozitiv
i are cel puin dou uroculturi pozitive, > 105
germeni/cm3, nu are > dou tulpini de germeni
izolate n urin, nu are febr, disurie, polakiurie
sau tensiune suprapubian.
Conform normelor CDC infecia simptomatic de tract urinar inferior se caracterizeaz
prin cel puin unul din criteriile de mai jos:
1. Bolnavul are o urocultur pozitiv, adic
5
> 10 germeni/cm3 de urin, nu mai mult de dou
tulpini de germeni n urocultur i are cel puin
unul din urmtoarele semne sau simptome, care
nu pot fi atribuite altei cauze: febr (>38C),
disurie, polakiurie, tensiune suprapubian.
2. Bolnavul are cel puin dou din urmtoarele semne sau simptome care nu pot fi
atribuite unei alte cauze: febr (>38C), polakiurie, disurie sau tensiune suprapubian i cel
puin unul din urmtoarele criterii: test calitativ
pozitiv pentru esterase leucocitare i/sau nitrai,
piurie (urin cu > 10 leucocite/mmc), germeni
vizibili la examinarea microscopic a frotiului
colorat Gram i cel puin dou uroculturi pozitive, cu izolarea repetat a aceluiai germene cu
102 colonii/ml n urina spontan.

Studiul recent al lui Tambyah i Maki a


artat c cca. 90% din bolnavii diagnosticai cu
infecii de cateter urinar (< 103 microorganisme/
ml) sunt, de regul, asimptomatici i c numai
cca. 52% din aa numitele infecii urinare au avut
diagnosticul validat de un medic. Practic criteriile
CDC pentru diagnosticul bacteriuriei i
infeciilor urinare au fost extrapolate i pentru
fungi; astfel, funguria este definit prin prezena
a > 102 cfu (colonii formatoare de uniti sau
microroganisme/ml) ntr-o prob de urin corect
colectat, iar bolnavul este asimptomatic. Infecia
urinar cu fungi este definit ca > 102 cfu fungi/
ml n dou probe de urin corect colectate, iar
bolnavul este clinic simptomatic.
Semnificaia clinic a candiduriei poate
rmne imprecis. De cele mai multe ori este
vorba de colonizarea cilor urinare. Candiduria
asimptomatic rareori are nevoie de terapie, dar
candiduria poate fi uneori singura documentare
microbiologic a candidozei diseminate. Managementul funguriei asociate cateterului urinar
rmne neclar. Funguria asimptomatic sau
nsoit de simptomatologie minim va fi tratat
prin corectarea factorilor de risc i schimbarea
cateterului urinar. Funguria se poate remite fr
terapie n cca. o lun. Schimbarea cateterului
urinar duce la eradicarea funguriei la cca. 20%
din bolnavi, n timp ce renunarea la cateter va
duce la remisia funguriei la peste 40% din bolnavi.
Avnd n vedere c, la unii din bolnavii
critici, candiduria poate fi sursa unei diseminri
hematogene, candiduria va fi tratat la toi bolnavii simptomatici, cu neutropenie, cei care vor
suferi instrumentri urologice etc. Durata recomandat a terapiei antifungice este de 7-14 zile.
Se recomand de asemenea renunarea la
dispozitivele de pe traiectul cilor urinare, iar
acolo unde nu este posibil se recomand nlocuirea lor cu dispozitive noi. Persistena candiduriei impune investigaii imagistice (CT de
aparat urinar). Pentru candiduria persistent dup
ndeprtarea cateterului urinar se recomand
fluconazole (voriconazole i caspofungin nu
ating concentraii eficiente n urin i nu se
recomand n candidozele urinare necomplicate);
se apreciaz c la bolnavul cu febr persistent
i fungurie, terapia antifungic se poate adresa
de fapt unei candidoze oculte diseminate.

Actualiti n anestezie, terapie intensiv i medicin de urgen

203

Strategia antifungic prezentat n ghiduri


americane sau europene este limitat n cazul
nostru de absena din Romnia a amfotericinei
B n form clasic sau lipozomal (folosit n
irigaii endovezicale). Tratamentul cu fluconazole per os (200 mg per os timp de 14 zile)
rmne o alternativ valabil care asigur o rat
bun de eradicare. Nu se recomand adaptarea
dozelor la clearence-ul de creatinin pentru c
reducerea dozelor poate favoriza expunerea
germenului la concentraii subinhibitorii de antifungic, cu riscul reducerii eficienei terapeutice
i creterea nivelului de rezisten. Se apreciaz
prin analize de risc/beneficiu c meninerea dozei
de fluconazole se justific la bolnavii cu
disfuncie renal i fungurie.
Nu trebuie s pierdem din vedere i faptul
c expunerea la fluconazole crete presiunea de
selecie de tulpini rezistente i crete circulaia
tulpinilor de Candida nonalbicans. Dac ar fi s
sistematizm abordarea funguriei la bolnavul
critic, putem sublinia urmtoarele aspecte:
- funguria asimptomatic impune schimbarea cateterului urinar sau renunarea la acesta
i controlul factorilor de risc de tip: diabet
zaharat, neutropenie, corticoterapie, imunosupresie, insuficien renal etc.
- confirmarea prezenei fungilor pe dou
uroculturi pozitive, bolnavul are factori de risc
din categoriile mai sus enumerate i/sau febr
persistent n prezena funguriei i fr alt focar
infecios cunoscut - fluconazole per os 200 mg/
zi timp de 14 zile, cu controlul eradicrii infeciei
la o lun i fungigram la bolnavul cu expunere
anterioar la azoli, spitalizri multiple, antibioterapie cu spectru larg n cure repetate n ultimul
an etc.
- funguria simptomatic a bolnavului imunocompromis impune evaluare imagistic de
urgen (echografie i/sau CT renal).
Candidoza cu alte localizri
Candidoza pulmonar
Pneumonia candidozic pare s existe n
dou forme: pneumonia candidozic primar
apare rar, prin microaspiraii repetate a secreiilor
faringiene care sunt colonizate cu tulpini de
Candida, dar cel mai frecvent apare prin
diseminare hematogen, ca o manifestare de
mare gravitate a candidozei invazive, n care,
204

Timioara, 2006

atingerea pulmonar este una din atingerile de


organ. Diagnosticul de certitudine necesit
susinere histopatologic, iar diagnosticul pus
exclusiv pe seama determinrilor microbiologice
nu este corect. De cele mai multe ori Candida
este prezent la nivelul tractului aerian ca germene de colonizare i rareori ca germene
infectant.
Atunci cnd pneumonia este o manifestare de candidoz sistemic, terapia este
aceeai ca i n cazul formelor diseminate
hematogen. La bolnavul critic, instabil se
recomand terapie empiric agresiv, cu dezescaladare ctre agenii antifungici cu spectru mai
restrns dup determinarea sensibilitii tulpinii
pe fungigram. Recent (Wong, 2005) a fost
demonstrat eficiena administrrii de
caspofungin sub form de aerosoli n soluie
de NaCl 0,9% pentru a preveni apariia aspergilozei invazive la bolnavul cu imunodepresie
sever. Cum administrarea de antibiotice nebulizate pare s fie o promisiune pentru bolnavul
cu pneumonie asociat ventilaiei mecanice, este
posibil ca terapia cu antifungice - aerosoli,
inclusiv caspofungin s i gseasc un loc n
terapia micozelor pulmonare la bolnavul critic.
Candidoza laringian
Laringoscopia i explorarea endoscopic
rapid permit vizualizarea leziunii, prelevarea de
probe pentru determinri de laborator, evaluarea
patenei cilor aeriene i permite inierea terapiei
antifungice, pentru a preveni i/sau trata stridorul laringian, menine permeabilitatea cilor
aeriene i preveni aspiraia germenilor n plmn.
Riscul obstruciei de ci aeriene face din aceast
localizare o urgen de diagnostic i tratament.
Pentru cazurile de gravitate uoar sau moderat
putem recurge la fluconazole per os, n timp ce
n cazurile grave se impune terapia antifungic
cu spectru larg, pn la identificarea tulpinii i
determinarea sensibilitii pe fungigram.
Endoftalmita candidozic
Endoftalmita fungic va fi diagnosticat
de oftalmolog (cu determinri fcute n vitros).
Este indicat terapia agresiv precoce, orice
ntrziere putnd duce la pierderea vederii! Toi
bolnavii cu candidemie vor beneficia de cel puin
o examinare retinian efectuat de un medic
specialist oftalmolog. Nu exist date din

categoria medicinei bazate pe dovezi care s


susin cu argumente solide o terapie sau alta.
Studii mai vechi recomand amfotericina B
singur sau asociat cu flucitozin. Terapia cu
fluconazole (disponibil i la noi n ar) este
recomandat mai ales ca terapie de meninere,
durata terapiei fiind de 6-12 sptmni, terapia
iniial fiind una cu spectru larg. Diagnosticul
este susinut prin determinri din aspiratul vitreal
(mai ales cnd bolnavul are endoftalmit de
cauz necunoscut). Unii oftalmologi prefer s
instileze local o diluie de amfotericin B atunci
cnd au diagnostic de endooftalmit candidozic.
Vitrectomia i instilarea local de amfotericin
sunt propuse de alte echipe oftalmologice pentru
bolnavii cu afectare semnificativ a vederii.
Pentru bolnavii cu candidoze invazive la care nu
am evaluat posibila determinare ocular, exist
riscul ca aceasta s fie cauza lipsei de rspuns
terapeutic sau de recdere infecioas. Prognosticul local poate fi, de asemenea catastrofal.
Esofagita cu Candida
Pentru esofagita cu Candida este omologat indicaia de terapia cu caspofungin
(dovedit ca avnd eficacitate similar amfotericinei B) este mai frecvent ntlnit la bolnavul
neutropenic. La bolnavul critic nonneutropenic
va fi monitorizat ca sit de colonizare i posibil
surs de translocare, odat cu agravarea strii
pacientului.
Alte infecii cu fungi (Aspergillus,
Fusarium, Scedosporium etc.) sunt ntlnite
extrem de rar la bolnavul dintr-o secie obinuit
de terapie intensiv. Avem ns datoria s urmrim
cu atenie bolnavii cu infecii fungice i s nu
excludem la nici unul din bolnavii notri ipoteza
unei infecii fungice cu alte tulpini dect Candida.

EXPERIENA CLINICII ATI A


SPITALULUI UNIVERSITAR DE
URGEN BUCURETI N
TRATAMENTUL INFECIILOR
FUNGICE SEVERE LA BOLNAVUL
CRITIC
Date fiind dificultile de diagnostic i
monitorizare a infeciilor fungice, ct i
posibilitile reduse de intervenie terapeutic au

fcut ca pn nu demult s facem profilaxie sau


terapie empiric antifungic, respectiv fluconazole iv, la bolnavi critici cu factori de risc majori
sau minori din categoria celor enumerai mai sus.
Apariia voriconazole pe piaa medicamentelor
din Romnia nu a putut modifica semnificativ
deciziile noastre terapeutice, pentru c greu
puteam progresa cu diagnosticul de certitudine.
n februarie 2005 Societatea Romn de
Anestezie Terapie Intensiv, cu sprijinul companiei Merck Sharp and Dohme, a demarat un
program de monitorizare a sensibilitii tulpinilor
de fungi izolate de la bolnavi internai n 8 centre
de terapie intensiv din toat ara, inclusiv,
Clinica ATI a Spitalului Universitar de Urgen
Bucureti (SUUB). Datele preliminare ale acestui
studiu au fost prezentate cu ocazia Simpozionului
Anual al SRATI 2005, urmnd ca n 2006 s se
prezinte datele definitive. Studiul a avut ca
raiune determinarea posibilei rezistenei la
antifungice a tulpinilor de candida izolate la
bolnavul critic n cele 8 centre.
n mai 2005, cele 84 de tulpini recoltate
de la bolnavii din cele 8 centre de studiu i izolate
pe medii de cultur de tip Sabourraud au fost
testate cu trusele Api - candida pentru CMI la
amfotericina B, 5 flucitozin, fluconazole i
itraconazole. Pentru caspofungin determinarea
CMI s-a fcut cu ajutorul E-testelor.
Datele preliminare au artat la nivelul celor
8 centre (84 de tulpini) o proporie de 58% tulpini
de Candida albicans i cca. 41,6% C. nonalbicans; la tulpinile de Candida albicans nivelul
de rezisten la azoli a fost de cca 37%, iar la
cele nonalbicans de cca. 67%. Pentru bolnavii
din Clinica ATI a SUUB, cca. 77% au fost tulpini
de C. albicans i 23% nonalbicans. Rezistena la
azoli a tulpinilor de C. albicans a fost de 42%,
iar a tulpinilor nonalbicans de 96%! (vezi Fig. 5
i 6) Cum numrul de bolnavi nu este foarte
mare, iar din aceste determinri numai cteva
sunt hemoculturi pozitive, nu putem vorbi de o
interpretare statistic a datelor. Surprinde nivelul
relativ ridicat de tulpini de C. nonalbicans. Dac
rezistena la azoli devine o problem semnificativ vom vedea dup prelucrarea definitiv
a datelor, dar semnalul de alarm este tras!
Prezentm n continuare cteva cazuri clinice din
cazuistica personal, cazuri la care, posibilitatea

Actualiti n anestezie, terapie intensiv i medicin de urgen

205

Fig. 5. Proporia de specii de candida albicans/


nonalbicans izolate la bolnavii din Clinica ATI
SUUB

Fig. 6. Incidena rezistenei la flucoanzole a speciilor


de Candida albicans i nonalbicans izolate la
bolnavii din Clinica ATI SUUB

Specii de Candida

Rezistenta la Fluconazol ALB


30%
ALB
30%

NA 2

ALB 7

completrii investigaiilor prin identificarea


tulpinii de candida i a sensibilitii acesteia a
permis o terapie intit i o abordare corect i la
timp a patologiei fungice asociate evoluiei bolii
grave de baz pentru care bolnavul a fost internat
n STI.
Caz clinic 1 - candidurie asimptomatic
Candida tropicalis - la gravid cu
TCC sever
Am avut surpriza ca prima determinare cu
trusele din studiu s fie la o bolnav de 26 de
ani, gravid 20 de sptmni, cu traumatism
craniocerebral sever dup un accident casnic i
la care examenul sumar de urin efectuat de
rutin la internare a artat prezena de levuri. S-a
Fig. 7. Tulpina de candida tropicalis izolat cu trusa
API Candida la cazul clinic nr. 1

206

Timioara, 2006

ALB 70%

nceput terapia cu fluconazole iv 400 mg/zi.


Dup dou zile, repetnd examenul sumar de
urin sunt descrise levuri nmugurite. Se
identific prin intermediul trusei API Candida o
tulpin de Candida tropicalis rezistent la azoli
(Fig. 7) Nu am avut timp s iniiem o terapie cu
caspofungin pentru c starea neurologic a
pacientei s-a degradat rapid cu moarte cerebral.
Nu am identificat factori de risc n anamneza
luat de la familie pentru candiduria cu o tulpin
rezistent la azoli. Aspectul neobinuit pentru
clinician l-a constituit candiduria la internare la
o gravid venit de acas, fr internri i terapie
antibiotic n antecedente, aspect care poate
semnala circulaia de tulpini multirezistente de
Candida n populaia general.
Caz clinic 2 - candidoz faringolaringian
Bolnav de 37 de ani, victima unui accident
rutier cu traumatism craniocerebral sever, fracturi
multiple, contuzie pulmonar i hepatic, oc
hemoragic i coagulare intravascular diseminat
la internare. Dup o spitalizare de 45 de zile, timp
n care a primit antibioterapie cu spectru larg,
transfuzii multiple, nutriie parenteral i
enteral, bolnavul se transfer ntr-un serviciu
de Recuperare neuromotorie. La plecare s-a
efectuat un screening microbian care a fost
negativ pentru bacterii i fungi. Se reinterneaz
la 10 zile, febril, instabil hemodinamic. La
screeningul efectuat la admisie se izoleaz din
esofag i faringe o tulpina de C. famata (Fig. 8A)
rezistent la azoli, dar sensibil la caspofungin

Fig. 8. Candida famata (imagine de microscopie optic - A) cu caractere morfologice modificate sub terapie cu
caspofungin (B - imagine de microscopie optic; se remarc aporpierea morfologic de C. albicans). Se
pare c am surprins o dovad a morfogenezei tulpinilor de fungi de care vorbeam n materialul precedent

(Fig. 9); sub tratament am surprins un aspect


interesant - modificarea morfologiei microscopice a C. famata ctre caracterele morfologice
de C. Albicans (Fig. 8B). Focarul s-a sterilizat
dup 8 zile de terapie parenteral. Evoluia
ulterioar a bolnavului a fost favorabil, fr
recderi la peste un an de la acest episod. Particularitatea acestui caz o constituie surprinderea
pe imaginea de microscopie optic a transformrii morfologice a tulpinii de Candida (ne-am
convins c tranformarea morfogenentic a
candidei nu este o noiune livreasc!), cu trecerea
ctre caractere morfologice de C. albicans forma
Fig. 9. Determinarea CMI la caspofungin cu ajutorul
unui E-test pentru tulpina de C. famata din
fig.8

saprofit. Focarul a fost ns sterilizat clinic i


micologic, nu a trecut n starea de purttor.
Caz clinic 3 - abces cerebral cu Candida
albicans rezistent la azoli
Bolnav n vrst de 56 de ani, cu TCC
sever dup accident rutier vechi de 2 luni este
internat n clinica noastr pentru deteriorare
neurologic brusc. Se diagnosticheaz prin
examinare CT cerebral un abces n patul
leziunilor posttraumatice de dilacerare frontoparietal. Se intervine neurochirurgical i se
evacueaz abcesul, iar din secreia trimis pentru
analiz Laboratorului Microbiologie se izoleaz
C. albicans, rezistent la azoli (Fig. 10). Sub
terapie cu caspofungin se reuete sterilizarea
focarului, dar deteriorarea neurologic s-a
dovedit ireversibil; bolnavul s-a transferat cu
sechele mari invalidante ntr-un serviciu de
recuperare neuromotorie, dar a decedat la dou
luni prin infecii repetate pe fond de imunodepresie sever.
Caz clinic 4 - candidoza pulmonar la
bolnav cu suferin neurologic
ireversibil
Bolnava de 19 ani, victima unui accident
rutier, cu leziuni traumatice cerebrale extrem de
severe, leziuni axonale difuze, cauz de evoluie
neurologic nefavorabil. Practic la cca. 45 de
zile de la admisia n STI bolnava a prezentat
pierdere masiv de mas neuronal, cu hidrocefalie i atrofie cortical (Fig. 11). Pe fondul

Actualiti n anestezie, terapie intensiv i medicin de urgen

207

Fig. 10. Tulpina de Candida albicans (imagine de microscopie optic - A i colonii pe mediu de cultur - B)

evoluiei neurologice constant nefavorabile,


bolnava a fcut infecii repetate pentru care a
primit antibioterapie cu spectru larg, a fost
multiplu cateterizat, ventilat mecanic etc. A
primit profilaxie antifungic (fluconazole 400
mg/zi) ncepnd cu ziua 22 de internare. Face
sub ventilaie mecanic o candidoz pulmonar
cu C. albicans rezistent la azoli (Fig. 12).
Focarul pulmonar a rspuns favorabil la terapia
cu caspofungin, dar a continuat s fac infecii
Fig. 11. Aspect CT cerebral - suferin cerebral sever
post TCC sever cu leziuni axonale difuze i
pierdere masiv de mas neuronal la cca. 2
luni postimpact (bolnava de 19 ani)

208

Timioara, 2006

bacteriene care au condus la deces la 3 luni de la


admisie n STI. Apreciem c prognosticul
nefavorabil al acestei bolnave a fost dictat de la
internare de gravitatea leziunilor axonale difuze
cerebrale posttraumatice. Faptul c nu a putut fi
transferat ntr-o clinic de recuperare
neuromotorie a forat prelungirea staionrii sale
n STI, fapt care a favorizat iniial colonizarea
apoi infecia cu germeni rezisteni de spital.
Infecia fungic pulmonar a fost doar un nou
episod infecios pe fondul unei evoluii constant
nefavorabile.
Caz clinic 5 - candidurie simptomatic
la bolnav critic
Bolnav de 19 ani, cu politraumatism sever
prin accident rutier, traumatism craniocerebral
sever, traumatism toracopulmonar sever, care a
impus ventilaie mecanic peste 60 de zile,
leziune traumatic de coloan vertebral lombar
cu interesare mielic i paraplegie, a prezentat
la cca. 40 de zile de la admisie i de antibioterapie
cu spectru larg, febr, cu sindrom de disfuncie
organic multipl nou instalat. S-a identificat
n urocultur Candida albicans, care a persistat
dup schimbarea catererului urinar pe care se
formase biofilm. Ca element suplimentar de
rezisten, se poate observa i pe seciunile
microscopice tendina germenilor la filamentare
(element asociat rezistenei crescute la terapia
antifungic - Fig. 13). A necesitat 21 de zile de
terapie antifungic - fluconazole iv, apoi per os.
n acest caz, determinarea urinar (fungurie +
biofilm) a fost simptomatic i nsoit de
manifestri sistemice de tip disfuncie organic
multipl, elemente de gravitate deosebit.

Fig. 12. Aspect CT toraco-pulmonar la bolnava de mai sus; candidoz pulmonar cu C. albicans rezistent
la azoli

Caz clinic 6 - peritonit candidozic


postperforaie de ulcer gastric
Bolnav n vrst de 54 de ani se interneaz
i este operat de urgen pentru ulcer gastric
perforat cu peritonit generalizat veche de cca.
48 de ore. Din pcate nu s-au prelevat intraoperator probe de lichid peritoneal. La 48 de ore
postoperator starea pacientului se degradeaz
brusc, este readmis n STI cu sindrom de
disfuncie organic multipl: disfuncie respiratorie (Acute Lung Injury), dar i component
de edem cardiogen prin disfuncie miocardic
sever, cu cardiomegalie i necesar de suport
inotrop. n urmtoarele 24 de ore se reintervine
chirurgical i se evacueaz o colecie restant
ntre ansele intestinale. Starea bolnavului nu s-a
ameliorat postreintervenie. A necesitat suport

ventilator. Prelevarea de lichid peritoneal intraoperator a permis izolarea unei tulpini de


Candida albicans, cu sensibilitate bun. Determinri concomitente de exudat faringian i secreie
traheal au permis izolarea unei tulpini de
Candida albicans cu acelai pattern de sensibilitate ca i tulpina din lichidul peritoneal. Postoperator bolnavul a prezentat i o colecie la
plaga operatorie din care s-a izolat tot candida
albicans. Am apreciat c este vorba de o nsmnare a peritoneului cu tulpina de candida
albicans care coloniza tractul digestiv i cile
aeriene ale bolnavului, cu ocazia perforaiei ulcerului. Este o cauz rar de peritonit, dar citat
n toate tratatele de specialitate.
S-a instituit terapie cu fluconazole intravenos, apoi per os. Starea pacientului s-a

Fig. 13. Imagini de microscopie optic la cazul clinic nr. 9 - candidurie asimptomatic la bolnav cu
politraumatism sever, paraplegie. Biofilm de candida la nivelul sondei vezicale. Candiduria s-a
meninut dup schimbarea cateterului urinar. Filamentarea extensiv a fost apreciat ca form de
rezisten crescut la antifungic

Actualiti n anestezie, terapie intensiv i medicin de urgen

209

ameliorat relativ rapid. A fost sevrat de ventilaia


mecanic n 48 de ore i de suportul inotrop la 4
zile. Echocardiografia a sugerat o cardiomiopatie
dilatativ posibil preexistent episodului actual.
Bolnavul s-a externat dup 10 zile de la reintervenie, iar terapia antifungic a fost continuat
pn la 21 zile sub supravegherea medicului
specialist de boli infecioase. A prezentat o ascensiune moderat a testelor hepatice dup
instituirea terapiei cu fluconazole care nu a impus
ns nlocuirea sa.
Caz clinic 7 - candidemie cu Candida
albicans rezistent la azoli la luz cu
pancreatit acut sever
Bolnav de 24 de ani, cu luzie de 21 de
zile, se interneaz n clinica ATI a Spitalului Elias
Bucureti cu pancreatit acut necrotico-hemoragic. Dup o staionare de cca. 2 luni n terapie
intensiv i mai multe episoade de sepsis local
cu rsunet sistemic, care au impus mai multe
intervenii chirurgicale de asanare i antibioterapie prelungit cu spectru larg a prezentat o

infecie a locului de inserie a cateterului venos


central de unde s-a izolat o tulpin de candida
albicans la care nu s-a fcut fungigram. La cca.
10 zile de la aceast prelevare bolnava a prezentat
o deteriorare brusc a strii generale, cu disfuncie organic multipl, deteriorare hemodinamic, febr, disfuncie respiratorie. S-a adugat
la schema de antibioterapie caspofungin, obinndu-se ameliorarea strii generale n cca. 24
de ore, cu afebrilitate, stabilizarea hemodinamicii. Hemocultura a identificat o tulpin de
candida albicans rezistent la fluconazole. S-a
continuat terapia antifungic cca. 14 zile. Evoluia imediat i la distan a fost bun. Acest
caz este reprezentativ pentru terapia empiric
adecvat la bolnav cu factori de risc multipli,
disfuncii de organ, imunitate deprimat (luzie,
sepsis, staionare prelungit n reanimare etc.),
nainte de obinerea determinrilor de laborator.
Nu a fost posibil dezescaladarea i trecerea la
terapia per os datorit rezistenei la azoli i
imposibilitii (la acel moment) de determinare
a sensibilitii la voriconazole.

Tabel 1. Caracteristicile de baz pentru principalele antifungice utilizate la noi n ar n acest moment
(modificat dup Ostrosky, Pappas, 2006)
Comentarii

Medicament

Doze uzuale n
candidemia
LQYD]LY

Fluconazole

%LRHFKLYDOHQ D LYSHU RV !  FKLDU L OD bolnavii postchirurgie


GLJHVWLY  3RVLELOH LQWHUDF LXQL medicamentoase. Ascensiune
modeUDW DWHVWHORUGHFLWROL] KHSDWLF 
&UHWHUL XRDUH DOH WHVWHORU GH IXQF LH KHSDWLF  'H HYLWDW vQ
LQVXILFLHQ D KHDSWLF - VFRU &KLOG 3XJK % VDX & ,QWHUDF LXQL
PJGR] GH
vQF UFDUHDSRLPJ medicamHQWRDVHFXULIDPSLFLQDLFLFORVSRULQD$
iv zilnic*
,QWHUDF LXQL PHGLFDPHQWRDVH PXOWLSOH FDUH QHFHVLW  UHYL]XLUHD
PHGLFD LHLFRQFRPLWHQWH5HDF LLDGYHUVHODQLYHOKHSDWLFWXOEXU UL
6 mg/kg iv la 2 ore de vedere etc $YDQWDMH LQFHUWH FRPSDUDWLY FX SROLHQHOH L
IOXFRQD]ROHFXH[FHS LDDFWLYLW LLVXSHULRDUHSHWXOSLQLGH&DQGLGD
GR]DGHvQF UFDUH
apoi 3 mg/kg iv la 12 JODEUDWDLNUXVHLL)RUPXODUHDLYQXSRDWHILIRORVLW vQLQVXILFLHQ D
UHQDO  3RVLELO DYDQWDM ID  GH HFKLQRFDQGLQH vQ LQIHF LLOH FX
ore sau
400 mg doza de
Candida parapsilosis.
vQF UFDUHSHURV ]LXD
 XUPDW GHPJ
per os la 12 ore.

Caspofungin

Voriconazole

6-12 mg/kgcorp/zi iv
sau per os
400 800 mg/zi

* se afl n derulare inclusiv n ara noastr un studiu clinic multicentric de faza a treia, care studiaz posibilitatea
creterii dozei de ncrcare n candidioza invaziv la bolnavul critic.
N.B. echinocandine noi, de tip anidulanfungin sau micafungin, sunt n curs de validare pentru Romnia. n acest
moment ambele molcule nu sunt aprobate de FDA pentru candidozele invazive, dar exist pentru fiecare cel puin un
studiu statistic semnificativ comparativ cu amfotericina B sau fluconazole pentru aceast indicaie

210

Timioara, 2006

Putem spune n final, c pentru un numr


redus, dar semnificativ de bolnavi internai n
STI, diagnosticul i tratamentul infeciilor fungice continu s rmn o mare provocare pentru
clinician. Monitorizarea atent a evoluiei clinice
a bolnavului, legtura permanent cu laboratorul
de microbiologie i specialitii n boli infecioase
trebuie s rmn o constant a activitii n clinicile de Terapie Intensiv. Apreciem c este de
dorit continuarea monitorizrii tendinei epidemiologice a infeciilor fungice la bolnavul critic
pentru a putea elabora n viitor ghiduri sau recomandri naionale de terapie antifungic la
bolnavul nonneuropenic din seciile de Terapie
Intensiv.
BIBLIOGRAFIE
1. MORGAN, J.; ALEXANDER, B.;
WANNEMUEHLER, K.; et al :Quantification of risk for
invasive fungal infections (IFI) among transplant (TX)
recipients reporting to TRANSNET. Program and abstracts
of the 44th Interscience Conference of Antimicrobial
Agents and Chemotherapy; October 30-November 2,
2004; Washington, DC. Abstract M-1058.
2. ANAISSIE, E.J.; STRATTON, S.L.; DIGNANI,
M.C.; et al: Pathogenic Aspergillus species recovered from
a hospital water system: a 3-year prospective study. Clin
Infect Dis. 2002;34:780-789.
3. KLONT, R.; RIJS, A.; WARRIS, A.; et al:
Bacterial and fungal contamination of commercial bottled
mineral water from 16 Countries. Program and abstracts
of the Interscience Conference on Antimicrobial Agents
and Chemotherapy; October 30-November 2, 2004;
Washington, DC. K-1603.
4. PAVIE, J.; BOUAKLINE, A.; FEUILHADE,
M.; et al. Fungal contamination of hospital healthcare
workers overalls. Program and abstracts of the
Interscience Conference on Antimicrobial Agents and
Chemotherapy; October 30-November 2, 2004;
Washington, DC. M-1031.
5. VANDEWOUDE, K.; COLARDYN, F.;
VERSCHRAEGEN, G.; et al: Clinical relevance of
positive aspergillus cultures in respiratory tract secretions
in ICU patients. Program and abstracts of the Interscience
Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy;
October 30-November 2, 2004; Washington, DC. K-1440.
6. BASSETTI, M.; RIGHI, E.; REBESCO, B.; et
al: Epidemiological trends in nosocomial candidemia in

ICU: a five-year Italian perspective. Program and


abstracts of the Interscience Conference on Antimicrobial
Agents and Chemotherapy; October 30-November 2,
2004; Washington, DC. M-1048.
7. BAILLIE, G. S.; AND L, J. DOUGLAS; 2000.
Matrix polymers of Candida biofilms and their possible
role in biofilm resistance to antifungal agents. J.
Antimicrob. Chemother. 46:397-403.
8. RAMAGE, G.; K. VANDEWALLE; J. L.
LOPEZ-RIBOT; AND B. L. WICKES. 2002. The
filamentation pathway controlled by the Efg1 regulator
protein is required for normal biofilm formation and
development in Candida albicans. FEMS Microbiol. Lett.
214:95-100
9. Ramage G si col- Candida biofilms- an update.
Minireview. Eukaryotic Cell, April 2005, p. 633-638, Vol.
4, No. 4 1535-9778/05
10. PAPPAS, P.G.; REX, J.H.; SOBEL, J.D.;
FILLER, SG, DISMUKES WE, WALSH TJ, EDWARDS
JE. Guidelines for treatment of candidiasis. Clin Infect
Dis2004 Jan 15;38(2):161-89.
11. WALSH, T.J.; TEPPLER, H.; DONOWITZ,
G.R.; MAERTENSJA, BADEN LR, DMOSZYNSKA A.;
CORNELY, O.A.; BOURQUE, M.R.; LUPINACCI, R.J.;
SABLE, C.A.; DE-PAUW, B.E.: Caspofungin versus
liposomal amphotericin B for empirical antifungal
therapy in patients with persistent fever and neutropenia.
N Engl J Med 2004; 351: 1391402.
12. V. KULLEMAN, et al: Safety and potential of
drug interactions of caspofungin and voriconazole in the
multimorbid patient. Pharmacology 2005; 75:165-178
13. MORA-DUARTE, J.; BETTS, R.;
ROTSTEIN, C.; et al: Comparison of caspofungin and
amphotericin B for invasive candidiasis. N Engl J Med
2002;347:2020-2029.
14. PFALLER, M.A.; JONES, R.N.; MESSER,
S.A.; EDMOND, M.B.; WENZEL, R.P.; National
surveillance of nosocomial blood stream infection due to
species of Candida other than Candida albicans:
frequency of occurrence and antifungal susceptibility in
the SCOPE Program. Diagn Microbiol Infect Dis
1998;30:121-129.
15. A. WONG: Behringer et al- Suitability of
caspofungin for aerosol delivery: physicochemical
profiling anf nebuliser choice. Chest, 2005; vol.128, iss
5, pg.3711- 3717.
16. Y.GOLAN; M.WOLF: Empirical anti-candida
therapy among selected patients in the intensive care unit.
Ann Int Med 2005, 143, 12.
17. S. BACHMANN; K.VANDEWALLE: In vitro
activity of caspofungin against candida albicans biofilms.
Antimicorb Ag and Chemotheray, 2002, vol.46, p. 35913596

Actualiti n anestezie, terapie intensiv i medicin de urgen

211

S-ar putea să vă placă și